BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Holoprosensefali (HPE) adalah hasil dari tidak adanya atau tidak lengkapnya pembagian

garis tengah otak depan embrio (prosencephalon) yang terjadi pada hari ke 18 dan 28 setelah

pembuahan1,2,3. Prevalensinya adalah 1 dari 10,000-20,000 kelahiran hidup4,5. HPE dominan

terjadi pada perempuan, dimana dilaporkan 3:1 di alobar dan 1:1 di lobar 4,6. HPE

dikategorikan ke dalam empat sub kelompok berdasarkan pada peningkatan keparahan, yaitu

alobar, semilobar, lobar dan interhemisferik tengah (MIH) (syntelencephaly)3,7. Bentuk alobar

didefinisikan sebagai tidak adanya total dua belahan otak karena untuk kegagalan untuk

menyelesaikan pemisahan antara hemisfer kanan dan kiri, mengakibatkan satu ventrikel

dengan talamus menyatu, arrhinencephaly dan agenesis korpus kallosum. Bentuk semilobar

terjadi ketika belahan otak memisah di posterior tetapi menyatu di anterior. Dengan subtipe

ini, traktus olfaktorius dan optikus biasanya tidak ada dan ada agenesis atau hipoplasia korpus

kalosum. Bentuk lobar memiliki penampilan yang mendekati normal. Hal ini ditandai dengan

pemisahan hampir lengkap belahan otak; Namun, lobus olfaktori dan korpus kalosum

mungkin tidak lengkap dikembangkan. interhemisferik Tengah (Syntelencephaly) terjadi

ketika ada nonseparasi dari frontal posterior dan parietal lobus7,8.

Kelainan kromosom (trisomi-13, delesi 18p, delesi 13p dan Meckel-Gruber syndrome)

atau defisit neurogenic terjadi pada 25-50% kasus HPE. toksoplasmosis, lainnya (sifilis,

varicella-zoster, parvovirus B19), Rubella, Cytomegalovirus (CMV), Herpes infeksi

(TORCH), lingkungan faktor, ibu diabetes, asam retinoat, obat dan penyalahgunaan alkohol

selama kehamilan awal telah terlibat dalam etiologi HPE. Tujuh gen yang positif terkait

1
dengan HPE, SHH, ZIC2, SIX3, TGIF, PTCH1, GLI2 dan TDGF1. cacat juga berhubungan

dengan kromosome 2,3,7,13 dan 18 9,10.

USG sonografi (USS), tomografi komputer (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI)

adalah modalitas pencitraan umum yang digunakan untuk mengidentifikasi HPE antenatal dan

postnatal. Presentasi fenotipik bervariasi, ada beberapa anak-anak yang tidak bertahan dan

lain-lain memiliki defisit neurologis dan defisit intelektual yang sangat buruk. Serangkaian

anomali wajah sering terkait dengan HPE (cyclopia, ethmocephaly, bibir sumbing median dan

langit-langit, midface hypoplasia, hipotelorisme), karena asal otak depan embrio dan midface

biasanya dari mesoderm prechordal. Seperti yang diharapkan, banyak kekhawatiran orang tua

terkait dengan HPE sebagai seringkali tidak adanya prognosis yang jelas. Referat ini berusaha

untuk memberikan tinjauan penyakit HPE secara umum11.

1.2 Batasan Masalah

Penulisan referat ini dibatasi pada definisi, epidemiologi, faktor risiko, patofisiologi,

patogenesis, diagnosis, dan tatalaksana holoprosensefalon

1.3 Tujuan Penulisan

Tujuan penulisan referat ini antara lain sebagai berikut :

1. Sebagai salah satu syarat dalam menjalani kepaniteraan klinik di bagian radiologi

RSUP Dr. M. Djamil Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang.

2. Menambah pengetahuan mengenai holoprosensefalon.

1.4 Metode Penulisan

Penulisan referat ini menggunakan metode tinjauan kepustakaan yang merujuk pada

berbagai literatur.

2
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Embriologi Sistem Saraf Pusat

Sistem saraf pusat terbentuk pada awal minggu ketiga sebagai lempeng neuralis (neural

plate) pada daerah middorsal di depan nodus primitif. Tepi-tepi lateralnya bergerak naik untuk

membentuk lipatan-lipatan neuralis (neural folds). Seiring perkembangannya, lipatan-lipatan

neuralis ini terus menaik, saling mendekati satu sama lain di garis tengah, dan akhirnya

menyatu membentuk tuba neuralis. Penutupan akhir neuroporus kaudal terjadi kira-kira dua

hari kemudian12.

Ujung sefalik dari tuba neuralis menunjukkan tiga pelebaran, yaitu vesikel-vesikel otak

primer: prosensefalon atau otak depan, mesensefalon atau otak tengah, dan rhombensefalon

atau otak belakang. Secara bersamaan akan terbentuk dua fleksura, yaitu: fleksura servikalis

pada pertemuan otak belakang dan medulla spinalis dan fleksura sefalik didaerah otak tengah.

Ketika embrio berumur 5 minggu, prosensefalon terdiri dari dua bagian, yaitu: telensefalon

dan diensefalon12.

Rhombensefalon dipisahkan dari mesensefalon oleh isthmus rhombensefalikus.

Rhombensefalon juga terdiri dari dua bagian, yaitu: metensefalon yang nantinya membentuk

pons dan serebellum, dan mielensefalon. Kedua bagian ini dibatasi oleh fleksura pontin.

Lumen medulla spinalis, yaitu kanalis sentralis, berkesinambungan dengan vesikel-vesikel

otak. Rongga pada rhombensefalon merupakan ventrikel keempat, rongga pada diensefalon

merupan ventrikel ketiga, dan rongga pada hemisfer serebri merupakan ventrikel-ventrikel

lateral. Lumen mesensefalon menghubungkan ventrikel ketiga dan keempat. Lumen ini

3
menjadi sangat sempit dan kemudian disebut aqueduct of sylvii. Ventrikel-ventrikel lateral

berhubungan dengan ventrikel ketiga melalui interventricular foramina of monro12.

2.2 Anatomi dan Fisiologi otak

Otak adalah organ vital yang terdiri dari 100-200 milyar sel aktif yang saling

berhubungan dan bertanggung jawab atas fungsi mental dan intelektual kita, yang terdiri dari

sel-sel neuron. Secara garis besar, sistem saraf dibagi menjadi 2 yaitu sistem saraf pusat dan

sistem saraf tepi. Sistem saraf pusat (SSP) terbentuk oleh otak dan medulla spinalis. Sistem

saraf disisi luar SSP disebut sistem saraf tepi (SST). Fungsi dari sistem saraf tepi adalah

menghantarkan informasi bolak-balik antara SSP dengan bagian tubuh lainnya13.

Otak merupakan bagian utama dari sistem saraf, dengan komponen bagiannya

adalah:13

1) Cerebrum

Merupakan bagian otak yang terbesar yang terdiri dari sepasang hemisfer kanan dan

kiri dan tersusun dari korteks. Korteks ditandai dengan sulkus (celah) dan girus. Cerebrum

dibagi menjadi beberapa lobus, yaitu:

a. Lobus frontalis

Berperan sebagai pusat fungsi intelektual yang lebih tinggi, seperti kemampuan

berpikir abstrak dan nalar, bicara (area broca di hemisfer kiri), pusat penghidu, dan

emosi.pada lobus ini terdapat daerah broca yang mengatur bicara, lobus ini juga

mengatur gerakan sadar, perilaku sosial, motivasi dan inisiatif.

4
b. Lobus temporalis

Mencakup bagian korteks serebrum yang berjalan ke bawah dari fisura lateral dan

sebelah posterior dari fisura parieto-oksipitalis. Berfungsi mengatur daya ingat verbal,

visual, pendengaran dan berperan dalam pembentukan dan perkembangan emosi.

c. Lobus parietalis

Lobus parietalis merupakan daerah pusat kesadaran sensorik di gyrus postsentralis

(area sensorik primer) untuk rasa raba dan pendengaran.

d. Lobus oksipitalis

Merupakan daerah pusat kesadaran sensorik di gyrus postsentralis (area sensorik

primer) untuk rasa raba dan pendengaran.

e. Lobus limbik

Berfungsi mengatur emosi manusia, memori emosi dan bersama hipotalamus

menimbulkan perubahan melalui pengendalian atas susunan endokrin dan susunan

otonom.

Gambar 2.1 Lobus dari cerebrum, dilihat dari atas dan samping
(sumber: Ganong, 2003)

5
2) Cerebellum

Merupakan struktur kompleks yang mengandung lebih banyak neuron dibandingkan

otak secara keseluruhan. Memiliki peran koordinasi yang penting dalam fungsi motorik

yang didasarkan pada informasi somatosensori yang diterima, inputnya 40 kali lebih

banyak dibandingkan output. Cerebellum terdiri dari tiga bagian fungsional yang berbeda

yang menerima dan menyampaikan informasi ke bagian lain dari sistem saraf pusat13.

Cerebellum merupakan pusat koordinasi untuk keseimbangan dan tonus otot.

Mengendalikan kontraksi otot-otot volunter secara optimal. Bagian dari cerebellum adalah

lobus anterior, lobus medialis dan lobus fluccolonodularis13.

Gambar 2.2 Cerebellum, dilihat dari belakang atas

(sumber: Raine, 2009)
3) Batang otak

Batang otak berada dalam tulang tengkorak atau ronga kepala bagian dasar dan

memanjang sampai medula spinalis. Batang otak bertugas untuk mengontrol tekanan darah,

denyut jantung, pernapasan, keadaran serta pola makan dan tidur.

Batang otak terdiri dari 3 bagian, yaitu:

6
 a. Mesensefalon

Mesensefalon atau otak tengah (mid brain) adalah bagian teratas dari batang otak

yang menghubungkan serebrum dan serebelum. Saraf kranial III dan IV diasosisasikan

dengan otak tengah. Otak tengah berfungsi dalam hal mengontrol respon penglihatan,

gerakan mata, pembesaran pupil mata, mengatur gerakan tubuh dan pendengaran14.

b. Pons

Merupakan baguan dari batang otak yang berada diantara midbrain dan medulla

oblongata. Pons terletak di fossa kranial posterior. Saraf kranial V diasosiasikan dengan

pons14.

c. medulla oblongata

Merupakan baian paling bawah belakang dari batang otak yang akan berlanjut

menjadi medulla spinalis. Medulla oblongata terletak juga di fossa kranial posterior.

Kranialis VI dan VIII berada pada perhubungan dari pons dan medulla14.

2.3 Definisi Holoprosensefalon (HPE)

Malformasi otak manusia yang kompleks yang dihasilkan dari pembelahan lengkap dari

prosensefalon kanan dan kiri yang terjadi antara hari 18 dan ke 28 hari kehamilan. Terdapat

tingkat keparahan pada penyakit ini, yaitu Lobar HPE dimana kanan dan kiri ventrikel

dipisahkan tapi dengan beberapa kontinuitas di korteks frontal, HPE semilobar dengan

pemisahan parsial, dan bentuk paling parah yaitu HPE Alobar dengan ventrikel otak tunggal

dan tidak ada retakan interhemispheric 15. Subtipe laim yang lebih ringan dari HPE disebut

varian interhemisperik tengah (MIHF) atau sintelensefali. Malformasi otak depan umumnya

terkait dengan anomali wajah, mulai dari anoftalmia, siklopia dalam kasus yang lebih parah,

garis tengah bibir sumbing15.

7
2.4 Etiologi

Etiologi HPE sangat heterogen. Pertama dapat disebabkan oleh faktor lingkungan atau

metabolik. Faktor metabolik seperti pada ibu diabetes melitus dependent insulin, pada faktor

lingkungan seperti ibu yang merokok dan mengkonsumsi alkohol. Selain itu dapat juga

disebabkan oleh paparan obat saat kehamilan seperti asam retinoat, biosintesis kolesterol

inhibitor dan terinfeksi cytomegalovirus, toksoplasma serta rubella16.

Berdasarkan klasifikasi OMIM memperlihatkan sekitar 25% kasus ditemukan sindrom

malformasi kariotip normal seperti kelainan kromosom. Prevalensi lebih tinggi diamati pada

trisomi 13 sekitar 70%, trisomi 18 dan triploidi16.

2.5 Patogenesis

Holoprosensefal digambarkan sebagai perkembangan abnormal yang disebabkan

nondivisi dari embrio prosensefalon. HPE dihasilkan dari kegagalan rostral sederhana neural

tube yang membelah menjadi dua belahan otak sehingga tidak terjadi pemisahan di otak

embrio. Karena divertikulasi prosensefalon dan perkembangan muka erat berhubungan secara

embriologis, pertama dapat diduga adanya malformasi dari malformasi fasial.

Holoprosensefali alober sering bersamaan dengan anomali fasial, dimana hipotelorsme adalah

salah satu yang tersering. Pada bentuk berat holoprosensefali, hemisfer serebral tak dapat

dikenal dan rongga sistik terisi kantung dorsal yang berhubungan dengan monoventrikel

terdapat pada regio frontal. Kantung dorsal dikira sebagai bagian dari sistema ventrikular dan

sebagian melekat pada dura. Kantung dural mungkin menetap sebagaikista interhemisfer atau

mungkin menonjol ke ekstrakranial. Korpus kolosum sulit dikenal, namun forniks dapat

dilihat pada beberapa kasus.septum pelusidum tidak ada, ganglia basalis berkembang buruk.

Diensefalon tidak terpisah menjadi paruh kanan dan kiri dan tetap bersatu16.

8
2.6 Manifestasi Klinis

Holoprosensefal dibagi menjadi 4 jenis berdasarkan tingkat keparahan, yaitu jenis alobar

yang ditandai dengan difus nonseparakortikal, bentuk semilobar ditandai dengan tidak ada

pemisahan lobus frontal, bentuk lobar ditandai dengan non separasi dari aspek basal lobus

frontal, dan interhemisfer ditandai dengan tidak terpisahnya posterior frontal dan lobus

parietal17.

Keparahan kranio malformasi wajah dan prognosis cenderung berkolerasi dengan tingkat

pemisahan masing-masing lobus. Individu mungkin menampilkan bentuk kraniofasial halus

termasuk mikrosefal, hipotelorisme dan satu gigi insisivus sentral atas. Dengan kata lain,

tingkat keparahan dari fenotip kraniofasial cendrung mencerminkan keparahan dari

malformasi otak dan berkolerasi berbanding terbalik dengan kelangsungan hidup17.

Gambaran klinis yang parah termasuk didalmnya yaitu mikrosefal, siklopia, sinoftalmia

dan belalai dengan nasal seperti tabung dengan lubang hidung tunggal yang terletak diatas

wilayah okular. Sedangkan fenotip wajah yang kurang parah dapat memperlihatkan gambaran

seperti mikrosefal, hipotelorisme, midface hipoplasi dengan hidung yang datar, bibir

sumbing17.

Gambar 2.3 Synophtalmia/ cyclophalia

9
 Gambar 2.4 severe hypotelorism

Gambar 2.5 gambaran pasien Holoprosensefal.

10
2.7 Diagnosis

Diagnosis malformasi fetus khususnya malformasi sistem saraf pusat sangat penting

dalam konseling kehamilan. Diagnosis dini sangat penting, bukan hanya berkaitan dengan

prognosis, namun juga akibat efek emosional dari malformasi kraniofasial18.

Anamnesis

Pada anamnesis perlu digali riwayat keluarga dan faktor risiko. Perlu ditanyakan

apakah ini kehamilan pertama atau bukan. Pada 40% kasus holoprosensefalus (HPE)

merupakan kehamilan pertama, dan 28% merupakan kehamilan kedua. 6% multigravida

(kehamilan ke-4 atau lebih)18.

Riwayat keluarga perlu ditanyakan apakah ada keluarga yang menderita penyakit

kongenital. Apakah ibu menderita diabetes, terdapat infeksi intra uterin, atau riwayat terpapar

radiasi (khususnya pada trimester I). Apakah pada kehamilan terdapat polihidramnion18.

Setelah itu ditanyakan juga tentang gizi ibu selama kehamilan yaitu apakah ibunya

mendapatkan gizi yang cukup atau tidak. Defisiensi salah satu komponen dalam makro dan

mikro nutrient dapat menyebabkan gangguan pada proses perkembangan bayi dalam rahim.

Misalnya asam folat yang berfungsi dalam penutupan tabung saraf atau zat besi yang dapat

menyebabkan anemia pada ibu hamil dan berhubungan langsung dengan kesehatan dan

perkembangan bayi dalam uterus18.

Pemeriksaan Fisik

Pada hampir semua kasus “the face predict the brain”, dengan kata lain beratnya

fenotipe kraniofasial menggambarkan beratnya malformasi otak dan berhubungan terbalik

dengan survival. Pada pemeriksaan fisik, gambaran yang paling berat antara lain mikrosefali,

cyclopia (mata tunggal, terletak ditengah), synophthalmia (mata tergabung dan terletak di

tengah), dan proboscis (tuba seperti lubang hidung dengan lubang hidung tunggal terletak

11
diatas area mata). Fenotipe yang kurang berat antara lain mikrosefali (kecuali kasus

hidroseflus, yang dapat menyebabkan makrosefali), hipotelorism, hipoplasia wajah tengah

dengan batang hidung datar. Celah bibir atau palatum, coloboma ocular, dan single maxilary

central incisor. Pasien dengan holoprosensefali ringan biasanya memiliki temuan kraniofasial

tunggaltanpa temuan klasik holoprosensefalus dan terdapat gangguan neurologis yang khas

pada holoprosensefalus19.

Gambar 2.6 Spektrum malformasi kraniofasial pada HPE. (A) Cyclopia dengan proboscis yang
menempel diatasnya. (B) Cebocephaly pada bayi usia 2 bulan dengan HPE alobar dan mikrosefali yang
berat. Bayi ini sering mengalami masalah pernapasan dan hipoksemia episodik akibat stenosis lubang
hidung tunggal. (C) Agenesis premaksilari dengan lipatan median pada bayi laki-laki usia 7 bulan
dengan HPE alobar dan mikrosefalus. Karakteristik malformasi fasial terdiri dari kombinasi lipatan
median dan bibir atas. Jaringan midline berada diantara lipatan median intermaksila yang rudimenter.
(E) Hipotelorisme orbita pada anak usia 16 bulan dengan HPE semilobar. Juga terdapat mikrosefalus
ringan. (F) Gigi seri atas tunggal (panah) pada bayi usia 14 bulan dengan HPE lobaris

12
Pemeriksaan Penunjang

Kemajuan neuroimaging telah meningkatkan pemahaman dalam patogenesis

holoprosensefalus (HPE).

1. Pencitraan

A. USG

Kriteria diagnosis holoprosensefalus berdasarkan USG adalah abnormalitas falk serebri

dan wajah bersamaan dengan berbagai malformasi sistem saraf pusat (hidrosefalus,

mikro/makrosefalus) atau polihidramnion18.

Pada USG prenatal, temuan pada sistem saraf pusat berupa :20

1. ventrikel single, mono ventrikel berbentuk bulan sabit atau tapal kuda

2. Tidak tampak midline echo akibat tidak adanya fisura interhemisfer, falk, corpus

callosum, dan septum pellucidum.

3. Thalamus single, thalamus fusi

4. Miksrosefali

5. Ventrikulomegali/hidrosefalus

Temuan USG berdasarkan malformasi kraniofasial antara lain:20

1. Hipotelorisme okular atau siklopia

2. Proboscis atau pembentukan tulang nasal abnormal

3. Bibir/palatum terbelah (midline atau bilateral)

Posnatal, alobar holoprosensefalus menunjukkan ventrikel single, thalamus bergabung,

selubung kortikal yang tidak berkembang dengan baik, kista dorsal atau sisa ventrikel20.

13
 Holoprosensefalus semilobaris dideteksi dengan mengidentifikasi bagian yang terbelah

pada oksipital dan keberadaan falkposterior dan bagian posterior corpus callosum dan

septum pellusidum20.

Lobar holoprosensefalus kontinuum. Pada beberapa pasien, gambaran USG

menunjukkan pengabungan (fusi) anterior dan bagian lobus frontl. Bentuk paling ringan

dari holoprosensefalus tidak adanya septum pellusidum20.

Holoprosensefali alobar dapat dideteksi awal yaitu usia kehamilan 9-14 minggu (sering

terdeteksi pada minggu ke 18-20) saat pencitraan anatomi rutin. Holoprosensefalus

semilobar dapat dideteksi pada usia kehamilan 13-20 minggu. Holoprosenselaus lobar

dapat dideteksi pada usia kehamilan 21 minggu melalui USG transvaginal. USG trans

abdominal konvensional tidak dapat melakukan deteksi dini.20

Gambar 2.7 USG Holoprosensefali semilibar pada usai gestasi 32 minggu

14
Gambar 2.8 USG holoprosensefali alobar pada kasus trisomi 18 pada usia gestasi 23 minggu 1

Gambar 2.9 USG Holoprosensefalus lobaris, didiagnosis pada usia gestasi 15 minggu

Gambar 2.10 USG HPE semilobaris, didiagnosis pada usia gestasi 17 minggu

15
 Gambar 2.11 USG alobar HPE didagnosis pada usia gestasi 12 minggu

B. MRI

MRI kranial merupakan modalitas imaging pilihan pada kasus holoprosensefalus.20

Holoprsensefalus alobar menunjukkan gambaran monoventrikle berbentuk tapal kuda, tidak

adanya fisura interhemisfer, thalamus yang bergabung, tidak adanya falk serebri, tidak

adanya bulbus olfaktori, abnormalitas korteks serebri.20

Gambar 2.12 MRI neonatus dengan holoprosensefalus alobar. (A) Gambar T2 aksial menunjukkan
pemisahan inkomplit dua hemisfer dan thalamus, dan kista dorsalis yang besar (DC). (B) Gambar T2
coronal menunjukkan kontinuitas substansia grisea di midline tanpa fisura interhemisfer. Sistem

16
ventrikel terdiri dari garis tengah tunggal monoventrikular (MV). (C) Gambar Sagital T1 menunjukkan
tidak adanya korpus callosum dan monoventrikel yang berhubungan dengan kista dorsalis.

Pada sebagian besar kasus HPE alobar yang berat, terdapat pemisahan hemisfer

serebri yang komplit atau hampir komplit dengan ventrikel forebrain tunggal

(monoventrikel bentuk bulan sabit), yang sering berhubungan dengan kista dorsalis.

(Gambar 7) serebral holosfer biasanya memberikan tampilan massal seperti pancake pada

bagian rostral calvaria. Bagian posterior serebrum berbentuk seperti tapal kuda dengan

pinggir tipis seperti membran. Membran ini merupakan atap posterior monoventrikel.

Ketika kista dorsalis lebih kecil, posterior dorsal rim terletak lebih posterior dan holosfer

memberikan tampilan seperti cangkir. Fisura interhemisfer, falk serebri, dan korpus

callosum tidak ada. Ganglia basalis, hipothalamus, nukleus thalamus kurang terpisah,

sehingga tidak adanya ventrikel 3. Massa substansia grisea berdiferensiasi buruk. Masa ini

menempel pada holosfer oleh midline anterior kecil yang kekurangan traktus

kortikospinal, kortikothalamus dan thalamocortical. Tidak adanya bulbus olfaktor dan

traktus olfaktorius.21

17
Gambar 2.13 (A) Tampilan dari inferior otak bayi baru lahir berusia 3 hari (usia gestasi 37 minggu)
dengan HPE alobar dan hidrosefalus berat, yang meninggal segera setelah dilahirkan. Hemisfer tidak
membelah (komplit), sementara lobus temporal kurang berkembang namun terpisah. Fisura
interhemisfer dan traktus dan bulbus olfaktori tidak ada. Bagian kanan korteks posterior meluas
inferior dan hemisfer serebelum kanan. (B) Gambaran dari posterior otak menunjukkan struktur seperti
kantong besar (monoventrikel) dikelilingi oleh korteks holosfer yang tipis. Posterior tepi serebelum
(panah) berbentuk seperti U terbalik dan menyisakan membran tipis yang tidak terpisah (komplit) dan
menempel ke kaudal memberi tampilan mesensefalon abnormal.

18
Gambar 2.14 MRI pasien holoprosensefalus alobar (A-C). Gambar T2 Axial (A) Pemisahan 2
hemisfer inkomplit, ganglia basalis, thalamus, kista dorsalis yang besar (dc). Gambar T1 Coronal (B)
menunjukkan kontinuits substansia grisea pada dua hemisfer tanpa fisura interhemisfer. Tampak Single
midline ventrikel seperti monoventrikel. Gambar T1 Sagital (C) menunjukkan tidak adanya corpus
callosum dan monoventrikel yag berhubungan bebas dengan kista dorsalis. Dua MRI pasien
holoprosensefalus semilobaris (D-E). Gambar T2 aksial (D) menunjukkan hemisfer yang tidak
berpisah , sementara hemisfer posterior memisah dengan baik dengan perkembangan kornu posterior
dan lateral ventrikel. Terdapat kista dorsalis yang kecil (dc). Lobus frontalis tidak berkembang dengan
baik (D) dan pada posterior terdapat monoventrikel pada gambaran coronal T2 (E) sama seperti
pasien (D) Gambar T1 Sagital adalah gambar pasien lain (F) Terbentuk corpus callosum posterior
(panah), namun bagian anterior tidak berkembang. MRI dua psien dengan MIH (J-L). Gambar T1
aksial (J) menunjukkan kontinuitas substansia grisea pada posterior lobus frontal melewati midline.
Gambar T1 Koronal (K) pasien yang sama dengan (J) pemisahan inkomplit pada level ventrikel lateran
menunjukkan kontinuitas substansia grisea (panah). Pada pasien yang berbeda, Gambar T1 sagital (L)
Pada midline tampak genu dan splenium corpus callosum (panah hitam). Tidak adanya body copus
callosum pada hemisfer yang tidak memisah (panah putih)

Gambar 2.15 (A,B) MRI T1 aksial dan (C) MRI T1 Coronal pada bayi baru lahir dengan alobar
holoprosensefalus menunjukkan massa tunggal pada sentral dalam substansia grisea (panah pada A dan
C) tanpa ciri ganglia basalis, nuklus thalamus dan mesensephalon. Gambar aksial (B) menunjukkan
girus lebar dengan sulkus yang sempit

19
Gambar 2.16 Single-shot fast spin-echo MR berikut dalam tiga bdang yaitu aksial (A), Coronal (B)
dan sagittal (C), pada fetus usia kehamilan 33 minggu dengan HPE. Gambar menunjukkan HPE alobar
dengan sedikit pemisahan lobus frontal dan moniventrikel yang luas yang berhubungan dengan kista
dorsalis (DC). (D) USG fetus menunjukkan morfologi yang sama dengan gambaran MR (A).

Pada pasien HPE semilobaris Hemisfer anterior gagal memisah, sementara bagian

posterior hemisfer menunjukkan pemisahan (Gambar 12). Bagian frontal yang tidak memisah

umumnya kecil. Kornu frontal pada ventrikel lateral tidak ada namun kornu posterior dan

trigonal terbentuk. Tidak ada septum pellusidum. Korpus kallosum anterior tidak ada namun

splenium corpus callosum terbentuk. Berdasarkan studi imaging, beberapa bagian posterior

fisura interhemisfer, falk serebri, dan splenium korpus kalosum dapat diidentifikasi.

Substansia grisea bagian dalam terpisah tidak sempurna, dapat diidentifikasi sebagai struktur

yang khas, biasanya menghasilkan ventrikel ketiga.Kaput dan kauda nukleus sering tidak

terpisah. Kista dorsalis sering tampak pada HPE semilobaris, khususnya bila tidak ada

pemisahan nukleus thalamus. Bulbus olfaktoris sering tidak ada atau hipoplasia.21

20
Gambar 2.17 MRI pasien usia 3 tahun dengan HPE semilobaris. (A) gambar T2 aksial menunjukkan
gambaran tidak adanya fisura interhemisfer anterior. Hemisfer posterior terpisah dengan baik dan
kornu posterior ventrikel lateral terbentuk dengan baik. Kepala bagian kauda tidak terpisah dan
thalamus terpisah sebagian. Terdapat kista dorsalis kecil (DC). (B) Gambar T2 coronal pada pasien
yang sama menunmukkan monoventrikel (MV) dan pemisahan thalamus parsial. (C) gambar T1 sagital
pasien yang berbeda dengan HPE semilobar memberikan gambaran tidak adanya genu dan badan
korpus callosum namun terdapat splenium (panah). 21

HPE lobaris merupakan bentuk yang ringan, hemisfer serebri berkembang dengan baik

dan memisah, namun hanya bagian rostral/ventral bagian nonkorteks yang tidak memisah.

Tidak terbentuk korpus callosum pada bagian tersebut. Terdapat bagian setengah posterior

corpus callosum (termasuk splenium dan badan), meskipun genu berkembang kurang baik.

Ventrikel ketiga terbentuk sempurna. Fisura interhemisfer dan falk serebri meluas ke anterior

dibawah lobus frontal,meskipun sebagian besar aspek anterior hipoplastik. Nukleus thalamus

mungkin terpisah sempurna, meskipun mungkin terdapat pelebaran massa intermedia. Kista

dorsalis tidak ada. Bulbus olfaktori dan traktus olfaktori terbentuk meskipun sering

hipoplastik. 21

21
Gambar 2.18 (A,B) MRI psien 19 tahun dengan holoprosensefalus lobar dan subcortical heterotopia.
(A) Gambar T2 aksial menunjukkan keberadaan fisura interhemisfer (panah) yang hampir komplit dan
ventrikel lateral. Oleh karena itu, pasien ini diklasifikasikan sebagai HPE lobaris. (B) (Coronal spoiled
gradient-recalled image) gambar coronal menunjukkan pembungkusan (infolding) displastik korteks
(panah putih). Anak ini juga memiliki epilepsi berat (severe localization-related epilepsy). (D) gambar
coronal (coronal spoiled gredientrecalled) pasien HPE semilobar menunjukkan heterotopia pada atap
monoventrikel (panah putih).

Middle Interhemispheric variant merupakan subtipe yang baru diperkenalkan.

Dibandingkan dengan HPE klasik, Pada MIH lobus frontal posterior dan lobus parietal

gagal memisah, sementara kutub lobus frontal dan oksipital terpisah sempurna. Nuklus

kaudatus dan thalamus sering terpisah tidak sempurna. Inferior lobus frontal, nukleus

lentiformis,nukleus hipothalamus terpisah sempurna. 21

22
Gambar 2.19 merupakan gambar MRI 2 pasien dengan Middle interhemispheric variant (MIH) . (A)
Gambaran aksial T1 menunjukkan kontinuitas substansia grisea pada posterior lobus frontal melintasi
midline. (B) gambar coronal T1 pada pasien yang sama, pemisahan hemisfer tidak sempurna pada
bagian badan dan ventrikel lateral menunjukkan kontinuitas substansia grisea (panah hitam). (C) pada
pasien yang berbeda gambar sagital T1 melewati midline tampak genu dan splenium korpus callosum
(panah hitam). Tidak terbentuk badan korpus callosum pada bagian hemisfer yang tidak terpisah
( panah putih)

2. Analisis kromosom

Sebanyak 24%-41% karyotyping telah dilaporkan abnormal dalam kasus

holoprosencephaly dengan trisomy 13 sebagai penemuan yang tersering. Test genetic

molecular dapat digunakan untuk menemukan mutasi gen yang tersering melibatkan Sonic

hedgehog (SHH), ZIC2 (13q32; HPE5), SIX3 (2p21; HPE2) dan TGIF (18p11.3; HPE4).

Umumnya akan ditemukan karyotype laki-laki normal 46, XY dengan inversi pada lengan

panjang kromosom 5: 5q14-5qter.

23
 Gambar 2.20: Kariotiping dari kromosom

2.8 Diagnosis Banding

2.8.1 Trisomi 13

Trisomi 13 atau Sindrom Patau adalah salah satu kelainan kongenital yang melibatkan

kromosom, dimana pasien akan memiliki lebih satu kromosom pada pasangan kromosom 13.

Risiko untuk mendapatkan bayi dengan kelainan ini adalah lebih tinggi pada ibu yang hamil

pada usia yang sudah meningkat terutama atas 35 tahun. Sindrom Patau ini dapat ditandai

dengan gejala yang berupa bibir sumbing (cleft lip), polidaktili, mikrosefali, mikroopthalmia,

abnormalitas pada tuilang rangka, jantung dan ginjal dan perkembangan yang terhambat.

Sering kehamilan pada Trisomi 13 diakhiri dengan aborsi spontan, intra uterin fetal death

(IUFD), atau stillbirth. Diagnosa untuk kasus ini dapat ditegakkan dengan melakukan

pemeriksaan kromosom melalui cairan amnion atau dengan bantuan pemeriksaan imaging

misalnya USG, CT scan atau MRI.22-23

24
 Gambar 2.21. Gejala sindrom Patau.
2.8.2 Trisomi 18

Trisomi 18 atau nama lainnya adalah sindroma Edwards. Sindrom yang biasanya

disebut trisomi 18 ini adalah merupakan suatu kelainan kromosom yang disebabkan adanya

penambahan satu kromosom pada pasangan kromosom autosomal 18 sehingga terjadinya

aneuploidi. Ianya mengenai 1 dari tiap 8000 kelahiran. Mirip seperti sindrom Down, sindrom

Edwards kerap sering terjadi dengan usia ibu yang semakin meningkat. Trisomi 18 ini karena

adanya kegagalan berpisah saat meiosis. Oleh itu, sebuah gamet diproduksi dengan kromosom

tambahan pada kromosom 18 sehinggakan gamet itu memiliki ekstra satu kromosom yaitu 24

(normal: 23).24

Beberapa malformasi fisik yang terkait dengan sindrom Edwards termasuk kepala kecil

(mikrosefali) disertai dengan bagian belakang yang menonjol dari kepala (ubun-ubun kecil)

rendah, telinga cacat letak rendah; rahang abnormal kecil (micrognathia), bibir/langit-langit

mulut sumbing, hidung terbalik, sempit lipatan kelopak mata (fisura palpebra), melorot dari

kelopak mata atas (ptosis),tangan terkepal, koroid pleksus kista, jempol terbelakang dan atau

25
kuku, jari-jari tidak ada dan testis tidak turun. Didapatkan juga adanya hipertrikosis, berat

badan lahir yang rendah dan adanya kelainan susunan saraf pusat yaitu holoprosensefali dan

retardasi mental.22,24

26
 BAB III

KESIMPULAN

Holoprosensefali (HPE) adalah hasil dari tidak adanya atau tidak lengkapnya

pembagian garis tengah otak depan embrio (prosencephalon) yang terjadi pada hari ke 18 dan

28 setelah pembuahan. HPE dikategorikan ke dalam empat sub kelompok berdasarkan pada

peningkatan keparahan, yaitu alobar, semilobar, lobar dan interhemisferik tengah (MIH)

(syntelencephaly).

Etiologi HPE sangat heterogen. Pertama dapat disebabkan oleh faktor lingkungan atau

metabolik. Namun sekitar 25% kasus ditemukan sindrom malformasi kariotip normal seperti

kelainan kromosom. Prevalensi lebih tinggi diamati pada trisomi 13 sekitar 70%, trisomi 18

dan triploidi.

Manifestasi klinis pasien holoprosensefali memperlihatkan tampilan kranio

malformasi wajah yang berkolerasi dengan tingkat pemisahan masing-masing lobus atau jenis

holoprosensefali. Dimana gejala yang dihasilkan terdiri dari beberapa kecacatan fisik seperti

mikrosefali, epilepsi, kelainan wajah, gangguan intelektual

Diagnosis dini sangat penting, bukan hanya berkaitan dengan prognosis, namun juga

akibat efek emosional dari malformasi kraniofasial. Diagnosis ditegakkan dari anamnesis,

pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan penunjang merupakan modalitas

penting dalam menegakkan diagnosis holopresensefali. USG sonografi (USS), tomografi

komputer (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI) adalah modalitas pencitraan umum

yang digunakan untuk mengidentifikasi HPE antenatal dan postnatal. Pencitraan CT Scan dan

MRI dapat memberikan gambaran subtipe anatomi dan kelainan sistem saraf pusat lainnya

yang berhubungan.

27
 Prognosis holoprosensefali tergantung derajat keparahan dari malformasinya, yang

juga mempengaruhi tingkat morbiditas atau mortalitas pasien. Prognosis pada pasien ini

adalah jelek. Kebanyakan dari pasien yang bertahan memperlihatkan tidak adanya

peningkatan perkembangan yang signifiican. Pemberian terpai pada pasien hanya bersifat

simtomatis dan supportive.

28