REFERENSI ARTIKEL

Badai Sitokin

Disusun Oleh:
Adjie Prakoso G992008002
Grace Christiana Hartanto G992003063

Periode: 18 Januari – 14 Maret 2021

Pembimbing:
dr. Ratih Tri Kusuma Dewi, Sp. PD–KGH, FINASIM

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RS UNS
SURAKARTA
2021
 HALAMAN PENGESAHAN

Referensi artikel ini disusun untuk memenuhi persyaratan Kepaniteraan Klinik

Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RS UNS
Surakarta. Makalah dengan judul:

Badai Sitokin

Hari, tanggal: 2021

Oleh:
Adjie Prakoso G992008002
Grace Christiana Hartanto G992003063

Mengetahui dan menyetujui,

Pembimbing Makalah

dr. Ratih Tri Kusuma Dewi, Sp. PD–KGH, FINASIM

 Badai Sitokin
David C. Fajgenbaum, M.D., and Carl H. June, M.D

Pandemi sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2)

telah mengingatkan kita akan peran penting dari respons imun tubuh yang efektif
dan efek merusak dari disregulasi imun. Tahun ini menandai 10 tahun sejak
deskripsi pertama dari badai sitokin yang berkembang setelah terapi sel-T reseptor
antigen chimeric (CAR)1 dan 27 tahun sejak istilah itu pertama kali digunakan
dalam literatur untuk menggambarkan sindrom engraftment dari graft-versus-host
akut. penyakit setelah transplantasi sel induk hematopoietik alogenik.2 Istilah
"sindrom pelepasan sitokin" diciptakan untuk menggambarkan sindrom serupa
setelah infus muromonab-CD3 (OKT3).3 Badai sitokin dan sindrom pelepasan
sitokin adalah sindrom inflamasi sistemik yang mengancam jiwa melibatkan
peningkatan kadar sitokin yang bersirkulasi dan hiperaktivasi sel imun yang dapat
dipicu oleh berbagai terapi, patogen, kanker, kondisi autoimun, dan gangguan
monogenik.

Dari perspektif historis, badai sitokin sebelumnya disebut sebagai sindrom

mirip influenza yang terjadi setelah infeksi sistemik seperti sepsis dan setelah
imunoterapi seperti racun Coley.4 Infeksi Yersinia pestis (yaitu, wabah) telah
menyebabkan pandemi mayor (mis. , Kematian Hitam) dan memicu makrofag
alveolar untuk memproduksi sitokin dalam jumlah yang berlebihan, yang
mengakibatkan badai sitokin.5 Respons imun yang berlebihan diduga
berkontribusi pada kematian pandemi influenza 1918-1919. Faktanya, virus H1N1
yang direkonstruksi yang diisolasi dari pandemi 1918, dibandingkan dengan galur
referensi umum dari virus yang menyebabkan influenza A, memicu peradangan
paru yang ditandai pada tikus.6 Pengakuan bahwa respons imun terhadap patogen,
tetapi bukan patogen itu sendiri, dapat berkontribusi pada disfungsi multiorgan
dan bahwa sindrom badai sitokin serupa dapat terjadi tanpa infeksi yang jelas
menyebabkan penyelidikan imunomodulator dan terapi yang diarahkan pada
sitokin. Salah satu terapi yang ditargetkan paling awal untuk pembatalan badai
sitokin adalah anti-interleukin-6 reseptor antibodi monoklonal tocilizumab, yang
dikembangkan untuk pengobatan penyakit Castleman multisentris idiopatik pada
1990-an. Sejumlah gangguan lain telah dijelaskan sebagai penyebab badai sitokin
dan ditargetkan dengan immune-directed therapies, seperti sepsis,
limfohistiositosis hemofagositik primer dan sekunder (HLH), gangguan
autoinflamasi, dan penyakit coronavirus 2019 (Covid-19).
Tidak ada definisi tunggal dari cytokine storm atau sindrom pelepasan sitokin
yang diterima secara luas, dan ada ketidaksepakatan tentang bagaimana gangguan
ini berbeda dari respon inflamasi yang sesuai. Definisi National Cancer Institute,
berdasarkan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), terlalu
luas, karena kriteria untuk sindrom inflamasi juga dapat diterapkan pada keadaan
fisiologis lain, dan definisi dari American Society for Transplantation dan Terapi
Seluler didasarkan pada kriteria yang berfokus terlalu spesifik pada penyebab
iatrogenik badai sitokin saja.7 Meskipun badai sitokin mudah diidentifikasi pada
gangguan dengan peningkatan kadar sitokin tanpa adanya patogen, batas antara
respons normal dan tidak teratur terhadap infeksi yang parah tidak jelas, terutama
mengingat bahwa sitokin tertentu mungkin berguna dalam mengendalikan infeksi
dan dapat berbahaya bagi inang. Saling ketergantungan mediator inflamasi ini
semakin memperumit perbedaan antara respons normal dan tidak teratur.

Penting bagi dokter untuk mengenali badai sitokin karena memiliki

implikasi prognostik dan terapeutik. Dalam ulasan ini, kami mengusulkan definisi
pemersatu dari badai sitokin; mendiskusikan gambaran patofisiologis, presentasi
klinis, dan manajemen sindrom; dan memberikan gambaran tentang penyebab
iatrogenik, patogen, neoplasia, dan monogenik. Tujuan kami adalah untuk
memberi dokter kerangka kerja konseptual, definisi pemersatu, dan staging,
penilaian, dan alat terapeutik untuk mengelola badai sitokin.

1. Gambaran Klinis dan Kelainan Laboratorium

Badai sitokin adalah istilah umum yang mencakup beberapa gangguan
disregulasi kekebalan yang ditandai dengan gejala konstitusional, peradangan
sistemik, dan disfungsi multiorgan yang dapat menyebabkan kegagalan
multiorgan jika tidak ditangani secara memadai (Gbr. 1).

Onset dan durasi badai sitokin bervariasi, tergantung pada penyebab dan
pengobatan yang diberikan.7 Meskipun penyebab awalnya mungkin berbeda,
manifestasi klinis tahap akhir dari badai sitokin sering sama dan tumpang
tindih. Hampir semua pasien dengan cytokine storm mengalami demam, dan
demam bisa menjadi derajat tinggi pada kasus yang parah. 8 Selain itu, pasien
mungkin mengalami kelelahan, anoreksia, sakit kepala, ruam, diare, artralgia,
mialgia, dan temuan neuropsikiatri. Gejala-gejala ini mungkin disebabkan
langsung oleh kerusakan jaringan yang diinduksi oleh sitokin atau perubahan
fisiologis fase akut atau mungkin hasil dari respon yang dimediasi oleh sel
imun. Kasus dapat berkembang pesat menjadi koagulasi intravaskular
diseminata dengan oklusi vaskular atau perdarahan katastropik, dispnea,
hipoksemia, hipotensi, ketidakseimbangan hemostatik, syok vasodilatasi, dan
kematian. Banyak pasien mengalami gejala pernapasan, termasuk batuk dan
takipnea, yang dapat berkembang menjadi sindrom gangguan pernapasan akut
(ARDS), dengan hipoksemia yang mungkin memerlukan ventilasi mekanis.
Kombinasi hiperinflamasi, koagulopati, dan jumlah trombosit yang rendah
mengakibatkan pasien dengan badai sitokin pada risiko tinggi untuk perdarahan
spontan.

Dalam kasus cytokine storm yang parah, gagal ginjal, cedera hati akut atau
kolestasis, dan kardiomiopati terkait stres atau mirip takotsubo juga dapat
berkembang.9 Kombinasi disfungsi ginjal, kematian sel endotel, dan fase akut
hipoalbuminemia dapat menyebabkan sindrom kebocoran kapiler dan anasarca
- perubahan yang serupa diamati pada pasien dengan kanker yang diobati
dengan interleukin-2 dosis tinggi.10 Toksisitas neurologis yang terkait dengan
imunoterapi sel-T disebut sebagai sel efektor imun terkait sindrom
neurotoksisitas atau ensefalopati terkait sindrom pelepasan sitokin. 7 Efek toksik
neurologis sering tertunda, berkembang beberapa hari setelah onset badai
sitokin.
 Gambar 1 Presentasi Klinis dari Badai Sitokin
Berbagai kelainan klinis dan laboratorium dapat diamati pada badai sitokin. Namun, semua kasus
melibatkan peningkatan sirkulasi kadar sitokin, gejala inflamasi sistemik akut, dan disfungsi organ
sekunder (sering pada ginjal, hati, atau paru). ARDS menunjukkan sindrom gangguan pernapasan
akut, CRP C-reactive protein, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular VEGF.

Temuan laboratorium pada badai sitokin bervariasi dan dipengaruhi oleh

penyebab yang mendasari. Penanda inflamasi nonspesifik seperti C-reactive
protein (CRP) secara universal meningkat dan berkorelasi dengan keparahan. 11
Banyak pasien mengalami hipertrigliseridemia dan berbagai kelainan jumlah
darah, seperti leukositosis, leukopenia, anemia, trombositopenia, dan peningkatan
ferritin dan d-dimer level. Perubahan jumlah sel yang bersirkulasi kemungkinan
besar disebabkan oleh interaksi yang kompleks di antara perubahan yang
diinduksi oleh sitokin dalam produksi dan mobilisasi sel dari sumsum tulang,
kerusakan yang dimediasi oleh imun, dan migrasi yang diinduksi oleh kemokin.
Peningkatan yang mencolok pada kadar sitokin inflamasi serum, seperti
interferon-γ (atau CXCL9 dan CXCL10, kemokin yang diinduksi oleh interferon-
γ), interleukin-6, interleukin-10, dan reseptor alfa interleukin-2 terlarut, penanda
aktivasi sel T, biasanya ada. Kadar interleukin-6 serum yang sangat tinggi
ditemukan dalam badai sitokin yang diinduksi terapi sel T CAR dan beberapa
gangguan badai sitokin lainnya.8

Pendekatan untuk mengevaluasi pasien dengan badai sitokin harus

mencapai tiga tujuan utama berikut: mengidentifikasi gangguan yang mendasari
(dan mengesampingkan gangguan yang mungkin menyerupai badai sitokin),
menetapkan keparahan, dan menentukan perjalanan klinis. Pemeriksaan lengkap
untuk infeksi, serta penilaian laboratorium terhadap fungsi ginjal dan hati, harus
dilakukan pada semua kasus yang dicurigai sebagai badai sitokin. Pengukuran
biomarker fase akut inflamasi, seperti CRP dan ferritin, dan hitung darah harus
diperoleh, karena berhubungan dengan aktivitas penyakit. Pengukuran gas darah
arteri harus dilakukan jika diperlukan evaluasi pernafasan. Profil sitokin dapat
membantu dalam menentukan tren dari baseline, meskipun temuan ini biasanya
tidak tersedia cukup cepat untuk pemeriksaan langsung atau untuk memandu
keputusan pengobatan.

Menetapkan gangguan yang mendasari badai sitokin bisa menjadi

tantangan. Badai sitokin bukanlah diagnosis eksklusi, dan dapat mencakup banyak
gangguan. Misalnya, pasien mungkin mengalami sepsis dan badai sitokin. Akan
tetapi, penting untuk membedakan antara cytokine storm karena penyebab
iatrogenik seperti terapi CAR T-cell dan cytokine storm karena infeksi sistemik,
karena perawatan imunosupresif dapat merugikan jika digunakan pada pada
pasien dengan septikemia. Sayangnya, sulit untuk membedakan badai sitokin
akibat sepsis dari badai sitokin karena terapi sel-T CAR berdasarkan gambaran
klinis saja. Kadar sitokin serum- yang paling mencolok, interferon-γ - seringkali
lebih tinggi pada pasien dengan badai sitokin karena terapi sel-T CAR
dibandingkan pada pasien dengan badai sitokin yang diinduksi sepsis, yang sering
memiliki tingkat interleukin-1β, prokalsitonin, dan penanda kerusakan endotel
12
yang bersirkulasi lebih tinggi. Dengan demikian, kombinasi uji untuk
menyingkirkan infeksi dan mengukur sitokin serum dapat membantu
mengidentifikasi penyebab badai sitokin. Namun, terapi sel-T CAR dan penyebab
non-infeksi lainnya juga dapat terjadi dengan infeksi, dan infeksi dapat
berkembang selama terapi, jadi pemantauan lanjutan untuk infeksi diperlukan.
Gangguan yang harus dikesampingkan dalam mempertimbangkan badai sitokin
adalah anafilaksis dan respons fisiologis terhadap infeksi mikroba.

Sistem penilaian yang digunakan untuk memprediksi dan menilai

tingkat keparahan badai sitokin berbeda sesuai dengan penyebabnya. Biomarker
serum, termasuk glikoprotein 130 (gp130), interferon-γ, dan antagonis reseptor
inter-leukin-1 (IL1RA), dapat digunakan untuk memprediksi tingkat keparahan
13
badai sitokin yang disebabkan oleh terapi sel-T CAR, dengan penilaian terpisah
skala yang digunakan untuk menilai keparahan saat ini.7 Skor HScore dan MS
digunakan untuk mengklasifikasikan badai sitokin terkait HLH, dan panduan
pengobatan HLH-2004. Untuk penilaian badai sitokin karena penyebab lain,
bagian gangguan sistem kekebalan dari CTCAE digunakan
(https://ctep.cancer.gov/ protocolDevelopment / electronic_applications / docs /
CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf).

2. Ciri Patofisiologis Badai Sitokin

Peradangan melibatkan sekumpulan mekanisme biologis yang berevolusi

dalam organisme multisel untuk menghalangi patogen invasif dan mengatasi
cedera dengan mengaktifkan respons imun bawaan dan adaptif. Sistem kekebalan
diharapkan mengenali penyerang asing, merespon secara proporsional terhadap
patogen, dan kemudian kembali ke homeostasis. Respon ini membutuhkan
keseimbangan antara produksi sitokin yang cukup untuk menghilangkan patogen
dan menghindari respon hiperinflamasi di mana sitokin yang berlebihan
menyebabkan kerusakan kolateral yang signifikan secara klinis. Sitokin
memainkan peran kunci dalam mengkoordinasikan sel efektor antimikroba dan
menyediakan sinyal regulator yang mengarahkan, memperkuat, dan
menyelesaikan respons imun. Sitokin memiliki waktu paruh yang pendek, yang
biasanya mencegah efek di luar jaringan limfoid dan tempat peradangan.
Meskipun biasanya dianggap patologis, produksi sitokin yang berkelanjutan yang
mengarah ke peningkatan tingkat sirkulasi mungkin diperlukan untuk
mengendalikan beberapa infeksi yang menyebar dengan tepat. Pada tingkat yang
meningkat, sitokin dapat memiliki efek sistemik dan menyebabkan kerusakan
kolateral pada sistem organ vital.

Hiperaktivasi kekebalan dalam badai sitokin dapat terjadi sebagai akibat

dari pemicu yang tidak tepat atau penginderaan bahaya, dengan respons yang
dimulai tanpa adanya patogen (misalnya, pada gangguan genetik yang melibatkan
aktivitas inflammasome yang tidak tepat atau penyakit Castleman multisentrik
idiopatik); respon yang tidak tepat atau tidak efektif, yang melibatkan aktivasi sel
imun efektor yang berlebihan (misalnya, dalam badai sitokin karena terapi sel T
CAR), beban patogen yang berlebihan (misalnya, pada sepsis), atau infeksi yang
tidak terkontrol dan aktivasi imun yang berkepanjangan (misalnya, dalam HLH
terkait dengan virus Epstein-Barr [EBV]); atau kegagalan untuk menyelesaikan
respon imun dan kembali ke homeostasis (misalnya, terutama HLH) (Gbr. 2).
Dalam masing-masing keadaan ini, terdapat kegagalan mekanisme umpan balik
negatif yang dimaksudkan untuk mencegah hiperinflamasi dan produksi berlebih
dari sitokin inflamasi dan mediator terlarut. Produksi sitokin yang berlebihan
menyebabkan hiperinflamasi dan kegagalan multiorgan. Tipe sel regulatoris,
reseptor umpan untuk sitokin proinflamasi seperti IL1RA, dan sitokin
antiinflamasi seperti interleukin-10 penting untuk antagonis populasi sel inflamasi
dan mencegah hiperaktif imun.
 Gambar 2 Gambaran Patofisiologis Badai Sitokin
Badai sitokin dapat terjadi sebagai akibat dari pengenalan yang tidak tepat (misalnya, dalam
hipersensitivitas) atau pengenalan yang tidak efektif dengan immune evasion (misalnya, pada virus
Epstein-Barr [EBV] - limfohistiositosis hemofagositik yang terkait [HLH]), suatu respons yang
tidak tepat dengan berlebihan respon efektor dan produksi sitokin (misalnya, dalam terapi sel T
reseptor antigen chimeric [CAR]) atau respon yang tidak efektif karena penghindaran imun
(misalnya, dalam sepsis), atau kegagalan untuk menghentikan homeostasis atau kembali ke
homeostasis (misalnya, dalam HLH). Contoh obat yang dapat menghambat jalur pensinyalan
ditunjukkan dalam tabel. Covid-19 menunjukkan penyakit coronavirus 2019, badai sitokin CS,
antagonis reseptor inter-leukin-1-IL1RA, protein 10 yang diinduksi interferon IP-10, JAK-STAT3
Janus kinase-transduser sinyal dan penggerak transkripsi 3, protein yang diaktifkan mitogen
MAPK kinase, protein kemotaktik monosit MCP-1 1, protein inflamasi makrofag MIP-1α 1α,
mTOR target mamalia rapamycin, NF-κB faktor nuklir κB, faktor nekrosis tumor TNF, dan sel T
regulasi Tregs.
 Mengingat kurangnya definisi pemersatu untuk badai sitokin14 dan
ketidaksepakatan tentang perbedaan antara badai sitokin dan respons inflamasi
fisiologis, kami mengusulkan tiga kriteria berikut untuk mengidentifikasi badai
sitokin: peningkatan kadar sitokin dalam sirkulasi, gejala inflamasi sistemik akut,
dan gejala sekunder disfungsi organ (sering ginjal, hati, atau paru-paru) karena
peradangan di luar itu yang dapat dikaitkan dengan respon normal untuk patogen
(jika ada patogen), atau disfungsi organ yang digerakkan oleh sitokin (jika tidak
ada patogen hadir). Peningkatan hasil dengan netralisasi sitokin atau agen
antiinflamasi lebih lanjut mendukung peran patologis dari sitokin yang berlebihan
dan klasifikasi suatu kondisi sebagai badai sitokin. Namun, kurangnya respons
pengobatan tidak serta merta mengesampingkan badai sitokin, karena kondisi
yang mendasari kemungkinan berperan, sitokin yang berbeda mungkin menjadi
pendorong penyakit, atau waktu pengobatan mungkin buruk.

Singkatnya, badai sitokin melibatkan respons imun yang menyebabkan

kerusakan tambahan, yang mungkin lebih besar daripada manfaat langsung dari
respons imun. Jadi, respon inflamasi yang berlebihan terhadap beban patogen
yang besar mungkin sesuai untuk mengendalikan infeksi jika disfungsi organ
sekunder yang berlebihan tidak terjadi, sedangkan tingkat sitokin yang sama
tingginya pada HLH terkait kanker atau penyakit Castleman multisentrik idiopatik
akan dianggap sebagai keadaan patologis badai sitokin karena tidak ada patogen
yang memerlukan respons imun yang terlibat dan pasien mendapat manfaat dari
pengobatan dengan netralisasi sitokin dan agen antiinflamasi lainnya. Kadar
sitokin yang bersirkulasi mungkin sulit untuk diukur karena sitokin memiliki
waktu paruh yang pendek, kadar yang bersirkulasi mungkin tidak secara akurat
mencerminkan kadar jaringan lokal, dan pengukuran mungkin tidak mudah
diperoleh di seluruh dunia. Kami tidak mengusulkan ambang batas khusus untuk
peningkatan kadar sitokin di atas kisaran normal, dan kami tidak
merekomendasikan panel sitokin tertentu atau daftar sitokin tertentu yang kadar
harus dinaikkan, mengingat kurangnya bukti yang tersedia. Namun, kami percaya
bahwa ini adalah area penting untuk penelitian di masa depan dan dapat
memperoleh manfaat dari penilaian sistematis oleh konsorsium multidisiplin
3. Jenis sel yag terlibat dalam badai sitokin

Sel-sel sistem kekebalan bawaan adalah garis pertahanan pertama

melawan patogen. Neutrofil, monosit, dan makrofag mengenali patogen,
menghasilkan sitokin, dan memfagosit patogen dan sel melalui fagositosis. Ada
banyak sel imun bawaan lainnya, seperti sel dendritik, sel T gamma-delta, dan sel
pembunuh alami (NK).15 Sel imun bawaan menggunakan reseptor pengenalan
pola, yang tidak spesifik untuk antigen tertentu, untuk mengenali dan merespons
terhadap berbagai mikroba dengan memproduksi sitokin yang mengaktifkan sel-
sel dari sistem kekebalan adaptif..

Sel bawaan yang paling sering terlibat dalam patogenesis badai sitokin Sel
bawaan yang paling sering terlibat dalam patogenesis badai sitokin termasuk
neurotrofil, makrofag, dan sel NK. Neutrofil dapat menghasilkan perangkap
ekstraseluler neutrofil, jaringan fiber yang berkontribusi pada pembentukan
trombi dan memperkuat produksi sitokin selama badai sitokin. Makrofag, yang
merupakan sel penghuni jaringan yang sering berasal dari monosit yang
bersirkulasi, tidak membelah; mereka memiliki fungsi yang beragam, dari
pengangkatan sel-sel tua dengan engulfment, hingga perbaikan jaringan dan
imunnoregulasi, hingga presentasi antigen. Dalam banyak bentuk badai sitokin,
makrofag menjadi aktif dan mengeluarkan sitokin dalam jumlah yang berlebihan,
yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan jaringan yang parah yang dapat
menyebabkan kegagalan organ. Makrofag hemofagositik sering diamati pada
spesimen biopsi sumsum tulang dari pasien dengan badai sitokin. Interferon-γ
dapat menginduksi hemofagositosis makrofag, dan ini dapat berkontribusi pada
sitopenia yang biasa diamati pada pasien dengan badai sitokin. 16 Fungsi sitolitik
sel NK berkurang dalam beberapa bentuk badai sitokin, yang dapat menyebabkan
berkepanjangan stimulasi antigenik dan kesulitan mengatasi inflamasi.17
Kelebihan interleukin-6 dapat memediasi gangguan fungsi sel NK dengan
menurunkan produksi perforin dan granzim.
 Sistem kekebalan adaptif terdiri dari sel B dan sel T. Sel T berdiferensiasi
menjadi sejumlah subset dengan fungsi sel efektor berbeda yang berpotensi
terlibat dalam badai sitokin (Gbr. 3). Sel T helper (Th1) tipe 1 dan limfosit T
sitotoksik (CTL) terutama bertanggung jawab untuk pertahanan host terhadap
infeksi virus. Sel Th1 mengatur perekrutan makrofag, sedangkan sel T helper tipe
2 (Th2) merekrut eosinofil dan basofil, sel T helper tipe 9 (Th9) merekrut sel
mast, dan sel T helper tipe 17 (Th17) merekrut neutrofil. 18 Respon inflamasi tipe
Th1 yang berlebihan sering terjadi selama badai sitokin. Sel Th1 menghasilkan
interferon-γ dalam jumlah besar, menyebabkan reaksi delayed hypersensitivity,
mengaktifkan makrofag, dan penting untuk pertahanan terhadap patogen
intraseluler. Penyebab badai sitokin iatrogenik yang melibatkan aktivasi sel T
yang berlebihan, seperti sel T CAR dan terapi antibodi anti-CD28, menunjukkan
kemampuan sel T yang teraktivasi untuk menginisiasi badai sitokin. Perusakan sel
terinfeksi atau sel tumor yang dimediasi granul oleh CTLs adalah aspek kunci dari
beberapa bentuk badai sitokin.20 Data dari model tikus HLH dan pasien dengan
cytokine storm menunjukkan bahwa ketidakmampuan CTL untuk membunuh
secara efisien menyebabkan perpanjangan aktivasi sel T, memicu kaskade
kerusakan jaringan inflamasi.21-23 Sel Th17 memiliki peran utama dalam
pertahanan inang, terutama perlindungan antijamur, dan fungsi sel Th17 yang
abnormal dapat menyebabkan autoimunitas.24 Model eksperimental dari Sindrom
aktivasi makrofag (suatu bentuk HLH sekunder) memberikan bukti bahwa sel
Th17 dapat menjadi penggerak badai sitokin yang tidak bergantung pada
interferon-γ.25
 Gambar 3 Subkelompok Efektor Sel-T yang Terlibat dalam Badai Sitokin.
Faktor transkripsi master (T-bet, GATA-3, PU.1, RORγT, dan eomesodermin [eomes]), molekul efektor, dan
target sel ditampilkan untuk subkelompok sel T berikut: tipe 1, 2, 9, dan 17 sel T pembantu (Th1, Th2, Th9,
dan Th17, masing-masing) dan limfosit T sitotoksik.

Sel B tidak sering dikaitkan dengan patogenesis badai sitokin. Namun,

efektivitas pengurangan sel-B dalam mengobati beberapa gangguan badai sitokin,
seperti human herpesvirus 8 (HHV-8) - terkait penyakit Castleman multisentrik,
menunjukkan bahwa sel-sel ini mampu memulai atau menyebarkan badai sitokin,
terutama saat terinfeksi virus.

4. Sitokin
Seperti disebutkan di atas, pengenalan badai sitokin sebagai suatu entitas
relatif baru. Munculnya teknologi kloning molekuler menyebabkan penemuan
sejumlah besar sitokin dan kemokin yang terlibat dalam badai sitokin (Tabel 1);
kesadaran bahwa berbagai entitas dapat menyebabkan badai sitokin (Tabel 2) juga
berkontribusi pada pengenalannya. Pemberian sitokin rekombinan (misalnya,
interleukin-1, interleukin-6, inter-leukin-12, interleukin-18, faktor nekrosis tumor
[TNF], dan interferon-γ) pada model hewan dan untuk pengobatan kanker pada
manusia menyebabkan efek toksik berat atau letalitas yang konsisten dengan
peran sentral sitokin sebagai mediator hiperinflamasi dalam badai sitokin.27-29
Sebaliknya, pengurangan gejala dan perbaikan fungsi organ dengan netralisasi
sitokin spesifik dengan antibodi monoklonal juga mengungkapkan bahwa kadar
sitokin tertentu yang berlebihan memainkan peran penting dalam sejumlah
gangguan badai sitokin..

Tabel 1 Mediator yang Larut dalam Badai Sitokin

 Jaringan jenis sel yang kompleks dan saling berhubungan, jalur
pensinyalan, dan sitokin terlibat dalam gangguan badai sitokin. Interferon-γ,
interleukin-1, interleukin-6, TNF, dan interleukin-18 adalah sitokin penting yang
sering mengalami peningkatan kadar dalam badai sitokin dan dianggap memiliki
peran imunopatologis sentral. Pola peningkatan sitokin bervariasi berdasarkan
faktor-faktor seperti mikrobioma, fitur genetik, dan kelainan yang mendasari.30 Sel
imun spesifik yang mengeluarkan berbagai sitokin tidak sepenuhnya dipahami
dan kemungkinan besar bervariasi di antara gangguan badai sitokin. Interferon-γ
pada dasarnya disekresi oleh sel T dan sel NK yang teraktivasi dan merupakan
aktivator makrofag yang poten. Secara klinis, interferon-γ menyebabkan demam,
menggigil, sakit kepala, pusing, dan kelelahan.31 Emapalumab, antibodi
monoklonal yang mengikat interferon-γ, baru-baru ini disetujui untuk pengobatan
badai sitokin pada pasien dengan HLH primer.32 Agen ini mungkin juga berguna
dalam gangguan badai sitokin lainnya, seperti sindrom aktivasi makrofag atau
badai sitokin terkait sel-T CAR, meskipun dalam kasus terakhir, hal itu dapat
mengurangi efek antitumor
Tabel 2 Penyebab Klinis Badai Sitokin, Penggerak Patologis, dan Pendekatan Terapeutik

Demam, hallmark klinis dari badai sitokin, dapat ditimbulkan oleh

interleukin-1, interleukin-6, atau TNF melalui mekanisme yang berbeda.
Interleukin-1 dikode oleh dua gen (IL1A dan IL1B), yang keduanya mengikat
reseptor interleukin-1 yang sama, mengaktifkan aliran jalur pensinyalan
intraseluler, termasuk faktor nuklear κB (NF-κB). Anakinra antagonis reseptor
interleukin-1 efektif sebagai agen tunggal dan dalam kombinasi dengan agen lain
untuk pengobatan beberapa bentuk badai sitokin.33,34

Kadar interleukin-6, mediator penting dari respon inflamasi akut dan

gambaran patofisiologis dari cytokine storm, sangat meningkat di berbagai
gangguan imunopatologi yang mendasari35,36 dan pada model tikus dengan badai
sitokin.37 Baik tocilizumab, antibodi monoklonal yang diarahkan ke reseptor
interleukin-6 (interleukin-6R), dan siltuximab, yang menetralkan interleukin-6
secara langsung, telah terbukti efektif dalam sejumlah gangguan badai sitokin,
termasuk HLH, penyakit Castleman multisentrik idiopatik, dan badai sitokin yang
diinduksi sel-T CAR.38

Interleukin-6 adalah salah satu sitokin yang lebih kompleks, karena

diproduksi oleh dan bekerja pada sel imun dan non-imun di berbagai sistem
organ. Ini dapat memberi sinyal melalui dua jalur utama, yang disebut sebagai
pensinyalan cis dan pensinyalan trans klasik.38 Interleukin-6R yang terikat
membran tidak memiliki domain pensinyalan intraseluler tetapi sebagai gantinya
melalui interaksi dengan gp130 yang terikat membran. Dalam pensinyalan cis,
interleukin-6 terlarut berikatan dengan interleukin-6R yang terikat membran,
membentuk kompleks interleukin-6 – interleukin-6R yang berikatan dengan
gp130, yang kemudian menginisiasi pensinyalan melalui domain intraselulernya.

Transduksi sinyal downstream dimediasi oleh JAKs (Janus kinases) dan

STAT3 (transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3), serta oleh jalur Akt–
mTOR (target mamalia rapamycin) dan MAPK – ERK (mitogen-activated protein
kinase–extracellular signal-regulated kinase). Gp130 yang terikat membran
diekspresikan di mana-mana, sedangkan ekspresi interleukin-6R yang terikat
membran sebagian besar terbatas pada sel imun. Aktivasi hasil pensinyalan cis
dalam efek pleiotropik pada sistem kekebalan, yang dapat berkontribusi pada
badai sitokin.38 Dengan adanya tingkat sirkulasi yang tinggi dari interleukin-6,
yang bisa terdapat dalam badai sitokin, pensinyalan trans terjadi melalui
pengikatan interleukin-6 menjadi bentuk larut interleukin-6R, membentuk
kompleks dengan dimer gp130 pada semua permukaan sel. Resultan interleukin-
6-soluble interleukin-6R-gp130-JAK-STAT3 signaling kemudian diaktifkan
dalam sel yang tidak mengekspresikan interleukin-6R yang terikat membran,
seperti sel endotel. Hal ini menghasilkan hiperinflamasi sistemik yang melibatkan
sekresi protein kemoattraktan monosit 1 (MCP-1), interleukin-8, dan interleukin-6
tambahan, serta peningkatan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan
penurunan ekspresi E-cadherin pada sel endotel, yang berkontribusi pada
hiperpermeabilitas vaskular, kebocoran, hipotensi, dan disfungsi paru. 38

TNF adalah sitokin proinflamasi poten, multifungsi, yang termasuk dalam

superfamili reseptor TNF-TNF. Selain memicu demam, meningkatkan
peradangan sistemik, dan mengaktifkan respons antimikroba seperti interleukin-6,
TNF dapat menginduksi apoptosis seluler dan mengatur kekebalan. TNF dan
sitokin lain dalam superfamili reseptor TNF-TNF adalah penginduksi kuat NF-κB,
yang mengarah ke ekspresi beberapa gen proinflamasi. Pada model tikus yang
mengalami syok toksik, TNF adalah penggerak sitokin dari badai sitokin yang
digerakkan oleh superantigen. Efektivitas terapi anti-TNF dalam kondisi badai
sitokin yang digerakkan oleh auto-inflamasi menunjukkan peran potensial mereka
dalam pengobatan badai sitokin, tetapi keterbatasan dan bahaya terapi anti-TNF
pada pasien dengan sepsis menunjukkan bahwa diperlukan lebih banyak
penelitian.

Interleukin-18 adalah anggota keluarga besar interleukin-140 yang baru-

baru ini dikaitkan dengan gangguan badai sitokin. Interleukin-18 dan interleukin-
1β diaktivasi dari prekursor inflammasomes. Inflammasome adalah sensor sitosol
multi-molekuler yang mendeteksi mikroorganisme patogenik dan stresor steril dan
mengaktifkan caspase-1 selama proses piroptosis, yang pada gilirannya
menyebabkan bentuk prekursor tidak aktif dari interleukin-1β dan interleukin-18
menjadi bentuk aktif.41,42 Makrofag dan sel dendritik adalah sumber utama bioaktif
interleukin-18, yang memiliki banyak efek proinflamasi. Yang paling penting, ia
bersinergi dengan interleukin-12 atau interleukin-15 untuk merangsang sekresi
interferon-γ dari sel T dan sel NK, dan dengan demikian meningkatkan respons
inflamasi tipe Th1. Reseptor interleukin-18 secara konstitusional diekspresikan
pada sel NK dan diinduksi pada aktivasi di sebagian besar sel T. Interleukin-1β
dan interleukin-18 juga merupakan penginduksi kuat sekresi inter-leukin-6 dari
makrofag.43

Pasien dengan cytokine storm karena sindrom aktivasi makrofag memiliki

44
tingkat interleukin-18 yang tinggi dalam serum, dan interleukin-18 adalah
penanda keparahan yang berkorelasi dengan hiperferritinemia, peningkatan kadar
aminotransferase, dan perkembangan penyakit.45 Efek proinflamasi interleukin-18
biasanya dijaga oleh protein pengikat interleukin-18 (IL18BP), yang mencegah
pengikatan interleukin-18 ke reseptornya.46 Rasio interleukin-18 bebas untuk
mengikat kompleks interleukin-18-IL18BP di serum merupakan indikator penting
dari keparahan sindrom aktivasi makrofag.44,47 Tadekinig alfa adalah IL18BP
rekombinan yang saat ini sedang diselidiki sebagai pengobatan untuk
hiperinflamasi.

Kemokin adalah kelas sitokin yang berkontribusi pada berbagai fungsi sel
kekebalan, termasuk perekrutan dan pengangkutan leukosit. Disregulasi
perekrutan selama peradangan mungkin memiliki peran dalam hiperinflamasi.
Banyak sitokin regulasi seperti interleukin-10 dan antagonis sitokin alami seperti
IL1RA berfungsi sebagai buffer untuk membatasi efek sistemik di luar target.
Interleukin-10 menghambat produksi TNF, interleukin-1, interleukin-6, dan
interleukin-12 dan menurunkan presentasi antigen. Lebih jauh lagi, pada tikus
yang kekurangan interleukin-10, infeksi menyebabkan badai sitokin. 48 Meskipun
interleukin-10 dan IL1RA sering meningkat pada badai sitokin, temuan ini
kemungkinan besar mencerminkan respons sekunder, meskipun tidak mencukupi,
dan kontra regulasi terhadap sitokin proinflamasi. Anakinraisa adalah agen
terapeutik yang meniru efek imunoregulasi endogen dari IL1RA.

Protein plasma seperti protein komplemen dan mediator inflamasi

lainnya dapat berkontribusi pada patogenesis badai sitokin. Protein terlarut ini
mengenali patogen, memperkuat respons seluler, dan memberikan umpan balik
pada pensinyalan sitokin. Faktanya, sitokin dapat meningkatkan produksi protein
komplemen, yang selanjutnya dapat meningkatkan atau menghambat produksi
sitokin. Dengan demikian, komplemen bisa sangat efektif dalam menghilangkan
mikroba tetapi juga dapat menyebabkan kerusakan kolateral jika berlebihan.
Hipokomplementemia, yang dihasilkan dari peningkatan konsumsi oleh kompleks
imun, dapat diamati pada cytokine storm.49 Penghambat komplemen sedang
dievaluasi untuk pengobatan gangguan badai sitokin.
5. Badai Sitokin Iatrogenik

Infusi sel CAR T yang direkayasa untuk mengenali dan

menghilangkan sel limfoma CD19+ dapat menyebabkan badai sitokin,
dengan tingkat interferon-γ dan interleukin-6 yang tinggi.50 Sel CAR T
yang teraktivasi jelas merupakan pemicu dari badai sitokin. Meskipun
beberapa penelitian menunjukkan bahwa sitokin yang dilepaskan oleh sel
CAR T menghasilkan respons umpan balik positif dari aktivasi sel T dan
pelepasan sitokin inflamasi,51 studi terbaru pada tikus menunjukkan bahwa
sitokin dan faktor yang memediasi keparahan badai sitokin diproduksi
bukan oleh sel CAR T tetapi oleh makrofag dan dapat dibalik dengan
blokade interleukin-6 dan interleukin-1.52-54 Lisis tumor kemungkinan
besar juga berkontribusi pada badai sitokin melalui induksi pyroptosis
pada sel target.55 Karena blokade interleukin-6 sangat efektif dalam
membalikkan gejala dan disfungsi organ pada kebanyakan pasien, ini
adalah sitokin pemicu dari badai sitokin yang diinduksi oleh terapi sel
CAR T. Glukokortikoid dan penghambat interleukin-1 juga dapat efektif
dalam pengobatan badai sitokin jenis ini.

Badai sitokin dapat diamati dengan imunoterapi lain yang melibatkan sel T,
seperti blinatumomab, antibodi bispesifik yang mengikat sel CD19 + dan CD3 +
T.56 Seperti sel CAR T, sel T yang diaktifkan memulai badai sitokin, dan aktivasi
makrofag memperluas badai sitokin yang diinduksi blinatumomab, yang juga
teraktivasi oleh terapi antibodi anti-interleukin-6.36 Konsekuensi yang tidak
menguntungkan dari pengobatan pengaktifan sel-T lainnya dengan superagonis
anti-CD28 TGN1412 menunjukkan bahwa aktivasi cepat dari sejumlah besar sel T
57
dapat menyebabkan badai dalam beberapa menit setelah infusi. Namun, badai
sitokin tidak berkembang pada semua pasien yang diobati dengan sel CAR T atau
51
blinatumomab, sehingga faktor tambahan, seperti struktur dan desain CAR,
58
beban penyakit, dan latar belakang genom pasien,59 kemungkinan berperan.
Dalam studi terbaru tentang terapi CAR sel NK, tidak ada kasus badai sitokin
yang dilaporkan atau bahkan peningkatan level interleukin-6,60 kemungkinan
karena produksi interleukin-6 yang lebih rendah oleh sel NK daripada oleh sel T
dan memiliki jalur yang berbeda dengan sel myeloid. Penyebab iatrogenik
tambahan dari badai sitokin termasuk rituximab,35 terapi gen, penghambat
checkpoint imun, operasi bypass jantung, 61 dan transplantasi sel induk alogenik,
serta agen bioterorisme seperti stafilokokus enterotoksin B dan Francisella
tularensis.

1. Badai Sitokin Yang Diinduksi oleh Patogen

Badai sitokin juga dapat disebabkan oleh infeksi mikroba yang terjadi
secara alami. Meskipun data pada frekuensi relatif terbatas, infeksi kemungkinan
besar adalah pemicu paling umum dari badai sitokin. Membedakan antara
produksi sitokin yang tepat untuk mengendalikan infeksi yang meluas dan
produksi sitokin yang berlebihan merupakan tantangan. Infeksi bakteri diseminata
yang menyebabkan sepsis memicu produksi banyak sitokin yang dapat
menyebabkan demam, kematian sel, koagulopati, dan disfungsi multiorgan.
Kerusakan kolateral yang disebabkan oleh respon imun karena upaya untuk
membersihkan patogen dapat lebih mematikan daripada patogen itu sendiri.
Bakteri tertentu, termasuk spesies streptococcus dan Staphylococcus aureus, dapat
menghasilkan superantigen yang menghubungkan silang kompleks
histokompatibilitas utama dan reseptor sel T, yang mengarah ke aktivasi
poliklonal sel T, produksi sitokin, dan sindrom syok toksik. Superantigen adalah
mitogen sel T yang paling kuat, dan konsentrasi superantigen bakteri kurang dari
0,1 pg per mililiter cukup untuk merangsang sel T secara tidak terkontrol,
mengakibatkan demam, syok, dan kematian

Dalam badai sitokin terkait sepsis, tidak jelas jenis sel kekebalan dan
sitokin mana yang mungkin bertanggung jawab untuk menyebarkan
hiperinflamasi patologis. Antibiotik adalah pengobatan andalan. Pemberian
antibodi monoklonal yang diarahkan pada sitokin tertentu dan penggunaan
apheresis atau perangkat medis untuk menghilangkan sitokin dari sirkulasi
umumnya memiliki hasil yang kurang baik dalam uji klinis. 62 Meskipun waktu
pengobatan dalam penelitian ini mungkin telah berkontribusi pada kurangnya
manfaat, tambahan faktor inang atau patogen mungkin penting, di luar
peningkatan kadar sitokin secara spesifik. Misalnya, analisis ulang percobaan
negatif blokade interleukin-1β pada pasien dengan sepsis mengidentifikasi
subkelompok pasien dengan peningkatan kadar feritin yang tampaknya mendapat
manfaat dari pengobatan.63

Infeksi virus yang menyebar juga dapat menyebabkan badai sitokin yang
serius. Pasien dengan respon hiperinflamasi terhadap mikroba seringkali memiliki
cacat dalam deteksi patogen, mekanisme efektor dan pengaturan, atau resolusi
inflamasi. Misalnya, pasien yang kekurangan perforin fungsional, yang penting
untuk mengatasi infeksi dan peradangan, memiliki produksi sel T CD8+ yang
berkepanjangan dari interferon-γ dan TNF, dan badai sitokin terkait HLH
berkembang pada pasien tersebut ketika mereka terinfeksi dengan EBV atau
cytomegalovirus.64 Model eksperimental menunjukkan bahwa badai sitokin terjadi
pada pasien ini terjadi akibat sitolisis yang dimediasi perforin yang rusak yang
mengarah ke keterlibatan yang berkepanjangan antara limfosit dan sel penyaji
antigen dan sistem penghancuran yang rusak dari sel dendritik pembawa antigen,
yang mengakibatkan aktivasi dan proliferasi sel T dan makrofag secara terus
menerus, hemofagositosis, dan loop autokrin dari sitokin proinflamasi. 21,65-67 Lebih
lanjut, analisis retrospektif data dari orang yang meninggal karena koagulopati
dan hemofagositosis selama pandemi influenza H1N1 tahun 2009
mengungkapkan mutasi germline yang sebelumnya terkait dengan badai sitokin
terkait HLH.30 Dengan demikian, patogen memulai dan aktivasi sel T
menyebarkan badai sitokin pada pasien dengan kerentanan genetik. Terapi
antibodi monoklonal reseptor siklosporin dan anti-interleukin-6 dapat efektif
dalam beberapa bentuk badai sitokin terkait HLH yang digerakkan oleh virus,
yang menunjukkan peran penting aktivasi sel-T dan interleukin-6.

Bentuk lain dari badai sitokin yang diinduksi oleh patogen adalah penyakit
Castleman multisentrik yang terkait dengan HHV-8. Dalam kelainan ini, infeksi
yang tidak terkontrol dengan HHV-8 (juga dikenal sebagai virus herpes sarkoma
Kaposi) menyebabkan badai sitokin yang didorong terutama oleh produksi
berlebihan interleukin-6 manusia dan interleukin-6 virus oleh plasmablast yang
terinfeksi HHV-8.68 Pasien dengan HHV-8 ytang terkait dengan penyakit
Castleman multisentrik dapat bersifat immunocompromised sebagai akibat dari
infeksi virus HIV atau kerentanan genetik, sehingga sulit untuk mengontrol
infeksi HHV-8, yang merupakan infeksi umum yang biasanya asimtomatik pada
populasi umum.69 Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa efek
tocilizumab pada pasien dengan penyakit Castleman multisentrik terkait HHV-8
adalah minimal dan sebentar, kemungkinan besar karena sinyal interleukin-6 virus
yang tidak tergantung pada reseptor interleukin-6 yang dinetralkan. 70 Sedangkan
HLH terkait EBV,71 rituximab sangat efektif pada pasien dengan penyakit
Castleman multisentrik terkait HHV-8, karena sel B yang sedikit menghilangkan
reservoir utama untuk HHV-8.72 Pengobatan yang ditargetkan lebih sulit pada
pasien dengan infeksi virus dibandingkan pada pasien dengan infeksi bakteri,
karena lebih sedikit agen antivirus yang tersedia. Globulin imun intravena dan
plasma convalescent kadang-kadang digunakan untuk membantu mengendalikan
patogen dan memberikan imunomodulasi yang bermanfaat. Untuk beberapa
infeksi virus, mengobati pasien dengan sitokin proinflamasi pada tahap awal
infeksi dapat membantu mengendalikan virus sebelum efek merugikan dari respon
imun terjadi.73

2. Badai Sitokin Monogenik atau Autoimun

Dalam kasus yang jarang terjadi, patogen memicu badai sitokin pada
pasien dengan gangguan monogenik, dan dalam kasus lain, badai sitokin memiliki
penyebab autoimun, neoplastik, atau idiopatik. Pada pasien dengan HLH primer,
berbagai kelainan monogenik resesif autosomal pada sitotoksisitas yang dimediasi
granul menyebabkan badai sitokin. Mutasi patologis yang umum termasuk yang
terjadi di PRF1, UNC13D, STXBP1, RAB27A, STX11, SH2D1A, XIAP, dan
NLRC4.23 Pada pasien dengan HLH sekunder, gangguan virus, autoimun, atau
neoplastik memicu badai sitokin, dan pasien tersebut sering memiliki
polimorfisme heterozigot dalam gen yang sama yang diubah pada HLH
primer.65,74 Peningkatan kadar interferon-γ, TNF, interleukin-1 , interleukin-4,
interleukin-6, interleukin-8, interleukin-10, CXCL9, CXCL10, dan interleukin-18
sering dikaitkan dengan HLH. Terapi antibodi anti-interferon-γ dengan
emapalumab baru-baru ini telah disetujui untuk pengobatan HLH primer, sebagai
jembatan untuk transplantasi sel induk alogenik, yang biasanya bersifat kuratif.
Efek menguntungkan dari glukokortikoid, siklosporin, antibodi anti-interleukin-1,
penghambat JAK1 dan JAK2, antibodi anti-interleukin-6, dan kemoterapi
sitotoksik pada beberapa pasien dengan HLH primer atau sekunder menunjukkan
bahwa jalur yang ditargetkan oleh agen-agen ini adalah kunci untuk patogenesis.
Siklofosfamid dan etoposida, yang secara luas bersifat sitotoksik tetapi sangat
efektif dalam menghilangkan sel CD8 + T yang teraktivasi, seringkali efektif pada
pasien dengan HLH primer, HLH sekunder (termasuk sindrom aktivasi
makrofag), dan model yang sesuai.75 Etoposida juga menargetkan makrofag,
termasuk yang terlibat dalam pengaturan peradangan, yang bisa berbahaya. Ablasi
sel T dan sel B umum dengan alemtuzumab dan ablasi sel T dengan
antithymocyte globulin telah dilaporkan; ablasi kemungkinan besar bekerja
dengan menipiskan sel CD8 + T patogen, di antara jenis sel lainnya. 76
Penghambatan nonablatif sel T dengan siklosporin juga dapat membantu.77.

Penyakit autoinflamasi ditandai dengan peradangan yang tampaknya tidak

terpicu dan badai sitokin tanpa tanda-tanda infeksi atau autoimunitas. Pasien yang
terkena memiliki mutasi germline pada gen yang mengatur sistem kekebalan
bawaan dan aktivasi inflamasi. Beberapa kelainan genetik dikaitkan dengan
perubahan regulasi sistem kekebalan bawaan, termasuk demam Mediterania
familial (MEFV), sindrom periodik terkait reseptor TNF (TNFRSF1A),
hiperimunoglobulinemia D dengan sindrom demam periodik (MVK), sindrom
autoinflamasi dingin familial (NLRP3), sindrom Muckle-Wells (NLRP3),
penyakit inflamasi multisistem onset neonatal (NLRP3), defisiensi ADA2
(CECR1), inflamasi NLRC4, gangguan limfoproliferatif tipe 2 terkait-X (XIAP),
sindrom Takenouchi-Kosaki (CDC42), dan sindrom Wiskott-Aldrich (CDC42).
Meskipun semua pasien dengan kelainan ini mengalami demam secara berkala,
hanya sebagian yang mengalami badai sitokin. Mengingat cacat genetik primer
dan perawatan efektif yang tersedia, sel bawaan kemungkinan besar merupakan
penggerak sel primer yang terlibat, dan TNF, interleukin-1, interleukin-18, atau
kombinasi dari sitokin ini mungkin mendorong patogenesis. Pasien dengan
sindrom imunodefisiensi genetik seperti penyakit granulomatosa kronis dan
penyakit fungsi fungsi STAT1 dapat hadir dengan badai sitokin (secara paradoks)
dari infeksi yang berlebihan.78

Penyakit Castleman multisentrik idiopatik adalah gangguan badai sitokin

lain yang merupakan penyakit serupa, tetapi penyebabnya tidak diketahui. Pasien
dengan subtipe trombositopenia, anasarca, demam, retikulin fibrosis, dan
organomegali (TAFRO) cenderung mengalami badai sitokin yang paling parah.79
Meskipun penyebabnya tidak diketahui, interleukin-6 adalah pendorong
patogenesis pada sebagian besar pasien. Akibatnya, tocilizumab, yang
menargetkan reseptor interleukin-6, dan siltuximab, yang menargetkan
interleukin-6 secara langsung, dikembangkan dan disetujui oleh badan pengatur di
Jepang (tocilizumab) dan di Amerika Serikat dan lusinan negara lain (siltuximab)
untuk pengobatan penyakit Castleman multisentrik idiopatik. Baik siltuximab dan
tocilizumab telah terbukti dapat mengatasi perburukan penyakit dan
mempertahankan remisi pada sekitar sepertiga hingga setengah pasien.80 Namun,
beberapa pasien dengan level interleukin-6 yang bersirkulasi rendah memiliki
respons terhadap blokade interleukin-6, dan beberapa pasien dengan blokade
interleukin-6 yang tinggi. tingkat interleukin-6 sistemik tidak memiliki respons.
Panel tujuh protein yang dapat memprediksi pasien dengan penyakit Castleman
multisentrik idiopatik yang paling mungkin mendapat manfaat dari siltuximab
baru-baru ini diidentifikasi dan divalidasi

3. Konflik kepentingan

Covid-19, yang disebabkan oleh SARS-CoV-2, ditandai dengan gejala

heterogen mulai dari kelelahan ringan hingga pneumonia yang mengancam jiwa,
badai sitokin, dan kegagalan multiorgan. Badai sitokin juga dilaporkan pada
pasien dengan SARS dan dikaitkan dengan hasil yang buruk.86 Meskipun
mekanisme cedera paru-paru dan kegagalan multiorgan pada Covid-19 masih
dalam penelitian,14 laporan hemofagositosis dan peningkatan kadar sitokin - serta
efek menguntungkan agen imunosupresan - pada pasien yang terkena dampak,
terutama mereka yang sakit paling parah, menunjukkan bahwa badai sitokin dapat
berkontribusi pada patogenesis Covid-19.87,88
Kadar sitokin serum yang meningkat pada pasien dengan badai sitokin
terkait Covid-19 meliputi interleukin-1β, interleukin-6, IP-10, TNF, interferon-γ,
protein inflamasi makrofag (MIP) 1α dan 1β, dan VEGF.89,90 Tingkat interleukin-6
yang lebih tinggi sangat terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek.91
Frekuensi relatif dari sel CD4+ yang beredar dan sel CD8+ T serta plasmablast
meningkat dalam Covid-19.92 Selain peningkatan kadar sitokin sistemik dan sel-
sel kekebalan aktif, beberapa kelainan klinis dan laboratorium, seperti CRP yang
meningkat dan tingkat d-dimer, hipoalbuminemia, disfungsi ginjal, dan efusi, juga
diamati dalam Covid-19, karena mereka berada dalam gangguan badai sitokin.
Hasil uji laboratorium yang menunjukkan hasil hiperinflamasi dan kerusakan
jaringan dan kerusakan jaringan ditemukan untuk memprediksi memburuknya
hasil dalam Covid-19.93
Meskipun disregulasi imunologis telah diamati dalam kasus Covid-19
yang parah,26 tidak diketahui apakah hiperaktivitas kekebalan tubuh atau
kegagalan untuk menyelesaikan respons peradangan karena replikasi virus yang
sedang berlangsung atau disregulasi kekebalan tubuh mendasari kasus yang parah.
Korelasi antara viral load nasofaring dan kadar sitokin (misalnya, interferon-α,
interferon-γ, dan TNF), serta beban virus yang menurun dalam kasus sedang tetapi
tidak parah, menunjukkan bahwa respons kekebalan tubuh dikaitkan positif
dengan beban virus.26 Atau, penemuan kesalahan lahir dari kekebalan interferon
tipe I dan autoantibodies terhadap interferon tipe I dalam kasus Covid-19 yang
paling parah menunjukkan bahwa respons antivirus yang tidak memadai mungkin
menjadi kontributor pada beberapa pasien dengan Covid-19,95 Respons kekebalan
tubuh host dan gejala terkait kekebalan tubuh sangat bervariasi antara pasien
asimptomatik (yang memiliki kontrol SARSCoV-2 yang efektif) dan pasien
dengan Covid-19 parah (yang tidak dapat mengendalikan virus), yang
menunjukkan bahwa disregulasi kekebalan tubuh inang berkontribusi pada
patogenesis dalam beberapa kasus. Mekanisme hipotesis lain melibatkan
autoimunitas karena mimikri molekul antara SARS-CoV-2 dan antigen diri.
Mekanisme ini dapat terlibat dalam subkelompok pasien, seperti anak-anak
dengan sindrom peradangan multisistem pascainfeksi, kondisi yang tampaknya
disedot oleh terapi imunomodulator seperti immunoglobulin vena,
glukokortikoids, dan anti-interleukin-1 dan anti-interleukin-6 terapis. Pasien
dengan sindrom peradangan multisistem sangat jelas memenuhi definisi badai
sitokin, karena SARS-CoV-2 sudah tidak ada lagi; namun, tidak jelas apakah
badai sitokin adalah pendorong Covid-19 atau proses sekunder. Selanjutnya,
sekarang jelas bahwa pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 dapat tanpa gejala atau
Covid-19 yang akut dengan keparahan gen heterogen, jalur Covid-19 kronis, atau
sindrom peradangan multisistem. Pertanyaan kritis menyangkut faktor-faktor yang
berkontribusi pada badai sitokin yang parah - seperti fenotipe yang diamati pada
sebagian kecil pasien. Kondisi yang hidup berdampingan seperti hipertensi,
diabetes, dan obesitas dikaitkan dengan kasus Covid-19 yang lebih parah,
mungkin karena keadaan peradangan kronis yang sudah ada sebelumnya atau
ambang batas yang lebih rendah untuk perkembangan disfungsi organ dari
respons kekebalan tubuh.
Beberapa perbedaan penting dalam pertimbangan terapeutik harus dicatat
badai sitokin terkait Covid-19 dan banyak gangguan badai sitokin lainnya.
Pertama, badai sitokin yang dipicu oleh infeksi dengan SARS-CoV-2 mungkin
memerlukan terapi yang berbeda dari yang digunakan untuk badai sitokin karena
penyebab lain. Sitokin mungkin merupakan komponen kunci dari badai sitokin
dan faktor penting dalam respons antimikroba. Dengan demikian, memblokir
sinyal sitokin sebenarnya dapat mengganggu eradikasi SARS-CoV-2,
meningkatkan risiko infeksi sekunder, dan menyebabkan hasil yang lebih buruk,
seperti yang terlihat dengan virus influenza. 96 Oleh karena interleukin-6 dan
sitokin lainnya berpotensi penting untuk respons yang sehat terhadap SARS-CoV-
2 dan badai sitokin yang merugikan, sangat penting bahwa subkelompok pasien
yang tepat dengan Covid-19 dipilih untuk perawatan pada waktu yang tepat.
Terlepas dari laporan anekdot positif, dua uji coba besar, acak, uji coba terkontrol
dari terapi antibodi reseptor anti-interleukin-6 tidak menunjukkan manfaat
kelangsungan hidup pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-
19.97,98
Kedua, lokasi utama infeksi dan penyakit kemungkinan besar
berkontribusi pada perbedaan respons imun dan mekanisme yang mendasari badai
sitokin, yang berdampak pada pengobatan. Misalnya, eliminasi selektif reservoir
virus primer bermanfaat pada pasien dengan penyakit Castleman multisentrik
terkait HHV-8, tetapi tidak mungkin pada pasien dengan Covid-19.
Ketiga, limfopenia tidak sering diamati pada gangguan badai sitokin,
tetapi merupakan ciri khas Covid-19 yang parah. Saat ini tidak jelas apakah
limfopenia yang diamati pada Covid-19 disebabkan oleh infiltrasi jaringan atau
kerusakan limfosit.
Keempat, masalah pembekuan dapat terjadi di seluruh gangguan badai
sitokin, tetapi peristiwa tromboemboli tampaknya lebih sering terjadi pada badai
sitokin terkait Covid-19.99 Akhirnya, meskipun panel sitokin belum diukur secara
bersamaan pada platform yang sama di seluruh sitokin terkait Covid-19 dan
gangguan badai sitokin lainnya, hasil awal menunjukkan bahwa tingkat sirkulasi
beberapa sitokin, seperti interleukin-6, serta penanda inflamasi lainnya, seperti
feritin, tidak meningkat parah pada Covid-19 dibandingkan di beberapa gangguan
badai sitokin lainnya.26 Tingkat mediator inflamasi di jaringan paru selama infeksi
SARS-CoV-2 tetap tidak diketahui.
Terlepas dari banyak yang tidak diketahui, uji coba terkontrol secara acak
baru-baru ini menunjukkan bahwa deksametason mengurangi kematian di antara
kasus paling parah Covid-19, yang ditandai dengan peningkatan kadar CRP dan
kebutuhan oksigen tambahan, dan berpotensi memperburuk hasil dalam kasus
yang lebih ringan menunjukkan bahwa tahap akhir yang berlebihan peradangan
berkontribusi terhadap kematian.88 Sebuah metaanalisis dari tujuh uji coba acak
menunjukkan bahwa dalam 28 hari, semua penyebab kematian pada pasien sakit
kritis dengan Covid-19 lebih rendah di antara mereka yang diobati dengan
glukokortikoid daripada di antara mereka yang menerima perawatan biasa atau
plasebo.100 Sebuah studi observasi menunjukkan bahwa pasien dengan Covid-19
memiliki respons yang baik terhadap glukokortikoid ketika tingkat CRP tinggi
tetapi respons yang buruk ketika levelnya rendah konsisten dengan temuan ini. 101
Dukungan lebih lanjut datang dari laporan anekdot positif antagonis target
terhadap interleukin-1, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag, dan JAK1
dan JAK2 pada pasien dengan Covid-19.102-105 Demikian pula, pengamatan bahwa
agen proinflamasi seperti interferon-β yang dihirup memiliki efek positif jika
diberikan pada awal perjalanan penyakit konsisten dengan model di mana
imunostimulasi yang meningkatkan aktivitas antivirus membantu secara dini (dan
mungkin berbahaya pada tahap akhir), sedangkan imunosupresi membantu
terlambat dan berbahaya sejak dini. Seperti deksametason, waktu pengobatan dan
pemilihan subkelompok pasien yang termasuk dalam penelitian kemungkinan
besar akan berpengaruh pada hasil.
Meskipun tidak diketahui tentang peran disregulasi kekebalan dan badai
sitokin pada Covid-19, ratusan obat imunomodulator saat ini sedang diselidiki. 102
Banyak dari perawatan ini telah digunakan untuk gangguan badai sitokin lainnya.
Canakinumab, antibodi monoklonal anti-interleukin-1β, dan anakinra keduanya
sedang dipelajari untuk ARDS yang diinduksi Covid-19. Acalabrutinib,
penghambat selektif Bruton tirosin kinase yang mengatur pensinyalan dan aktivasi
sel B dan makrofag, mungkin menjanjikan untuk meredam respon hiperinflamasi
pada Covid-19.106 penghambat JAK1 dan JAK2, yang disetujui untuk pengobatan
sejumlah autoimun dan neoplastik kondisi, memiliki potensi untuk menghambat
pensinyalan hilir interferon tipe I, interleukin-6 (dan reseptor keluarga gp130
lainnya), interferon-γ, dan interleukin-2, di antara sitokin lainnya .107 Mirip seperti
terapi antibodi anti-interleukin-6, penghambatan Bruton tirosin kinase dan JAK
dapat terbukti merusak atau tidak membantu jika diberikan terlalu cepat, ketika
tanggapan kekebalan terhadap SARS-CoV-2 sangat penting dalam mengendalikan
replikasi dan pembersihan virus.

4. Terapi
 Strategi pengobatan umum untuk badai sitokin melibatkan perawatan
suportif untuk mempertahankan fungsi organ penting, pengendalian penyakit yang
mendasari dan penghapusan pemicu untuk aktivasi sistem kekebalan yang
abnormal, dan imunomodulasi yang ditargetkan atau imunosupresi nonspesifik
untuk membatasi kerusakan kolateral dari sistem kekebalan yang diaktifkan.
Seperti yang digaris bawahi di seluruh ulasan ini, sejumlah obat efektif di
berbagai gangguan di bawah payung badai sitokin dan masih lebih efektif dalam
berbagai kondisi yang belum dipelajari.
Mengingat semakin banyaknya terapi baru yang menargetkan berbagai
aspek sistem kekebalan dan kemampuan kita untuk menyelidiki mekanisme
biologis penyakit, penelitian lebih lanjut harus fokus pada identifikasi obat yang
dapat digunakan di seluruh gangguan badai sitokin dan diagnosis presisi untuk
memilih obat yang tepat. untuk pasien yang tepat, terlepas dari kondisi yang
mendasari.108,109 Sebuah studi yang melibatkan pasien remaja dengan artritis
idiopatiksistemik mengungkapkan subkelompok pasien dengan profil sitokin di
mana interleukin-6 dan interleukin-18 mendominasi, menunjuk ke arah
pendekatan terapeutik yang tersedia.110 Demikian juga, biomarker baru-baru ini
juga terbukti secara efektif memprediksi pasien dengan penyakit dengan onset
dewasa. Penyakit Still’s akan memiliki respons terhadap anakinra atau
tocilizumab.111 Kemajuan yang dibuat dalam onkologi presisi menunjukkan bahwa
upaya serupa di seluruh gangguan badai sitokin diperlukan untuk mengidentifikasi
target terapeutik spesifik dan respons khas terhadap obat tertentu yang melewayi
batas penyakit. Pensinyalan JAK adalah target yang menarik dalam badai sitokin,
karena beberapa pasangan reseptor sitokin dapat ditargetkan secara bersamaan,
pendekatan yang mungkin efektif untuk berbagai penyakit yang dipicu oleh
sitokin yang berbeda. Selain itu, pertukaran plasma dan kolom filtrasi plasma
untuk adsorpsi sitokin keduanya sedang dievaluasi untuk gangguan badai sitokin.
Penting untuk mempertimbangkan beberapa faktor dalam mengelola badai
sitokin. Netralisasi sitokin tertentu yang levelnya meningkat dalam sirkulasi
dengan agen yang sudah ada sebelumnya (anti-interleukin-6, anti-TNF, anti-
interferon-γ, atau anti-interleukin-1β antibodi) tidak akan selalu efektif, dan
menghalangi sitokin dengan tingkat sirkulasi yang rendah atau normal dapat
efektif jika merupakan komponen kunci dari sirkuit hiperinflamasi atau jika
tingkatnya berpotensi meningkat dalam jaringan. Selain itu, berbagai terapi yang
disebutkan dalam ulasan ini memiliki efek samping dan profil risiko yang
berbeda. Semua agen yang ditargetkan memiliki risiko spesifik target, dan terapi
kombinasi memiliki risiko yang lebih potensial daripada terapi agen tunggal.
Lebih lanjut, hiperinflamasi patologis itu sendiri merupakan defisiensi imun yang
dapat membuat pasien berisiko terkena infeksi, dan agen imunosupresif
kemungkinan besar meningkatkan risiko lebih lanjut. Di era profiling sitokin dan
pengobatan individual ini, pasien harus dipantau dan diberikan profilaksis yang
sesuai saat dirawat secara empiris, dan uji coba terkontrol secara acak harus selalu
dilakukan untuk menilai kemanjuran dan keamanan.
Memajukan penelitian dan pengobatan badai sitokin akan membutuhkan
pengumpulan sampel untuk studi "omics" dan kolaborasi di antara para ahli di
berbagai kondisi. Pengenalan International Classification of Diseases, 10th
Revision, kode untuk sindrom pelepasan sitokin pada tahun 2021 harus
memfasilitasi penelitian berbasis catatan kesehatan elektronik ke dalam riwayat
alaminya, patogenesis, dan perawatannya. Setelah kemajuan ilmiah yang memadai
telah dicapai menuju pengobatan badai sitokin yang dipandu biomarker dan
individual, tes yang andal, cepat, dan dapat diakses akan diperlukan untuk
mengukur mediator inflamasi yang larut dalam plasma dan jaringan.

5. Simpulan

Disfungsi organ sekunder yang ringan selama proses inflamasi, respons

dapat diterima secara evolusioner jika memungkinkan inang mengatasi infeksi dan
bertahan hidup. Jika respon inflamasi menyebabkan disfungsi organ yang
berlebihan yang membahayakan kelangsungan hidup inang dan kebugaran
reproduksi (dengan tidak adanya dukungan ventilasi dan dialisis), maka hal
tersebut bersifat patologis. Terdapat mekanisme pengaturan yang ekstensif yang
memodulasi respons imun dan mencegah badai sitokin. Meski demikian, kelainan
tersebut masih dapat terjadi karena penyebab iatrogenik, patogen, kanker,
autoimunitas, dan mekanisme autoinflamasi. Membedakan antara respon
inflamasi pelindung dan badai sitokin patologis memiliki implikasi penting untuk
pengobatan dan cukup menantang. Tidak ada definisi yang menyatukan badai
sitokin, dan ada banyak ketidaksepakatan tentang apa definisi yang seharusnya
dan apakah kondisi spesifik seperti Covid-19 harus dimasukkan dalam spektrum
gangguan badai sitokin. Kami mengusulkan definisi pemersatu untuk badai
sitokin yang didasarkan pada kriteria berikut: peningkatan kadar sitokin dalam
sirkulasi, gejala inflamasi sistemik akut, dan disfungsi organ sekunder di luar itu
yang dapat dikaitkan dengan respons normal terhadap patogen, jika ada patogen.
Pendekatan terapeutik yang ditargetkan untuk badai sitokin yang terkait dengan
penyakit Castleman multisentrik idiopatik, HLH, atau terapi sel-T CAR telah
mengubah kondisi yang mematikan menjadi keadaan yang sering kali dapat
disembuhkan. Dengan adanya kemajuan dalam pembuatan profil "multi-omic"
dan modulasi terapeutik dari sistem kekebalan, serta upaya bersama untuk bekerja
di seluruh payung badai sitokin, kami berharap untuk melihat peningkatan
berkelanjutan dalam hasil
 DAFTAR PUSTAKA

1. Morgan RA, Yang JC, Kitano M, Dudley ME, Laurencot CM, Rosenberg SA. Case
report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced
with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol Ther 2010;18: 843-51..
1. Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a
critical effector role for interleukin-1. Transplant Proc 1993;25:1216-7.
2. Chatenoud L, Ferran C, Bach JF. The anti-CD3-induced syndrome: a consequence of
massive in vivo cell activation. Curr Top Microbiol Immunol 1991;174:121-34.
3. Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas:
with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893;105:487-511.
4. Pechous RD, Sivaraman V, Price PA, Stassulli NM, Goldman WE. Early host cell
targets of Yersinia pestis during primary pneumonic plague. PLoS Pathog 2013;
9(10):e1003679..
5. Kash JC, Tumpey TM, Proll SC, et al. Genomic analysis of increased host immune
and cell death responses induced by 1918 influenza virus. Nature 2006;443: 578-81z.
6. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT consensus grading for cytokine
release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol
Blood Marrow Transplant 2019; 25:625-38.
7. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for
acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 2013;368:1509-18.
8. Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, et al. Clinical features and outcomes of takotsubo
(stress) cardiomyopathy. N Engl J Med 2015;373:929-3.
9. Schwartzentruber DJ. Guidelines for the safe administration of high-dose interleukin-
2. J Immunother 2001;24:287-93
10. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and
management of cytokine release syndrome. Blood 2014;124:188-95.
11. Diorio C, Shaw PA, Pequignot E, et al. Diagnostic biomarkers to differentiate sepsis
from cytokine release syndrome in critically ill children. Blood Adv 2020;4: 5174-83.
12. Teachey DT, Lacey SF, Shaw PA, et al. Identifiication of predictive biomarkers for
cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute
lymphoblastic leukemia. Cancer Discov 2016;6:664-79.
13. Sinha P, Matthay MA, Calfee CS. Is a “cytokine storm” relevant to COVID-19?
JAMA Intern Med 2020;180:1152-4.
14. Hashimoto D, Chow A, Noizat C, et al. Tissue-resident macrophages selfmaintain
locally throughout adult life with minimal contribution from circulating monocytes.
Immunity 2013;38:792-804
15. Zoller EE, Lykens JE, Terrell CE, et al. Hemophagocytosis causes a consumptive
anemia of inflammation. J Exp Med 2011; 208:1203-14.
16. Perez N, Virelizier J-L, Arenzana-Seisdedos F, Fischer A, Griscelli C. Impaired
natural killer activity in lymphohistiocytosis syndrome. J Pediatr 1984;104:569-73.
17. Sallusto F. Heterogeneity of human CD4+ T cells against microbes. Annu Rev
Immunol 2016;34:317-34.
18. Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine
secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol 1989;7:145- 73.
19. Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The immunology of macrophage
activation syndrome. Front Immunol 2019;10:119.
20. R. T. Eastman, J. S. Roth, K. R. Brimacombe, A. Simeonov, M. Shen, S. Patnaik, M.
D. Hall, ACS Cent. Sci. 2020, 6, 672–683.
21. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. An animal model of hemophagocytic
 lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the
disorder. Blood 2004; 104:735-43. 22.
22. Zhang K, Jordan MB, Marsh RA, et al. Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4,
and STXBP2 are associated with adult-onset familial HLH. Blood 2011;118:5794-8.
23.
23. Schulert GS, Cron RQ. The genetics of macrophage activation syndrome. Genes
Immun 2020;21:169-81..
24. K. IL-17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 2009;27:485-517. 25. Avau A, Mitera T,
Put S, et al. Systemic juvenile idiopathic arthritis-like syndrome in mice following
stimulation of the immune system with Freund’s complete adjuvant: regulation by
interferon-γ. Arthritis Rheumatol 2014;66:1340-51.
25. Lucas C, Wong P, Klein J, et al. Longitudinal analyses reveal immunological
misfiring in severe COVID-19. Nature 2020;584:463-9.
26. Doherty GM, Lange JR, Langstein HN, Alexander HR, Buresh CM, Norton JA.
Evidence for IFN-gamma as a mediator of the lethality of endotoxin and tumor
necrosis factor-alpha. J Immunol 1992;149:1666-70.
27. Cohen J. IL-12 deaths: explanation and a puzzle. Science 1995;270:908.
28. Atkins MB. Interleukin-2: clinical applications. Semin Oncol 2002;29:Suppl 7: 12-7.
C. I. Paules, H. D. Marston, A. S. Fauci, JAMA 2020, 323, 707–708.
29. Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al. Whole-exome sequencing reveals mutations in
genes linked to hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation
syndrome in fatal cases of H1N1 influenza. J Infect Dis 2016;213:1180-8 C. Huang,
Y.
30. Vadhan-Raj S, Nathan CF, Sherwin SA, Oettgen HF, Krown SE. Phase I trial of
recombinant interferon gamma by 1-hour i.v. infusion. Cancer Treat Rep 1986;70:
609-14.
31. Locatelli F, Jordan MB, Allen C, et al. Emapalumab in children with primary
hemophagocytic lymphohistiocytosis. N Engl J Med 2020;382:1811-22.
32. Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB, et al. Benefit of anakinra in treating pediatric
secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol 2020; 72:326-
34.
33. Durand M, Troyanov Y, Laflamme P, Gregoire G. Macrophage activation syndrome
treated with anakinra. J Rheumatol 2010;37:879-80.
34. Winkler U, Jensen M, Manzke O, Schulz H, Diehl V, Engert A. Cytokinerelease
syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high lymphocyte
counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab, IDEC-
C2B8). Blood 1999;94:2217-24
35. Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, et al. Cytokine release syndrome after
blinatumomab treatment related to abnormal macrophage activation and ameliorated
with cytokine-directed therapy. Blood 2013;121:5154-7.
36. van der Stegen SJ, Davies DM, Wilkie S, et al. Preclinical in vivo modeling of
cytokine release syndrome induced by ErbB-retargeted human T cells: identifying a
window of therapeutic opportunity? J Immunol 2013;191:4589-98.
37. Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting interleukin-6 signaling in
clinic. Immunity 2019;50:1007-23.
38. Faulkner L, Cooper A, Fantino C, Altmann DM, Sriskandan S. The mechanism of
superantigen-mediated toxic shock: not a simple Th1 cytokine storm. J Immunol
2005;175:6870-7.
39. Garlanda C, Dinarello CA, Mantovani A. The interleukin-1 family: back to the future.
Immunity 2013;39:1003-18.
40. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid
crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006;440:237-41.
41. Frank D, Vince JE. Pyroptosis versus necroptosis: similarities, differences, and
crosstalk. Cell Death Differ 2019;26:99- 114.
42. Netea MG, Kullberg BJ, Verschueren I, Van Der Meer JW. Interleukin-18 induces
production of proinflammatory cytokines in mice: no intermediate role for the
cytokines of the tumor necrosis factor family and interleukin-1beta. Eur J Immunol
2000; 30:3057-60 J. Lei, J. Li, X. Li, X. Qi, Radiology 2020, 295, 18–18.
43. Mazodier K, Marin V, Novick D, et al. Severe imbalance of IL-18/IL-18BP in
patients with secondary hemophagocytic syndrome. Blood 2005;106:3483-9.
44. Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K, et al. Distinct cytokine profiles of
systemiconset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome
with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis.
Rheumatology (Oxford) 2010;49:1645-53.
45. Dinarello CA, Novick D, Kim S, Kaplanski G. Interleukin-18 and IL-18 binding
protein. Front Immunol 2013;4:289.
46. Novick D, Kim S, Kaplanski G, Dinarello CA. Interleukin-18, more than a Th1
cytokine. Semin Immunol 2013;25: 439-48.
47. Behrens EM, Canna SW, Slade K, et al. Repeated TLR9 stimulation results in
macrophage activation syndrome-like disease in mice. J Clin Invest 2011;121:2264-
77.
48. Gorelik M, Torok KS, Kietz DA, Hirsch R. Hypocomplementemia associated with
macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis and adult
onset Still’s disease: 3 cases. J Rheumatol 2011;38:396-7.
49. Porter DL, Hwang WT, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and
induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci
Transl Med 2015;7:303ra139.
50. Xu XJ, Tang YM. Cytokine release syndrome in cancer immunotherapy with chimeric
antigen receptor engineered T cells. Cancer Lett 2014;343:172-8.
51. Singh N, Hofmann TJ, Gershenson Z, et al. Monocyte lineage-derived IL-6 does not
affect chimeric antigen receptor T-cell function. Cytotherapy 2017;19:867-80.
52. Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, Hamieh M, Piersigilli A, Sadelain M.
CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and
abated by IL-1 blockade. Nat Med 2018;24:731-8.
53. Norelli M, Camisa B, Barbiera G, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are
differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T
cells. Nat Med 2018;24:739-48.
54. Liu Y, Fang Y, Chen X, et al. Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T
cells triggers cytokine release syndrome. Sci Immunol 2020;5(43):eaax7969.
55. Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult
patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a
multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:57-66.
56. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the
anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med 2006;355:1018-28.
57. Frey NV, Porter DL. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute
lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016;
2016:567-72.
58. Dahmer MK, Randolph A, Vitali S, Quasney MW. Genetic polymorphisms in sepsis.
Pediatr Crit Care Med 2005;6:Suppl:S61-S73.
59. Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-transduced natural killer cells in
 CD19-positive lymphoid tumors. N Engl J Med 2020;382:545-53.
60. Nebelsiek T, Beiras-Fernandez A, Kilger E, Möhnle P, Weis F. Routine use of
corticosteroids to prevent inflammation response in cardiac surgery. Recent Pat
Cardiovasc Drug Discov 2012;7:170-4.
61. Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Opal SM, et al. Recombinant human interleukin 1 receptor
antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome: results from a
randomized, double-blind, placebocontrolled trial. JAMA 1994;271:1836-43
62. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is
associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage
activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med 2016; 44:275-
81.
63. Lykens JE, Terrell CE, Zoller EE, Risma K, Jordan MB. Perforin is a critical
physiologic regulator of T-cell activation. Blood 2011;118:618-26
64. Zhang M, Bracaglia C, Prencipe G, et al. A heterozygous RAB27A mutation
associated with delayed cytolytic granule polarization and hemophagocytic
lymphohistiocytosis. J Immunol 2016;196:2492- 503.
65. Terrell CE, Jordan MB. Perforin deficiency impairs a critical immunoregulatory loop
involving murine CD8(+) T cells and dendritic cells. Blood 2013;121:5184- 91
66. Pachlopnik Schmid J, Ho C-H, Chrétien F, et al. Neutralization of IFNgamma defeats
haemophagocytosis in LCMVinfected perforin- and Rab27a-deficient mice. EMBO
Mol Med 2009;1:112-24.
67. Polizzotto MN, Uldrick TS, Wang V, et al. Human and viral interleukin-6 and other
cytokines in Kaposi sarcoma herpesvirus-associated multicentric Castleman disease.
Blood 2013;122:4189-98.
68. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood 2020;
135:1353-64.
69. Ramaswami R, Lurain K, Peer CJ, et al. Tocilizumab in patients with symptomatic
Kaposi sarcoma herpesvirus-associated multicentric Castleman disease. Blood
2020;135:2316-9.
70. Chellapandian D, Das R, Zelley K, et al. Treatment of Epstein Barr virus-induced
haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-
immunotherapeutic regimens. Br J Haematol 2013; 162:376-82.
71. Dalla Pria A, Pinato D, Roe J, Naresh K, Nelson M, Bower M. Relapse of HHV8-
positive multicentric Castleman disease following rituximab-based therapy in
HIVpositive patients. Blood 2017;129:2143-7 Z.Y. Zu, M.D. Jiang, P.P. Xu, W. Chen,
Q.Q. Ni, G.M. Lu, L.J. Zhang Radiology 2020, 296, E15–E25.
72. Grajales-Reyes GE, Colonna M. Interferon responses in viral pneumonias. Science
2020;369:626-7.
73. Kaufman KM, Linghu B, Szustakowski JD, et al. Whole-exome sequencing reveals
overlap between macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic
arthritis and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol
2014;66:3486-95.
74. Johnson TS, Terrell CE, Millen SH, Katz JD, Hildeman DA, Jordan MB. Etoposide
selectively ablates activated T cells to control the immunoregulatory disorder
hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Immunol 2014;192:84-91.
75. Marsh RA, Allen CE, McClain KL, et al. Salvage therapy of refractory
hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab. Pediatr Blood Cancer
2013;60:101-9.
76. Mouy R, Stephan JL, Pillet P, Haddad E, Hubert P, Prieur AM. Efficacy of
cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile
 arthritis: report of five cases. J Pediatr 1996;129: 750-4.
77. Faitelson Y, Grunebaum E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and primary
immune deficiency disorders. Clin Immunol 2014;155:118-25.
78. Iwaki N, Fajgenbaum DC, Nabel CS, et al. Clinicopathologic analysis of TAFRO
syndrome demonstrates a distinct subtype of HHV-8-negative multicentric Castleman
disease. Am J Hematol 2016;91:220-6.
79. Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor
antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood 2005;106:2627- 32.
80. van Rhee F, Voorhees P, Dispenzieri A, et al. International, evidence-based consensus
treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood
2018;132:2115-24.
81. Pierson SK, Stonestrom AJ, Shilling D, et al. Plasma proteomics identifies a
‘chemokine storm’ in idiopathic multicentric Castleman disease. Am J Hematol
2018;93:902-12.
82. Langan Pai R-A, Sada Japp A, Gonzalez M, et al. Type I IFN response associated
with mTOR activation in the TAFRO subtype of idiopathic multicentric Castleman
disease. JCI Insight 2020;5(9):e135031.
83. Arenas DJ, Floess K, Kobrin D, et al. Increased mTOR activation in idiopathic
multicentric Castleman disease. Blood 2020;135:1673-84.
84. Fajgenbaum DC, Langan R-A, Sada Japp A, et al. Identifying and targeting
pathogenic PI3K/AKT/mTOR signaling in IL-6-blockade-refractory idiopathic
multicentric Castleman disease. J Clin Invest 2019;129:4451-63.
85. Huang K-J, Su I-J, Theron M, et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in
SARS patients. J Med Virol 2005;75: 185-94.
86. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science
2020;368:473-4.
87. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with
Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.
88. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel
coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497-506.
89. Zhu Z, Cai T, Fan L, et al. Clinical value of immune-inflammatory parameters to
assess the severity of coronavirus disease 2019. Int J Infect Dis 2020;95:332-9.
90. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang H-H, et al. An inflammatory cytokine
signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med 2020;26:1636-43.
91. Mathew D, Giles JR, Baxter AE, et al. Deep immune profiling of COVID-19 patients
reveals distinct immunotypes with therapeutic implications. Science 2020;
369(6508):eabc8511
92. Caricchio R, Gallucci M, Dass C, et al. Preliminary predictive criteria for COVID-19
cytokine storm. Ann Rheum Dis 2020 September 25 (Epub ahead of print).
93. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with
life-threatening COVID-19. Science 2020 September 24 (Epub ahead of print).
94. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients
with life-threatening COVID-19. Science 2020 September 24 (Epub ahead of print).
95. Lauder SN, Jones E, Smart K, et al. Interleukin-6 limits influenza-induced
inflammation and protects against fatal lung pathology. Eur J Immunol 2013;43: 2613-
25
96. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Effect of tocilizumab vs usual care in
adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized
clinical trial. JAMA Intern Med 2020 October 20 (Epub ahead of print).
97. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of tocilizumab in patients
 hospitalized with Covid-19. N Engl J Med 2020 October 21 DOI: 10.1056/NEJM
oa2028836.
98. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative
incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19:
an updated analysis. Thromb Res 2020;191:148-50.
99. Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, et al. Association between administration of systemic
corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a
metaanalysis. JAMA 2020;324:1330-41.
100. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or
mechanical ventilation in patients with COVID-19. J Hosp Med 2020; 15:489-93.
101. Fajgenbaum DC, Khor JS, Gorzewski A, et al. Treatments administered to the first
9152 reported cases of COVID-19: a systematic review. Infect Dis Ther 2020; 9:435-
49.
102. De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM-CSF blockade with mavrilimumab
in severe COVID-19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a singlecentre,
prospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020;2(8):e465-e473.
103. Bronte V, Ugel S, Tinazzi E, et al. Baricitinib restrains the immune dysregulation in
patients with severe COVID-19. J Clin Invest 2020 November 03 (Epub ahead of
print).
104. . Rodriguez-Garcia JL, Sanchez-Nievas G, Arevalo-Serrano J, Garcia-Gomez C,
Jimenez-Vizuete JM, Martinez-Alfaro E. Baricitinib improves respiratory function in
patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: an observational
cohort study. Rheumatology (Oxford) 2020 October 06 (Epub ahead of print).
105. Roschewski M, Lionakis MS, Sharman JP, et al. Inhibition of Bruton tyrosine kinase
in patients with severe COVID-19. Sci Immunol 2020;5(48):eabd0110.
106. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment
of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of
clinical immunologists from China. Clin Immunol 2020;214:108393.
107. Behrens EM, Koretzky GA. Review: cytokine storm syndrome: looking toward the
precision medicine era. Arthritis Rheumatol 2017;69:1135-43.
108. de Jesus AA, Hou Y, Brooks S, et al. Distinct interferon signatures and cytokine
patterns define additional systemic autoinflammatory diseases. J Clin Invest
2020;130:1669-82.
109. Shimizu M, Nakagishi Y, Yachie A. Distinct subsets of patients with systemic
juvenile idiopathic arthritis based on their cytokine profiles. Cytokine 2013;61:345-8.
110. Vercruysse F, Barnetche T, Lazaro E, et al. Adult-onset Still’s disease biological
treatment strategy may depend on the phenotypic dichotomy. Arthritis Res Ther