Nama : Amelia Junita

NPM : 1706034640

OGK – C

Aterosklerosis

Kasus :
Nona Manis (35 tahun) datang ke poliklinik untuk berkonsultasi dengan dokter spesialis jantung
dan pembuluh darah terkait hasil pemeriksaan laboratorium yang diperolehnya 2 hari yan glalu.
Hasil menunjukkan kadar kolesterol total 250 mg/dL, LDL195 mg/dL, HDL 35 mg/dL, TG 278
mg/dL, Hscrp 7 mg/dL. Nona manis punya riwayat diabetes gestasional 2 tahun yang lalu.
1. Jelaskan kemungkinan kondisi patofisiologi dari Nona Manis!
Jawab :

Berdasarkan hasil pemeriksaan laboratorium,

kadar kolestrol total Nona Manis tergolong tinggi, kadar LDL pasien masuk golongan
sangat tinggi dan kadar HDLnya tergolong rendah, serta kadar trigliserida pasien
tergoloong tinggi. Berdasarkan data TG pasien tergolong tinggi.
Konsentrasi plasma lipoprotein low-density highcholesterol ini meningkat dengan beberapa
faktor : mengonsumsi lemak jenuh dalam makanan sehari-hari, obesitas, dan aktivitas fisik.
HDL memberi efek anti aterogenik (pengambilan kolesterol dari dinding arteri dan
menghambat oksidasi lipoprotein aterogenik)
 Tingkat HDL rendah (hypoalphalipoproteinemia) = faktor risiko independen untuk
penyakit aterosklerotik
Merokok : penurunan kadar HDL, penurunan pengambilan kolesterol, efek sitotoksik pada
endotelium, peningkatan oksidasi lipoprotein, dan stimulasi trombogenesis. Diabetes :
sumber stres oksidatif lainnya.
Dari data kadar kolesterol total 250 mg/dL, LDL 195 mg/dL, HDL 35 mg/dL, TG 278
mg/dL, Hscrp 7 mg/L, kemungkinan kondisi patofisologinya yaitu terjadi penumpukan
lipid pada pembuluh darah. Kemudian hal yang menjadi pendukung terdapat hasil Hsrcp
diatas 3mg/dL mengindikasi terdapat resiko tinggi terkena penyakit jantung koroner.
Jantung koroner disebabkan karena penyempitan pembuluh darah arteri.
Diabetes melitus gestasional (DMG) adalah gangguan toleransi glukosa yang pertama kali
ditemukan pada saat kehamilan. Penyebab diabetes melitus menjadi stroke iskemik salah
satunya adalah adanya suatu proses aterosklerosis. Kira-kira 30% pasien dengan
aterosklerosis otak terbukti adalah penderita diabetes. Untuk kondisi diabetes gestasional
ini dibutuhkan pengecekan selama 3 tahun sekali. DMG merupakan faktor risiko kuat
terjadinya diabetes melitus permanen di kemudian hari.
Sumber : Guyton, A.C., dan Hall, J.E. 2006. Textbook of Medical Physiology. 11th Ed.
Philadelphia, PA, USA: Elsevier Saunders.
2. Apa yang dapat dijelaskan dari adanya hasil Hscrp di atas?
Jawab :
CRP (C-Reactive Protein) : suatu jenis protein yang dihasilkan oleh hati yang
meningkatkan dalam darah ketika terjadi cedera akut, peradangan atau infeksi yang
diikuti serangan jantung, operasi, atau trauma.
hsCRP (High Sensitivity C-Reactive Protein) : pemeriksaan untuk mengukur konsentrasi
CRP yang sangat sedikit -> bersifat lebih sensitif
Tes untuk mengukur CRP :
Tes CRP standar : mengukur kadar protein tinggi untuk mendeteksi penyakit yang
menyebabkan peradangan signifikan (10 - 1000 mg / L)
Tes hs-CRP secara akurat : mendeteksi kadar protein yang lebih rendah daripada tes
CRP standar untuk mengevaluasi individu untuk risiko CVD (0,5 - 10 mg / L)
Nilai rujukan hsCRP :
• Konsentrasi hsCRP < 1,0 mg/L = risiko rendah 
• Konsentrasi hsCRP 1,0- 3,0 mg/L = risiko rata-rata
• Konsentrasi hsCRP > 3,0 mg/L (< 10 mg/L) = risiko tinggi

Sumber : American Heart Association dan A.S. Centers for Disease Control and Prevention
https://labtestsonline.org/tests/high-sensitivity-c-reactive-protein-hs-crp
3. Apakah hasil laboratorium Nona Manis dapat menunjukkan adanya plak pada pembuluh
darah?
Jawab :
• Kadar kolesterol total, LDL, TG tinggi  adanya kadar lemak yang berlebih dalam darah
• Kadar Hscrp tinggi  adanya tanda inflamasi karena kemungkinan adanya cedera akut,
peradangan atau infeksi
• Kadar HDL rendah  tidak bisa melakukan penghancuran LDL / VLDL dalam darah
hasil laboratorium Nona Manis menunjukkan adanya plak pada pembuluh darah
4. Jelaskan mekanisme terbentuknya plak pada ateroskleoris!
Jawab :
A. Disfungsi Endotel
Dipicu oleh luka pada endothelium arterial :
- Paparan kekuatan fisik, mis. tegangan geser
- Iritasi dan toksin kimia : peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS)
dalam merokok, peningkatan tingkat LDL dan diabetes
B. Masuknya lipoprotein dan modifikasi
a. Akumulasi partikel lipoprotein di intima
- Peningkatan permeabilitas endotel : masuknya LDL ke dalam bejana intima
- LDL mengikat proteoglikan dalam matriks ekstraselular dan menjadi
terperangkap
b. Modifikasi kimia lipoprotein : memiliki sifat antigenik dan pro-inflamasi dan
berkontribusi terhadap perekrutan sel leukosit dan pembentukan sel busa
 - Oksidasi - oleh ROS lokal berasal dari sel endotel atau makrofag yang menembus
dinding pembuluh
- Glycation - pada pasien diabetes dengan hiperglikemia berkelanjutan
C. Rekrutmen leukosit
LDL yang dimodifikasi menginduksi elaborasi sitokin pro-inflamasi lokal (IL-1,
TNF-α) oleh endotel dan SMC
Sitokin meningkatkan ekspresi:
a. Molekul perekat (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin, P-selectin) : mengikat
leukosit
b. Molekul kemoattractant (MCP-1, IL-8) : migrasi leukosit langsung ke
membran intima
Monosit dan limfosit T tertarik ke dinding pembuluh darah
D. Pembentukan sel busa
Saat masuk ke intima, monosit  makrofag fagosit  meningkatkan ekspresi
scavenger receptors sebagai respons terhadap faktor stimulasi koloni makrofag lokal
(M-CSF)
Scavenger receptors memediasi serapan LDL yang dimodifikasi ke dalam
makrofag
Makrofag berkembang menjadi sel busa yang menghasilkan sitokin tambahan yang
mengabadikan proses pembentukan plak aterosklerotik
E. Perkembangan Plak
Penebalan intima akibat migrasi SMC dari media ke intima, proliferasi SMC,
produksi matriks ekstraselular
a. Sel-sel busa, platelet aktif, sel endotel melepaskan sitokin dan faktor
pertumbuhan (TNF-α, IL-1, FGF, TGF-β) : merangsang migrasi dan
proliferasi SMC
b. Aktivasi SMC dan pelepasan sitokin memperkuat dan mempertahankan
peradangan pada lesi
Fatty streak berkembang menjadi lesi fibrofatty
Klasifikasi dapat terjadi pada tahap selanjutnya dan fibrosis berlanjut
 Apoptosis SMCs menghasilkan kapsul fibrosa yang relatif asellular yang mengelilingi
inti kaya lipid
Pertumbuhan plak membatasi lumen pembuluh darah dan menghambat perfusi :
menyebabkan iskemia jaringan dan menyebabkan gejala angina pectoris/klaudikasi
F. Gangguan Plak
Integritas Fibrous cap bergantung pada metabolisme matriks ekstraselular bersih
a. SMC mensintesis unsur penyusun tutup berserat (kolagen dan elastin)
b. Sel busa mensintesis enzim proteolitik termasuk metalloproteinases matriks
kolagen-merendahkan
Tekanan hemodinamik dan degradasi matriks ekstraseluler meningkatkan risiko
pecahnya sel fibrosa
Plak dengan tutup berserat tebal  penyempitan arteri (plak stabil). Plak yang lebih
tipis : lebih rapuh dan pecah (plak rentan)
Ketika tutup fibrosa pecah, molekul pro-trombotik di dalam inti lipid terpapar dan
kadang memicu pembentukan trombus akut yang menutupi lumen arteri
 Sumber : http://www.pathophys.org/atherosclerosis/

5. Bagaimana plak aterosklerosis dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular?

Jawab :

 Penyakit arteri koroner. Ketika aterosklerosis mempersempit pembuluh darah di dekat

jantung kemungkinan pasien menderita penyakit arteri koroner, yang dapat
menyebabkan nyeri dada (angina), serangan jantung atau gagal jantung.
  Penyakit arteri karotis. Ketika aterosklerosis mempersempit arteri dekat dengan otak
kemungkinan menderita penyakit arteri karotid, yang dapat menyebabkan serangan
iskemik transien (TIA) atau stroke.
 Penyakit arteri perifer. Ketika aterosklerosis mempersempit arteri di lengan atau kaki
kemungkinan mengalami masalah sirkulasi di lengan dan kaki yang disebut penyakit
arteri perifer. Ini bisa membuat pasien kurang sensitif terhadap panas dan dingin,
sehingga meningkatkan risiko luka bakar atau radang dingin. Dalam kasus yang jarang
terjadi, sirkulasi yang buruk di lengan atau kaki pasien dapat menyebabkan kematian
jaringan (gangrene).
 Aneurisma. Aterosklerosis juga dapat menyebabkan aneurisma, komplikasi serius yang
dapat terjadi di mana saja di tubuh pasien. Aneurisma adalah tonjolan di dinding arteri
pasien. Kebanyakan orang dengan aneurisma tidak memiliki gejala. Rasa sakit dan
berdenyut-denyut di area aneurisma dapat terjadi dan merupakan keadaan darurat
medis.Jika aneurisma pecah, dapat menghadapi pendarahan internal yang mengancam
jiwa. Meskipun ini biasanya merupakan peristiwa bencana yang mendadak, kebocoran
yang lambat mungkin terjadi. Jika gumpalan darah di dalam aneurisma terlepas, itu
mungkin menyumbat arteri pada titik yang jauh.
 Penyakit ginjal kronis. Aterosklerosis dapat menyebabkan pembuluh darah yang menuju
ke ginjal menyempit, mencegah darah yang mengandung oksigen mencapai mereka.
Seiring waktu, ini dapat memengaruhi fungsi ginjal pasien, menjaga limbah agar tidak
keluar dari tubuh pasien.
Sumber : MayoClinic. Arteriosclerosis/atherosclerosis. Retrieved from :
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/arteriosclerosis-atherosclerosis/symptoms-
causes/syc-20350569
6. Jelaskan faktor resiko yang terlibat dalam pathogenesis aterosklerosis!
Jawab :
 Sumber : George SJ, Lyon C. (2010). Atherosclerosis_Molecular and Cellular
Mechanisms. German : WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. p.4
7. Jelaskan terapi preventif yang dapat diberikan kepada Nona Manis!
Jawab :
 Berhenti merokok
 Mengonsumsi makanan sehat
 Rutin berolahraga
 Menjaga berat badan yang ideal
 Mengendalikan glukosa darah secara efektif dengan pengobatan insulin atau obat
lain jika diabetes berkembang
Sumber : MayoClinic. Arteriosclerosis/atherosclerosis. Retrieved from :
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/arteriosclerosis-
atherosclerosis/symptoms-causes/syc-20350569
8. Kaitkan agen terapi tersebut dengan patofisiologi aterosklerosis!
Jawab :
• Obat pencegah pembekuan darah yang menghambat arteri : antiplatelet dan antikoagulan
(aspirin)
• Obat penurun tekanan darah : beta blockers (Atenolol, labetolol), calcium channel blockers
(Nifedipin amlodipine), dan diuretik : meningkatkan laju urin (HCT, furosemide)
• Obat penghambat enzim angiostensin : ACE inhibitors  meredakan perkembangan
aterosklerosis dengan menurunkan tekanan darah dan mencegah penyempitan arteri
(Enalapril, lisinopril)
• Obat penurun kadar kolesterol jahat (LDL), seperti misalnya statin (Fluvastatin,
Lovastatin) dan asam fibrat (Gemfibrozil, Fenofibrate)
• Obat-obatan lain untuk mengendalikan kondisi medis yang menyebabkan terjadinya
aterosklerosis, misalnya obat diabetes (Metformin, Sulfonilurea)

A. HMG CoA reduktase inhibitor

3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reduktase inhibitor (umumnya
dikenal sebagai statin) menurunkan LDL-C yang lebih rendah, menghasilkan pengurangan
substansial dalam kejadian koroner dan kematian akibat PJK. Mereka dianggap sebagai
pengobatan lini pertama untuk pasien dengan peningkatan risiko ASCVD. Manfaat terapi
termasuk stabilisasi plak, peningkatan fungsi endotel koroner, penghambatan
pembentukan trombus trombosit, dan aktivitas anti-inflamasi. Nilai menurunkan LDL-C
dengan statin telah ditunjukkan pada pasien dengan dan tanpa CHD.
Mekanisme aksi: Lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin,
dan rosuvastatin adalah penghambat kompetitif HMG CoA reduktase, tingkat- membatasi
langkah dalam sintesis kolesterol. Dengan menghambat sintesis kolesterol de novo, mereka
menguras pasokan kolesterol intraseluler (Gambar 23.5). Menipisnya kolesterol intraseluler
 menyebabkan sel meningkatkan jumlah reseptor LDL permukaan sel yang dapat mengikat
dan menginternalisasi LDL yang bersirkulasi. Dengan demikian, kolesterol plasma
berkurang, baik dengan menurunnya sintesis kolesterol dan peningkatan katabolisme LDL.
Pitavastatin, rosuvastatin, dan atorvastatin adalah statin penurun kolesterol LDL yang
paling kuat, diikuti oleh simvastatin, pravastatin, dan kemudian lovastatin dan fluvastatin.
[Catatan: Karena agen-agen ini menjalani ekstraksi first-pass yang ditandai oleh hati, efek
dominannya adalah pada organ itu.] HMG CoA reductase inhibitor juga menurunkan kadar
trigliserida dan dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL pada beberapa pasien.
B. Niasin (asam nikotinat)
Niasin dapat mengurangi LDL-C sebesar 10% hingga 20% dan
merupakan agen yang paling efektif untuk meningkatkan HDL-
C. Ini juga menurunkan trigliserida sebesar 20% hingga 35%
pada dosis khas 1,5 hingga 3 gram / hari. Niasin dapat digunakan
dalam kombinasi dengan statin, dan kombinasi dosis tetap dari
lovastatin dan niasin kerja panjang tersedia. Mekanisme kerja:
Pada dosis gram, niasin sangat menghambat lipolisis dalam
jaringan adiposa, sehingga mengurangi produksi asam lemak
bebas (Gambar 23.8). Hati biasanya menggunakan asam lemak bebas yang bersirkulasi
sebagai prekursor utama untuk sintesis trigliserida. Penurunan kadar trigliserida hati
menurunkan produksi VLDL hati, yang pada gilirannya mengurangi konsentrasi plasma
LDL-C.
C. Fibrat
Fenofibrate dan gemfibrozil adalah turunan dari asam fibrat yang
menurunkan trigliserida serum dan meningkatkan kadar HDL.
1. Mekanisme aksi: Peroxisome proliferator-activated reseptor
(PPARs) adalah anggota keluarga reseptor nuklir yang mengatur
metabolisme lipid. PPAR berfungsi sebagai faktor transkripsi yang
diaktifkan ligan. Setelah mengikat ligan alami mereka (asam lemak
atau eikosanoid) atau obat antihipperlipidemia, PPAR diaktifkan.
Mereka kemudian mengikat elemen respons proliferator
peroksisom, yang pada akhirnya menyebabkan penurunan
 konsentrasi trigliserida melalui peningkatan ekspresi lipoprotein lipase (Gambar 23.9) dan
penurunan konsentrasi CII apolipoprotein (apo). Fenofibrate lebih efektif daripada
gemfibrozil dalam menurunkan kadar trigliserida. Fibrat juga meningkatkan kadar
kolesterol HDL dengan meningkatkan ekspresi apo AI dan apo AII.
D. Resin pengikat asam empedu
Sequestrant asam empedu (resin) memiliki efek menurunkan
kolesterol LDL yang signifikan, meskipun manfaatnya kurang dari
yang diamati dengan statin.
Mekanisme aksi: Cholestyramine, colestipol, dan colesevelam
adalah resin penukar anion yang mengikat asam empedu bermuatan
negatif dan garam empedu di usus kecil (Gambar 23.10). Kompleks
resin / asam empedu diekskresikan dalam tinja, sehingga
menurunkan konsentrasi asam empedu. Hal ini menyebabkan
hepatosit meningkatkan konversi kolesterol menjadi asam empedu, yang merupakan
komponen penting dari empedu. Akibatnya, konsentrasi kolesterol intraseluler menurun,
yang mengaktifkan peningkatan penyerapan partikel LDL yang mengandung kolesterol di
hati, yang menyebabkan penurunan LDL-C plasma. [Catatan: Peningkatan serapan ini
dimediasi oleh pengaturan reseptor LDL permukaan sel.]
E. Penghambat Penyerapan Kolesterol

Ezetimibe secara selektif menghambat penyerapan kolesterol diet dan empedu di usus
kecil, yang menyebabkan penurunan pengiriman kolesterol usus ke hati. Hal ini
menyebabkan pengurangan simpanan kolesterol hati dan peningkatan pembersihan
kolesterol dari darah. Ezetimibe menurunkan kolesterol LDL sekitar 17%. Karena efek
 penurun LDLnya yang sederhana, ezetimibe sering digunakan sebagai tambahan terapi
statin atau pada pasien yang tidak toleran statin. Ezetimibe terutama dimetabolisme di
usus kecil dan hati melalui konjugasi glukuronida, dengan ekskresi bilier dan ginjal
berikutnya. Pasien dengan insufisiensi hati sedang sampai berat tidak boleh diobati dengan
ezetimibe. Efek samping jarang terjadi pada penggunaan ezetimibe.
F. Asam lemak Omega-3
Omega-3 asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) Omega-3 adalah asam lemak esensial yang
sebagian besar digunakan untuk menurunkan trigliserida. Asam lemak esensial
menghambat sintesis VLDL dan trigliserida di hati. Asam omega-3 PUFAs
eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) ditemukan dalam sumber
laut seperti tuna, halibut, dan salmon. Sekitar 4 g omega-3 PUFA yang diturunkan dari
laut setiap hari menurunkan konsentrasi trigliserida serum sebesar 25% hingga 30%,
dengan sedikit peningkatan LDL-C dan HDL-C. Kapsul minyak ikan bebas resep atau
resep (EPA / DHA) dapat digunakan untuk suplementasi, karena sulit untuk mengonsumsi
cukup PUFA omega-3 dari sumber makanan saja. Etil Icosapent adalah produk resep yang
hanya mengandung EPA dan, tidak seperti suplemen minyak ikan lainnya, tidak secara
signifikan meningkatkan LDL-C. Omega-3 PUFA dapat menjadi terapi penurun lipid
untuk individu dengan trigliserida yang meningkat secara signifikan (≥500 mg / dL).
Meskipun efektif untuk menurunkan trigliserida, suplementasi omega-3 PUFA belum
terbukti mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Efek samping paling
umum dari omega-3 PUFAs termasuk efek GI (sakit perut, mual, diare) dan aftertaste
yang mencurigakan. Risiko perdarahan dapat meningkat pada mereka yang secara
bersamaan mengambil antikoagulan atau antiplatelet. dianggap sebagai tambahan untuk
yang lain.
G. Terapi kombinasi obat
Seringkali diperlukan untuk menggunakan dua obat
antihyperlipidemic untuk mencapai tujuan pengobatan
dalam kadar lipid plasma. Kombinasi dari inhibitor HMG
CoA reduktase dengan agen pengikat asam empedu
terbukti sangat berguna dalam menurunkan kadar LDL-C
(Gambar 23.11). Simvastatin dan ezetimibe, serta
 simvastatin dan niasin, saat ini tersedia dikombinasikan dalam satu pil untuk mengobati
peningkatan kolesterol LDL. Namun, lebih banyak informasi klinis diperlukan untuk
menentukan apakah terapi kombinasi menghasilkan manfaat jangka panjang yang lebih
baik daripada penggunaan statin dosis tinggi. Sampai ketidakpastian ini teratasi, banyak
ahli merekomendasikan untuk memaksimalkan dosis statin dan menambahkan niasin atau
fibrat hanya pada mereka dengan trigliserida yang terus meningkat (lebih dari 500 mg /
dL) atau mereka yang memiliki kadar kolesterol HDL rendah (kurang dari 40 mg / dL).
Terapi obat kombinasi bukan tanpa risiko. Toksisitas hati dan otot terjadi lebih sering
dengan kombinasi obat penurun lipid. Gambar 23.12 merangkum beberapa tindakan obat
antihyperlipidemic.

H. Diuretik : Menghambat absorbsi garam dan air sehingga volume darah dapat menurun
akibatnya tekanan darah ikut turun. Contoh obat: HCT/Hydrochlorothiazide, furosemid,
dan amilorid.
I. Beta blocker : Menempati reseptor beta adrenergik yaitu memperlambat kerja jantung
dan memperlebar pembuluh darah. Contoh obat: atenolol/tenorim, metoprolol, dan
labetolol.
J. Angiotensin converting enzyme inhibitor / ACEI : Menghambat konversi angiotensin I
menjadi angiotensin II sehingga mengurangi resistensi vaskular perifer tanpa
meningkatkan output jantung, denyut jantung, atau kontraktilitas secara refleks. Contoh
obat: enalapril, dan lisinopril
K. Calcium channel blockers : inhibisi masuknya Ca ke dalam otot polos arteri. Contoh
obat : verapamil, nifedipin, amlodipine, isradipine, nicardipine, dan nisoldipine
L. Antiplatelet
Peripheral arterial diseases (PAD) berhubungan dengan hiperaktivitas platelet. Platelet
inhibitor bekerja pada 2 mekanisme yang berbeda.
Aspirin (75 mg)  menghinhibisi tromboxane A2 sintesis
 Clopidogrel (75 mg)  bekerja pada reseptor P2Y12 platelet ADP reseptor
Clopidogrel bekerja lebih potent daripada aspirin. Kombinasi akan menjadi lebih efektif
dibandingkan pengobatan monoterapi aspirin dan clopidogrel.
Sumber : Sando K. (2015). Pharmacology 6th ed : drugs for hyperlipidemia ch.23.
Philadelphia : Wolters Kluwer. p.314-320
Wells BG, Dipiro JT, Schwinghammer TL, Dipiro CV(2009). Pharmacotherapy
Handbook (7ed) : Hypertension. Ch.10. p.116
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15154604
9. Berikan contoh obat-obat yang termasuk ke dalam agen terapi!
Jawab :

Sumber : Beckman JA, Creager MA, Libby P. (2002). Diabetes and Atherosclerosis. cited :
7 Maret 2019. Retrieved from : https://jamanetwork.com/journals/jama/article-
abstract/194930
10. Jelaskan hal-hal spesifik dari agen terapi yang menjadi pertimbangan dalam terapi
aterosklerosis!
Jawab :