TEKNOLOGI SEDIAAN FARMASI III

PRINSIP, METODE DAN VALIDASI PROSES STERILISASI

Disusun Oleh:
Mellania Arifin
11181020000086

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH
JAKARTA
MARET/2021
A. Prinsip Sterilisasi

Sterilisasi diperlukan untuk pemusnahan total atau pemusnahan semua

mikroorganisme (termasuk bakteri pembentuk spora dan non-pembentuk spora, virus,
jamur, dan protozoa) yang dapat mencemari obat-obatan atau bahan lain dan dengan
demikian membahayakan kesehatan. Karena pencapaian keadaan absolut sterilitas
tidak dapat dibuktikan, maka sterilitas sediaan farmasi hanya dapat didefinisikan
dalam istilah probabilitas. Kemanjuran proses sterilisasi akan bergantung pada sifat
produk, tingkat dan jenis kontaminasi, dan kondisi persiapan produk akhir.
Persyaratan untuk Praktik Manufaktur yang Baik harus diperhatikan di semua tahap
pembuatan dan sterilisasi.

Teknik sterilisasi klasik menggunakan uap jenuh di bawah tekanan atau udara
panas adalah yang paling andal dan harus digunakan jika memungkinkan. Metode
sterilisasi lainnya termasuk filtrasi, radiasi pengion (radiasi sinar gamma dan elektron),
dan gas (etilen oksida, formaldehida).

Untuk produk yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir, diperlukan
pemrosesan aseptik. Bahan dan produk yang telah disterilkan dengan salah satu proses
di atas dipindahkan ke wadah presterilisasi dan disegel, kedua operasi tersebut
dilakukan dalam kondisi aseptik yang terkendali.

Apapun metode sterilisasi yang dipilih, prosedur harus divalidasi untuk setiap
jenis produk atau bahan, baik yang berkaitan dengan jaminan sterilitas dan untuk
memastikan bahwa tidak ada perubahan yang merugikan terjadi di dalam produk.
Kegagalan untuk mengikuti secara tepat proses yang telah ditentukan dan divalidasi
dapat menghasilkan produk yang tidak steril atau rusak. Program validasi khusus
untuk sterilisasi uap atau panas kering memerlukan korelasi pengukuran suhu, yang
dibuat dengan perangkat sensorik untuk mendemonstrasikan penetrasi panas dan
distribusi panas, dengan penghancuran indikator biologis, yaitu sediaan
mikroorganisme spesifik yang diketahui memiliki ketahanan tinggi terhadap bahan
tertentu. proses sterilisasi. Indikator biologi juga digunakan untuk memvalidasi
metode sterilisasi lainnya (lihat metode khusus), dan terkadang untuk kontrol rutin
siklus individu. Direkomendasikan untuk melakukan validasi ulang secara berkala.
B. Metode Sterilisasi

1. Sterilisasi uap

Proses sterilisasi termal menggunakan uap jenuh di bawah tekanan

berlangsung di suatu bejana yang disebut otoklaf, dan mungkin merupakan suatu
proses sterilisasi yang paling banyak digunakan (suatu siklus otoklaf yang ditetapkan
dalam farmakope untuk media atau pereaksi adalah selama 15 menit pada suhu 121°
kecuali dinyatakan lain). Prinsip dasar kerja alat adalah udara di dalam bejana
sterilisasi digantikan dengan uap jenuh, dan hal ini dicapai dengan menggunakan alat
pembuka atau enutup khusus. Untuk mengganti udara secara lebih efektif dari bejana
sterilisasi dan dari bahan yang disterilisasi, siklus sterilisasi dapat meliputi tahap
evakuasi udara dan uap. Rancangan atau pemilihan suatu siklus untuk produk atau
komponenen tertentu tergantung pada beberapa faktor, termasuk ketakstabilan panas
bahan pengetahuan tentang penetrasi panas ke dalam bahan, dan faktor lain yang
tercantum dalam program validasi. Selain gambaran tentang parameter siklus
sterilisasi dengan menggunakan suhu 121°, konsep Fo dapat juga diterapkan, Fo pada
suhu tertentu selain suhu 121°, adalah waktu (dalam menit) yang diperlukan untuk
mendapatkan kesetaraan letalitas seperti pada suhu 121º untuk waktu tertentu. Otoklaf
modern umumnya bekerja dengan sebuah sistem pengendali yang secara nyata lebih
responsif daripada katup reduksi jenis lama yang selama ini digunakan. Agar jenis
yang lama ini dapat mencapai ketepatan dan tingkat pengendalian siklus yang
dibicarakan disini, mungkin perlu memperbaharui atau memodifikasi alat pengendali
dan instrumentasi alat tersebut. Modifikasi ini dapat dibenarkan hanya jika alat
sterilisasi dan mantel uap masih utuh demi keamanan penggunaa sekelanjutnan dan
jika endapan yang dapat mengganggu distribusi panas dapat dihilangkan.

2. Sterilisasi Panas Kering

Proses sterilisasi termal untuk bahan yang tertera di Farmakope dengan

menggunakan panas kering biasanya dilakukan dengan suatu proses bets di dalam
suatu oven yang dirancang khusus untuk tujuan itu. Oven modern dilengkapi dengan
udara yang dipanaskan dan disaring, didistribusikan secara merata ke seluruh bejana
dengan cara sirkulasi atau radiasi menggunakan sistem semprotan dengan peralatan
sensor, pemantau dan prngendali parameter kritis. Validasi sterilisasi panas kering
dilakukan dengan cara yang sama seperti sterilisasi uap. Unit yang digunakan untuk
sterilisasi komponen seperti wadah untuk larutan intravena, harus dijagan agar dapat
dihindari akumulasi partikul di dalam bejana sterilisasi. Rentang suhu khas yang dapat
diterima di dalam bejana sterilisasi kosong adalah lebih kurang 15°, jika alat sterilisasi
beroperasikan pada pada suhu lebih kurang 250°.

3. Sterilisasi gas

Pilihan untuk menggunakan sterilisasi gas sebagai alternatif dari sterilisasi

termal sering dilakukan jika bahan yang akan disterilisasi tidak tahan terhadap suhu
panas pada proses sterilisasi uap atau panas kering. Bahan aktif yang umumnya
digunakan pada sterilisasi gas adalah etilen oksida dengan kualitas mensterilkan yang
dapat diterima. Keburukan dari bahan aktif ini antara lain sifatnya yang sangat mudah
terbakar walaupun sudah dicampur dengan gas inert yang sesuai; bersifat mutagenik,
dan kemungkinan adanya residu toksik di dalam bahan yang disterilkan, terutama
yang mengandung ion klorida. Proses sterilisasi pada umumnya berlangsung di dalam
bejana bertekanan yang dirancang sama seperti otoklaf, tetapi dengan tambahan
bagian khusus yang hanya terdapat pada alat sterilisasi yang menggunakan gas.
Fasilitas yang menggunakan bahan sterilisasi seperti ini harus dirancang sedemikian
rupa hingga mampu mengeluarkan gas sesudah proses sterilisasi, mampu untuk
memantau mikroba yang masih hidup, dan mengurangi paparan gas yang sangat
berbahaya terhadap petugas yang menangani alat tersebut.

4. Sterilisasi dengan Radiasi Ion

Perkembangan yang pesat alat kesehatan yang tidak tahan terhadap sterilisasi
panas dan kekhawatiran tentang keamanan etilen oksida mengakibatkan peningkatan
penggunaan sterilisasi radiasi. Tetapi cara ini dapat digunakan pada bahan obat dan
bentuk sediaan akhir. Keunggulan sterilisasi iradiasi meliputi reaktifitas kimia rendah,
residu rendah yang dapat diukur, dan kenyataan yang membuktikan bahwa variabel
yang dikendalikan lebih sedikit. Kenyataanya sterilisasi radiasi adalah suatu
kekhususan dalam dasar pengendalian yang penting adalah dosis radiasi yang diserap,
dan dapat diukur secara tepat. Oleh karena sifat khas tersebut, banyak prosedur baru
yang telah dikembangkan untuk menetapkan dosis sterilisasi. Walaupun begitu, hal ini
masih dalam peninjauan dan pertimbangan, terutama mengenai kegunaannya, paling
tidak, untuk pengendalian tambahan dan tindakan keamanan. Iradiasi hanya
menimbulkan sedikit kenaikan suhu, tetapi dapat mempengaruhi kualitas dan jenis
plastik atau kaca tertentu. Ada 2 jenis radiasi ion yang digunakan, yaitu disintegrasi
radioaktif dari radioisotop (radiasi gamma) dan radiasi berkas elektron. Pada kedua
jenis tersebut, dosis radiasi yang dapat menghasilkan derajat jaminan sterilitas yang
diperlukan harus ditetapkan sedemikian rupa hingga dalam rentang satuan dosis
minimum dan maksimum, sifat bahan yang disterilkan dapat di terima. Untuk iradiasi
gamma, validasi prosedur meliputi penetapan kesesuaian bahan, kesesuaian cara
memasukkan produk dan penyelesaian penataan jumlah produk di dalam wadah
sterilisasi (termasuk identifikasi zona dosis minimum dan maksimum), penetapan
pengaturan waktu, dan petunjuk pemberian dosis sterilisasi yang diperlukan. Untuk
iradiasi berkas elekton, sebagai tambahan, perlu divalidasi pengendalian voltase, arus
listrik, kecepatan ban berjalan, dan dimensi pengamat berkas elektron..

5. Sterilisasi dengan Penyaringan

Sterilisasi larutan yang labil terhadap panas sering dilakukan penyaringan
menggunakan bahan yang dapat menahan mikroba, hingga mikroba yang dikandung
dapat dipisahkan secara fisika. Perabgkat penyaring umumnya terdiri dari suatu
matriks berpori bertutup kedap atau dirangkaikan pada wadah yang tidak permeabel.
Efektifitas suatu penyaring media atau penyaring subtrat tergantung pada ukuran pori
bahan dan dapat tergatung pada daya adsorpsi bakteri pada atau di dalam matriks
penyaring atau tergantung pada mekanisme penganyakan. Ada beberapa bukti yang
menyatakan bahwa pengayakan merupakan komponen yang lebih penting dari
mekanisme. Penyaring yang melepas serat, terutama yang mengandung asbes, harus
dihindarkan penggunaannya kecuali tidak ada penyaringan alternatif lain yang
mungkin digunakan. Jika penyaring yang melepas serat memang diperlukan,
merupakan keharusan, bahwa proses penyaringan meliputi adanya penyaring yang
melepas serat diletakkan pada arah hilir atau sesudah langkah penyaringan awal.

C. Validasi Proses Sterilisasi

Prinsip dasar untuk validasi dan sertifikasi suatu proses sterilisasi dijabarkan sebagai
berikut:
1. Pastikan bahwa peralatan yang digunakan mampu berfungsi dan memenuhi
parameter yang dipersyaratkan.
2. Tunjukkan bahwa peralatan pengendali kritis dan instrumentasi mampu
berfungsi sesuai dengan parameter yang seharusnya bagi peralatan
bersangkutan.
3. Lakukan siklus replikasi yang mewakili rentang operasional yang
dipersyaratkan bagi peralatan bersangkutan dan gunakan produk sebenarnya
atau simulasi. Tunjukkan bahwa proses telah dilaksanakan sesuai batasan
protokol yang ditetapkan, dan akhirnya kemungkinan mikroba yang masih
hidup pada proses replikasi yang telah selesai tidak lebih besar dari batasan
yang ditetapkan.
4. Pantau proses yang divalidasi selama pekerjaan berjalan. Jika perlu, secara
periodik peralatan dikalibrasi dan dan disertifikasi ulang.
5. Lengkapkan protokol lengkap, dan dokumentasikan langkah diatas mulai
nomor 1 hingga nomor 4.
Prinsip dan pelaksanaan program validasi proses prosedur proses aseptik
adalah sama seperti validasi proses sterilisasi. Pada proses aseptik, komponen dari
bentuk sediaan akhir disterilkan secara terpisah dan produk akhir dicampur secara
aseptik.
Program validasi khusus, seperti diuraikan di bawah ini, dirancang untuk otoklaf,
tetapi prinsipnya dapat berlaku untuk prosedur sterilisasi lainnya yang akan dibahas
pada bagian informasi ini. Program meliputi beberapa tahap, yaitu:
Tahapan kualifikasi instalasi Tahap ini ditujukan untuk menjaga agar alat kendali
dan alat lainnya dirancang dan dikalibrasi dengan tepat. Dokumentasi harus didimpan
dalam berkas, yang menunjukkan kualitas peralatan dari hal-hal yang dibutuhkan,
seperti uap air, air, dan udara.
Tahap kualifikasi operasional Tahap ini ditujukan untuk memastikan fungsi bejana
kosong dalam parameter suhu pada semua lokasi ruang utama yang tertera dalam
protokol. Biasanya diperlukan untuk membuat rekaman tentang profil peningkatan
panas, yaitu suhu simultan di dalam ruang otoklaf ysng dilengkapi dengan sensor
suhu ganda. Rentang suhu khas dalam bejana kosong yang dapat diterima adalah lebih
kurang 1º, jika suhu dalam bejana tidak kurang dari 121º.
Tahap konfirmasi Tahap ini dalam program validasi merupakan sterilisasi dari bahan.
Penetapan ini memerlukan penggunaan alat sensor suhu yang dimasukkan ke dalam
contoh bahan, dan juga ke dalam contoh yang sebelumnya sudah dicemari mikroba uji
dengan kadar yang sesuai, atau indikator biologik terpisah dalam konfigurasi otoklaf
yang terisi penuh dan siap operasional. Efektifitas penyebaran atau penetrasi panas ke
dalam bahan aktual dan waktu pemaparan merupakan dua faktor utama yang
menentukan daya mematikan dalam proses sterilisasi.
Tahap akhir Tahap akhir program validasi memerlukan dokumentasi data penunjang
yang dikembangkan untuk pelaksanaan program.
Validasi Prosedur Dalam Farmakope
Validasi Validasi suatu prosedur analisis adalah proses yang ditetapkan melalui
kajian laboratorium bahwa karakteristik kinerja prosedur tersebut telah memenuhi
persyaratan sesuai dengan tujuan penggunaannya.
Revalidasi Revalidasi perlu dilakukan dalam kasus berikut: penyerahan prosedur
analisis yang direvisi kepada Panitia Farmakope, atau penggunaan suatu prosedur
umum yang telah ditetapkan pada produk baru atau bahan baku baru. Menurut
dokumen International Conference on Harmonization (ICH) revalidasi perlu
dilakukan jika terjadi : perubahan dalam sintesis senyawa obat, perubahan dalam
komposisi sediaan farmasi, dan perubahan dalam prosedur analisis.
Karakteristik kinerja analitik yang digunakan dalam validasi metode
AKURASI Akurasi suatu prosedur analisis adalah tingkat kedekatan antara hasil
pengujian dengan prosedur yang sedang divalidasi terhadap nilai yang benar. Akurasi
prosedur analisis harus ditetapkan meliputi rentang nilai benar tersebut.
PRESISI Presisi prosedur analisis adalah tingkat kedekatan diantara hasil uji individu
bila prosedur diterapkan berulangkali terhadap sampling ganda atau sampel yang
homogen.
SPESIFISITAS Dokumen ICH mendefinisikan spesifisitas sebagai kemampuan
menguji secara tepat suatu analit dengan adanya komponen lain dan diperkirakan ada
sebagai cemaran, hasil degradasi, dan matriks sampel.
BATAS DETEKSI adalah karakteristik uji batas. Ini merupakan konsentrasi terendah
analit dalam sampel yang dapat dideteksi, tetapi tidak perlu kuantitatif dalam kondisi
percobaan yang ditentukan.
BATAS KUANTITASI adalah karakteristik penetapan kuantitatif pada aras rendah
dari senyawa dalam matriks sampel, seperti cemaran dalam senyawa obat ruahan dan
hasil degradasi dalam sediaan farmasi akhir.
LINEARITAS adalah kemampuannya untuk menunjukkan hasil uji yang secara
langsung atau dengan melalui transformasi matematik yang tepat proporsional
terhadap konsentrasi analit dalam sampel dalam rentang yang diberikan. Dalam kaitan
ini linearitas mengacu pada hubungan linear antara konsentrasi dan hasil pengukuran
pengujian
RENTANG adalah interval antara batas tertinggi dan batas terendah dari kadar analit
yang telah dibuktikan, dapat ditentukan dengan presisi, akurasi dan linearitas yang
sesuai menggunakan prosedur analisis yang ditetapkan. Rentang umumnya
dinyatakan dalam satuan yang sama dengan hasil uji (misalnya persen, bpj, bpm) yang
diperoleh dengan prosedur analisis ini.
KETEGARAN adalah ukuran kemampuan prosedur untuk tetap bertahan dan tidak
terpengaruh oleh keragaman kecil yang disengaja pada parameter prosedur yang
terdapat dalam dokumen. Ketegaran dapat ditentukan pada waktu pengembangan
prosedur analisis.
Unsur Data yang Diperlukan untuk Validasi
Persyaratan pengujian farmakope beragam, mulai dari penetapan analisis tingkat
kepastian tinggi sampai evaluasi terhadap karakteristik. Setiap prosedur analisis yang
berbeda memerlukan skema validasi yang berbeda. Bagian ini hanya mencakup
kategori pengujian secara umum yang memsyaratkan data validasi. Kategori-kategori
tersebut adalah sebagai berikut:
Kategori I Prosedur analisis untuk penetapan kadar komponen utama dalam bahan
baku obat atau bahan aktif (termasuk pengawet) dalam sediaan obat jadi.
Kategori II Prosedur analisis untuk penetapan cemaran dalam bahan baku obat atau
senyawa hasil degradasi dalam sediaan obat jadi. Prosedur ini terdiri dari penetapan
kuantitatif dan uji batas.
Kategori III Prosedur analisis untuk penetapan karakteristik kinerja sediaan
(misalnya disolusi, pelepasan obat).
Kategori IV Prosedur analisis untuk identifikasi.
Prosedur umum yang sudah pasti (seperti penetapan kadar air secara titrimetri,
penetapan endotoksin bakteri) harus diverifikasi untuk memastikan kesesuaian
penggunaan, seperti akurasinya (dan tidak ada pengaruh lain) jika digunakan untuk
sediaan atau bahan baku baru. Validitas suatu prosedur analisis hanya dapat
dibuktikan melalui kajian laboratorium. Oleh karena itu kelengkapan dokumentasi
dari setiap pengujian merupakan suatu persyaratan dasar dalam menentukan
kesesuaian prosedur itu dengan tujuan penggunaannya. Prosedur dalam farmakope
harus menunjukkan hasil yang sesuai dalam kondisi nyata, oleh karena itu perlu
dilakukan verifikasi.
 DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2020, Farmakope Indonesia, Edisi VI, Departemen Kesehatan Republik.

Indonesia, Jakarta.