EFEK TOKSIK PADA

SISTEM SARAF
Key points
The central nervous system (CNS) is protected from the
adverse effects of many potential toxicants by an anatomical
blood–brain barrier.
Neurons are highly dependent on aerobic metabolism
because this energy is needed to maintain proper ion
gradients
Individual neurotoxic compounds typically target the
neuron, the axon, the myelinating cell, or the
neurotransmitter system.
Key points
 Neuronopathy is the toxicant-induce irreversible loss of neurons,
including its cytoplasmic extensions, dendrites, and axons, and the
myelin ensheathing the axon.
 Neurotoxicants that cause axonopathies cause axonal degeneration,
and loss of the myelin surrounding that axon; however, the neuron
cell body remains intact.
 Numerous naturally occurring toxins as well as synthetic chemicals
may interrupt the transmission of impulses, block or accentuate
transsynaptic communication, block reuptake of neurotransmitters,
or interfere with second - messenger systems.
Blood Brain Barrier/Sawar Darah Otak

• Perbandingan antara kapiler sistemik & kapiler otak

Blood Brain Barrier
• Blood Brain Barrier→ melindungi system saraf dari
toksikan
• Blood Brain Barrier juga mengandung transporter
xenobiotic yang mentrasport xenobiotik kembali ke
aliran darah.
• Penetrasi toksikan ke dalam system saraf sebagian
besar terkait dengan kelarutan xenobiotic tersebut
dalam lemak dan kemampuannya melewati
membrane plasma sel yang membentuk barrier
Blood Brain Barrier

• Spinal & autonomic ganglia→ blood brain barrier (-)

• Blood Brain Barrier belum berkembang sempurna saat
lahir ~ kurang berkembang pada bayi prematur
Energy requirements
• Neuron sangat dipengaruhi oleh metabolisme aerobik
karena energi ini diperlukan untuk mempertahankan
gradien ion yang tepat
• Otak – sangat sensitive terhadap ↓ suplai oksigen dan
glukosa
• Paparan toksikan yang menghambat respirasi aerobic
(mis.sianida) atau kondisi yang menyebabkan hipoksia
(racun CO) mengawali tanda-tanda awal disfungsi neuron.
Kerusakan system saraf akibat kedua kondisi tersebut
merupakan kombinasi dari efek langsung toksikan dan
kerusakan sekunder dari hipoksia atau iskemia sistemik.
Neurotransmission
 Komunikasi Interseluler dicapai dalam system saraf melalui sinaps
 Neurotransmitter2 yang dilepaskan bertindak sebagai first
messenger.
 Ikatan transmitter ke reseptor postsynapsis diikuti dengan modulasi
saluran ion atau aktivasi sistem 2nd messenger, mengawali
perubahan pada sel yang merespon.
 Berbagai macam obat2an terapeutik dan toksik berdampak pada
proses neurotransmisi, dengan cara mengganggu transmisi impuls,
memblokir atau menonjolkan komunikasi transinapsis, memblokir
pengambilan ulang neurotransmitter atau precursor, atau
mengganggu system 2nd messenger.
Development of the nervous system
• Sistem saraf mulai berkembang selama gestasi dan berlanjut sampai
remaja.
• Basic processes :
 Proliferasi, migrasi, diferensiasi, pembentukan sinaps dan mielinasi
merupakan proses dasar yang mendasari perkembangan system saraf.
 Sistem saraf yang belum matang (immature) sangat rentan terhadap
agen tertentu misalnya ethanol.
 Paparan ethanol selama kehamilan menyebabkan keterbelakangan
mental dengan malformasi otak dan keterlambatan mielinasi
Mechanisms of neurotoxicity
Targets of neurotoxic :
• Neuron
• Axon
• Myelinating cell
• Neurotransmitter system
Mechanisms of neurotoxicity
Neuronopathies
• Toksik tertentu spesifik untuk neuron, menyebabkan cedera atau
kematian
• Irreversible
• termasuk degenerasi dari semua ekstensi sitoplasma, dendrit dan
akson, serta mielin yang menutupi akson
• Agen-agen toksik cenderung menyebar/difus dalam aksinya 
seringkali menyebabkan enselopati dengan disfungsi global.
Neuronopathies
Doxorubicin (Adriamycin) : obat antibiotic antrasiklin sitotoksik, bekerja
dengan mematikan sel, berikatan dengan DNA sel & menghambat
sintesis protein. Obat ini digunakan dalam kemoterapi untuk
mematikan sel kanker. Diberikan dengan cara injeksi.
 Doxorubicin mencederai neuron di PNS (peripheral nervous system)
 Dengan cara masuk dalam DNA & mengganggu proses transkripsi
 Neuronopathies
Methyl Mercury
• paparannya terjadi terutama dari konsumsi ikan dimana substansi toksik
terakumulasi.
• Gejala klinis keracunan metil mercury bervariasi tergantung keparahan
paparan dan usia individu saat terpapar.
• Pada orang dewasa, situs paparan dramatis adalah neuron korteks visual dan
neuron sel granular internal kecil dari korteks serebral, menyebabkan kebutaan
dan ataksia (hilangnya system koordinasi tubuh).
• Pada anak-anak: gangguan perkembangan, retardasi mental dan gangguan
kecerdasan. Efek yang beda antara dewasa dan anak-anak disebabkan oleh
imaturnya BBB menyebabkan distribusi yang makin banyak pada mercury pada
otak yang sedang berkembang
• Mengganggu glikolisis, biosintesis asam nukleat, respirasi aerobik, sintesis
protein, pelepasan neurotransmitter
Axonopathies
• Degenerasi axon termasuk selubung myelin
• Badan sel neuron intact/utuh
• Efek toksikan– degenerasi akson bersama dengan selubung myelin
• Akson perifer dapat beregenerasi tetapi akson central tidak
• Gangguan awal yang nampak adalah pada sensasi dan kekuatan
motoric di kaki dan tangan → “ glove & stocking” neuropathy
Axonopathies
n-hexane
• ω-1 oxidation of n-hexane → γ – diketone 2, 5 – hexanedione (HD) +
amino groups → pyroles (cross link neurofilaments)

Neurofilament aggregates of the distal,

subterminal axon

Clinical peripheral neuropathy

Axonopathies
Carbon disulfide (CS2)
• Covalent cross linking of neurofilaments
• Stocking and glove neuropathy
• In addition to axonopathies aberations in mood, diffuse
encephalopathic disease
Myelinopathies
• Myelin – electrical insulation
• Absence of myelin – slowing of conduction & aberrant conduction of
impulses
• Exposure to toxicants :
separation of the myelin lamellae (intramyelinic edema)
selective loss of myelin (demyelination)
• Remyelination : CNS (limited)
Myelinopathies
Hexachlorophene
• Intramyelinic edema → formation of vacuoles → “spongiosis” of brain
• Swelling of brain → ↑ intracranial pressure ; axonal degeneration ;
degeneration of photoreceptors
• Generalized weakness ; confusion ; seizures ; coma
Myelinopathies
Lead
• Prominent segmental demyelination
• Slows nerve conduction
• Acute massive exposure (young children) : severe cerebral edema
• Chronic (adult) : peripheral neuropathy ; gastritis ; colicky abdomen;
pain; anemia
Neurotransmission-associated neurotoxicity

Mechanisms
• Menganggu transmisi impuls
• Memblokir komunikasi transinaptik
• Memblokir pengambilan kembali neurotransmitter
• Mengganggu system second messenger
Neurotransmission-associated neurotoxicity
Nicotine
• Berikatan dengan reseptor kolinergik nikotinik
• Merokok : menstimulasi system saraf simpatis mempercepat detak
jantung, meningkatkan tekanan darah, & kontriksi pembuluh darah
• Overdosis akut stimulasi berlebihan terhadap reseptor kolinergik
nikotinik→ kelumpuhan ganglion  mual, detak jantung cepat,
berkeringat. Somnolen dan kebingungan bisa terjadi, diikuti dengan koma.
Bisa menyebabkan kematian: sebagai hasil dari paralisis/kelumpuhan otot-
otot pernafasan jarang terjadi
• Kronik: penyakit kardiovaskuler; kanker (paru-paru dan saluran pernafasan
atas); penyakit paru kronik; berefek pada fetus  attention deficit disorder
(pada ibu hamil yang merokok)
Neurotransmission-associated neurotoxicity

Cocaine & Amphetamine (MDMA, or “ecstasy”)

• Cocaine & Amphetamine memblokir dopamine reuptake transporter
→ ↑↑ dopamine dalam otak
• Reuptake/pengambilan kembali: adalah metode pengambilan kembali
neurotransmitter dari celah sinaptik antar neuron. Ketika reuptake
dihalangi, dapat menyebabkan peningkatan jumlah neurotransmitter
di sinaps
• Efek: euphoria, ↑ penyakit cerebrovascular ; atrofi otak,
neurodegenerative
SELAMAT BELAJAR