MAKALAH FARMAKOLOGI

PROTEIN SEBAGAI TARGETS OBAT

Anggota kelompok 3 :

1. Karmilah ( 180103046 )
2. Kholifah Nur Azzakiyah ( 180103050 )
3. Lailatul Nisa ( 180103052 )
4. Maya Ade Kusniarti Pasaribu ( 180103056 )
5. Melania Diah Rusdiana ( 180103058 )
6. Muhamad Rahul Maulana ( 180103064 )
7. Naufal Ulil Albab ( 180103064 )
8. Nisfi Laeli Ajliana ( 180103069 )

UNIVERSITAS HARAPAN BANGSA PURWOKERTO

S1 KEPERAWATAN 2B

TAHUN AJARAN 2019/2020

 KATA PENGANTAR

Puji Syukur kehadirat ALLAH SWT atas limpahan rahmat dan karuniaNya sehingga
makalah ini telah terselesaikan.

Penulis sadar bahwa terselesaikannya makalah ini tidak terlepas dari

dukungan berbagai pihak. Oleh karena itu, Kepada berbagai pihak yang telah
membantu terselesainya makalah ini penulis mengucapkan terima kasih.

Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, oleh karena
itu kritik dan saran yang membangun tetap penulis harapkan untuk kesempurnaan
makalah ini di masa yang akan datang. Harapan penulis semoga makalah ini dapat
bermanfaat bagi pembaca. Amin

Purwokerto, 03 Oktober 2018

Penyusun
PENDAHULUAN

Obat merupakan suatu senyawa kimia yang dapat berinteraksi dengan sistem
biologi tertentu secara spesifik hingga menghasilkan suatu efek (baik efek terapetik
maupun efek toksik). Untuk dapat menghasilkan efek tersebut, obat harus
mengalami serangkaian proses Absorbsi, Distribusi dan / atau Metabolisme yang
intinya obat harus mencapai tempat aksinya dalam keadaan aktif. Untuk
memudahkan dalam mempelajari segala sesuatu tentang obat, obat dapat
dikelompokkan berdasarkan suatu kategorisasi tertentu, misalnya.
Kategorisasi Obat berdasarkan Efek Farmakologi. Kategorisasi ini sangat
sesuai digunakan untuk kepentingan terapi. Misalnya, ada obat golongan
antihipertensi, antidislipidemia, antiepiliepsi, antibiotik, dll.
Kategorisasi Obat berdasarkan Struktur Kimia. Berdasarkan struktur
kimianya, dapat kita jumpai misalnya obat golongan steroid, dll. Kategorisasi ini
sangat penting untuk mempelajari kemungkinan terjadinya reaksi alergi, idiosinkrasi,
dan berbagai adverse effect lainnya. Hal ini karena senyawa – senyawa yang
memiliki kemiripan secara struktur kimia dapat memberikan efek yang sama.
Dengan alasan ini pula, maka seringkali muncul penggolongan obat berdasarkan
efek farmakologi sekaligus struktur kimianya. Misalnya antibiotik golongan sulfa,
antidepresan trisiklik, dll.
Kategorisasi Obat berdasarkan Tempat Aksinya. Kategorisasi ini baru muncul
setelah pengetahuan tentang aspek molekular dalam farmakologi berkembang
pesat. Kepentingannya adalah untuk usaha pengembangan obat baru. Berdasarkan
tempat aksinya, akan kita jumpai obat yang beraksi pada kanal ion, enzim, protein
pembawa, serta reseptor. Sebagian besar tempat aksi obat ini berada di membrane
sel (kecuali enzim dan reseptor intraseluler) yang melintasi membrane (trans
membrane).

Berdasarkan model aksi farmakologi, obat dibagi menjadi dua kelas: obat dengan
struktur

non-spesifik dan obat berstruktur spesifik.

a. Obat berstruktur non-spesifik.

Obat berstruktur non-spesifik adalah obat yang aktivitas farmakologinya

tidak

berhubungan langsung dengan struktur kimia, kecuali bahwa struktur kimia tersebut
mempengaruhi sifat fisikokimianya. Sifat fisikokimia tersebut meliputi adsorpsi,

solubilitas, pKa, dan potensial oksidasi-reduksi; yang mempengaruhi permeabilitas

membran, depolarisasi membran, koagulasi protein dan pembentukan kompleks.

Dapat

diasumsikan bahwa obat yang berstruktur non-spesifik bekerja melalui proses

fisikokimia. Walaupun struktur kimia bervariasi, namun dapat menyebabkan
aktivitas biologis yang serupa karena kesamaan sifat fisikokimia. Sedikit perubahan
dalam struktur kimia tidak akan terlalu mempengaruhi aktivitas biologis. Contoh
adalah senyawa-senyawa bakterisidal, seperti : fenol, o-kresol, etanol, timol,
sikloheksanol, resorsinol, dan lain-lain.

b. Obat berstruktur spesifik

Obat berstruktur spesifik merupakan obat yang aktivitas biologisnya

merupakan hasil esensial dari struktur kimianya, dapat berinteraksi dengan struktur
tiga dimensi

reseptor dalam organisme melalui pembentukan kompleks obat-reseptor.

Reaktivitas

kimiawi, bentuk, ukuran, stereokimia, distribusi gugus fungsi, resonansi, efek

induksi,

distribusi elektronik dan kemampuan berikatan dengan reseptor, mempunyai

peranan
penting dalam aktivitas obat.

Obat-obat ini mempunyai karakteristik struktur tertentu, dengan

menambahkan gugus fungsi dengan orientasi arah tertentu, akan memberikan
respon biologis yang serupa. Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan
menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang signifikan, sehingga suatu seri
senyawa dapat menunjukkan rentang

aktivitas mulai dari antagonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk.
 1. KANAL ION

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage

melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran

ion

berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali

dihipotesiskan

oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951), yang menyatakan
bahwa ion

bergerak melalui “lubang” di membran sebagai hasil daya elektrokimia (aliran arus
listrik).

Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang bisa lewat (misalnya Na+, K+ , Ca2+
dan

lain-lain).

Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan
secara

kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley membuktikan
bahwa

untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi,

sebagai

berikut :
 a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi

b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung

Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktikan dengan teknik

perekaman elektrik (metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman
(1970).

Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode

kloning molekuler. Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein membentuk
suatu pori-pori. Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang
menentukan infrastruktur kanal. Selain itu beberapa kanal (kanal K+, Na+ dan Ca2+),
mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal.

Fungsi kanal ion

 Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk
transport ion,

pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion
berperan

penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi
kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan
lain-lain.

Klasifikasi Kanal Ion

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan :

a. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial

membran
b. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan
dengan ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan
konformasi, diikuti dengan aliran ion
c. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian
dalam sel.

Berdasarkan ion yang melintasi kanal:

a. Kanal Na+
Fungsi dan Struktur Kanal Na
 Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran
yang memediasi masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon
depolarisasi membran untuk membangkitkan potensial aksi dalam sel
yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi
potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na + ekstraseluler
ke dalam sel.

Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit H

dan I. Subunit H terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4
heliks transmembran, terhubung dengan potein lain seperti subunit I.
Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat pori. Subunit I
merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal
dan berperan mengatur kanal Na. Subunit I1 mempercepat kinetika
aktivasi dan inaktivasi. Subunit I2 secara kovalen terikat pada H subunit,
dan diperlukan untuk efisiensi kerja kanal.

Fase-fase perubahan konformasi kanal Na

Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam . Ketiga fase

tersebut adalah:

 Deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh

“gerbang
 Aktivasi”(m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit H
aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na + masuk
  Inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera
sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h).

Contoh obat yang beraksi pada kanal ion Na.

 Fenitoin dan karbamazepin memperlama proses

inaktivasi kanal ion Na + kembalinya kanal ka bentuk aktif
diperlama / mengurangi firing rate sel saraf tidak mudah di
pick mencegah kejang.

 Anestesi local ( kokain,lidokain,prokain )

melintasi membran berikatan dengan sitoplasmik kanal Na +
kanal teraktivasi blockade kanal menghambat hantaran
transmisi implus rasa sakit.

b. Kanal K+

Fungsi dan Struktur Kanal K+

Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori

selektif terhadap ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran
plasma. Kanal K bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan
refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas dan aritmia). Kanal K juga
berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial istirahat
dan otomatisitas.
 Struktur Kanal K terdiri dari subunit H (principal) dan I (auxiliary).

Klasifikasi utama kanal K:

• Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal

lain
• Inwardly retifying K+ channel: muatan positif lebih mudah masuk
 “Leak” K + channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga
potensial membran neuron tetap positif
• Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutup tergantung voltase
transmembran

Fungsi kanal K pada sistem biologis manusia adalah :

• Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan

potensial aksi dan mengistirahatkan potensial membran (gangguan
terhadap kanal K pada otot jantung dapat menyebabkan aritmia)
• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi
insulin dari sel beta pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat
menyebakan diabetes).

Efek Farmakologi

Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok

Voltage-Gated K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi
jantung dan mempunyai efek antiaritmia.
 Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga
digunakan untuk terapi diabetes. Tahapan kerjanya yaitu:

1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta

2. Mencegah efflux K+

3. Depolarisasi membran

4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka

5. Influx Ca subsequent

6. Peningkatan kadar Ca intrasel

7. Induksi sekresi insulin dari sel beta

c. Kanal Ca2+

Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+

Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol

fungsi seluler termasuk kontraksi otot polos & otot jantung.

Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels)

mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium
dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi.
Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial
membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase,
protein posfatase, toksin dan obat.

Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe

P/Q, tipe N, tipe R dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi :
high volatage activated (HVA) dan low volatage activated (LVA).

Struktur kanal Ca terdiri dari subunit H, I, L, dan M.

Farmakologi

Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan

menghambat depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke
dalam sel otot. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan darah,
penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia, sehingga golongan
pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, iskhemia
muikardial, aritmia.

Klasifikasi utama pemblok kanal Ca yaitu : Phenylalkylamines

(verapamil), Benzothiazipines (diltiazem), Dihydropyridines (nifedipine)

Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh

anestesi lokal:

 Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+ bisa berada

pada minimal 3 fase.
 Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).
 Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.
 Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena
depolarisasi panjang (prolonged depolarization) menyebabkan
transisi ke fase inaktivasi.
 Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke
fase istirahat, kanal siap terbuka.
 Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dengan
menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa
dengan menunda transisi ke fase istirahat
2. ENZIM SEBAGAI TARGET KERJA OBAT
 Enzim merupakan protein yang berperan sebagai katalisator berbagai
reaksi kimia dan biokimia dalam tubuh. Obat dapat memproduksi efek
terhadap reaksi enzim, dengan cara: kompetisi substrat dan modifikasi enzim
(reversibel atau ireversibel).

Ciri khas enzim adalah aksinya yang spesifik yaitu bahwa dia bekerja pada
hanya substrat tertentu saja.Enzim merupakan salah satu target aksi obat
yang cukup luas aplikasinya.Aksi obat pada enzim diperantarai oleh
sedikitnya 2 mekanisme,yaitu :
a. Molekul obat bertindak menjadi substrat analog yang beraksi sebagai
inhibitor kompetitif bagi enzim.
b. Molekul obat bertindak sebagai substrat yang salah / palsu,sehingga
molekul obat mengalami transformasi kimia oleh kerja enzim,tetapi
membentuk produk yang abnormal .hal ini membuat jalur metabolic
terganggu/ berubah.
Molekul obat yang bekerja menghambat kerja enzim (inhibitor
kompetitif terhadap enzim) cukup banyak dijumpai misalnya pada obat-
obat system saraf.sintesis dan degradasi neurotransmitter sangat
menentukan keberadaan neurotransmitter di tempat aksinya dan lebih
lanjut menentukan kerja neurotransmitter untuk fungsi tertentu.
Contoh yang menggambarkan selektivitas obat terhadap subtype
enzim yaitu:
Obat-obat anti inflamasi golongan inhibitor selektif Cox2 (enzim
siklooksigenase) seperti ketahui ,generasi pertama obat-obat golongan anti
inflamasi non steroid (AINS) bekerja menghambat rasa nyeri dengan cara
menghambat pembentukan mediator nyeri yaitu prostaglandin
Contoh enzim
 Substrat Enzim produk Inhibitor/oba penggunaan
t
Angiotensin I AT converting Angiotensin I kaptropil Anti hipertensi
enzyme(ACE)
Hipoksantin Ksantin oksidase Asam urat allopurinol Anti encok/gout
HMG-CoA HMG-CoA Asam simvastatin Anti kolesterol
mevalonat
Folat Dihidrofolat tetrahidrofolat trimetroprim Anti bakteri
reduktase
Timidin Viral reverse Tidak Zidovudin Anti HIV
transcriptase terbentuk
Deoksiribonukleotida DNA polimerase DNA sitarabin Anti kanker

Mekanisme kedua enzim sebagai target aksi obat adalah obat dapat
berperan sebagai substrat palsu sehingga menghasilkan produk yang salah dan
tadak berfungsi atau disebut juga antimetabolit contohnya 5-fluorourasil,5-
bromourasil,floxuridin dan sitarabin.
3. RESEPTOR
 Reseptor merupakan komponen makromolekul sel (umumnya berupa
protein) yang

berinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon,

neurotransmiter,

mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) untuk menghasilkan respon
seluler. Obat

bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen
dengan

reseptor ini, baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis).

Tipe reseptor:

 Reseptor terhubung kanal ion

 Reseptor terhubung enzim
 Reseptor terkopling protein G
 Reseptor reseptor nuklear

Gambar. Jenis-jenis Reseptor

A. Reseptor terkopling protein G (GPCR)
 GPCR, disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran
dan responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai
polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Tranduksi sinyal terjadi
dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur
aktivitas enzim atau fungsi kanal.

Tabel 1. Contoh reseptor terkopling protein G

CONTOH RESEPTOR EFEK AGONIS ANTAGONIS

Histamin H1 Kontraksi otot polos posforilasi protein Histamin Mepiramin
(IP3) Berbagai efek
karena
Adrenoreseptor β2 Relaksasi otot polos Adrenalin Propanolol

Salbutamol
Muskarinik M2 Penurunan kekuatan Asetilkolin Atropin

kontraksi jantung

Pelambatan Jantung
B. Reseptor terhubung kanal ion

Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik.

Respon terjadi dalam hitungan milidetik. Kanal merupakan bagian dari
reseptor.

Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABAA, reseptor ionotropik

glutamat dan reseptor 5-HT3

C. Reseptor terhubung transkripsi gen

Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear

(walaupun beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang
kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti
reseptor glukokortikoid).

Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen,

reseptor vitamin D.

D. Reseptor terhubung enzim

Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan

bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (contoh :
faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas
enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur
intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear, bahkan
transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada
gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan
transkripsi gen
 4. TRANSPORTER SEBAGAI TARGET AKSI OBAT

Semua sel diselimuti oleh membrane sel yang tersusun dari dua lapis
senyawa lipid(lipid bilayer) yang sangat impermeable terhadap molekul- molekul
yang larut dalam air.padahal,banyak peristiwa biologis yang terjadi di dalam sel yang
perlu melibatkan transport berbagai molekul hidrofilik melalui membrane seperti
pada pengambilan (uptake) gula dan asam amino oleh sel,pergerakan berbagai ion
nutrient,maupun senyawa metabolit difasilitasi oleh adanya protein transporter
atau molekul pembawa spesifik

Contoh transporter pada membrane plasma,mitokondria dan organela sel

lainya yaitu:

Local transporter Macam transporter

Membrane plasma - Glucose transporter - H+/dipeptide transporter
- Na+/bile acid transporter
- Na+/glucose symporter
- Organic cation transporter
- Monocarboxylic acid
- Inorganic anion
transporter
transporter of
erythrocytes

- nucleoside transporter

mitokondria Ca++,Na+,K+ transport ATP-Mg/phosphate carrier

system of the inner
mitochondrial membrane
 Organela lain a.phosphate transporter
and K+ channel in
endoplasmic reticulum

b.clathrin-coated vesicles
and secretory granules.

c.vacuolar ATPase

Klasifikasi molekul pembawa berdasarkan energy yang digunakan untuk

menjalankan fungsinya di golongkan menjadi :

1. Transporter pasif
Yaitu yang bekerja menggunakan energy dari gradient konsentrasi atau
gradient elektrokimia,digolongkan menjadi 3 yaitu :uniport,simport dan
antiport.

2. Transporter Aktif
Yaitu yang bekerja dangan energy dari ATP atau ATP – powered ion pumps.

Obat- obat yang bekerja pada transporter yaitu:

a. Obat diuretic gol tiazid bekerja dengan cara memblokade simport Na+/Cl-
di tubulus distal ginjal.
b. Furosemide bekerja pada ginjal dengan memblok simport Na+/K+/Cl-
pada loop Henle aksinya menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl- sehingga
menyebabkan efek diuretic .