NAMA : JIHAN FEBRIYANTI

NIM : 17111024110051

Soal

Jelaskan dan berikan gambar interaksi antara obat dengan reseptor pada sel di dalam tubuh :

1. Interaksi obat pada reseptor ligand gated ion channel

2. Interaksi obat pada reseptor enzyme linked
3. Interaksi obat pada reseptor G-Protein
4. Interaksi obat pada reseptor intraseluler

Jawaban

Interaksi antara obat dengan reseptor pada sel didalam tubuh :

1. Reseptor Terhubung Kanal Ion

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien konsentrasi
melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion
berdasarkan aliran elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan
oleh ahli biofisika Alan Hodkin dan Andrew Huxley pada tahun 1951, yang menyatakan
bahwa ion bergerak melalui lubang di membran sebagai hasil daya elektrokimia. Lubang
yang dimasksud di sini bersifat selektif, yang artinya hanya ion tertentu yang boleh
melintasinya, misalnya natrium, kalium, kalsium dan lain sebagainya.

Lubang atau kanal akan membuka dan menutup secara random, tetapi pembukaan
secara kinetika dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodkin dan Huxley membuktikan
bahwa untuk membuka dan menutup, kanal mengalami kondisi konformasi (perubahan
bentuk) sebagai berikut :

1. Aktivasi, yaitu pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi

2. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama terjadi depolarisasi

Fungsi Kanal Ion

Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk transport
ion, pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion
berperan penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi
kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-
lain.

Klasifikasi Kanal Ion

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan :

1. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial

membran
 2. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan
dengan ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan
konformasi, diikuti dengan aliran ion

3. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian

dalam sel.

Berdasarkan ion yang melintasi kanal:

1. Kanal Na+
2. Kanal K+

3. Kanal Ca2+

4. Kanal Cl+ atau kanal ion

a. Kanal Na+

Fungsi dan Struktur Kanal Na

Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang

memediasi masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk
membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan
penting dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+
ekstraseluler ke dalam sel.

Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit

α terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung
dengan potein lain seperti subunit β. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat
pori. Subunit β merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan
berperan mengatur kanal Na. Subunit β1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi.
Subunit β2 secara kovalen terikat pada α subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja
kanal.
Farmakologi :

Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga

berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi. Terjadinya
blokade kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit.

Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja
dengan cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan
mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera
dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang.
b. Kanal K+

Fungsi dan Struktur Kanal K+

Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif

terhadap ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K
bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk
kontraktilitas dan aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial aksi,
mengatur potensial istirahat dan otomatisitas.

Struktur Kanal K terdiri dari subunit α (principal) dan β (auxiliary)

Farmakologi

Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-Gated

K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek
antiaritmia.
 Glibenclam
ide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk terapi
diabetes. Tahapan kerja :

1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta

2. Mencegah efflux K+

3. Depolarisasi membran

4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka

5. Influx Ca subsequent

6. Peningkatan kadar Ca intrasel

7. Induksi sekresi insulin dari sel beta

8. Penurunan kadar gula darah

c. Kanal Ca2+

Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+

Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler
termasuk kontraksi otot polos & otot jantung. Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-
activated calcium channels) mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam
sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi.
 Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial membran tapi juga
dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin dan obat.

Gambar berikut ini menampilkan struktur pembentuk pusat pori yang disusun
oleh subunit α.

Farmakologi

Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat

depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini
menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek
antiartimia, sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi
hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia.

Klasifikasi utama pemblok kanal Ca:

1. Phenylalkylamines (verapamil)
2. Benzothiazipines (diltiazem)

3. Dihydropyridines (nifedipine)

2. Reseptor Terhubung Enzim

Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar

ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (seperti Growth Factor atau faktor
pertumbuhan dan sitokin) dan bagian intraseluler mengandung aktivitas enzim (biasanya
aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan
 transduser sitosolik dan nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan
Jak kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkrip Stat, yang kemudian
mengaktifkan transkripsi gen.

Reseptor Faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing dengan satu

sisi pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada dua reseptor menghasilkan kopling
(dimerisasi). Tirosin kinase dalam masing-masing reseptor saling memfosforilasi satu
sama lain. Protein peneriman (adapter) yang mengandung gugug -SH (sulfidril) berikatan
pada residu terfosforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase. Kinase 3 memfosforilasi
berbagai jalur transkripsi gen yang kemudian akan mengaktifkan transkripsi gen untuk
proliferasi dan diferensiasi.

3. Reseptor Terkopling Protein G

Reseptor ini biasa disebut juga dengan reseptor metabotropik, yang biasanya
berada di dalam membran sel dan responnya terjadi dalam hitungan detik. G-Protein
Coupled Receptors mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran.
Transduksi sinyal terjadi dengan aktivasi protein G yang kemudian memodulasi/mengatur
aktivitas enzim atau fungsi kanal.

Reseptor jenis ini merupakan keluarga terbesar reseptor permukaan sel yang menjadi
mediator dari respons seluler seperti hormon, neurotransmiter, mediator lokal dan lain
sebagainya. Reseptor ini juga terhubung/terikat dengan protein G yang akan
menghubungkan reseptor dengan enzim atau kanal ion yang menjadi target aksinya.
Reseptor ini mengaktivasi rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu atau lebih
suatu molekul signaling intraseluler atau second messenger yang kemudian akan
menimbulkan respons seluler.

Ada dua jalur transduksi signal pada reseptor yang terhubung protein G, yaitu
jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase, tergantung pada jenis protein G yang
terhubung. Macam-macam second messenger yang terlibat dalam transduksi signal dari
reseptor ini adalah cAMP, PKA, PKC, DAG, IP3, Ca2+.

Protein G

Protein G sendiri merupakan suatu heterotrimeric guanine nucleotide binding

protein atau protein yang berbentuk heterotrimer dan memiliki tempat ikatan dengan
nukleotida guanin.
 Ada tiga macam protein G, yaitu :

1. Yang mengaktivasi enzim adenilat siklase (biasa disebut dengan

Gs/Stimulatory)
2. Yang menghambat enzim adenilat siklase (biasa disebut dengan Gi /
inhibitory).

3. Yang mengaktifkan sistem fosfolipase/inositol fosfat (yang biasa disebut

dengan Gg)

Adenilat siklase merupakan enzim yang mengkatalisis pembentuk cAMP (Siklik

Adenin Monofosfat). Sedangkan fosfolipase merupakan enzim yang menghidrolisis
senyawa fosfolipid (fosfatidil inositol) menjadi diasil gliserol (DAG) dan inositol trifosfat
(IP3). Hingga saat ini juga telah dijumpai protein G12 dan G13 namun peranannya yang
masih belum banyak diketahui.

Aktivasi Protein G Melalui Gs (Jalur Adenilat Siklase)

Protein G merupakan protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida, yaitu α, β, dan
γ. Rantai β dan γ membentuk kompleks βγ yang kuat yang membentuk protein G tadi
tertambat pada permukaan sitoplasmik membran plasma. Pada bentuk inaktif protein G
berada dalam bentuk suatu trimer dengan GDP terikat pada subunit α.

Jika suatu ligan berikatan dengan reseptor yang terikat pada protein G maka akan
terjadi proses signaling dengan perubahan dari GDP (Guanin Difosfat) menjadi GTP
(Guanin Trifosfat). Subunit α yang terikat dengan GPCR kemudian terdisosiasi dari
subunit βγ menjadi subunit yang aktif yang akan mengaktifkan adenilat siklase untuk
produksi cAMP. cAMP ini akan mengaktivasi PKA, PKA inilah yang akan mengatur
transkripsi gen untuk sintesis protein tertentu.

Berikut ini adalah gambar aktivasi GPCR (reseptor terkopling protein G) yang
meningkatkan produksi cAMP.
 Contoh Reseptor Protein G adalah :

1. Reseptor angiotensin
2. Reseptor angiotensin muskarinik

3. Reseptor adrenergik

4. Reseptor Dpamin

4. Reseptor Intraseluler

reseptor nuklear atau intracellular merupakan cytosolic receptor sebagai sasaran

(tempat aksi) zat atau obat yang bersifat lipofilik. Translasi RNA ke dalam protein
dikendalikan oleh seperangkat molekul lain yang dikenal sebagai regulator atau faktor
transkripsi (transcription regulators or factors). Contoh obat dengan mekanisme ini
adalah hormon steroida . Hormone ini mudah masuk ke dalam sel yang kemudian
menstimuli regulataor atau faktor transkripsi ini di dalam sitoplasma atau nukleus.
Dengan demikian zat atau obat ini dapat menimbulkan efek pada sintesis protein tertentu
yang sintesisnya disandi oleh gena tertentu yang terkode di dalam DNA, misalnya efek
anabolik dari steroida tertentu seperti nandrolon.