2.

1
KANAL ION
1. Pengantar
Farmakologi Molekuler merupakan mata kuliah yang m
empelajari aksi obat pada
tingkat molekuler, meliputi berbagai molekul biolog
is sebagai target obat, interaksi dengan
obat serta efek yang dihasilkan. Mata kuliah ini m
emerlukan pengetahuan dasar tentang
biologi molekuler dan reaksi-reaksi biokimia.
Pada bab ini akan dibahas tentang berbagai fungsi d
an struktur berbagai kanal ion
serta tinjauan farmakologi molekuler obat-obat yang
bekerja pada kanal ion.
2. Tujuan Instruksional Umum
Dengan mempelajari buku ini, diharapkan mahasiswa
dapat memahami dan
menjelaskan tentang aksi obat pada tingkat kompleks
itas organisasi, konsep reseptor,
interaksi obat-reseptor, reseptor enzim, neurotrans
mitter, efek dan mekanisme kerja obat
dan pada neurotransmiter, hormon.
3. Tujuan Instruksional Khusus
Setelah mempelajari bab ini, mahasiswa diharapkan
dapat menjelaskan fungsi dan
struktur kanal ion serta menjelaskan aksi obat pada
berbagai kanal ion dan efek
farmakologis yang dihasilkan

KANAL ION SEBAGAI TARGET OBAT

Struktur dan Kerja Kanal Ion

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang meng
ontrol gradien voltage
melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel)
dengan memungkinkan aliran ion
berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja k
anal ion pertama kali dihipotesiskan
oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley
, 1951), yang menyatakan bahwa ion
bergerak melalui “lubang” di membran sebagai hasil
daya elektrokimia (aliran arus listrik).
Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang b
isa lewat (misalnya Na+, K+ , Ca2+ dan lain-lain).
Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan secara
kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkinand Huxley membuktikan bahwa
untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi, sebagai
berikut :
a.Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi
 depolarisasi
b.Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung
Gambar 1. Arus yang terekam saat pembukaan dan penu
tupan kanal

Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktik

an dengan teknik perekaman elektrik
(metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970).
2.3 Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode kloning
molekuler. Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori-
pori. Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur
kanal. Selain itu beberapa kanal (kanal K+, Na+ dan Ca2+), mengandung protein pelengkap
yang dapat memodifikasi sifat kanal

Fungsi kanal ion

Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal io n berfungsi untuk transport ion,
pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan
penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion
misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hiperten si,
cystic fibrosis, dan lain-lain.

Klasifikasi Kanal Ion

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion di
klasifikasikan :
a. Voltage-gated channel
: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial
membran
b. Ligand-gated channel
(reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berika
tan dengan
ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi p
erubahan konformasi, diikuti
dengan aliran ion
c. Other-gated channel : aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel.

Berdasarkan ion yang melintasi kanal:

a. Kanal Na+
b. Kanal K+
c. Kanal Ca2+
d. Kanal C+ atau kanal ion

Rangkuman
•Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage
melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran
ion berdasarkan gradien elektrokimia.

•Kanal mengalami berbagai kondisi konformasi : Aktiv

asi, yaitu proses pembukaan
kanal saat terjadi depolarisasi, serta Inaktivasi,
yaitu kanal menutup selama
depolarisasi berlangsung.

•Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan

potensial listrik melintasi
membran sel, serta sinyaling sel.

•Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion di

klasifikasikan:
Voltage-gated
channel, ligand-gated channel
dan other-gated channel

KANAL Na
4.2.1. Uraian
Fungsi dan Struktur Kanal Na

Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi

masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk
membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting
dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na ekstraseluler ke
dalam sel.

Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α

terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung
dengan potein lain seperti subunit β. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat
pori. Subunit β merupakan protein membran dengan do
main transmembran tunggal dan berperan mengatur kanal Na. Subunit β1 mempercepat
kinetika aktivasi dan inaktivasi. Subunit β2 secara kovalen terikat pada α subunit, dan
diperlukan untuk efisiensi kerja
kanal

Fase-fase perubahan konformasi kanal Na

Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan seperti ditunjukkan pada
gambar 4. Ketiga fase tersebut adalah:
a.deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh “gerbang aktivasi”(m),
yang dibentuk oleh domain III & IV su
bunit α

b.aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+masuk

c.inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh
partikel inaktivasi (h).
Farmakologi :
Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan
dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi. Terjadinya blokade
kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit (gambar 6).

Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan
cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing rate,
dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak mudah
dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang.

4.2.3. Rangkuman
•Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi
masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk
membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat t
eraktivasi.
•Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi.
•Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α
terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung
dengan potein lain seperti subunit β.
•Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase, yaitu deaktivasi, aktivasi
dan inaktivasi.
•Obat yang bekerja menghambat kanal Na adalah anestesi lokal dan antikejang seperti
fenitoin dan karbamazepin.

KANAL K+
4.3.1. Uraian
Fungsi dan Struktur Kanal K+
Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap ion
kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K bertanggung jawab
pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas dan
aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial
istirahat dan otomatisitas. Struktur Kanal K terdiri dari subunit α (
principal) dan β (auxiliary).

Gambar 7
merupakan struktur subunit α penyusun kanal K.
Ada hubungan antara sistem klasifikasi berdasarkan
fungsi dan struktur. Gambar 8
menampilkan struktur utama berbagai jenis kanal K.
Klasifikasi utama kanal K:
• Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain
• Inwardly retifying K+ channel: muatan positif lebih mudah masuk
• “Leak” K +channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran neuron
tetap positif
• Voltage gated K+channel: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran
Dalam sistem biologis manusia, contoh fungsi kanal
K adalah :
•Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan
mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung
dapat menyebabkan aritmia)
• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta
pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes).

Farmakologi
Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan a
zimilide memblok Voltage-Gated K
+
Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jant
ung dan mempunyai efek antiaritmia
(gambar 9)
Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk
terapi diabetes. Tahapan kerja:
1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta
2. Mencegah efflux K+
3. Depolarisasi membran
4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka
5. Influx Ca subsequent
6. Peningkatan kadar Ca intrasel
7. Induksi sekresi insulin dari sel beta
8. Penurunan kadar gula darah

Rangkuman
Kanal K merupakan protein transmembran yang membent
uk pori selektif terhadap ion
kalium.
•Fungsi kanal K: repolarisasi potensial aksi dan ref
raktor, mengontrol durasi potensial
aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas
Struktur Kanal K terdiri dari subunit α dan β, dima
na ada hubungan antara struktur
dengan klasifikasi berdasarkan fungsi.
•Jenis kanal K meliputi:
Ca activated, Inwardly retifying, “Leak”
dan Voltage gated K+channel.
•Contoh obat yang bekerja pada kanal K adalah antiar
itmia golongan III dan antidiabetik glibenklamid dan glipizid.
KANAL Ca2+
Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+

Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler termasuk
kontraksi otot polos & otot jantung. Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated
calcium channels) mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling
kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal
ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial membran tapi juga dimodulasi oleh
berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin dan obat.
Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q, tipe N, tipe R
dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi: high volatage activated (HVA) dan low
volatage activated (LVA). Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan
γ. Gambar 10 menampilkan komposisi subunit dalam kanal Ca HVA. Bagian yang
merupakan filter selektivitas kanal adalah empat gugus glutamat (E)

Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Gambar 10 menampilkan komposisi

subunit dalam kanal Ca HVA. Bagian yang merupakan filter selektivitas kanal adalah
empat gugus glutamat (E)

Farmakologi
Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+channel blocker) bekerja dengan menghambat
depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini
menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia,
sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, iskhemia
muikardial, aritmia.

Klasifikasi utama pemblok kanal Ca:

Phenylalkylamines (verapamil)
Benzothiazipines (diltiazem)
Dihydropyridines (nifedipine)

Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal:

• Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+bisa berada pada minimal 3 fase.
• Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).
• Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.
• Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang
(prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.
• Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat, kanal siap
terbuka.
• Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dengan menstabilkan fase
inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase istirahat.

Rangkuman
•Kanal Ca tergantung voltase mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam
sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel.
•Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Bagian yang merupakan filter
selektivitas kanal adalah empat gugus glutamat (E).
•Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+channel blocker) dapat menyebabkan penurunan
tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia karena menghambat
depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+sel ke dalam sel otot