TARGET AKSI OBAT

Kuliah Farmakologi
Program Studi Magister Farmasi

Poppy Anjelisa Zaitun Hasibuan

Tujuan perkuliahan

Menelaah kanal ion sebagai target aksi obat

• Membandingkan jenis aktivasi pada kanal ion

Menelaah enzim sebagai target aksi obat

Menelaah transporter sebagai target aksi obat

Mengidentifikasi target aksi obat pada reseptor kanal ion

Target aksi obat
molekuler

armakologi Molekuler
• ilmu yang mempelajari aksi dan nasib obat dalam tubuh pada tingkat
molekuler.
• interaksi obat dengan organisme hidup
aksi kompleks yang
melibatkan sistem seluler yang dinamik, terjadi pada tingkat
molekuler, dan merupakan suatu aksi yang melibatkan serangkaian
peristiwa biokimia dalam menimbulkan efek
 Target aksi obat
prinsip dasar farmakologi : molekul obat
dapat mempengaruhi komponen
organisme hidup sehingga dapat
menghasilkan efek atau respon.
Obat dapat bekerja dalam tubuh bila
berinteraksi atau berikatan dengan
komponen tubuh dan berdasarkan
apakah obat tersebut diperantai oleh
komponen tertentu dari sel (target obat
spesifik)

Paul Ehrlich (1854-1915)

 TARGET
AKSI OBAT
AKSI OBAT SPESIFIK yaitu
mekanisme yang melibatkan
AKSI OBAT NON-
NON-
interaksi dengan komponen
SPESIFIK yaitu
spesifik organisme misalnya
mekanisme aksi
obat yang reseptor, enzim, komponen
didasarkan sifat genetik, kanal ion
fisika kimiawi yang
sederhana
TARGET OBAT NON-SPESIFIK

yaitu obat memberikan efek dan menghasilkan mekanisme aksi ob

yang didasarkan sifat fisika dan kimiawi.
Aksi obat non spesifik berdasarkan sifat fisika adalah aksi yang
berdasarkan osmolaritas, massa fisis, absorpsi, radio aktivitas, radio
opasitas atau muatan listrik.
Aksi obat non-spesifik berdasarkan sifat kimia adalah berdasark
asam basa, oksidasi, reduksi atau kelasi
TARGET OBAT SPESIFIK

obat menghasilkan efek setelah berikatan atau

berinteraksi dengan komponen organisme yang spesifik
Komponen organisme tersebut biasanya berupa suatu
protein yang disebut reseptor.

Kebanyakan obat menghasilkan efeknya dengan aks
pada molekul yang spesifik dalam organisme, yaitu pada
membrane sel. Meskipun ada juga yang di inti sel
 reseptor
kanal ion

Jenis reseptor yang

Reseptor tergandeng
Berdasarkan dengan protein
Transduksi G
Signalnya
reseptor yang
terkait dengan
aktivitas kinase

Reseptor inti
Kanal ion sebagai target aksi obat
Kanal ion

merupakan kompleks protein yang terdapat pada membra

el, tersusun membentuk porus/lubang dan berfung
memfasilitasi difusi ion menyeberangi suatu membran sel.
memberi jalan bagi senyawa hidrofilik dan senyaw
ermuatan untuk menyeberangi membran sel.
ersifat selektif terhadap ion tertentu, artinya hanya dap
lewati atau memiliki afinitas hanya terhadap ion K+, ion Na
Mereka dapat membedakan ukuran dan muatan sua
molekul yang melewatinya.
 2. Kanal ion teraktivasi ligan
(ligand-gated channel)

3. Kanal ion teraktivasi

molekul intrasel atau signal

4. Kanal ion teraktivasi oleh

Kanal ion kekuatan mekanik (strecth-
activated channel)

5. Kanal ion terkait protein

G (G-protein-gated
1. Kanal ion teraktivasi voltase (voltage- channel)
gated channels).
 Kanal Ion Berdasarkan Aktifitasnya

1. Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels).

berespons terhadap adanya perubahan potensial tran
membran.

Kanal akan membuka sebagai respons terhadap
depolarisasi dan akan menutup jika terjadi
hiperpolarisasi.

Contoh: kanal ion Na+ dan K+ pada sel saraf dan otot
kanal Ca+ yang mengontrol pelepasan
neurotransmiter pada ujung saraf presinaptik.
 LANJUTAN

Kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated ion

hannel)

anal jenis ini berespons terhadap adanya

olekul ligan spesifik yang berada di daerah
kstraseluler tempat kanal berada. Kanal ini
emiliki tempat ikatan untuk ligan dan
sebut juga reseptor kanal ion. Contohnya
dalah reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor
MPA, dan reseptor GABA, dan lain-lain.
Ligand-gated ion chann
 . Kanal ion teraktivasi molekul intrasel atau signal

anal jenis ini adalah kanal yang berespons terhadap

uatu molekul yang berada di bagian intrasel yang
merupakan bagian dari proses signaling, misalnya
erhadap second messenger seperti Ca, cAMP, dan
GMP. Contohnya adalah fotoreseptor di retina mata.
 LANJUTAN
anal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (strecth-
vated channel) Kanal ini membuka dan menutup sebagai
pons terhadap kekuatan mekanis yang timbul dari
egangan atau pengerutan lokal membran di sekitar kanal
ebut, misalnya jika sel tersebut mengembang atau
ngerut.

anal ion terkait protein G (G-protein-gated channel)

al ini terkait dengan protein G dan teraktivasi jika protein
raktivasi. Contohnya adalah reseptor asetilkolin
karinik.
DIAGRAM SKEMATIK DARI MACAM-MACAM KANAL ION
 A. Kanal ion Kalium
nal ion K merupakan kelompok kanal ion terbesar dan p
rvariasi di antara kanal ion lainnya.

nal ion K pada umumnya berperan sebagai kekuatan pens

abilizing force).

mbukaan kanal ion K menyebabkan aliran ion K keluar sel sehi

jadi hiperpolarisasi yang menyebabkan hambatan pada trans
tensial aksi.

nal ion K memainkan peranan penting dalam pemeliharaan pote

mbran istirahat dan repolarisasi di jantung, otot, dan kele
dokrin (sel pankreas).
 KANAL
K VI3

Jenis Kanal K
Yang menjadi target
molekuler KANAL

K JANTUNG

KANAL

K SENSITIF ATP
 Jenis kanal ion K yang menjadi target molekuler obat

anal Kv1.3, dominan banyak terdapat pada limfosit manusia dan telah bany
ieksploitasi untuk pengembangan obat imunosupresan. Kanal Kv1.3 memberik
roteksi terhadap depolarisasi pada membran sel limfosit meskipun ada ion
masuk ke dalam sel.

anal K jantung, Pada jantung mamalia, kanal K berperan penting memfasilita

erakan ion K melewati membran sel berdasarkan gradien elektrokimianya. Kanal
mengatur potensial membran istirahat, frekuensi denyut jantung, bentuk dan ukur
otensial aksi jantung. Selain itu, kanal ini merupakan target aksi dari bebera
eurotransmiter, hormon, dan obat-obat antiaritmia. Perubahan ekspresi kanal
apat menyebabkan variasi morfologi dan durasi potensial aksi jantung pa
erbagai bagian jantung.
anal K Sensitive ATP (ATP-Sensitive K Channel, KATP)

rgolong keluarga kanal K inward rectifier (KIR)

rdapat pada sel-sel otot vaskuler maupun sel nonvaskuler, seperti sel beta pankreatik.
embukaan kanal KATP diregulasi oleh konsentrasi intraseluler ATP. Jika terjadi peningkatan ATP
anal akan menutup dan jika kadar ATP menurun, kanal akan membuka.
Contoh:
Metabolisme glukosa menghasilkan peningkatan kadar ATP yang akan menyebabka
enutupan kanal KATP. Penutupan kanal ini memicu depolarisasi yang akan membuk
anal Ca sehingga menyebabkan peningkatan konsentrasi ion Ca intrasel yang pad
ilirannya memicu sekresi insulin. Insulin selanjutnya akan membantu transpo
lukosa ke dalam sel-sel lainnya yang membutuhkan energi sehingga menurunka
adar gula darah. Obat golongan sulfonilurea seperti glibenklamid, tolbutamid
lipizid, dan gliklazid merupakan penyekat selektif terhadap kanal ion K+ yan
ensitif.
Jalur utama sekresi insulin
Pada sel beta pankreas, kanal KATP terek
sebagai suatu kompleks multimerik yang terdi
kanal jenis KIR6.2 dan reseptor sulfonylurea
Aktivasi kanal ini diregulasi oleh konsentrasi gl
dalam darah. Jika glukosa darah meningkat, gl
akan ditranspor ke dalam sel beta pankreas m
transporter Glut-2 dan mengalami metabo
Metabolisme glukosa menghasilkan pening
kadar ATP yang akan menyebabkan penutupan
KATP. Penutupan kanal ini memicu depolarisas
akan membuka kanal Ca sehingga menyeb
peningkatan konsentrasi ion Ca intrasel yang
gilirannya memicu sekresi insulin. Insulin selanj
akan membantu transpor glukosa ke dalam s
lainnya yang membutuhkan energi seh
menurunkan kadar gula darah.
B. Kanal ion natrium

anal ion Na bersifat selektif terhadap ion natrium dan banyak dijumpai pada sel
ng bisa tereksitasi, seperti sel saraf, otot, dan sel neuroendokrin. Kanal ion
rtanggung jawab terhadap inisiasi dan propagasi atau penghantaran potensial aksi p
e sel-sel tersebut. Namun, kanal Na juga terekspresi dalam jumlah kecil pada sel
ng tidak tereksitasi.

mua agen farmakologis yang beraksi pada kanal ion memiliki reseptor pada subun
dikitnya ada 6 lokasi reseptor berbeda untuk berbagai neurotoksin dan satu rese
tuk obat-obat anestetik lokal, antikonvulsan, dan antiaritmia yang telah teridentifik
eurotoksin yang bertarget aksi pada kanal Na: tetradotoksin, saksitoksin, batrakotok
ratridin, aconitin, grayano-toksin, scorpion toksin.
C. Kanal Ion kalsium (Ca)

Kanal Ca merupakan kompleks protein yang tersusun oleh 4 ata

subunit yang berbeda, yang disandi oleh beberapa gen.

Kebanyakan obat menghasilkan efeknya dengan aksi pada mol
yang spesifik dalam organisme, biasanya pada membrane sel.

Blokade atau penutupan kanal Ca menyebabkan berkurang
kadar Ca intraseluler sehingga menurunkan kekuatan kontraksi
jantung, menurunkan kebutuhan otot jantung akan oksigen,
menyebabkan vasodilatasi otot polos pembuluh darah sehing
mengu-rangi tekanan arteri dan intraventrikular.
5 Jenis Kanal Ion kalsium (Ca)

L channels (L-type) yang berarti long open time. Kanal ini diaktivasi o
epolarisasi yang besar dan dapat tetap terbuka sampai agak lama
ebelum kemudian inaktif (500 mdetik atau lebih). Kanal ini banyak
jumpai pada otot jantung, sel otot polos, dan endokrin.
N channel (N-type) yang berarti neuronal. Kanal ini terekspresi
amanya pada sel saraf. Kanal ini diaktivasi oleh depolarisasi yang be
an berperan utama dalam pelepasan neurotransmiter pada ujung sa
enginisiasi transmisi saraf, dan memediasi masuknya Ca ke dalam
adan sel dan dendrit.
Continued…

P channel (P-type), dinamakan demikian karena pertama

deskripsikan pada sel Purkinje. Kanal tipe ini memiliki sifat dan pe
ng sama dengan kanal Ca tipe N.
R channel (R-type), masih sangat sedikit informasi mengenai tipe aru
anya disebutkan is juga memiliki kesamaan sifat dengan tipe N y
emerlukan depolarisasi yang kuat untuk aktivasinya.
T channel (T-type) yang berarti tiny atau transient current. Kanal ini
apat diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil dan juga terjadi secara
gkat.
D. Kanal Ion Clorida (Cl)

orida merupakan anion penting yang berada dalam lingkungan ekstraselul

rbagai transporter dan kanal berperan dalam proses perpindahan ion Cl mela
embran. Salah satunya adalah kanal Cl teraktivasi voltase.
ah satu kanal Cl yaitu CFTR. Ada tiga fungsi utama kanal CFTR (Cystic Fibro
nsmembrane Conductance Regulator) , yaitu 1) regulasi volume dan homeosta
n, 2) transpor transepitelial, dan 3) regulasi eksitabilitas elektrik.
TR juga merupakan kanal penting dalam fungsi saluran pencernaan.Ia terekspr
da bagian apical sel enterosit di intestinal dan merupakan jalur utama aliran klorid
n sekresi cairan ke lumen usus. Jika terjadi aktivasi berlebihan dari CFTR, misaln
eh toksin bakteri Vibrio cholera atau E. coli, bisa terjadi diare yang jika sampai terja
kurangan cairan secara masif dapat menyebabkan kematian.
 Enzim adalah protein yang memi
aktivitas katalisis, yaitu
mempercepat reaksi kimia pada
sistem biologis.

enzim sebagai target Sebagian besar obat yang berak

aksi Obat pada enzim bersifat sebagai
inhibitor enzim. Ikatan
obat/inhibitor dengan enzim dap
menyebabkan substrat tidak bisa
berikatan dengan sisi aktif enzim
sehingga enzim tidak bisa meng-
katalisis reaksinya
nzim sebagai
get aksi obat Enzim

Enzim Enzim
Reversibel Ireversibel

nhibitor Kompetitif Inhibitor Kolinesterase

Inhibitor Inhibitor MAO

Non-Kompetitif
Inhibitor Siklooksigenase
Inkompetetif (COX)

nhibitor Campuran Antimetabolit

Target Aksi Obat

 Enzim reversibel

nhibitor Inhibitor
Non- Inkompetitif Inhibitor
Kompetitif Campuran
kompetitif Inhibitor
Enzim reversibel

ibitor Inhibitor
Inkompetitif Inhibitor
mpetitif Non-
Campuran
kompetitif Inhibitor

ibitor kompetitif adalah senyawa yang mirip den

strat dan memiliki tempat ikatan yang sama den
strat terhadap enzim, sehingga mereka tidak mung
ikatan dengan enzim pada saat yang sama. Inhibisi je
dapat diatasi dengan peningkatan konsentrasi substrat.
Enzim reversibel

bitor Inhibitor
Non- Inkompetitif Inhibitor
petitif Campuran
kompetitif Inhibitor

ibitor nonkompetitif, yaitu senyawa yang b

erikatan dengan enzim sehingga bisa mengura
ktivitas enzim, tetapi memiliki tempat ikatan ya
erbeda dengan substrat. Sehingga, kekuatan in
isinya tergantung hanya pada konsentrasi inhibitor.
 Enzim reversibel

bitor Inhibitor
Non- Inkompetitif Inhibitor
petitif Campuran
kompetitif Inhibitor

nkompetitif inhibitor adalah senyawa yang hanya

mengikat kompleks enzim-substrat.
Enzim reversibel

bitor Inhibitor
Non- Inkompetitif Inhibitor
petitif Campuran
kompetitif Inhibitor

nhibitor campuran, yaitu inhibitor yang dapat mengikat

nzim pada saat yang sama dengan substrat, tetapi pada
mpat ikatan yang berbeda. Ikatan ini disebut ikatan
osterik. Inhibisi jenis ini dapat dikurangi dengan
eningkatan konsentrasi substrat.
Protein yang
bertindak sebagai
transporter biasanya
berbobot molekul
besar dan berada d
membran sel
(melintasi
membran).
 Perubahan konformasi prote
rotein pembawa ini
ekerja dengan cara
erubah konformasinya, di
mana salah satu sisinya
apat berikatan dengan
enyawa yang akan
ibawanya sehingga
uatu senyawa dapat
menyeberang dari satu sisi
membran sel ke sisi yang
ain, umumnya adalah
anspor dari luar sel
masuk ke dalam sel.
 Transporter

A. Transporter pasif yaitu

transporter terfasilitasi
yang bekerja
menggunakan energi dari
gradien konsentrasi atau
gradien elektrokimia. B. TRANSPORTER AKTIF dibagi 2 y
primary-active transporter dan
secondary-active transporter
 Transporter Pasif
• Berdasarkan arah senyawa/solut yang dibawa, transporter pas
dapat digolongkan menjadi tiga, yaitu uniport, simport, dan
antiport.
• Uniport adalah molekul pembawa yang hanya membawa satu
macam senyawa (bukan ion) ke satu arah searah dengan
gradien konsentrasi, contohnya transporter glukosa GLUT1,
transporter GABA, dan transporter kolin.
• Simport dapat mengantar dua macam senyawa ke arah yang
sama melawan gradien konsentrasi, misalnya simport glukosa
Na+ yang mengantar glukosa dan ion Na ke dalam sel atau
simport Na+/Cl, yang menyeberangkan ion Na+ dan Cl ke dala
sel.
• Sementara itu, antiport dapat menyeberangkan dua senyawa
yang berbeda dengan arah berlawanan.
ambar skematik
erbedaan uniport, simport, dan antiport.
 Transporter Aktif
mary active transporter menggunakan energi dalam bentuk ATP untuk
embawa molekul menyeberangi membran melawan gradien
nsentrasinya.
ajian farmakologi transporter umumnya berfokus pada dua
perfamili, yaitu ABC (ATP binding cassette).
BC atau ATP binding cassette atau disebut juga ABC
ansporter merupakan transporter yang tergolong transporte
tif utama (primary active transporter) subkelas P-P-bond-
drolysis-driven trans-porters. Transporter ini menggunakan
nergi dari hidrolisis ATP dalam menjalankan fungsinya
entranspor berbagai macam substrat untuk melewati
embran. Transporter yang paling banyak dikenali adalah
BCB1, ABCC7.
 Transporter Aktif

• Secondary-active transporter Solute Carrier Transporter

(SLC), Transporter ini merupakan target aksi sejumlah
obat-obat sistem saraf.
• Pada sistem saraf, untuk mengontrol jumlah
neurotransmiter yang sudah dilepaskan dari ujung
presinaptik, diperlukan mekanisme untuk mengurangi
jumlah neurotransmiter tersebut dengan cara didegrad
dengan bantuan enzim tertentu atau diambil kembali (
re-uptake) masuk ke dalam ujung saraf presinaptik.
Reseptor Kanal Ion Sebagai Target Aksi Obat

eseptor kanal ion (ligand-gated ion channel recepto

sebut juga reseptor ionotropik.
eseptor ini merupakan suatu glikoprotein yang
elintasi membran sel dan merupakan suatu
ompleks multi-subunit yang tersusun membentuk
orus/kanal.
 Reseptor Asetilkolin Nikotinik
dalam SSP, asetilkolin dibuat oleh saraf yang badan selnya
dapat pada batang otak dan forebrain dan juga disintesis
lam saraf di otak.

septor asetilkolin nikotinik adalah suatu protein pentam

yang terdiri atas 5 subunit, yaitu α2βδɤ yang masing-masi
berkontribusi membentuk kanal ion dengan 2 tempat ikat
untuk molekul asetilkolin. Kanal ini memungkinkan ion N
keluar dan masuk melintasi membran. Reseptor ini pertam
kali diidentifikasi dengan kemampuannya mengikat niko
sehingga diberi nama reseptor asetilkolin nikotinik.
Dari Gambar terlihat bahwa banyak obat-obat beraksi
erhadap sistem asetilkolin, baik pada reseptor, jalur
intesis, maupun degradasinya.
Obat-obat golongan (inhibitor kolinesterase, seperti
neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin, dan
galantamin)dapat beraksi pada presinaptik maupun
pascasinaptik.
Pada pascasinaptik, asetilkolin beraksi pada
eseptornya.
Reseptor asetilkolin terbagi menjadi dua tipe, yaitu
eseptor asetilkolin nikotinik dan reseptor asetilkolin
muskarinik.Keduanya banyak di-jumpai pada sistem
araf otonom di perifer maupun pusat.
angkaian aktivasi reseptor asetilkolin nikotinik pada
euromuscular junction.
 ransduksi signal reseptor asetilkolin nikotinik tergolong rel
ingkat, yaitu melibatkan ikatan dengan ligan, terbukan
kanal ion Na, dan masuknya ion Na ke dalam sel ya
menghasilkan peristiwa depolarisasi.
Depolarisasi selanjutnya akan memicu peristiwa seluler
berikutnya, contoh-nya kontraksi otot polos yang diperanta
eseptor asetilkolin nikotinik yang berlokasi di neuromuscular
unction
Reseptor GABA

GABA merupakan neurotransmiter inhibitor, utama di sistem

saraf pusat mamalia dan terdapat pada hampir 40% saraf.

Peran GABA sebagai neurotransmiter inhibitor didukung fakta
bahwa banyak penyakit saraf yang disebabkan karena adan
degenerasi saraf GABAergik, contohnya: epilepsi, gangguan
tidur, tardive dyskinesia, dan lain-lain.

GABA disintesis dan glutamat dengan bantuan enzim asam
glutamat dekar-boksilase.
Jalur sintesis dan degradasi GABA
eseptor GABA

Reseptor GABA tiga tipe, yaitu reseptor GABAA, GABAB, dan GABAc.

Reseptor GABAA dan GABAc merupakan keluarga reseptor ionotropik
sedangkan GABAB adalah reseptor metabotropik (terkait dengan pro
G).Reseptor GABAA dan GABAc masing-masing terkait dengan kanal
dan memperantarai penghambatan sinaptik yang cepat.

Reseptor GABAA secara selektif dapat diblok oleh alkaloid bicuculin d
dimodulasi oleh obat golongan benzodiazepin, barbiturat, dan steroid

Reseptor GABAc tidak dapat diblok oleh bicuculin, juga tidak dimodu
oleh senyawa benzodiazepin, barbiturat, dan steroid.

Reseptor GABAB merupakan reseptor metabotropik yang terkait deng
protein G. Aktivasi reseptor ini menyebabkan penghambatan adenila
siklase dan pembukaan kanal ion K yang selanjutnya menyebabkan
penghambatan sistem saraf.
eferensi

. Katzung. (2009). Basic & Clinical Parmacology. 9

edition. p: 1-25
. Craig and Stizel. (2005). Modern Pharmacology with
Clinical Application. p: 10-26
. Ikawati Z. 2014. Farmakologi Molekuler . Yogyakarta:
UGM Press
. Lullman, et al. (2000). Color Atlas of Pharmacology, 2
edition. P: 70-75
Terima kasih