(2) Turunan 19 - norestosteron, contoh : alilestrenol, etinodiol diasetat, levonorgestrel, linestrenol,

noretindron, noretinodrel, norgestrel dan kuingestanol asetat.

a. Turunan Progesteron

Progesteron didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat secara sintetik dari diosgenin.
Progesteron cepat dimetabolisme dalam tubuh, waktu paronya kurang dari lebih 5 menit, sehingga tidak
efektif bila diberikan secara oral. Pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besar
dibanding secara oral.

Hubungan struktur- aktivitas

1. Dijerassi (1953), telah dapat mensintetis 19-norprogesteron yang pada pemberian secara
intramuskular ternyata mempunyai aktivitas 8 kali lebih besar dibanding progesteron.

2. Bentuk ester dari 17a-hidroksiprogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa kerja yang
lebih panjang dibanding progesteron. Hal ini disebabkan gugus 17a-ester dapat mencegah
reduksi gugus keton pada C20 menjadi gugus alkohol yang tidak aktif. Selain itu bentuk ester
dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak, membentuk depo, dan ester dilepaskan
secara perlahan-lahan. Bentuk ester tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat
aktif sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Contoh : 17a-hidroksiprogesteron
kaproat.

(GAMBAR)

3. Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi rangkap C4-5
dan gugs 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam lemak sehingga masa kerja obat menjadi
lebih panjang,Contoh : medroksiprogesteron asetat

(GAMBAR)

4. Aktivitas progetin turunan 17a-asetoksiprogresteron meningkat bila ada substitusi gugus metil
atau klor pada posisi C6a dan ikatan rangkap pada posisi C6-7. Contoh : megestrol asetat dan
klormedinon asetat. Megestrol asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan karsinoma
endmetrial. Didrogesteron adalah bentuk isomer cis pada hubungan cincin B dan C dari 6-7-
dehidroprogesteron. Senyawa ini digunakan untuk memelihara kehamilan, tidak menimbulkan efek
maskulinasi, androgenik dan estrogenik.
(GAMBAR)

Contoh :

3. Progesteron, pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah sehingga hanya
diberikan secara intramuskular. Progesteron digunakan untuk pengobatan gangguan
menstruasi. Dosis I.M, : 5-25 mg 1 dd, diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi. Pemberian
melalui bukal hanya sedikit lebih aktif dibanding secara oral.

4. Hidroksiprogresteron kaproat ( Proluton Depot), digunakan untuk pengobatan gangguan

menstruasi dan kanker uterus. Aktivitasnya lebih besar dan mempunyai masa kerja yang
lebih panjang dibanding progesteron. Dosis untuk gangguan menstruasi I.M : 375 mg/bulan,
untuk kanker uterus I.M : 1 g/minggu.

5. Medroksiprogesteron asetat (Provera), aktif secara oral, digunakan untuk pengobatan

amenorhu sekunder, gangguan menstruasi, endometriosis dan kanker uterus. Bentuk
suspensinya (Depo-Provera) diberikan secara intramuskuler , efektif sebagai obat kontrasepsi
selama krang lebih 3 bulan. Dosis oral : 2,5 - 10 mg/hari, untuk endometrisiosis I.M :50
mg/minggu , untuk kanker uterus I.M :0,4-1 g/minggu.

6. Didrogesteron (Duphaston), digunakan untuk mencegah keguguran, untuk pengobatan

kelainan menstruasi (amenorhu dan dismenorhu), endometrosis dan ketidaksuburan. Dosis :
10 mg 2 dd.

b. Turunan Testosteron

Turunan testosteron adalah progestin sintetik pertama yang digunakan secara oral untuk
pengobatan ketidaknormalan menstruasi. Turunan tersebut disintesis dari androstan (hormon
kelamin pria).

Hubungan struktur-aktivitas

7. Pemasukan gugus etinil pada 17a testosteron (etilsteron), dapat mencegah oksidasi
gugus 17b-hidroksi menjadi 17b-keto oleh bakteri usus, sehingga senyawa dapat
diberikan secara oral. Selain itu adanya gugus 17a-etinil dapat meningkatkan kerapatan
elektron sehingga menunjang interaksi obat-reseptor, meningkatkan aktivitas progestin
dan menurunkan aktivitas anabolik. Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15
kali lebih besar dibanding aktivitas anabolik. Aktivitas etisteron pada pemberian secara
 oral 15 kali lebih besar dibanding aktivitas progesteron , sedang pada pemberian secara
parenteral aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitas progesteron.

8. Pemasukan gugus metil pada posisi 6a dapat menghambat metabolisme dan

meningkatkan aktivitas progestin. Contoh : 6a-metil, 17b-propinitesteron
(dimestisteron)

(GAMBAR)

3. Hilangkan gugus metil pada C19 dari struktur testosteron (19-nortestosteron) akan
meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas androgen. Turunan 19-
nortestosteron mempunyai aktivitas penghambatan ovulasi yang tinggi. 17a-etinil-19-
nortestosteron (noretindron) pada pemberian secara oral aktivitasnya 5-15 kali lebih besar
dibanding aktivitas progesteron. Noretindron pada pemberian oral aktivitasnya 10 kali lebih
besar dibanding isomernya (noretinodrel) ,tetapi pada pemberian secara subkutan
aktivitasnya hampir sama.

4. Penambahan gugus metil pada C18, misal pada norgestrel dan gestoden, meningkatkan
aktivitas progesteni. Adanya ikatan rangkap pada atom C9-C10 dan C11-C12 (gestr inon) akan
menghilangkan aktivitas estrogenik dan progestinik, tetapi senyawa sangat aktif untuk
pengobatan endometriosis.

(GAMBAR)

5. Bentuk ester pada gugus 17b-hidroksi mempunyai masa kerja lebih panjang. Contoh :
noretindron asetat, noretindron enantat dan etinodiol diasetat.

6. Hilangnya gugus keto pada linestrenol dan alilestrenol, meningkatkan aktivitas

androgenik.

Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi dalam bentuk kombinasi
dengan hormon esterogen adalah noretindron, levonosgestrel, etinodiol diasetat dan
linestrenol.

(GAMBAR)

(TABEL)
Keterangan :

- = tidak ada dta penelitian.

Besaran aktivitas oral dibandingkan terhadap estisteron sedang aktivitas subkutan dengan
progesteron.

Contoh :

9. Noretindron (noretisteron = Primolut N), adalah senyawa progestin yang aktif secara
oral, mempunyai sifat estrogenik dan androgenik lemah sehingga efek samping yang
ditimbulkan relatif rendah. Noretindron digunakan terutama untuk pengobatan
amenorhu, perdarahan uterus,endometriosis, obat pengganti estrogen untuk
mengatasi sindrom sesudah menopausa, hiperlipoproteinemi dan untuk kontrasepsi
oral. Selama pengobatan tidak terjadi menstruasi dan ovulasi. Dosis untuk
amenorhu dan perdarahan uterus :2,5-10 mg, dimulai 5 hari setelah menstruasi dan
berakhir pada hari ke 25. Dosis untuk endometriosis :5 mg/hari, sebagai obat
pengganti estrogen :2,5 mg, sedang untuk hiperlipoproteinemi: 5 mg/hari.

10. Norgestrel, mempunyai aktivitas penghambatan ovulasi lebih besar dibanding

noretindron dan juga mempunyai efek androgenik. Norgesterl digunakan untuk
kontrasepsi oral dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan etinil estradiol,
untuk mengontrol kelainan menstruasi dan pengobatan endometriosis. Levo-
norgestrel ( 1-Norgestrel) adalah (-) -enantiomer, aktivitasnya 2 kali lebih besar
dibanding campuran prasematnya ( norgestrel). Dosis untuk kontrasepsi oral : 0,075
mg/hari.

11. Etinodiol diasetat , terutama digunakan untuk kontrasepsi oral dikombinasi dengan
etinilestradiol. Dosis untuk kontrasepsi oral, 1 mg/hari.

12. Linestrenol ( Endometril) , terutama digunakan untuk pengobatan kelainan

menstruasi, seperti amenorhu, dismenorhu dan perdarahan uterus , serta untuk
pengobatan endometriosis dan karsinoma endrometrium. Dosis untuk kelainan
menstruasi : 5 mg 1 dd, dimulai 16 hari setelah menstruasi dan berakhir pada hari ke
25. Untuk endometriosis : 5 mg/hari , selama 6 bulan, sedang untuk karsinoma
endometrium : 30-50 mg/hari dalam waktu yang cukup panjang.

13. Alilestrenol ( Genstanon) , dapat meningkatkan produksi hormon-hormon plasenta,

seperti hormon estrogen dan progesteron , dan oksitokinase. selain itu alilesternol
juga mengaktifkan lapisan trofoblastik plasenta. Alilestrenol digunakan untuk
mencegah keguguran dan memelihara kehamilan. Dosis oral :5 mg 1-3 dd , selama
masa kritis.

14. Gestrinon (Dimetriose) , terutama digunakan untuk pengobatan endometriosis.

Dosis : 2,5 mg dua kali per minggu.
4. Obat Kontrasepsi

Pada tahun 1925, telah diisolasi dari ekstrak ovarium wanita , senyawa-senyawa hormon
estrogen dan progestin yang ternyata berfungsi untuk mengatur siklus menstruasi. Pada
tahun 1930, beberapa peneliti melaporkan bahwa pemberian secara parenteral dari
progesteron, suatu hormon progestin, dapat menghambat ovulasi pada tikus, kelinci dan
marmot. Sturgis dan Albright (1940) , mengemukakan suatu konsep bahwa hormon
progestin atau estrogen dapat digunakan untuk mencegah ovulasi pada wanita , dan
kombinasi kedua hormon