pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures
Douglas E. V. Pires*, Tom L. Blundell and David B. Ascher*
*Correspondence: douglas.pires@cpqrr.fiocruz.br, dascher@svi.edu.au
Theory - How to interpret pkCSM
results
Permeabilitas Caco-2
Garis sel Caoo-2 terdiri dari sel
adenokarsinoma kolorektal epitel
manusia. Lapisan tunggal Caoo-2 dari
celfe banyak digunakan sebagai model
in vñro mukosa usus manusia untuk
memprediksi absarpsi obat yang
diberikan secara oral. Model ini
didasarkan pada 674 obat seperti
mofecuW dengan nilai permeabilitas
Caco-2 dan mempraktikkan logaritma
dari efek permeabilily yang tampak (log
Paop; log cmlv).
Bagaimana menafsirkan hasil:
Suatu senyawa dapat dianggap memiliki
permeabilitas Caco-2 yang tinggi jika 1
memiliki Papp> 8 x 10- "cm / s. Untuk
model pkCSM orediktif, penneabilitas
Caco-2 yang tinggi akan diterjemahkan
dalam nilai prediksi> 0,90.
Penyerapan Usus (Manusia)
Usus biasanya menjadi yang utama
untuk penyerapan obat dari larutan yang
diberikan secara oral. Metode ini cocok
untuk memprediksi proporsi senyawa
yang kita temukan melalui intesline kecil
manusia.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Untuk senyawa tertentu itu memprediksi
peroentage yang akan diserap melalui
inteattne manusia. Molekul dengan
absorbanoe teh-a dari 30a dianggap
kurang terserap.
Air s «i« biliw
Kelarutan dalam air suatu senyawa
(IogS) mencerminkan kelarutan modul
dalam air pada suhu 25 ° C.Obat yang
larut dalam lipid lebih diserap jaringan
Iss daripada yang larut dalam air,
khususnya jika mereka enteral Model ini
dibuat dengan menggunakan pengukuran
kelarutan air eksperimental dari 1708
moWuW.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Prediksi kelarutan dalam air suatu
senyawa diberikan sebagai logaritma
dari konsentrasi molar (log moI / L).
Substrat P-glikoprotein
P-glikoprotein adalah transporter kaset
pengikat ATP (ABC). Ini berfungsi
sebagai penghalang biologis untuk
mengeluarkan racun dan mengeluarkan
kulit. Skrining transpor P-glikoprotein
dilakukan dengan menggunakan
transgenik mdr knockout mioe dan
dalam sistem Jro oell. Model thia adalah
bMi / t menggunakan 332 senyawa yang
telah dikarakterisasi aoilrnya untuk
diangkut dengan Pgp.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Model tersebut memprediksi di mana
sebuah oomoound tertentu filsery untuk
mengembangkan substrat Pgp atau tidak.
Penghambat P-glvcogrotein I dan II
Modulasi P-glycoorolein medialed
bansport memiliki implikasi
phamaooKineiic yang signifikan jauh
Pgp aubsbates, yang dapat dieksploitasi
untuk keuntungan terapeutik spesifik
atau hasil dalam kontraindikasi. Model
prediksi ini dibangun dengan
menggunakan 1273 dan 1275 senyawa
yang telah dikarakterisasi
kemampuannya dalam menghirup
transporl P-glikoprotein I dan P-
glikoprotein I secara resoektif.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Prediktor akan menentukan apakah suatu
senyawa tertentu kemungkinan besar
merupakan innibisr P-glikoprotein I / II.
Permeabilitas Kulit
Permeabilitas skn yaitu pertimbangan
yang signifikan bagi banyak elTicacy
produk ooneurnor, dan paling rendah
untuk pengembangan pengiriman obat
transdermal. Prediktor Tnis dibuat
dengan menggunakan 211 senyawa yang
permeabilitas kulit manusia secara in
vitro telah diukur.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Ini memprediksi apakah jika diberikan
comoaund cenderung kulit yang dapat
ditahan, dinyatakan sebagai izin
pemeabilitas terkecil IogKp (cm / jam).
Suatu senyawa yaitu dianggap memiliki
permeabilitas kulit yang relatif rendah
jika il memiliki logKp> -2.5.
VDss (Manusia)
Volume distribusi (VDss) adalah volume
teoritis bahwa dosis total obat perlu
didistribusikan secara seragam untuk
memberikan konsentrasi yang sama
seperti dalam plasma darah. Semakin
tinggi VD, semakin banyak obat yang
didistribusikan dalam jaringan, bukan
dalam plasma. Bisa disebabkan oleh
gagal ginjal dan dehidrasi. Model
prediktif ini dibangun dengan
menggunakan distribusi volume ol
kondisi tunak (VDss) yang dihitung
dalam jumlah dari 670 obat. Tne
prediksi logaritma dari VDss al suatu
senyawa diberikan sebagai lag
Bagaimana menafsirkan hasil:
VDss dianggap rendah jika di bawah
0,71 M <g (log V0ae <-0.IR) dan tinggi
jika di atas 2,81
Permeabililv BBB
Otak dilindungi banyak senyawa
eksogen oleh sawar darah-otak (BBB).
Kemampuan obat untuk masuk ke otak
merupakan parameter penting untuk
dipertimbangkan untuk mengurangi efek
samping dan toksisitas atau untuk
meningkatkan efektivitas obat yang
aktivitas farmakologisnya berada di
dalam otak. Permeabilitas otak darah
diukur dalam xñ'o pada hewan model
sebagai IogBB, rasio logarilhmic otak
untuk konsentrasi obat plasma. Model
prediksi ini dibuat dengan menggunakan
320 senyawa yang nas IogBB-nya telah
diukur secara eksperimental.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Untuk senyawa tertentu, IogBB s 0,3
dianggap siap menembus sawar darah-
otak sedangkan molekul dengan IogBB
<-1 tidak dapat dis \ ribuI dengan buruk
ke otak.
Pecahan tidak terikat (Manusia)
Sebagian besar obat dalam plasma akan
berada dalam kesetimbangan antara
kedua keadaan tidak terikat atau terikat
pada protein serum. Khasiat obat
tertentu dapat dipengaruhi oleh sejauh
mana ia mengikat protein di dalam
darah, karena semakin banyak yang
terikat semakin kurang efisien ia dapat
melintasi membran sel atau diflusi.
Model prediktif Tnis dibangun
menggunakan proporsi bebas terukur
dari 5! I2 senyawa dalam darah manusia
(Fu).
Bagaimana menafsirkan hasil:
Untuk senyawa tertentu, fradion utama
yang tidak terikat dalam plasma akan
dihitung.
Permeabililv SSP
Mengukur permeabilitas darah otak
dapat mempersulit faktor perancu.
Produk area permeabilitas-surlace darah-
otak (IogPS) adalah pengukuran yang
lebih langsung. Ini diperoleh dari perfusi
dalam otak dengan senyawa yang
langsung diinfeksi ke dalam arteri
karalid. Ini adalah efek distribusi
sistemik yang dapat mengganggu
penetrasi otak. Model prediksi ini
dibangun dengan menggunakan senyawa
J 53 yang IogPS-nya telah diukur secara
tepat.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Senyawa dengan IogPS> -2 dianggap
menembus Sistem Saraf Pusat (SSP),
sedangkan senyawa dengan IogPS <-3
dianggap tidak dapat menembus SSP.
Penghambat sitokrom P450
Sitokrom P450 adalah enzim
detoksifikasi penting dalam tubuh,
terutama di hati. Ini mengoksidasi
xenabiotik untuk memfasilitasi ekskresi
tneir. Banyak obat dinonaktifkan oleh
sitokrom P450, dan beberapa dapat
diaktifkan olehnya. Penghambat enzim
ini, seperti jus grapefruit, dapat
mempengaruhi metabolisme obat dan
merupakan kontraindikasi. Oleh karena
itu penting untuk menilai kemampuan
senyawa untuk menghambat sitokrom
P450. Model untuk berbagai isoform
telah dibangun (CYP ‹u / cxezc‹ g / c '/
mcs / cxezos
/ CYP3A4-) menggunakan lebih dari
14000 sampai 18000 senyawa yang
kemampuannya untuk menghambat
sitokrom P450 telah ditentukan. Suatu
senyawa dianggap sebagai sitokrom
P450 innibilor jika konsentrasi yang
diperlukan untuk menyebabkan
penghambatan b09 kurang dari 10 uM.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Predidtor akan menilai molekul tertentu
untuk menentukan apakah kemungkinan
besar akan menjadi penghambat
sitokrom P450, untuk isoform tertentu.
CYP2D6 / CYP3A4 substrat
Sitokrom P450 bertanggung jawab atas
metabolisme banyak obat. Namun
penghambat P450 dapat secara dramatis
mengubah farmakokinetik semua obat
ini. Oleh karena itu, penting untuk
menilai apakah senyawa tertentu
kemungkinan besar merupakan substrat
sitokrom P450. Dua isoform utama yang
bertanggung jawab atas metabolisme
obat adalah 2D6 dan 3A4. Model ini
dibuat menggunakan 671 senyawa yang
telah diukur metabolisme oleh setiap
isoform sitokrom P4li0.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Prediktor akan menilai apakah molekul
tertentu kemungkinan besar
dimetabolisme oleh P450.
Substrat OCT2 ginjal
Organic Cation Transporter 2 adalah
transponer serapan ginjal yang berperan
penting dalam disposisi dan
pembersihan ginjal obat-obatan ano
senyawa endogen. Substrat OCT2 juga
memiliki potensi untuk interaksi yang
merugikan dengan penghambat OCT2
yang diberikan bersamaan. Menilai
calon kandidat yang potensial untuk
diangkut pada OCT2 memberikan
informasi yang berguna tidak hanya
mengenai kemungkinan kontraindikasi.
Model Tnis dibangun menggunakan
senyawa 9D6 yang transpornya oleh
OCT2 telah diukur secara eksperimental.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Prediktor akan menilai apakah molekul
tertentu kemungkinan besar merupakan
substrat OCT2.
Izin Total
Bersihan obat diukur dengan konstanta
proporsionalitas CLtot, dan terjadi
terutama sebagai kombinasi
pembersihan hati (metabolisme dalam
hati dan peningkatan bilier) dan
pembersihan ginjal (ekskresi melalui
ginjal). Ini 1s terkait dengan
ketersediaan hayati, dan Penting untuk
menentukan rentang dosis untuk
mencapai konsentrasi kondisi mapan.
Prediktor ini dibuat dengan
menggunakan data klirens talaI untuk
388 senyawa.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Tne prediksi log izin total (CLtot) dari
senyawa tertentu diberikan dalam log
(mI / min / kg).
LDSO mentah
Penting untuk mempertimbangkan
potensi toksik suatu senyawa potensial.
Nilai dosis mematikan (LDSO) adalah
pengukuran standar toksisitas akut yang
digunakan untuk menilai toksisitas
relatif dari molekul yang berbeda. LDSO
adalah jumlah senyawa yang diberikan
sekaligus yang menyebabkan kematian
kelompok hewan 50′Y.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Model ini dibangun di atas 10.000
senyawa yang diuji pada tikus dan
memprediksi LDSO (dalam moI / kg).
T. Pvrirormis toxicilv
7. F-'yrform / s adalah bakteri protozoa,
dengan toksisitasnya sering digunakan
sebagai titik akhir toksik. Metode ini
dibangun menggunakan konsentrasi
1571 senyawa yang dibutuhkan untuk
menghambat pertumbuhan 50'Y ol
(IGC50).
Bagaimana menafsirkan hasil:
Untuk senyawa tertentu, pIGC50
(logaritma negatif dari konsentrasi yang
dibutuhkan untuk menghambat 509
growtn dalam log ug / L) diperkirakan,
dengan nilai s -0.5 log ug / L dianggap
beracun.
Toksisitas AMES
Uji Tne Annes adalah metode yang
banyak digunakan untuk menilai potensi
senyawa mutagenik menggunakan
bakteri. Hasil tes yang positif
menunjukkan bahwa senyawa tersebut
bersifat mutagenik dan lherefare dapat
bertindak sebagai karsinogen. Model
prediksi ini dibangun dan menghasilkan
lebih dari 8000 senyawa Annes tesb.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Ini memprediksi apakah senyawa
tertentu kemungkinan besar Annes
positif dan karenanya mutagenik.
Nilai konsentrasi letnal (LCSO)
mewakili konsentrasi molekul yang
diperlukan untuk menyebabkan
kematian 509 »dari Flatnead Minnows.
Model prediksi ini dibangun berdasarkan
pengukuran LCSO untuk 554 senyawa.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Untuk senyawa tertentu, LCSO log akan
diprediksi. Nilai LCSO di bawah 0.! I
mM (log LCE0 <-0.3) dianggap sebagai
toksisitas yang tinggi.
Dosis Toleransi Maksimum
Dosis toleransi maksimum yang
direkomendasikan (MRTD) memberikan
perkiraan ambang batas dosis toksik
bahan kimia pada manusia. Model ini
dilatih menggunakan 1222 titik dala
eksperimental dari uji coba dinik
manusia dan memprediksi logaritma
MRTD (I0g mg / kg / hari). Ini akan
membantu memandu dosis awal
maksimum yang direkomendasikan
untuk obat-obatan dalam uji klinis fase I,
yang saat ini didasarkan pada
ekstrapolasi dari data hewan.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Untuk senyawa giyen, e MRTD kurang
dari atau sama dengan 0,477 log (mg /
kg / hari) dianggap Ion, dan tinggi jika
lebih dari 0,477 log (mg / kg / hari).
Hepatotoksisitas
Cedera hati akibat obat merupakan
kekhawatiran utama yang aman untuk
pengembangan obat dan penyebab
signifikan dari keracunan obat. Predicsr
ini dibangun menggunakan efek
samping ascocJateo hati dari 531
senyawa yang diamati pada manusia.
Suatu senyawa digolongkan sebagai
hepatotoksik jika memiliki setidaknya
satu kejadian hati patologis atau
fisiologis yang sangat terkait dengan
gangguan fungsi hati nomal.
Bagaimana menafsirkan hasil:
II memprediksikan apakah senyawa
yang diberikan kemungkinan besar
dikaitkan dengan gangguan fungsi hati
yang normal.
Toksisitas Kronis Tikus Mulut
Paparan bahan kimia dengan dosis
rendah-sedang dalam jangka waktu lama
kapur merupakan efek samping yang
signifikan dalam banyak strategi
pengobatan. Studi kronis bertujuan
untuk mengidentifikasi dosis terendah
dari suatu senyawa yang menghasilkan
efek merugikan yang diamati (LOAEL),
dan dosis tertinggi di mana tidak ada
efek samping yang diamati (NOAEL).
Prediktor ini dibangun dengan
menggunakan LOAEL hasil 1tom 445
senyawa.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Untuk senyawa tertentu, log prediksi
Efek Merugikan Terendah yang
Teramati (LOAEL) dalam log (mg /
kg_bwJhari) akan dihasilkan. Hasil
LQAEL neeo menjadi inlerpreteo relatif
la konoenbasi bioaktif dan lama
pengobatan yang diperlukan.
Sensitisasi Kulit
Sensitisasi kulit adalah produk yang
berpotensi merugikan akibat efek
samping yang dioleskan melalui kulit.
Evaluasi apakah suatu senyawa, yang
mungkin mengganggu kulit, dapat
menyebabkan dematitis kontak alergi 1s
merupakan masalah keamanan yang
penting. Prediktor ini dibuat dengan
menggunakan 254 senyawa yang telah
dievaluasi kemampuannya dalam
menginduksi sensitisasi kulit.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Ini memprediksi apakah senyawa
tertentu kemungkinan besar terkait
dengan sensitisasi kulit.
Penghambat hERG I dan II
Penghambatan saluran kalium yang
dilingkupi oleh hERG (gen eter-a-go
manusia) adalah penyebab utama untuk
perkembangan sindrom CIT yang
panjang - yang menyebabkan anitmia
ventrikel yang fatal. InnibJtJon saluran
nas hERG mengakibatkan penarikan
banyak zat dari pasar farmasi. Prediktor
ini adalah DuJIt menggunakan informasi
penghambatan hERG I dan II untuk
senyawa 368 dan 806 masing-masing.
Bagaimana menafsirkan hasil:
Prediktor akan menentukan apakah
senyawa yang diberikan kemungkinan
besar merupakan penghambat hERG I /
II.