Dampak ko-kristalisasi telah ditunjukkan oleh studi bioavailabilitas secara in vivo.

Sebagai contoh
Mc.Namara et all. Mepersiapkan Ko-kristal dengan kelarutan rendah untuk dikembangkan sebagai
kandidat nyeri neuropati, 2-[4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)phenyl]pyrimidine-4-carboxamide (I) dengan
asam glutarat, dan dievaluasi sifat fisikokimia dan bioavailabilitasnya. Ko-kristal stabil pada 40 0C / RH
75% dan 600C selama 2 bulan. Sebagai tambahan, kelarutan pada air yang tinggi dari asam glutarat
berkontribusi 18 kali lipat meningkatkan laju disolusi ko-krista dalam air. Berdasarkan studi
bioavailabilitas dari beagle dog mengkonfirmasi nilai area dibawah kurva (AUC) dari kedua dosis rendah
(5 mg/kg) dan dosis tinggi (50 mg/kg) untuk ko-kristal jauh lebih tinggi dibandingkan untuk I. Pada studi
lain, Childs et al. Ko-kristal disiapkan dengan melibatka danazol dan vanilin, dan dibandingkan data
disolusi dan bioavailabilitasnya dengan formula ko-kristalnya. Hal ini menunjukan bahwa suspensi ko-
kristal yang mengandung 1% vitamin E-TPGS dan 2% Klucer LR Pharm hydroxycellulose (HPC)
meningkatkan bioavailabilitas ko-kristal lebih dari 10 kali lipat dibandingkan dengan polimorf danazol.
Disamping itu, ko-kristal murni hanya menunjukan peningkatan 1,7 kali dalam bioavailabilitasnya
(Gambar 1.10) [44]. Demikian pula, bioavailabilitas dari bahan aktif farmasi seperti metaxalon,
karbamazepin, meloxikam, baikalein, sildenafil, danazol dan flavonoid quercetin telah ditingkatkan oleh
ko-kristalisasi dengan ko-former yang dapat diterima secara farmasi.

Gambar. 1.10: Data disolusi in vitro dan in vivo konsentrasi plasma dari ko- kristal danazol dan polimorf,
ditunjukan untuk, suspensi yang tidak diformulasi (a) mengandung 0,5% PVP K-25 sebagai bahan pensuspensi dan
suspensi yang diformulasikan (b) mengandung 1% TPGS dan 2% HPC. Direproduksi dengan izin referesnsi [44].

Permeabilitas dalam menembus membran biologi merupakan faktor kunci yang menentukan
profil absorbsi dan distribusi obat. Fluks atau jumlah obat yang diangkut per satuan waktu dan
per satuan area membran merupakan fungsi dari permeabilitas obat. Absorbsi obat maksimum
terjadi ketika obat telah mencapai permeabilitas maksimum dan konsentrasi maksimum pada
tempat absorbsi. Pengujian permeabilitas membran buatan paralel dan sel Caco-2 yang paling
sering digunakan model in vivo untuk menilai permeabilitas saluran cerna. Kehadiran ko-former
bersama dengan bahan aktif farmasi induk dalam ko-kristal mengarah pada perubahan polaritas
yang relevan terhadap entitas kimia sehingga mempengaruhi permeabilitas obat. Aplikasi ko-
kristal dalam memodulasi permeabilitas obat telah dilaporkan baru-baru ini. Sebagai contoh,
Desiraju dan rekan kerjanya menunjukan peningkatan permeabilitas pada BCS kelas II, obat
diuretik, hidroklortiazid (HCT), [45]. Lima ko-kristal dengan ko-former yang dapat diterima
farmasi, yaitu resorcinol (RES), 4-asam amino benzoat (PABA), asam nikotinat (NIC),
nikotinamid (NCT), suksinimid (SAM), disiapkan dan dipelajari kelarutan dan difusi /
permeabilitas. Ditemukan bahwa sebagian besar ko-kristal menunjukan peningkatan kelarutan
dan fluks/permeabilitas. Ko-kristalisasi memberikan dampak pada sifat farmakokinetik yang
diwakilkan oleh kelarutan dan permeabilitas dari obat HCT. Seperti yang dilihat pada gambar
1.11, ko-kristal HCT-PABA menunjukan kelarutan-permeabilitas yang tinggi dari produk diikuti
oleh ko-kristal HCT-NIC. Peningkatan permeabilitas dari ko-kristal yang dikaitkan pembentukan
sulfonamid- amida heterosynthon antara BAF (bahan aktif farmasi) dan ko-former. Secara jelas,
BAF induk dalam polimorf membentuk sulfonamid-sulfonamid homosynthon.

Gambar. 1.11: Kelarutan dan permeabilitas saling mempengaruhi dalam ko-kristal dari HCT (kiri) dan produk dari
kelarutan dan permeabilitas dalam HCT dan ko-kristal (kanan). Direproduksi dengan izin dari referensi. [45].

Strategi kristalisasi yang serupa telah dibuktikan untuk memodulasi permeabilitas membran dari
obat anti neoplastik, 5-fluorourasil (5FU) [46]. (5FU) merupakan obat BCS kelas III yang
menunjukan kelarutan yang baik pada air tapi memiliki permeabilitas yang buruk. Pendekatan
seperti prodrug dan enhancer kimia telah dievaluasi untuk meningkatkan permeabilitas dari 5FU
dengan tingkat kesuksesan yang berbeda. Chen dan rekan kerja lainnya mempersiapkan 3 novel
ko-kristal dari 5fu dengan ko-former 3-asam hidroksibenzoat, PABA dan asam sinamat. Studi
permeabilitas menggunakan sel difusi franz dengan membran silikon mengungkapkan bahwa
jumlah kumulatif obat yang meresap per unit area (Qn) vs waktu menunjukan difusi obat melalui
membran linier dan Ko-kristal menunjukan laju penetrasi yang lebih besar dibandingkan obat
murni (Gambar 1.12). hal tersebut ditemukan dalam kondisi percobaan yang sama. Campuran
fisik dari 5FU dengan 3-asam hidroksibenzoat dan dengan asam sinamat memperlihatkan jumlah
kumulatif yang meresap per satuan area untuk 5FU murni, sedangkan campuran fisik dari 5FU
dan PABA menunjukan difusi yang lebih buruk. Permeabilitas 5FU lebih baik / meningkat ketika
terdapat dalam ko-kristal dibandingkan campuran fisik yang rasional berdasarkan struktur kristal
dari ko-kristal dan efisiensi pengepakannya. Ketiga ko-kristal mirip dengan struktur kristalnya
dimana interaksi intermolekul obat – obat dalam induk 5FU diganti oleh interaksi obat – ko-
former dalam ko-kristal dengan densitas dari ketiga ko-kristal lebih rendah dari induk 5FU.

Sebagai tambahan untuk studi kasus yang digambarkan diatas, ko-kristal untuk obat
bronkodilator, teofilin, dengan isomer asam aminobesnzoat [47], obat anti HIV, asiklovir,
dengan asam dikarboksil [48] dan obat antiinflamasi nonsteroid, indometasin, dengan 2-hidroksi-
4-metilpiridin, 2-metoksi-5-nitroanilin dan sakarin telah ditampilkan untuk memodulasi
permeabilitas dari obat induk.

Gambar. 1.12: Perbandingan

jumlah kumulatif per satuan area yang diserap (Q n) dari 5FU dengan ko-kristal (kiri) dan campuran fisik (kanan). 1:
5FU-3 asam hidroksibenzoaat, 2: 5FU-PABA dan 3: 5FU-asam sinamat. Direproduksi dengan izin dari referensi .
[46].

1.3.2 Meningkatkan Stabilitas Penyimpanan

Stabilitas fisik dan kimia zat obat padat dalam kelembaban atmosfer menjadi perhatian bagi
pengembangan obat karena memiliki implikasi praktis untuk diproses Pengemasan,
penyimpanan, dan formulasi. Dalam beberapa bentuk kristal anhidrat dikonversi menjadi hidrat
dengan kondisi kelembaban relatif tinggi (RH) sehingga tidak layak untuk pengembangan lebih
lanjut. Salah satu bahan aktif farmasi (BAF) yang mengalami transformasi dari anhidrat menjadi
hidrat adalah kafein. Yang merupakan stimulat sistem saraf pusat dan relaksasi otot halus. Kafein
diketahui membentuk kanal hidrat non stoikiometri yang mengandung 0,8 mol air per mol
kafein. Jones dan pekerja lainnya mempersiapkan serangkaian ko-kristal kafein dengan asam
alipatik dikarboksilat dan dievaluasi stabilitasnya dengan memperhatikan kelembaban
atmosfirnya [50]. Kafein mudah membentuk ko-kristal dengan asam dikarboksil pada
stoikiometri 2:1 dan 1: 1. Sementara beberapa ko-kristal berdisosiasi menjadi komponen awal
kristal pada kondisi kelembaban tinggi. Ko-kristal kafein-asam oksalat stabil pada semua
kelembaban dan untuk semua poin waktu, dan menunjukan stabilitas yang unggul untuk kafein
anhidrat (Gambar 1.13).

2:1 Kafein/asam oksalat 2:1 Kafein/asam malonat

Gambar. 1.13: ikatan hidrogen dan

stabilitas dari ko-kristal kafein. Di produksi kembali dengan izin dari referensi [50].

Transformasi biokimia dari androgafolid secara in vivo, agen bioaktif diterpenoid lakton yang
digunakan sebagai obat tradisional di cina, india, negara – negara asia selatan untuk
diaplikasikan sebagai anti-virus, anti-inflamasi, anti-kanker, dan anti-malaria, bioavailabilitas
(2,67%) dan kelarutan dalam air (46 mg L-1) [51]. Larutan untuk menurunkan efikasi
andrografolid karena biotransformasi menjadi turunan sulfat akan meningkatkan kegunaan
andrografolid dalam pengobatan. Berdasarkan gugus hidroksil yang terdapat dalam
andrografolid, Nangia dan rekan kerjanya memilih molekul yang mengandung gugus fungsi
C=O, COOH dan OH untuk skrining ko-kristal yang berpotensi membentuk ikatan hidrogen O-
H-O dalam ko-kristal [52]. Total lima ko-kristal dengan bahan kimia GRAS yang ditemukan dan
dikarakterisasi secara struktural. Telah dikembangkan Metode sintesis in vitro dengan kondisi
biotransformasi yang mirip secara in vivo. Pada metode ini, andrografolid dan ko-kristal menjadi
sasaran HSO3- (kehadiran HSO4- dan kelebihan jumlah Na2SO4 ) untuk menghasilkan produk
yang tersulfasi oleh serangan nukleofilik dari ion HSO3- pada posisi β dari gugus lakton  , β
andrografolid tak jenuh (Gambar 1.14). Reaksi dianalisis dengan spektroskopi 1H dan 13C NMR.
Sementara andrografolid dan sebagian besar ko-kristal berubah menjadi metabolit, tidak
ditemukan transformasi pada ko-kristal dengan asam salisilat. Secara alami asam dari salisilat
bertujuan untuk memberikan efek penghambatan pada transformasi kimia dari andrografolid.
Asam karboksilat dari asam salisilat dalam ko-kristal dapat mentitrasi HSO 3- menjadi H2SO3 dan
natrium salisilat, yang berhenti/menghambat reaksi adisi selanjutnya. Ko-kristal juga
menunjukan peningkatan laju disousi menjadi tiga kali lebih cepat dan pelepasan obat 2 kali
lebih tinggi dibandingkan andrografolid murni.

Gambar. 1.14: Mekanisme penghambatan reaksi dari ko-kristal andrografolid-asam salisilat. Metabolit sulfonat
tidak terbentuk, karena andrografolid stabil dengan adanya asam salisilat karena dapat mentitrasi HSO3-.

Paparan cahaya dapat menginduksi perubahan produk obat dan mempengaruhi efikasi produk
obat. Kebanyakan BAF berwarna putih, artinya tidak dapat menyerap cahaya pada area visible.
Tetapi dapat menyerap di wilayah UV berdasarkan struktur kimianya. Adanya residu aromatik
dan ikatan rangkap konjugasi yang mengandung N, S, atau O dalam struktur dikaitkan dengan
kemampuan molekul untuk menyerap cahaya. Beberapa obat yang peka terhadap cahaya secara
cepat akan berubah warna karena degradasi dari produk yang terbentuk. Oleh karena itu,
pengetahuan mengenai sifat fotokimia dan fotofisika dari BAF sangat penting dalam hal
penanganan, pengemasan, dan pelabelan zat obat dan produk obat. Sejumlah BAF diketahui
tidak stabil terhadap cahaya. Sebagai contohnya, BAF seperti klorpromazin, karbamazepin,
temozolamid, furosemid, nefidipine dan nitrofurantoin mengalami degradasi setelah penyinaran
oleh cahaya. Ko-kristalisasi dengan ko-former yang tepat merupakan salah satu upaya yang
dilakukan untuk mengatasi masalah foto-stabilitas dari BAF. Sebagai contoh, Vangala dan
lainya. Menunjukan ko-kristal dari obat anti-bakteri, nitrofurantoin (NF), membantu menghindari
degradasi dari NF dibawah penyinaran UV [53]. Peningkatan foto-stabiltas (Gambar 1.15) dari
ko-kristal menunjukan pembatasan foto-isomerasi dan pencegahan langsung terjadinya kejadian
foton untuk C=N dari NF pada semua ko-kristal, NF membentuk ikatan hidrogen synthon
dengan ko-former dan interaksi antar molekul yang kuat sehingga menghambat terjadinya foto-
isomerisasi.

Gambar. 1.15: Penyinaran UV ko-kristal dan

campuran fisik sampel yang mengandung NF
selama satu minggu dan kurva foto-degradasi
dengan bar eror menunjukan peningkatan foto-
stabilitas dari ko-kristal dengan asam 3-
aminobenzoat (3ABA), asam 4- aminobenzoat
(4ABA) dan 4-hidroksibenzamid (4HBAM) di
produksi kembali dengan izin referensi .[53].

Studi yang lalu oleh Nangia dan rekan

lainnya telah menunjukan aplikasi teknik ko-kristalisasi untuk menghambat perubahan warna
dari obat anti-kanker, temozolamid (TMZ) [54]. TMZ adalah satu-satunya obat yang disetujui
untuk pengobatan tumor otak ganas. Obat akan bereaksi dengan uap air dan mengalami
degradasi membentuk produk samping, amino-imidazolkarboksamid. Degradasi dari TMZ
merubah warna dari putih menjadi coklat, yang membuat pasien cemas dan meragukan
kemanjuran obat. Masalah stabilitas TMZ telah dipecahkan dengan pembentukan ko-kristal asam
suksinat. Seperti yang ditunjukan pada gambar 1.16, pada kondisi dipercepat (40 0C, 75% RH),
ko-kristal tidak menunjukan perubahan warna atau dekomposisi hingga 6 bulan. Sebaliknya,
TMZ terdegradasi selama satu minggu pada lingkungan dan kondisi dipercepat yang
menghasilkan perubahan warna dari pink terang menjadi coklat gelap selama 5 minggu. Ko-
kristal tidak hanya stabil selama 6 bulan tetapi juga ditemukan bioekuivalen dengan obat
referensi, menjadikan alternatif padatan yang menjanjikan untuk pengembangan formulasi obat
temozolamid.

Gambar. 1.16: stabilitas fisik dan perbandingan warna dari TMZ murni (panel atas) dan TMZ-SA ko-kristal (panel
bawah) dibawah kondisi dipercepat ICH dari 40 0C dan 75% RH. TMZ murni menunjukan penggelapan warna dari
pink/ coklat terang menjadi coklat gelap selama 7 minggu pengujian, sedangkan obat ko-kristal dimurnikan menjadi
warna putih dalam waktu yang lama, yaitu 28 minggu (kiri). Amida-asam heterosynthon dari N H - - -O dan
ikatan hidrogen O H- - -O dalam ko-kristal TMZ-asam suksinat ( (2:1) (kanan).

1.3.3 Sifat Mekanik yang Diinginkan

Banyak bahan, termasuk obat, mengalami deformasi mekanis akibat aplikasi gaya eksternal.
Dalam pengembagan obat, ini penting karena obat mengalami proses penggilingan, pengisian,
pencetakan , dan pemadatan serbuk. Oleh karena itu pemahaman pengepakan kristal dalam
konteks sifat mekanokimia yang digunakan untuk memodulasi sifat mekanik dari bahan padat.
Dalam kasus ini, teknik ko-kristalisasi menjanjikan untuk alternatif pengepakan kristal dan sifat
mekanik dari BAF. Sebagai contoh, Jones dan rekan kerja lainnya menerapkan teknik ko-
kristalisasi untuk meningkatkan tabletabilitas obat analgetik yang sering digunakan, paracetamol
(PCT) [55]. Terdapat tiga bentuk polimorf dalam PCT dan dua poliform diantaranya sudah tuntas
dipelajari. Bentuk metastabil II, yang membentuk lapisan ikatan hidrogen datar dalam kristal,
sangat cocok untuk metode pembuatan tablet. Meskipun, stabilitas termodinamik bentuk I,
dengan lapisan ikatan hidrogen bergelombang, telah dikembangkan sebagai tablet dengan
sejumlah pengikat untuk mencegah ciping dan disintegrasi. Skrining ko-kristal menghasilkan
empat ko-kristal dengan ko-former asam oksalat, teofilin, naftalen dan fenazin. Seperti yang
ditunjukan dalam gambar 1.17, produksi tablet bentuk I dengan chipping yang luas. Di sisi lain.
Keempat ko-kristal siap dibentuk tablet. Tabletabilitas ko-kristal yang baik berdasarkan pada
struktur kristal dari ko-kristal, karena masing masing ko-kristal memiliki struktur berlapis dan
keberadaan bidang slip yang membantu meningkatkan tabletabilitasnya.

Gambar. 1.17: hasil tablet dari percobaan kompresi melibatkan bentuk I PCT dan keempat ko-kristal. Perhatikan
bentuknya yang buruk dan tablet terkelupas (chipping) dari bentuk I PCT.

Sifat mekanik yang lebih detail dari molekul kristal dapat disimpulkan oleh identasi nano, teknik
yang digunakan untuk mengekstrak modulus elastis (E) dan kekerasan (H) dari pengukuran
pemindahan beban bahan. E dan H adalah ukuran dari resistensi bahan terhadap elastisiatas dan
deformasi plastik. Nilai tinggi E dan H berarti bahan resisten terhadap deformasi dan
menyebabkan rapuh. Desiraju dan rekan lainnya telah mempelajari tentang sifat mekanika dari
obat antifungal, voriconazole (VOR) dengan identasi nano [56]. Obat tersebut berada dalam
bentuk murninya terlalu halus untuk dijadikan tablet dan dibentuk padatan atau tablet. Beberapa
garam dan ko-kristal disiapkan dan dianalisis untuk peralatan mekanis. Semakin kuat ikatan ion
dan kurangnya daya alir pada garamnya, membuat nya semakin keras dibandingkan VOR.
Sebaliknya, semakin besar daya alirnya dan sedikitnya ikatan, membuat ko-kristal tersebut lebih
halus dibandingkan VOR. Kekerasan yang berlebih dari garam ionik dibandingkan dengan VOR
sehingga lebih mudah dalam penangananya dan lebih baik untuk dibuat tablet, membuatnya
semakin sesuai untuk dikembangkan sebagai formulasi VOR yang baru.
Gambar. 1.18: Kurva p-h mewakili perolehan dari VOR dan garamnya (kiri) dan ko-kristal (kanan). Respon p-h
yang diperoleh kristal VOR halus, menunjukan deformasi plasitik yang homogen. Sebaliknya, semua garam
menunjukan perpindahan diskrit, yang disebut sebagai ‘pop in’ menunjukan hasil yang signifikan dari identasi yang
telah diamati. Diproduksi kembali dari referesni [56].

1.3.4 Ko-kristal aktif (Energetic Co-crystal)

Bahan yang aktif (berenergi) adalah senyawa yang menyimpan energi kimia dalam jumlah yang
tinggi, yang mengandung komponen pengoksidasi dan bahan bakar yang dapat menghasilkan
produk pembakaran suhu tinggi. Literatur menjelaskan sangat sedikit jumlah dari bahan yang
aktif (berenergi) yang dikembangkan sebagai bahan peledak tinggi dikarenakan perlu nya
metode produksi yang cost-effective dan memenuhi target yang sulit tersebut. Pengaplikasian
dari teknik ko-kristalisasi dalam meningkatkan sifat bahan yang aktif (berenergi) baru saja di
buktikan baru-baru ini. Ini disebabkan oleh fakta bahwa bahan yang aktif (berenergi) ditentukan
oleh kelompok (golongan) nitro dan juga tanpa kelompok (golongan) fungsional lain nya
membentuk ikatan antar molekul yang dapat diprediksi. Karena itu, desain ko-kristal untuk
bahan yang aktif (berenergi) perlu mengandalkan interaksi yang lebih lemah yang diperantarai
oleh kelompok (golongan) nitro dan juga bentuk serta ukuran yang mirip seperti komponen nya.
Landenberger dan Matzger telah menyiapkan 17 ko-kristal dari 2,4,6-trinitroluene (TNT) ko-
former aromatik. Analisa struktur kristal dari ko-kristal memperlihatkan interaksi donor-aseptor
π···π yang mendorong pembentukan ko-kristal. Efek polarisasi yang kuat dari kelompok
(golongan) nitro membuat TNT memiliki π-sistem ekektron yang sedikit. Sebaliknya, ko-former
yang terpilih semua nya memiliki sistem aromatik yang kaya akan elektron. Karena itu, interaksi
donor-aseptor antara TNT yang memiliki elektron sedikit dan elektron yang banyak dengan
cincin aromatik adalah interaksi yang paling baik. Evaluasi bahan diperlukan untuk memvalidasi
kelayakan bahan ko-kristal untuk pengaplikasian energi mengungkapkan bahwa ko-kristal dapat
meningkatkan kepadatan dan menstabilkan panas. Namun, penggunaan dari bahan yang tidak
aktif (berenergi) sebagai ko-former mengurangi daya ledak (pengenceran) pada bahan peledak.
Itu beralasan karena ko-kristal yang mempunyai dua bahan berenergi akan membantu
memperbaiki daya ledak dari materi berenergi yang ada. Seperti energik-energik ko-kristal yang
baru saja ditemukan yaitu 2,4,6,8,10,12-hexanitro-2,4,6,8,10,12-hexaazisowurtzitane (CL-20)
dan TNT dalam rasio molar 1:1 (gambar 1.19). CL-20 memiliki karakteristik peledak yang baik,
tapi pengaplikasian peledak tersebut terbatas dikarenakan harga produksi yang mahal serta
sensitivitas yang tinggi. Ko-kristal mengatasi masalah pengenceran pada bahan peledak dengan
mempertahankan daya ledak dari CL-20 dan TNT, serta menunjukkan sensitivitas yang baik.
Pemanasan sampai 136⁰C akan mengubah ko-kristal menjadi TNT cair dan CL-20, serta
mendinginkan nya kembali tidak akan terjadi proses rekristalisasi dari ko-kristal tersebut. Ini
berarti bahwa bahan berenergi yang tidak sensitif (ko-kristal) tidak akan mudah diledakkan oleh
tumbukan atau gesekan akan berubah menjadi bahan berenergi (CL-20) yang sensitif dan akan
mudah diledakan oleh tumbukan melalui pemanasan. Karena itu, ikatan ko-kristal energi-energi
menunjukkan potensi dari ko-kristalisasi untuk menghasilkan materi ledakan yang efektif.

Gambar.1.19: komponen molekular dari energik-energik ko-kristal, TNT dan CL-20, bentuk ko-
kristal prisma, dan interaksi antara TNT dan CL-20.

1.3.5 Obat—obat ko-kristal (Drug-drug co-crystal)

Secara umum, ko-kristal farmasi terdiri dari BAF dan satu atau lebih ko-former farmasi yang
dapat diterima farmasi. Ketika ko-kristal disiapkan dengan dua atau lebih bahan aktif farmasi,
hasil ko-kristal tersebut disebut sebagai drug-drug atau ko-kristal multi-API. Jadi, ko-kristal
drug-drug ini mewakili bagian dari ko-kristal farmasi. Golongan ko-kristal ini punya potensi
pengaplikasian dalam mengembangkan kombinasi obat atau kombinasi fixed-dose, yang
didefinisikan sebagai dua atau lebih kombinasi bahan aktif farmasi yang digabungkan dalam satu
tablet. Produk obat kombinasi semakin populer karena memiliki keuntungan seperti mempunyai
efek terapi yang lebih baik dibandingkan dengan obat yang diberikan secara terpisah,
pengurangan jumlah resep dan biaya obat, serta meningkatkan kepatuhan pasien dalam
meminum obat. Ide untuk menggunakan dua atau lebih bahan aktif farmasi untuk membentuk
ko-kristal yang dibutuhkan sebagai terapi pengobatan bukanlah hal baru dan sudah di lakukan
sebelum ko-kristal farmasi menjadi populer.
Telah dilaporkan baru-baru ini, Ko-kristal drug-drug mengandung dua NSAID, EA dan asam
gentisat. Menariknya, terdapat 3 bentuk polimorfis dalam ko-kristal. Semua polimorf tersebut
memiliki ciri khususnya sendiri dan semua fase perubahannya di evaluasi. Polimorf dapat
memperbaiki kecepatan disolusi dibandingkan dengan induk EA. Uekesa dan asisten nya baru-
baru ini melaporkan ko-kristal dari metformin dan gliclazide. Metformin digunakan sebagai
pengobatan lini pertama untuk diabetes tipe 2, sedangkan gliclazide adalah agen hipoglikemik
yang digunakan untuk pengobatan jangka panjang untuk diabetes melitus. Kedua obat tersebut
membuat tantangan formulasi dalam tingkat disolusi dan higroskopisitasnya. Produk kombinasi
dari metformin dan gliclazide diusulkan sebagai pengobatan yang lebih baik sebagai kontrol gula
darah. Ko-kristal 1:1 telah diperoleh dengan penggilingan pada keadaan padat dan kristalisasi
larutan, dan struktur kristal pun ditentukan. Evaluasi sifat fisikokimia mengungkapkan bahwa
kecepatan disolusi dari ko-kristal drug-drug jauh lebih baik dibandingkan dengan gliclazide itu
sendiri (gambar 1.20). Dalam pengukuran penyerapan uap dinamis, ko-kristal menunjukkan
penyerapan yang tidak berarti, sebaliknya metmorfin dikonversi menjadi hidratnya dalam
kondisi RH yang lebih tinggi. Dengan demikian, ko-kristal drug-drug secara bersamaan dapat
menyelesaikan masalah tentang disolusi dari gliclazide yang buruk dan higroskopisitas dari
metformin. Ko-kristal drug-drug sekarang sering dilaporkan. Sebagai contoh, Evora et al.
melaporkan ko-kristal yang mengandung pirazinamid dan diflunisal. Jiang et al. melaporkan
serangkaian ko-kristal drug-drug dari dapson dan menunjukkan bahwa ko-kristal mempunyai
solubilitas dan kecepatan disolusi yang lebih baik dibandingkan dengan dapson. Contoh lainnya
ko-kristal drug-drug yaitu lamivudine, zidovudine, curcumin-arthemeter, pioglitazone-imatinib,
rosiglitazone-exenatid, sildenafil-aspirin, furosemid-pentoxifylline, dan hypochlorothiazide-
pirazinamide.
Gambar. 1.20: ko-kristal multi-drug dari metformin (MET) dan gliclazide (GLI), (a) bagian asimetris dari ko-
kristal, (b) profil disolusi dari GLI (biru) dan ko-kristal MET-GLI (merah) dalam media asam (pH 1.2), (c) dan (d)
grafik DVS dari MET dan MET-GLI, secara berturut turut menunjukan penyerapan air dalam ko-kristal dapat
dibaikan. Diproduksi kembali dengan izin dari referensi [56].

1.4 Polimorfisme dalam ko-kristal

Polimorf mengacu pada perbedaan bentuk kristal namun memiliki struktur senyawa yang sama.
Polimorfisme dapat memberikan pengaruh besar terhadap sifat bahan aktif farmasi yang
berbentuk padat. Contohnya seperti stabilitas, kelarutan, bioavailabilitas, dan prosesabilitas. Oleh
karena nya, penting untuk mengidentifikasi bentuk polimorf dan membuatnya stabil dalam
bentuk tersebut setiap harinya dalam setiap melakukan preformulasi pengembangan obat. Sama
seperti komponen sistem tunggal, ko-kristal juga ada dalam bentuk polimorfnya. Dalam studi
lanjut mengenai polimorfisme dalam ko-kristal, 114 ko-kristal dapat terdidentifikasi dari
literatur. Pada survei ko-kristal ditemukan bahwa, seharusnya tidak membedakan ko-kristal dari
komponen tunggal kristalnya saja namun harus menentukan polimorf ko-kristal dari tempat uji
yang sesuai kondisinya juga. Jadi, dengan adanya ketertarikan dalam pengembangan pada
farmasi ko-kristal, kemungkinan adanya penambahan jumlah polimorf ko-kristal yang bisa
dilaporkan dapat terjadi. Sebagai contoh, sebanyak empat ko-kristal dari obat analgesik, seperti
EA (dengan asam gentisat), sakarin, 3,5-asam dinitrobenzoat dan asam ethylmalonic dapat
dijumpai dalam bentuk polimorf nya. Contoh lain dari polimorf ko-kristal lainnya itu seperti
celecoxib-δ-valerolactam, sulfasetamid-asetamid (dimorphs), orcinol-4,4՛-bipyridine
(tetrapmorphs), furosemid-otinamid (tetramorphs), karbamazepin-nikotinamid (dimorphs), asam
galat-suksinimida (trimorphs). Dampak dari polimorfisme yang ditunjukan pada ko-kristal juga
sudah di demonstrasikan pada beberapa studi kasus. Sebagai contoh, Goud dan Nangia
melaporkan dua polimorf dari ko-kristal melibatkan antibiotik sulfonamid, sulfasetamid dan
asetamid. Polimorf tersebut di klasifikasikan sebagai synthon polimorf berdasarkan perbedaan
ikatan hidrogen synhton dalam struktur kristalnya. Evaluasi dari rata-rata disolusi nya
mengemukakan bahwa polimorf menunjukan perbedaan pada bagian disolusi : metastabil dan
polimorf stabil 1,6 dan 1,3 kali nya, masing-masing memiliki disolusi yang lebih cepat
dibandingkan dengan sulfasetamid. Pada studi lainnya juga Gonnade dan asisten nya
menunjukkan bahwa 2 : 1 ko-kristal dari furosemid dengan 4,4՛-bipiridin ada di dalam dua
bentuk polimorfik yang mempunyai perbedaan warna (gambar 1.21) meskipun furosemid dan
4,4՛-bipiridin itu tidak berwana. Perbedaan warna antara keduanya disebabkan dari pola π-
stacking antara unsur molekulnya. Perhitungan dari teori fungsional kepadatat atau Density
Functional Theory (DFT) mengungkapkan penurunan jarak HOMO-LUMO dari satu polimorf
ke yang lainnya yang mana akan menuntun kepada perubahan warna dari orange (kuning) ke
kuning muda.

Gambar.1.21: perbedaan warna dari ko-kristal

furosemid-4,4’-bipiridin (2:1). Diproduksi dengan
izin dari referensi [67].

1.5 ko-kristal dipasaran

US Food and Drug Administration (US-FDA) dan European Medicines Agency (EMA), telah
mengeluarkan surat panduan dan berkas yang masing-masing ditujukan untuk klasifikasi
peraturan dari farmasi ko-kristal. FDA mengklasifikasikan farmasi ko-kristal sebagai produk
obat menengah dan ko-former yang biasa digunakan sebagai eksipien. Sedangkan EMA
mendefinisikan ko-kristal sebagai varian kondisi padat dari bahan aktif farmasi,
menyetarakannya dengan garam, polimorf hidrat dan solvat. Hal tersebut sudah diakui oleh
badan pengawas setempat dan diharapkan dapat membantu perkembangan ilmu dari ko-kristal.
US-FDA sudah menyetujui hidrat ko-kristal yang mengandung disodium valsartan dan
monosodium sacubitril. Ko-kristal tersebut dikeluarkan oleh perusahaan Novartis dengan nama
dagangnya yaitu Entresto yang digunakan sebagai pengobatan pada pasien yang menderita gagal
jantung kronis. Obat tersebut menunjukkan angka kematian yang rendah dan juga terhadap
pasien yang memiliki toleran terhadap obat enalapril, salah satu obat yang juga digunakan untuk
pasien gagal jantung. Terlepas dari contoh diatas, ternyata terdapat merk obat lain yang memiliki
bahan aktif dalam bentuk ko-kristal. Sebagai contohnya yaitu asam natrium valproat, kafein
sitrat, escitalopram oksalat-asam oksalat, yang semuanya termasuk dalam klasifikasi ko-kristal.
Penemuan sejumlah besar ko-kristal lain juga terlihat sangat menjanjikan untuk dipasarkan.
Sebagai contoh, obat-obatan baru yang mengandung NSAID, celecoxib, dan obat golongan
opioid yaitu tramadol, yang mana obat-obat tersebut dikembangkan oleh R&D Esteve,
menunjukkan hasil yang menjanjikan pada percobaan klinis fase 2. Hasil nya yaitu adanya
keberhasilan terapeutik untuk ko-kristal dosis kecil pada setiap zat aktif yang digunakan dan juga
menunjukkan efikasi yang sangat bagus dibandingkan dengan tramadol pada dosis yang sama.
Hasil lain yang terlihat menjanjikan dari ko-kristal lainnya pada percobaan klinis fase 3 sebagai
obat anti diabetes itu adalah ertugliflozin dengan 5-oxo-proline.

1.6 Kesimpulan
Dalam bidang farmasi ko-kristal, telah memiliki kemajuan yang signifikan hanya dalam
beberapa dekade. Beberapa kasus studi telah menjadi sorotan ada nya peranan penting model ko-
kristal dalam merekayasa sifat obat. Rekayasa kristal berperan penting untuk mendesain ko-
kristal yang digunakan untuk melengkapi data kristalografi yang ada pada CSD. ko-kristal
mengatasi berbagai masalah dalam pengembangan obat yang terkait dengan sifat fisikokimia
bahan aktif. Kelarutan, stabilitas, permeabilitas, mekanik, sifat farmakokinetik dan yang lainnya
dapat diatur sedemikian rupa dengan pendekatan ko-kristalisasi. Panduan US-FDA dan EMA
tentang peraturan klasifikasi ko-kristal telah memvalidasi pendekatan secara ko-kristalisasi
untuk memodifikasi bahan aktif farmasi. Selain ko-kristal yang baru saja disetujui, Entresto,
obat yang digunakan sebagai penanganan gagal jantung, banyak ko-kristal lain yang telah
menunjukkan hasil yang menjanjikan pada fase klinis dan diharapkan mempunyai tempat serta
nilai jual ketika sudah dipasarkan kedepannya. Perkembangan hal tersebut telah mendorong
untuk mengembangkan ko-kristal dan juga menempatkan farmasi ko-kristal sebagai salah satu
yang mampu bersaing di samping garam-garam lainnya untuk mengatasi masalah formulasi
dalam pengembangan obat.

2.1 Pendahuluan
Fluoroquinolon sebagai salah satu obat antiobiotik yang memiliki spektrum luas banyak
digunakan sebagai pengobatan terhadap beberapa bakteri dan juga sebagai obat anti inflamasi.
Ciprofloxacin, norfloxacin, dan enrofloxacin (gambar 2.1) merupakan generasi kedua dari obat
fluoroquinolon dan menunjukkan potensi aktivitas terhadap bakteri gram positif dan negatif.
Dipatenkan oleh Bayer A.G, obat ciprofloxacin dan norfloxacin merupakan golongan
Fluoroquinolon yang pertama kali disetujui dan digunakan sebagai pengobatan klinis di amerika.
Obat tersebut memiliki efek penyembuh yang tinggi dalam peginfeksian oleh bakteri pada bagian
saluran pernapasan bagian bawah serta jaringan kulit. Mekanisme molekular kerjanya yaitu
dengan cara menginhibisi pembelahan sel bakteri dengan bekerja pada bagian topoisoimerase II
(DNA gyrase) dan topoisomerase IV kompleks, yang mana akan mengganggu replikasi DNA,
transkripsi, memperbaiki sendiri, dan rekombinasi dari bakteri.

Gambar.2.1: formula struktural dari obat menjadi kunci bahasan pada bab ini.

Meskipun aktivitas biologi secara in vivo nya kuat, fluoroquinolon memiliki kelarutan yang
buruk pada pH netral dan juga permeabilitas yang buruk dalam menembus membran. Hal
tersebutlah yang membuat obat tersebut masuk kedalam kelas IV dari BCS (Biopharmaceutics
Classification System). Oleh karena itu, ini merupakan tantangan dalam mengembangkan obat
serta desain formulasinya. Tetapi, sudah diterima secara luas bahwa formulasi BCS kelas IV
hampir sama seperti BCS kelas II (peningkatan kelarutan dan disolusinya) dan perlakuan BCS
kelas II bisa dilakukan untuk BCS kelas IV. Salah satu strategi yang paling umum untuk
meningkatkan kelarutan dan/atau meningkatkan rata-rata disolusi dari obat tersebut yaitu dengan
membentuknya menjadi bentuk garamnya karena dapat mempermudah ionisasi dalam air
dibandingkan dalam bentuk netral atau zwitterinoiknya. Memang benar, banyak obat
Fluoroquinolon yang ada pada pasaran dalam bentuk garam hidroklorat. Tetapi, terdapat
kekurangan jika menggunakan klorat sebagai garam, beberapa contohnya yaitu meningkatkan
kadar keasaman ketika membuat formulasi parenteral, membuat peralatan yang digunakan pada
industri mengalami efek korosi lebih cepat, mengurangi kelarutan ketika berada di perut
(pencernaan) dikarenakan efek ion yang sama pada perut (pencernaan) dan lain-lain. Untuk
mengatasi masalah tersebut, maka digunakan lah alternatif bentuk multi-komponen kristalin dari
Fluoroquinolon dengan berbagai ion organik yang bisa digunakan dalam farmasi dan telah diuji
selama beberapa tahun terakhir. Sebagai contoh, seperti ciprofloxacin dan garam norfloxacin
dengan sitrat, tartar, malonat, asam benzoat, sakarin, asam suksinat, diflunisal dan indoprofen
telah disiapkan dan dikarakterisasi. Telah dilaporkan juga bahwa pembentukan garam
mempengaruhi koefisien partisi oktanol-air dari ciprofloxacin dan norfloxacin, hal ini
memungkinkan terjadinya perubahan sifat farmakologis yang relevan dari obat dengan adanya
perubahan counter-ion secara sistematis. Garam molekular yang diperoleh yaitu norfloxacin
dengan asam adipat, mukosa asam, isomer hidroksil dari asam benzoat, napthalen-1,5-asam
disulfonat dan naphtalene-2-asam sulfonat. Sayangnya, sifat-sifat pada garam enrofloxacin / ko-
kristalnya terlihat tidak menjanjikan seperti yang digunakan pada CIP dan NOR. Studi yang
dilakukan oleh Karanam et al. seharusnya disebutkan pada konteks ini karena itu menjelaskan
secara luas tentang skrining dari garam / ko-kristal dengan asam dikarboksilat, turunan asam
benzoat dan lainnya. Dijelaskan juga struktur kristal dari empat garam baru dari enrofloxacin
dengan asam maleat, fumarat, suksinat dan oksalat dan studi sifat termokimia.
Tujuan dari pekerjaan ini adalah meringkas dan menganalisis literatur data kristalografi dari
ciprofloxacin, norfloxacin, dan enrofloxacin dengan asam dikarboksilat. Selain itu, upaya untuk
mensistemasi data termokimia (titik lebur dari masing-masing komponen (bahan) dan dari garam
/ ko-kristalnya) telah dilakukan untuk memprediksi desain dari dua komponen kristal molekul
obat. Pada akhir pekerjaan, dibuatlah perbandingan antara titik kelarutan dari berbagai macam
padatan Fluoroquinolon.

2.2 Analisis struktur kristal

2.2.1 Analisis CSD dari multi komponen kristal fluoroquinolon
Fluoroquinolon merupakan contoh yang bagus dari obat dimana tantangan kelarutan dapat
berhasil diatasi dengan cara memanfaatkan strategi rekayasa kristal. analisis literatur dan survei
CSD (Cambridge Structural Database) menunjukkan banyak usaha untuk memperpanjang luas
spektrum dari Fluoroquinolon bentuk padat melewati pembentukan kristal multi komponen
dengan berbagai macam ko-former. Khususnya, perhatian khusus tersebut diberikan kepada
ciprofloxacin, norfloxacin, dan enrofloxacin. Berdasarkan klasifikasi terbaru yang diusulkan oleh
Grothe et al. semua kristal multi-komponen Fluoroquinolon yang telah dilaporkan, yang mana
ada 67 macam contoh, bisa dikategorikan kedalam 6 kelas yaitu hidrat (solvat), garamnya, garam
hidrat (solvat), garam ko-kristal, garam hidrat ko-kristal (solvat), dan solvat ko-kristal. Distribusi
kesemuanya dapat dilihat pada gambar 2.2.