BIOFARMASETIKA

“REVIEW MATERI : PENETAPAN LAJU DISOLUSI”

OLEH :

KELOMPOK VIII

ANGGOTA: SITI NURUL AISYAH (O1A116177)

NUR KHASANAH MANDANI (O1A117168)
NURUL KHOTIMAH ANZAR (O1A117170)
RAHMA SAFIRA (O1A117172)
WA ODE ASTUTI HAS (O1A117189)
NURUL FADHILAH (O1A117202)
SRI OKTAVIANI (O1A117206)
KELAS :C
DOSEN : apt. SURYANI, S.Farm., M.Sc

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HALU OLEO
KENDARI
2020
 DISOLUSI OBAT DAN INTERPRETASINYA

A. Definisi Disolusi Obat

Disolusi obat merupakan proses dimana molekul obat dibebaskan dari fase
padat dan masuk ke fase larutan. Uji disolusi sebagai salah satu kendali mutu
yang sangat penting untuk sediaan farmasi yang dapat digunakan untuk
memprediksi bioavailabilitas. Sifat disolusi suatu obat berhubungan langsung
dengan aktivitas farmakologinya karena merupakan prasyarat terjadinya absorpsi
obat dan respons klinis. Hubungan kecepatan disolusi in vitro dan
bioavailabilitasnya dirumuskan dalam bentuk IVIVC (in vitro in vivo
correlation) (Aini dkk., 2015).

B. Persamaan Noyes dan Whitney

Persamaan Noyes dan Whitney (1897) yang menyatakan bahwa kecepatan
disolusi merupakan suatu ukuran yang menentukan banyaknya suatu zat terlarut
dalam pelarut tertentu setiap satuan waktu. Ukuran yang dimaksud merupakan
pengurangan ukuran partikel yang baisanya dilakukan dengan mikronisasi.
Modifikasi dengan pengecilan ukuran partikel cukup sering dilakukan di industri
karena biaya produksi yang lebih rendah, cepat dan mudah dilakukan untuk
scale-up. Tetapi, metode ini memiliki kekurangan yang dapat menimbulkan efek
elektrostatistik dan distribusi ukuran partikel yang lebar (Sagala, 2019).
Tingkat di mana padatan larut dalam pelarut diusulkan secara kuantitatif
oleh Noyes dan Whitney (1897).
Persamaan Noyes-Whitney :
dM / dt = (DS / h) (Cs - C) atau dc / dt = (DS / Vh) (Cs - C)
Keterangan:
M : massa zat terlarut dalam waktu t
dM / dt : laju massa disolusi (massa / waktu)
D : koefisien difusi zat terlarut dalam larutan
 S : luas permukaan padatan terpapar
h : ketebalan lapisan difusi
CS : kelarutan padatan
C : konsentrasi zat terlarut dalam larutan curah dan pada waktu t
Gaya pendorong untuk pelarutan adalah gradien konsentrasi yang melintasi
lapisan batas. Gaya penggerak tergantung pada ketebalan lapisan batas dan
konsentrasi obat yang sudah terlarut. Jika C kurang dari 20% Cs sistem akan
beroperasi di bawah "kondisi tenggelam".
→ dM / dt = (DS / jam) (Cs)

C. Peran Uji Disolusi

Uji disolusi dapat digunakan untuk menentukan kesesuaian persyaratan
disolusi suatu obat dalam setiap monografi serta dalam penentuan bioekivalen
suatu obat (disolusi terbanding) (Akib dkk., 2017). Selain itu, uji disolusi juga
digunakan sebagai pengembangan produk baru dan untuk pengendalian mutu
dalam industri farmasi.
Perkembangan regulasi terkini seperti Biopharmaceutics Classification
Scheme (BCS) telah menyoroti pentingnya pembubaran dalam regulasi
perubahan persetujuan pasca dan memperkenalkan kemungkinan menggantikan
uji pembubaran untuk studi klinis dalam beberapa kasus. Contohnya: Asam
mefenamat merupakan asam lemah dengan pKa = 4.2 dan praktis tidak larut
dalam air, namun mempunyai permeabilitas yang baik pada membran intestinal.
Masuk golongan obat Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas II,
yaitu kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi, sehingga memiliki daya serap
yang tinggi tetapi laju disolusi rendah (Anggraini dkk., 2020).
Tetapi perlu dikembangkan kembali uji disolusi yang dapat memprediksi
kinerja in vivo produk obat dengan lebih baik. Hal ini dapat dicapai jika kondisi
saluran cerna berhasil direkonstruksi secara in vitro. Banyak faktor yang perlu
dipertimbangkan jika uji disolusi dianggap biorelevan. Media biorelevan yang
 meniru lingkungan lambung dan usus biasanya digunakan. Tegangan permukaan
cairan lambung lebih rendah dari air atau larutan 0,1 N HCI. Oleh karena itu,
natrium lauril sulfat biasanya digunakan dalam pengujian disolusi.
- Komposisi Cairan Lambung Simulasi (SGF) pH 1.2 (USP 26):
Na CI 2.0 g
HCI Pekat 7,0 ml
Pepsin 3,2 g
Air deionisasi menjadi 1.0 liter
- Komposisi Cairan Usus Simulasi (SIFSP) pH 6.8 (USP 26):
KH2PO, 68,05 g
Na OH 8,96 g
Air deionisasi menjadi 10,0 liter > tambahkan pancreatin untuk SIF

D. Faktor-Faktor Sediaan Obat

1. Faktor yang berhubungan dengan sifat fisikokimia obat
a. Faktor yang mempengaruhi kelarutan
(1) Polimorfisme
(2) Keadaan amorf dan solvasi
(3) Asam bebas, basa bebas, atau bentuk garam
(4) Kompleksasi, larutan padat, dan eutektik
(5) Ukuran partikel
(6) Surfaktan
b. Faktor yang mempengaruhi luas permukaan tersedia untuk disolusi
(1) Ukuran partikel
(2) Variabel manufaktur
2. Faktor-faktor yang berkaitan dengan formulasi produk obat
a. Eksipien dan aditif
b. Ukuran partikel
c. Bahan granulasi dan pengikat
 d. Agen disintegrasi
e. Pelumas
f. Ketegangan antar muka antara obat dan media disolusi
g. Surfaktan
3. Faktor-faktor yang berhubungan dengan bentuk sediaan
a. Prosedur pembuatan
b. Ukuran butiran
c. Interaksi obat-eksipien
d. Gaya kompresi
e. Deagregasi
f. Penyimpanan bentuk sediaan
Sifat fisikokimia bahan obat, dan formulasi dapat mempengaruhi
kecepatan disolusi suatu obat Sifat fisikokimia dan formulasi dari pabrik
yang berbeda dapat mengakibatkan sediaan obat yang mengandung zat aktif
yang sama dari pabrik yang berbeda akan menghasilkan bioavailabilitas
yang berbeda dimana bioavailabilitas adalah ukuran kecepatan dan jumlah
zat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. Obat-obat yang penggunaanya
melalui oral, sebelum diabsorpsi melalui dinding usus bahan obat harus larut
dalam cairan saluran cerna. Dengan demikian faktor kelarutan dan kecepatan
pelarutan mempengaruhi kecepatan absorbsi bahan obat (Anggraini dkk.,
2020).
4. Faktor yang terkait dengan perangkat uji disolusi
a. Eksentrisitas elemen pengaduk (pengadukan)
b. Getaran
c. Intensitas agitasi
d. Penyelarasan elemen pengadukan
e. Gangguan pola aliran
f. Posisi pengambilan sampel
g. Posisi bentuk sediaan
 h. Jenis perangkat
5. Faktor yang berhubungan dengan parameter uji disolusi
a. Temperatur
b. Medium pelarutan
- Gas terlarut-udara
- Komposisi media pelarutan dan pH
- Viskositas
- Tegangan permukaan
- Jejak ion dan surfaktan
- Penguapan
Uji disolusi dilakukan dengan pengaturan temperatur 37°C ± 0,5°C dan
kecepatan putar pengaduk 50 rpm yang dipertahankan selalu pada kondisi
konstan. Hal ini dimaksudkan bila terjadi kenaikan suhu selain dapat
meningkatkan gradien konsentrasi (Cs) juga meningkatkan energi kinetika
molekul obat yang besar kaitannya dengan tetapan difusi (D) sehingga
berpengaruh pada peningkatan kecepatan pelarutan obat. Selain itu, intensitas
pengadukan harus dijaga supaya tetap, karena perubahan kecepatan pengadukan
akan berpengaruh pada nilai h yaitu tebalnya lapisan difusi atau stagnant layer
juga akan mempengaruhi penyebaran partikel. Pengadukan yang semakin cepat
akan mempertipis stagnant layers yang terbentuk serta akan memperluas
permukaan partikel yang kontak dengan pelarut sehingga berdampak pada
peningkatan kecepatan pelarutan obat. Saat pengambilan sampel cairan medium
diganti dengan medium yang baru pada suhu dan volume yang sama. Hal ini
dimaksudkan agar pengujian disolusi berada di bawah kondisi tenggelam atau
kondisi pengujian tanpa adanya pengaruh gradien konsentrasi (Akib dkk., 2017).

E. Pemilihan Media Uji Disolusi Berdasarkan Zat BCS

Biopharmaceutics Classification Scheme BCS Kelas 2 (contoh:
asetaminofen dan metoprolol). FDA merekomendasikan uji satu titik dalam
media sederhana, dengan 85% atau lebih obat akan dilepaskan dalam 30 menit
untuk dosis pelepasan segera bentuk. SGF tanpa enzim cocok Untuk beberapa
kapsul, enzim (pepsin) dapat ditambahkan ke media untuk memastikan disolusi
cangkang tepat waktu.
a. Media biorelevan untuk obat golongan 2
1) SGFSP plus surfaktan (untuk mensimulasikan keadaan perut saat puasa)
Komposisi SGFSP dengan surfaktan:
HCI 0,01 - 0,05 M
Triton X-100 0,01% (setara 40 mN / m)
NaCl 0,2%
Air qs ad 1 liter
Media ini cocok untuk basa lemah, seperti ketaconazole dan
dipyridamole. Volume terendah yang dapat dipraktikkan 300-500 ml
harus digunakan dengan metode USP I atau Il untuk mendapatkan hasil
yang representatif secara fisiologis.
2) Susu 3,5% lemak (untuk mensimulasikan keadaan makan di perut)
Media ini digunakan selama pengembangan obat untuk
memperkirakan kondisi di perut postprandial. Media ini memiliki pH
tinggi dan cocok untuk asam lemah. Kesulitan dalam menyaring dan
memisahkan obat dari medianya membuat media tersebut tidak sesuai
untuk pengujian penjaminan mutu rutin.
b. FASSIF dan FeSSIF
Dua media uji FaSSIF dan FeSSIF digunakan untuk menganalisis efek
makanan dan karakterisasi kelarutan obat terlarut yang buruk. Pada Tabel 1
dan 2 disebutkan komposisi FaSSIF dan FeSSIF digunakan sebagai media
biorelevan yang diadaptasi untuk mencapai kapasitas buffer dan osmolalitas
yang lebih tinggi, dengan tetap mempertahankan nilai pH yang lebih rendah,
mewakili kondisi keadaan makan di usus halus bagian proksimal, FeSSIF
mengandung penyangga asetat. Taurocholate dan lesitin hadir di konsentrasi
 yang jauh lebih tinggi daripada saat berpuasa di state medium untuk
mencerminkan respons empedu terhadap asupan makanan karena sekresi
yang diinduksi (Fatima dkk., 2013).
Tabel 1: Komposisi FaSSIF Tabel 2: Komposisi FeSSIF

c. Perilaku pelarutan berbagai zat kelas 2 di media yang berbeda

- Perilaku disolusi senyawa kelas 2 sangat tergantung pada media disolusi
- Dua ketokonazol basa lemah memiliki disolusi tercepat dalam SGFSP
(900 mL), dan praktis tidak terlarut dalam FaSSIF (500 mL)
- Dua asam lemah, asam mefanamic dan troglitazone, memiliki perilaku
yang berbeda pada FaSSIF (pH 6,5) dan pada FeSSIF (pH 5,0)
Asam mefanamic (pKa 4.2) memiliki kelarutan yang sama baik di FaSSIF
maupun di FeSSIF.
Troglitazone memiliki disolusi yang lebih cepat di FeSSIF dibandingkan
dengan di FaSSIF. Dikarenakan lipofilisitas senyawa yang lebih tinggi.
d. Penggunaan surfaktan sintetis dalam media disolusi
Untuk jaminan kualitas rutin, akan jauh lebih praktis untuk menggunakan
sistem surfaktan sintetis yang dapat menyesuaikan sifat penurunan tegangan
permukaan dan pelarutan komponen empedu. Tapi, tidak pasti apakah
surfaktan biasa, seperti SLS, Tweens, atau lainnya, melarutkan obat seperti
halnya komponen empedu. Tidak hanya jenisnya, tetapi juga konsentrasi
surfaktan bisa berperan.
e. Durasi uji pembubaran untuk zat kelas 2
 Karena obat yang sulit larut larut lebih lambat daripada senyawa kelas 1
dan 3, dapat dimengerti untuk mempelajari pelarutannya dalam durasi yang
lebih lama. Durasi pengujian hingga 4 jam atau 6 jam dapat diterima karena
relevan secara fisiologis. Jika senyawa ingin diserap dengan baik dari usus
besar, tes dapat dilakukan selama 8 - 10 jam.
Nilai khas [rata-rata (kisaran)] pH dan waktu tinggal rata-rata (MRT) di
berbagai segmen saluran GI relawan muda dan sehat
Segmen pH MRT (pellet) MRT (table)a
a. Pra-prandial
Perut 1.8(1-3) 30 menit 60 menit
Usus duabelas jari 6.0 (4-7) <10 menit <10 menit
Jejunum bagian 6.5 (5.5-7) 60 menit 30 menit
atas
Jejunum bawah 6.8 (6-7.2) 60 menit 30 menit
Ileum atas 7.2 (6.5-7.5) 60 menit 60 menit
Ileum bawah 7.5 (7-8) 60 menit 120 menit
Usus besar 5.5-6.5 4-12 jam 4-12 jam
proksimal
b. Post-prandial
Perut 4 (3-6) 2-4 jam 2-10 jam
Usus duabelas jari 5.0 (4-7) <10 menit <10 menit
Jejunum bagian 5.5 (5.5-7) 60 menit 60 menit
atas
Jejunum bawah 6.5 (6-7.2) 60 menit 60 menit
Ileum atas 7.2 (6.5-7.5) 60 menit 60 menit
Ileum bawah 7.5 (7-8) 60 menit 60 menit
Usus besar 5.5-6.5 4-12 jam 4-12 am
proksimal

F. Uji Disolusi untuk Zat Kelas 3

Kelas 3 gagal mencapai ketersediaan hayati lengkap setelah pemberian dosis
oral karena permeabilitas membrannya yang buruk. Contoh khas adalah asiklovir
antivirus (S = 1,3 mg / ml) dan neomisin aminoglikosida (S = 15 mg / ml).
Seperti senyawa kelas 1, media berair sederhana dapat digunakan untuk
pengujian pelarutan jaminan kualitas produk yang segera dirilis.
G. Uji Disolusi untuk Zat Kelas 4
Uji disolusi untuk zat kelas 4 memiliki kelarutan dan permeabilitas yang
buruk. Obat ini biasanya tidak mendekati bioavailabilitas lengkap. Media
merekomendasikan yang akan digunakan untuk uji disolusi adalah SGFSP dan
SIFSP dengan tambahan surfaktan untuk memastikan bahwa pelepasan lengkap
obat dimungkinkan dalam volume media yang akan digunakan.
Mirip dengan zat kelas 2, durasi pengujian mungkin harus dilakukan lebih
lama dari pada zat kelas 1 dan 3 sehingga seluruh profil dapat dikarakterisasi.
Klorotiazid adalah contoh yang menarik karena memiliki sifat antara kelas 3 dan
4. Kelarutannya adalah 0,4 mg / ml dan ketersediaan hayati setelah dosis 100 mg
adalah sekitar 60%, namun pada 500 mg, ketersediaan hayati hanya 20-30%.
Pada dosis 100 mg, volume D / S "250 ml dan pada 500 mg, volume D / S sekitar
1250 ml.

H. Pilihan Peralatan Disolusi

Apparatus Nama Produk Obat
Apparatus 1 Keranjang berputar Tablet, kapsul
Apparatus 2 Pendayung Tablet, kapsul, suspensi,
produk obat yang
dimodifikasi
Apparatus 3 Silinder timbal balik Tablet, formulasi rilis
kontrol
Apparatus 4 Aliran sel Produk obat yang
mengandung obat larut air
rendah
Apparatus 5 Paddle over disk Produk obat transdermal
Klasifikasi apparatus menurut Eropa Farmakopoeia (2002) untuk bentuk
dosis yang berbeda
Untuk bentuk sediaan padat Alat dayung
Peralatan keranjang
Aparat aliran
Untuk tambalan transdermal Metode perakitan disk
Metode sel
 Metode silinder berputar
Untuk bentuk sediaan khusus Alat pengunyah (kunyah obat), gambar
2a
Aparat aliran, gambar 2b

Pemilihan Tingkat Agitasi

Apparatus Nama Kecepatan Gambar
putaran
Apparatus Keranjang 100 rpm (hingga
1 berputar 150 rpm)

Mendayung 50-100 rpm; 50

Apparatus rpm untuk bentuk
2 sediaan oral
padat; 25 rpm
untuk suspensi

Apparatus Silinder timbal

3 balik

Apparatus Aliran sel

4 Laju aliran 10-
100 ml/menit
Apparatus Paddle over Media
5 disk dipertahankan di
32oC

Apparatus Silinder Untuk

6 transdermal w /
medium 32oC

Apparatus Reciprocating 30 siklus/menit,

7 holder pada 32oC

Botol (Non USP NF) Untuk CR manik-

berputar manik; pH 1.2-1
h; pH 2.5-1 h; pH
4.5-1.5 h; pH 7.0-
1.5 h; pH 7.5-2 h;
 DAFTAR PUSTAKA

Aini, N., Saraswati, R. D., dan Oktoberia, I. S., 2015, Profil Disolusi Terbanding,
Penetapan Kadar, dan Kualitas Fisik Tablet Atorvastatin Inovator, Generik
Bernama Dagang, dan Generik, Jurnal Kefarmasian Indonesia, Vol. 5(2).

Akib, N. I., Mahmudah, R., dan Zubaydah, W. O. S., 2017, Penentuan Ekivalensi
Antar Tablet Salbutamol Nama Generik Dengan Merek Dagang, JF FIK
UINAM, Vol. 5(3).

Anggraini, D., Lukman, A., dan Melati, P., 2020, Studi Komparatif Laju Disolusi
Tablet Asam Mefenamat Generik Bermerek Yang Beredar Dikota
Pekanbaru, SCIENTIA Jurnal Farmasi dan Kesehatan, Vol. 10(2).

Fatima, S., Gauhar, S., Yousuf, R. I., and Muhammad, I. N., 2013, Biorelevant
Dissolution Media: A Predictive Means For In Vivo Performance Of
Simvastatin Tablets, International Journal Of Biopharmaceutics, Vol. 4(3).

Sagala, R.J., 2019, Metode Peningkatan Kecepatan Disolusi Dikombinasi Dengan

Penambahan Surfaktan, Jurnal Farmasi Galenika, Vol. 5(1).