Encephal itu ada di US Chi ldren

Kevin Messar, MDSebuah,*, Marc Fisher, MD, MPHb,

Samuel R.Dominguez, MD, PhDSebuah, Kenneth L. Tyler, MDc,
Mark J.Azug, MDSebuah

KATA KUNCI
Ensefalitis Meningoensefalitis Myelitis Herpes simplex virus Enterovirus Anti-NMDA
Arbovirus

POIN UTAMA

Ensefalitis adalah kondisi disfungsi neurologis yang jarang dan berpotensi merusak karena
peradangan parenkim otak.
Dengan tidak adanya biopsi otak, adanya ensefalopati dengan temuan klinis sugestif peradangan
sistem saraf pusat menyimpulkan diagnosis ensefalitis.
Virus, termasuk virus herpes simpleks dan enterovirus, adalah penyebab paling umum pada anak-
anak di Amerika Serikat, meskipun faktor etiologi yang diperantarai imun semakin dikenal dan dapat
merespons modulasi imun.
Mengingat diagnosis banding yang luas, pendekatan diagnostik bertahap dapat pada awalnya ditargetkan
pada faktor etiologi yang umum, dapat diobati, dan berisiko, diikuti oleh pengujian yang lebih luas dan lebih
invasif untuk penyakit persisten atau parah yang tidak dapat dijelaskan.
Perawatan suportif dengan terapi empiris terhadap bakteri dan virus herpes simpleks harus diberikan
selama evaluasi diagnostik dengan terapi definitif yang pada akhirnya disesuaikan dengan faktor
etiologi yang dapat diobati.

PENGANTAR

Ensefalitis adalah kondisi disfungsi neurologis yang jarang tetapi serius karena peradangan
parenkim otak. Berbagai macam etiologi infeksi dan noninfeksi berhubungan dengan
ensefalitis, meskipun penyebab pada lebih dari setengah kasus tetap tidak dapat dijelaskan
meskipun pengujian ekstensif. Mengingat diferensial heterogen dan lebar

Pernyataan Pengungkapan: Tidak ada penulis yang memiliki konflik kepentingan untuk diungkapkan. K.
Messacar menerima dukungan gaji dari NIH 1K23AI128069-01. KL Tyler menerima dukungan hibah dari
NIH 5R33AI101064, R56NS101208, R21NS103186, dan VA MERIT 5I01BX000963. Pandangan yang
diungkapkan dalam dokumen ini adalah dari penulis dan tidak mencerminkan pandangan dari Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit.
Sebuah Departemen Pediatri, Universitas Colorado, Rumah Sakit Anak Colorado, B055, 13123 East 16th

Avenue, Aurora, CO 80045, AS; b Kegiatan Surveilans dan Epidemiologi, Cabang Penyakit Arboviral, Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, 3156 Rampart Road, Fort Collins, CO 80521, AS; c Departemen
Neurologi, Universitas Colorado, 12700 East 19th Avenue,
B182, Aurora, CO 80045, AS
* Penulis yang sesuai.
Alamat email: kevin.messacar@childrenscolorado.org

Infect Dis Clin N Am - (2017) --–-

https://doi.org/10.1016/j.idc.2017.10.007 id.theclinics.com
0891-5520/17/ª 2017 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
2 Messacar dkk

diagnosis, epidemiologi, klinis, laboratorium, dan faktor radiografi diperlukan untuk memandu
evaluasi diagnostik dan pengobatan. Artikel ini berfokus pada penyebab paling umum dari
ensefalitis akut pada anak-anak yang sebelumnya sehat di Amerika Serikat dan
memperkenalkan pendekatan praktis untuk memprioritaskan evaluasi diagnostik dan
pengobatan.

DEFINISI KASUS

Peradangan parenkim otak yang terkait dengan disfungsi neurologis adalah definisi ketat dari
ensefalitis yang dikonfirmasi.1 Namun, karena kelangkaan spesimen biopsi otak premortem
yang tersedia untuk konfirmasi histopatologis (terutama pada anak-anak), korelasi klinis
digunakan untuk menyimpulkan bukti kemungkinan peradangan otak. Variabilitas luas dalam
kriteria yang digunakan dan ditekankan oleh ahli saraf pediatrik dan subspesialis penyakit
menular sebelumnya digunakan untuk menyimpulkan diagnosis klinis ensefalitis.2
Pada tahun 2013, Konsorsium Ensefalitis Internasional (IEC) membuat kriteria diagnostik
konsensus yang disederhanakan untuk definisi kasus standar ensefalitis dan ensefalopati dari
dugaan etiologi infeksi atau autoimun.3 Perubahan status mental selama lebih dari 24 jam
tanpa penyebab alternatif diperlukan sebagai bukti disfungsi neurologis. Selain itu, kriteria
minor tambahan harus ada (2 untuk kemungkinan, 3 untuk kemungkinan atau dikonfirmasi):
demam lebih dari atau sama dengan 38 C dalam 72 jam, kejang, temuan neurologis fokal baru,
pleositosis cairan serebrospinal (CSF) (5 darah putih). sel/sayaL), neuroimaging dengan
perubahan parenkim otak, atau electroencephalogram (EEG) yang konsisten dengan ensefalitis (
Gambar 1). Kasus yang dikonfirmasi memerlukan konfirmasi patologis pada biopsi otak, bukti
infeksi mikroorganisme yang terkait dengan ensefalitis, atau bukti laboratorium dari kondisi
autoimun yang terkait dengan ensefalitis.

Definisi kasus IEC menggabungkan kategori ensefalopati dan ensefalitis yang sebelumnya
berbeda tanpa membedakan proses infeksi dari proses pascainfeksi atau noninfeksi, yang
mungkin memiliki implikasi terapeutik yang penting. Dalam kasus dengan perubahan status
mental lebih dari atau sama dengan 24 jam tanpa tanda-tanda respon inflamasi (demam,
pleositosis CSF, perubahan parenkim pada neuroimaging), diagnosis klinis ensefalopati, bukan
ensefalitis, adalah tepat. Dalam kasus yang memenuhi kriteria ensefalitis dengan pleositosis
CSF, tanda-tanda meningeal, atau peningkatan leptomeningeal, diagnosis klinis
meningoensefalitis mungkin lebih deskriptif.4
Beberapa faktor harus dipertimbangkan ketika menerapkan definisi kasus IEC pada pasien
anak. Kejang demam sederhana dan kompleks adalah kejadian umum pada anak-anak dan,
secara terpisah, tidak memerlukan pemeriksaan ensefalitis jika anak telah kembali ke status
mental dasar. Jumlah sel darah putih (WBC) CSF normal pada bayi lebih tinggi daripada yang
dikutip untuk orang dewasa dan batas persentil ke-95 kurang dari atau sama dengan 19 WBC/
sayaL untuk bayi kurang dari atau sama dengan 1 bulan dan kurang dari atau sama dengan 9
sel darah putih/sayaL untuk bayi 1 sampai 2 bulan lebih sering digunakan untuk menentukan
pleositosis pada kelompok usia ini.5 Bayi muda lebih mungkin mengalami ensefalitis menular
tanpa pleositosis, terutama dengan enterovirus (EV; w50%) atau human parechovirus (HPeV;
jarang terjadi pleositosis).6–8 Oleh karena itu, seperti yang disarankan oleh kriteria IEC,
pleositosis CSF adalah kriteria yang mendukung tetapi tidak diperlukan untuk ensefalitis,
terutama pada bayi muda.

EPIDEMIOLOGI

Secara keseluruhan, ada 7,3 kasus ensefalitis per 100.000 orang-tahun di Amerika Serikat
selama tahun 2000 hingga 2010,9 dengan insiden puncak pada bayi kurang dari 1 tahun (13,5
per 100.000) dan terendah pada anak usia 10 sampai 14 tahun (4,1 per 100.000).9 RSUD
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 3

Disfungsi Neurologis tion + Parenkim Otak

Peradangan

Ensefalopati:
mental yang berubah

status >24 jam

Utama
• EEG c/w
Radang otak
+ • Demam

Minor
2: mungkin • Pleositosis CSF
• Kejang
≥3: kemungkinan
• Pencitraan saraf c/w
• Neurologis fokal radang otak
temuan

Radang otak
Gambar 1. Tinjauan kriteria diagnostik untuk ensefalitis. Itu kriteria utama yang harus dipenuhi
definisi kasus untuk ensefalitis adalah perubahan status mental lebih dari 24 jam tanpa penyebab alternatif
yang teridentifikasi. Dua kriteria minor tambahan diperlukan untuk kemungkinan ensefalitis, sedangkan 3
atau lebih kriteria minor tambahan diperlukan untuk kemungkinan ensefalitis. Ensefalitis yang dikonfirmasi
juga memerlukan penyakit jaringan otak dengan peradangan, diagnosis mikroorganisme yang sangat terkait
dengan ensefalitis, atau bukti laboratorium tentang kondisi autoimun yang sangat terkait dengan ensefalitis. c/
w, sesuai dengan.

penerimaan untuk ensefalitis di antara 44 rumah sakit anak yang berdiri sendiri di Jaringan
Sistem Informasi Kesehatan Anak di Amerika Serikat adalah 7298 dari 2004 hingga 2013 (rata-
rata 18 per rumah sakit per tahun).10
Insiden ensefalitis yang dilaporkan pada anak-anak di Amerika Serikat dan Inggris meningkat
selama 10 tahun terakhir,9,10 yang mungkin sebagian dikaitkan dengan peningkatan
penggunaan terapi imunosupresif dan sumsum tulang dan transplantasi organ padat yang
terkait dengan peningkatan risiko ensefalitis, serta peningkatan sensitivitas pencitraan
parenkim otak menggunakan MRI. Sebelum era ini, jumlah kasus ensefalitis menurun setelah
pengenalan vaksin terhadap virus polio, virus campak, virus gondongan, virus varicella, dan
pertusis.11–13 Peningkatan musiman dalam insiden ensefalitis pada anak-anak terjadi selama
musim panas hingga musim gugur, sebagian besar didorong oleh sirkulasi epidemi dan
endemik arbovirus dan EV.9

PATOGENESIS

Meskipun kurang dipahami untuk beberapa etiologi, berbagai mekanisme berkontribusi

terhadap ensefalitis. 2 bentuk utama ensefalitis adalah ensefalitis infeksi primer, akibat invasi
langsung ke sistem saraf pusat (SSP; paling sering
4 Messacar dkk

materi abu-abu) oleh patogen, dan ensefalitis yang dimediasi imun, akibat kerusakan SSP dari
sistem kekebalan (paling sering materi putih).14 Virus dapat menyerang SSP melalui viremia,
kemudian melintasi sawar darah otak (misalnya, arbovirus) atau transportasi aksonal
retrograde (misalnya, virus rabies) dan menginfeksi neuron, menyebabkan sitotoksisitas
(misalnya, virus herpes simpleks [HSV]). Selain itu, patogen dapat menyebabkan peradangan
yang menyebabkan kerusakan jaringan (misalnya, virus West Nile [WNV]) atau menyebabkan
vaskulitis, yang menyebabkan iskemia jaringan (misalnya, virus varicella zoster [VZV]), atau
kombinasi dari mekanisme ini.15 Atau, terutama patogen nonneuroinvasif yang menginfeksi
situs non-SSP (misalnya, Mycoplasma pneumoniae, virus influenza infeksi pernapasan), patogen
neuroinvasif yang menginfeksi SSP (misalnya, HSV), tumor (misalnya, teratoma ovarium), dan
beberapa vaksinasi yang berpotensi dapat memicu autoimunitas SSP karena respon imun yang
menyimpang terhadap antigen otak. Infeksi virus SSP langsung dan pemicu penyakit yang
dimediasi imun dapat terjadi bersamaan, seperti yang diilustrasikan dengan kasus ensefalitis
HSV dengan anti-N-methyl-D-antibodi reseptor aspartat (NMDAR) diidentifikasi.16,17

DIAGNOSA
Ikhtisar Etiologi

Dalam pengaturan klinis, penyebab diidentifikasi pada sekitar 50% kasus ensefalitis pada anak-
anak.9,11 Dari kasus yang tidak dapat dijelaskan, lebih dari 60% tidak memiliki penyebab yang
dapat diidentifikasi bahkan dengan pengujian penelitian yang komprehensif menggunakan
teknologi diagnostik molekuler canggih.18 Berbagai penyebab infeksi, imun-dimediasi,
reumatologi, endokrinologi, neoplastik, dan toksikologi semua dapat menyebabkan atau
meniru ensefalitis. Penyebab infeksi, termasuk virus, bakteri atipikal, jamur, dan parasit adalah
yang paling umum, dengan virus menjadi penyebab sebagian besar kasus ensefalitis menular
pada anak-anak.Kotak 1). Penyebab ensefalitis yang dimediasi oleh imun termasuk kondisi
demielinasi, seperti ensefalomielitis diseminata akut (ADEM), dan kondisi yang dimediasi oleh
autoantibodi neuronal, seperti ensefalitis anti-NMDAR, dan menyebabkan peningkatan proporsi
kasus ensefalitis yang tidak dapat dijelaskan.Kotak 2).19

Mengonfirmasi Diagnosis Sindrom

Langkah pertama dalam evaluasi diagnostik anak dengan suspek ensefalitis adalah memastikan
diagnosis sindrom dengan mencari bukti disfungsi neurologis dan peradangan parenkim otak,
sambil mengesampingkan peniru klinis (misalnya, konsumsi toksik). Anamnesis dan
pemeriksaan fisik yang komprehensif dan terperinci sangat penting untuk mengkarakterisasi
defisit neurologis, menilai tanda dan gejala meningeal, dan memperoleh faktor risiko.
Perubahan khas dalam bicara, perilaku, dan kognisi pada individu yang lebih tua dengan
ensefalopati mungkin lebih sulit untuk dideteksi pada bayi dan anak kecil, yang lebih sering
muncul dengan iritabilitas, lesu, atau kehilangan minat untuk makan.

Tes diagnostik harus mencakup MRI otak, pungsi lumbal, dan EEG pada semua kasus yang
dicurigai ensefalitis.Tabel 1). MRI otak, dengan dan tanpa kontras menggunakan sekuens difusi-
weighted, T2-weighted, dan fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), adalah modalitas
pilihan untuk menilai perubahan yang konsisten dengan peradangan parenkim otak. Setelah
menilai kontraindikasi, pungsi lumbal dengan pengukuran tekanan pembukaan harus
dilakukan untuk mendapatkan CSF untuk karakterisasi jumlah sel dengan tes diferensial,
glukosa, protein, dan diagnostik. CSF pada ensefalitis virus biasanya memiliki pleositosis
mononuklear ringan sampai sedang (terutama limfositik, meskipun dapat menjadi neutrofilik
pada awal perjalanan), peningkatan protein, dan glukosa normal; meskipun di awal perjalanan
atau dengan infeksi EV dan HPeV
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 5

Kotak 1
Ringkasan penyebab virus umum ensefalitis pada anak-anak

Virus herpes simpleks

HSV adalah penyebab infeksi paling umum dari ensefalitis pada anak-anak, sebagian besar didorong oleh
kasus ensefalitis HSV-2 yang didapat secara perinatal.9 Ensefalitis HSV neonatus paling sering terjadi pada
bulan pertama kehidupan dengan demam, ketidakstabilan suhu, lesu, kejang, vesikel, atau penyakit
seperti sepsis. Wanita hamil dengan lesi HSV genital aktif saat melahirkan harus menerima asiklovir dan
melahirkan melalui operasi caesar, jika memungkinkan, untuk mengurangi risiko penularan perinatal.49
Bayi yang lahir dari ibu dengan lesi HSV genital aktif saat melahirkan harus menerima asiklovir saat
menjalani evaluasi HSV.49,62 Evaluasi HSV pada neonatus meliputi CSF HSV polymerase chain reaction (PCR),
serta tes swab permukaan dan HSV darah, dan tes fungsi hati (LFT).49 Anak-anak yang lebih besar biasanya
datang dengan kelesuan, demam, kebingungan, dan kejang. Sebagian besar anak dengan ensefalitis HSV
akhirnya memiliki CSF abnormal dengan pleositosis limfositik ringan dan peningkatan protein, meskipun
sampel awal dapat normal.63 MRI dapat menunjukkan lesi lobus temporal dan ekstratemporal dan/atau
perdarahan.29 Diagnosis ensefalitis HSV dibuat dengan PCR CSF (atau jaringan otak), yang mungkin negatif
di awal perjalanan.63 Pengobatan adalah 3 minggu asiklovir intravena, yang pada neonatus harus diikuti
oleh 6 bulan asiklovir oral.40 Meskipun pengobatan antivirus dini meningkatkan hasil, ensefalitis HSV
membawa risiko kematian yang signifikan dan banyak neonatus dan anak-anak yang bertahan hidup akan
mengalami gejala sisa perkembangan saraf.

Enterovirus

EV adalah penyebab paling umum kedua ensefalitis pada anak-anak, paling sering terjadi pada tahun
pertama kehidupan, dan sebagian besar didorong oleh serotipe sirkulasi dominan untuk tahun tertentu.
9,61 Ensefalitis EV neonatal biasanya mengikuti penyakit EV ibu sebelum atau segera setelah melahirkan

sebagai bagian dari sindrom sepsis EV neonatal sistemik. Anak-anak dengan imunodefisiensi humoral
(misalnya, hipogammaglobulinemia) berisiko lebih tinggi mengalami ensefalitis EV dan mungkin memiliki
infeksi kronis yang sulit disembuhkan. Anak-anak dengan meningoensefalitis EV dapat hadir dengan
demam, sakit kepala, meningisme, eksantema, dan/atau enanthem, dengan kejang, perubahan
neurologis fokal, atau perubahan kesadaran.64 Ensefalitis EV didiagnosis dengan PCR CSF, meskipun
dengan EV tertentu (misalnya, virus polio, EV-A71, EV-D68) CSF mungkin negatif dan deteksi mungkin
memerlukan pengujian spesimen tenggorokan, dubur, darah, atau pernapasan.23 IVIG belum diteliti secara
khusus pada anak-anak dengan ensefalitis, meskipun telah menunjukkan kemanjuran pada anak-anak
hipogamaglobulinemia dengan ensefalitis EV kronis. Tidak ada antivirus yang efektif saat ini tersedia.64
Perawatan suportif tetap menjadi andalan pengobatan. Tidak seperti meningitis karena EVs, ensefalitis
membawa peningkatan risiko kompromi neurologis.65

Virus parecho manusia

HPeV baru-baru ini diakui sebagai penyebab penting dan umum dari ensefalitis virus pada bayi muda.
Bayi mungkin datang dengan demam tinggi, penyakit seperti sepsis, kejang, atau lesu. Leukopenia perifer,
peningkatan LFT, dan ruam telapak tangan dapat menunjukkan infeksi HPeV.66,67 CSF biasanya tidak
memiliki pleositosis. Lesi materi putih periventrikular pada MRI adalah karakteristik ensefalitis HPeV.68
Ensefalitis HPeV didiagnosis dengan PCR CSF spesifik HPeV dan juga dapat dideteksi dari darah,
tenggorokan, dan usapan dubur. Perawatan suportif adalah terapi andalan karena tidak ada perawatan
yang diketahui efektif. Meskipun sebagian besar bayi akan menunjukkan perbaikan jangka pendek, gejala
sisa perkembangan saraf jangka panjang telah dijelaskan.58

Arbovirus25

Arbovirus, seperti virus La Crosse (LACV), WNV, virus ensefalitis kuda Timur (EEEV), virus Powassan (POWV), dan
virus ensefalitis St Louis (SLEV), tetap menjadi penyebab penting ensefalitis musiman pada anak-anak. LACV adalah
penyebab paling umum dari ensefalitis arboviral pada anak-anak AS, terutama mempengaruhi anak-anak yang
lebih muda (usia rata-rata 7 tahun) di wilayah Appalachian dan Midwestern. Ensefalitis WNV jauh lebih jarang
terjadi pada anak-anak dibandingkan orang dewasa dan memiliki
6 Messacar dkk

distribusi luas di seluruh Amerika Serikat. EEEV adalah penyebab yang jarang dari ensefalitis parah pada
anak-anak (tingkat kematian 33%), sebagian besar di sepanjang pantai Atlantik dan Teluk. POWV adalah
penyebab ensefalitis tickborne arboviral yang semakin dikenal, paling umum di Amerika Serikat bagian
barat tengah atas pada musim semi. SLEV menyebabkan epidemi intermiten ensefalitis setiap 10 sampai
20 tahun di Amerika Serikat tetapi dapat digantikan oleh WNV karena kekebalan reaktif silang pada
burung, inang zoonosis. Diagnosis arbovirus dibuat dengan pengujian serum IgM spesifik virus (kasus
yang mungkin) dan CSF (kasus yang dikonfirmasi). Penatalaksanaan klinis bersifat suportif karena tidak
ada pengobatan khusus.

pada bayi muda kelainan mungkin tidak ada.6–8 Pungsi lumbal berulang harus dipertimbangkan
jika gejala persisten atau memburuk untuk pengujian diagnostik berulang untuk menilai evolusi
temuan ini. EEG harus digunakan untuk mencari bukti ensefalopati, tanda lokalisasi, pola
karakteristik (misalnya, pelepasan epileptiform lokalisasi periodik), atau aktivitas kejang
subklinis.

Kotak 2
Ringkasan penyebab ensefalitis yang diperantarai kekebalan yang dipilih pada anak-anak

Ensefalomielitis diseminata akut

ADEM adalah kondisi inflamasi SSP demielinasi; itu adalah ensefalitis yang dimediasi imun yang paling
sering diidentifikasi dengan insiden tertinggi pada anak usia dini (rata-rata 5-8 tahun).69,70
Hubungan temporal dengan penyakit prodromal (umumnya infeksi saluran pernapasan atas), atau jarang
vaksinasi, dalam 3 minggu sebelumnya sering dapat diidentifikasi.71,72 Gejala klinis termasuk ensefalopati
onset akut dengan defisit sensorik dan motorik multifokal, yang bergantung pada lokasi lesi di otak dan
sumsum tulang belakang.71 MRI otak dan tulang belakang menunjukkan lesi hiperintens asimetris,
bilateral, berbatas buruk pada substansia alba subkortikal dan abu-abu dalam.70 Lebih dari setengahnya
memiliki CSF yang abnormal, paling sering pleositosis limfositik ringan dengan protein yang meningkat.72
Pita oligoklonal jarang ditemukan, tidak seperti pada multiple sclerosis.70,73 Sekitar 25% anak akan memiliki
antibodi glikoprotein oligodendrosit mielin, yang berhubungan dengan relaps dan neuritis optik.70 Terapi
lini pertama adalah kortikosteroid intravena dosis tinggi dengan imunoglobulin intravena lini kedua (IVIG)
atau pertukaran plasma (PLEX).70 Kematian jarang terjadi dengan sekitar 80% anak sembuh total dengan
pengobatan.71

Anti-N-metil-D-ensefalitis reseptor aspartat

Ensefalitis anti-NMDAR adalah penyebab utama kedua ensefalitis yang dimediasi imun pada anak-anak.74
Pada remaja, penyakit prodromal diikuti berhari-hari hingga berminggu-minggu kemudian dengan gejala
kejiwaan dan perilaku yang berkembang menjadi ensefalopati, kejang, dan gerakan abnormal. Anak-anak
kecil akhirnya mengembangkan sindrom serupa tetapi mungkin memiliki perubahan perilaku awal yang
lebih menonjol (terutama agitasi dan agresi), perubahan bicara, perubahan kepribadian, perubahan tidur,
kejang, dan gangguan gerakan (terutama gangguan gaya berjalan).60,69 Disautonomia dan hipoventilasi
lebih jarang terjadi pada anak-anak dibandingkan pada orang dewasa.60
MRI abnormal pada kurang dari separuh kasus tetapi CSF abnormal pada sebagian besar (pleositosis
limfositik dan kemungkinan peningkatan pita protein atau oligoklonal) dan EEG abnormal pada hampir
semua (perlambatan latar belakang difus, perlambatan fokal, atau kejang).69 Diagnosis dikonfirmasi oleh
antibodi terhadap subunit NR1 dari NMDAR yang ditemukan dalam serum atau CSF, yang terakhir lebih
spesifik, dengan tingkat titer yang berkorelasi dengan prognosis. Padahal tumor jarang terjadi pada anak-
anak60 (terutama laki-laki), jika diidentifikasi, penghapusan meningkatkan hasil.69 Imunoterapi termasuk
pengobatan lini pertama dengan kortikosteroid, IVIG, PLEX, atau kombinasi, dan pilihan sekunder
termasuk rituximab dan siklofosfamid.46,69 Sekitar 80% pasien mengalami pemulihan substansial,46
meskipun kekambuhan terlihat pada sekitar 25% anak-anak.60
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 7

Tabel 1
Pendekatan diagnostik dan terapeutik untuk ensefalitis pada anak-anak Amerika Serikat

TINGKAT 1 TINGKAT 2

b. Pengujian Terpilih untuk

Sebuah. Umum dan/atau Etiologi Lebih Mungkin Persistent yang Tidak Dapat Dijelaskan

Penyebab yang Dapat Diobati Berdasarkan Faktor Risiko atau Penyakit Berat
Evaluasi Diagnostik
Prosedur otak MRI tulang belakang Oftalmologi melebar Pertimbangkan ulangi
tali pemeriksaan pungsi lumbal
Pungsi lumbal Pertimbangkan biopsi otak:
EEG histopatologi dan
imunohistokimia
pewarnaan, flash-freeze
untuk PCR terarah
Pengujian CSF Jumlah sel dan Panel Ab antineuronal Metagenomik
diferensial, PCR HPeV pengurutan
glukosa, protein PCR VZV
Budaya WNV, arbovirus lainnya
HSV PCR serologi
EV PCR (atau Mount basah dan PCR
beberapa PCR amuba
panel) Kultur mikobakteri
dan PCR
Darah KBK; CRP, ESR, Panel Ab antineuronal
Pengujian atau PCT; LFT WNV, arbovirus lainnya
Kultur bakteri serologi
HSV PCR (neonatus) Serologi HIV atau PCR
EV PCR (neonatus) EBV, serologi CMV
Situs lain Penyeka permukaan Spesimen pernapasan: Jaringan otak: Ulangi
Pengujian (bayi baru lahir): HSV Tes PCR untuk influenza, HSV PCR, PCR amuba
PCR atau kultur mikoplasma, adenovirus Jaringan otak:
Tenggorokan atau dubur (atau panel multipleks) metagenomik
usap: EV PCR Vesikel: EV, HSV, VZV PCR pengurutan
atau kultur
Panel toksikologi urin
Biopsi kulit tengkuk: PCR
rabies
Pertimbangan terapeutik
Mendukung Kelola jalan napas
peduli Kelola TIK atau edema serebral
Kontrol kejang
Terapi rehabilitasi
Dukungan neuropsikiatri
Obat-obatan Asiklovir sampai HSV Berbasis terapi yang ditargetkan
dikesampingkan pada penyebab etiologi yang

Antibiotik sampai teridentifikasi

bakteri meningitis Kortikosteroid atau IVIG

dikesampingkan atau PLEX jika imun-
ensefalitis yang diperantarai
suspek dan potensi infeksi
aktif
dinilai cukup

Singkatan: CMV, sitomegalovirus; DFA, antibodi fluoresen langsung; EBV, virus Epstein-Barr; HIV, virus
imunodefisiensi manusia; TIK, tekanan intrakranial; IVIG, globulin imun intravena; LFT, tes fungsi hati; PCR,
reaksi berantai polimerase; PLEX, pertukaran plasma.
8 Messacar dkk

Pendekatan Diagnostik untuk Mengidentifikasi Etiologi

Identifikasi penyebab spesifik memungkinkan inisiasi terapi yang efektif dan ditargetkan untuk
penyebab tertentu yang dapat diobati, dan membatasi pengujian diagnostik atau terapi empiris
yang tidak perlu. Berbagai tingkat bukti yang menetapkan agen etiologi potensial sebagai
penyebab ensefalitis mungkin ada.20 Untuk penyebab ensefalitis, bukti agen etiologi dalam
spesimen jaringan otak atau CSF (misalnya, HSV DNA), atau produksi antibodi intratekal untuk
patogen di mana reaksi berantai polimerase (PCR) bukan studi pilihan (misalnya, antibodi IgM
WVN ), dianggap sebagai penyebab yang dikonfirmasi. Bukti serologis (misalnya serum
Bartonella henselae antibodi IgM) tanpa konfirmasi PCR dari penyebab pasti yang kadang-
kadang dapat dideteksi secara langsung di CSF atau deteksi penyebab yang tidak jelas di
jaringan otak atau CSF dengan PCR (misalnya, DNA virus herpes manusia-6) adalah contoh
situasi yang memenuhi definisi kemungkinan penyebab. Menemukan bukti serologi sugestif
(misalnya, antibodi IgM WVN dalam serum) atau deteksi patogen mapan di situs di luar SSP
(misalnya, RNA influenza dalam spesimen pernapasan) dianggap sebagai kemungkinan
penyebab. Sangat penting bahwa presentasi klinis dan profil epidemiologi konsisten dengan
etiologi yang terdeteksi untuk semua tingkat kausalitas untuk menghindari atribusi kausalitas
yang salah.
Mengingat beragam penyebab ensefalitis, sangat penting untuk memprioritaskan diagnosis
banding untuk evaluasi diagnostik bertahap yang ditargetkan (Meja 2). Penulis menganjurkan
pendekatan 2 tingkat: (1a) pengujian untuk penyebab umum dan/atau dapat diobati dan (1b)
pengujian selektif untuk agen etiologi lebih mungkin berdasarkan faktor risiko, dan (2) pengujian yang
lebih luas dan/atau lebih invasif untuk penyakit persisten yang tidak dapat dijelaskan. atau penyakit
parah. Selain itu, pengujian dan pelaporan ke departemen kesehatan masyarakat negara bagian harus
dipertimbangkan untuk agen etiologi tertentu yang membawa signifikansi kesehatan masyarakat
(misalnya, arbovirus, virus rabies, amuba yang hidup bebas).

Tingkat 1a: Pengujian untuk Etiologi Umum dan Dapat Diobati

Patogen menular yang paling umum pada anak-anak termasuk HSV-1, HSV-2, dan EVs, yang
dapat diidentifikasi di CSF, darah, dan situs nonsteril (lesi kulit dan faring atau rektum untuk
EVs, atau mata, faring, atau rektum untuk HSV pada neonatus). Mengingat bahwa HSV dapat
diobati dan membawa morbiditas dan mortalitas yang tinggi, semua anak dengan ensefalitis
harus diuji untuk HSV dengan tes PCR dari CSF, dengan pertimbangan pengujian ulang jika
temuan klinis sugestif dan tidak ada penyebab alternatif yang diidentifikasi.21 Pengujian situs
nonsteril meningkatkan sensitivitas deteksi, terutama untuk HSV pada neonatus dan untuk EV
yang jarang ditemukan di CSF (misalnya, EV-A71, EV-D68, virus polio), tetapi harus ditafsirkan
dengan hati-hati.22,23 Pengujian PCR multipleks memungkinkan deteksi cepat beberapa agen
infeksi, termasuk HSV dan EV, menggunakan tes tunggal dari sejumlah kecil CSF.24 Mengingat
presentasi klinis yang sama dari penyebab infeksi ensefalitis, pengujian sindrom cepat untuk
panel patogen umum menggunakan volume CSF kecil mungkin menguntungkan. Meningitis
bakterial yang menyerupai meningoensefalitis harus dipertimbangkan pada setiap anak yang
mengalami demam, sakit kepala, tanda-tanda meningeal dan/atau ensefalopati, dengan darah
dan cairan serebrospinal yang dikirim untuk kultur bakteri.

Tingkat 1b: Pengujian Terpilih untuk Etiologi Lebih Mungkin Berdasarkan Faktor Risiko

Tes diagnostik yang ditargetkan dapat diarahkan dengan menilai faktor pejamu, faktor
epidemiologi, dan karakteristik klinis Kotak 1). Usia pasien, status kekebalan, dan vaksinasi;
musim, perjalanan, dan eksposur; serta tanda dan gejala klinis, dan temuan lokalisasi pada
pencitraan dan EEG, semuanya dapat digunakan untuk memprioritaskan pengujian agen
etiologi yang sangat berisiko bagi pasien.
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 9

Meja 2
Diagnosis banding terarah ensefalitis pada anak-anak Amerika Serikat

Kategori Risiko Penyebab yang Ditetapkan Penyebab Langka atau MimikSebuah

Usia
Neonatus atau bayi
Remaja
Riwayat Vaksinasi
Tidak divaksinasi
Baru saja divaksinasi
Musim
Musim panas atau musim gugur
Musim dingin
Perjalanan internasional
HSV, CMV, EV, HPeV
HIV, EBV, WNV
Campak, gondongan, rubella,
VZV, virus polio
ADEM
EV, WNV, LACV
Influensa, adenovirus
Toksoplasma gondii, Treponema
pallidum, virus zika
Treponema pallidum
Rickettsia, Ehrlchia, Anaplasma,
Borrelia burgdorferi
Virus pernapasan

Daerah endemik rabies, JEV, TBEV, Campak TBC, demam berdarah, chikungunya, zika,
Plasmodium
Paparan Hewan
Kelelawar atau sigung Rabies
menggigit kotoran rakun Baylisascaris procyonis
Hewan pengerat LCMV
Kucing Bartonella henselae
Nyamuk WNV, LACV, EEEV, SLEV
Kutu Powassan Rickettsia, Ehrlchia, Anaplasma,
Borrelia burgdorferi
Aktivitas
Berenang air tawar N fowleri, Acanthamoeba
Makan yang tidak dipasteurisasi Listeria monocytogenes Toksoplasma, Brucella, Coxiella
susu
Makan setengah matang Toksoplasma
daging

Makan setengah matang Angiostrongylus sp

makanan laut, tidak dicuci
Sayuran
Temuan Klinis
Ruam Vesikular HSV, VZV, EV
Limfadenopati Umum: EBV, CMV, HIV Lokal:
Bartonella
Psikiatri atau Rabies, anti-NMDAR
perubahan perilaku
Gejala pernapasan mikoplasma, influensa, Virus pernapasan
adenovirus
Retinitis atau keratitis WNV, CMV, Bartonella Toksoplasma gondii, Treponema
pallidum, Toxocara canis, atau
Toxocara cati
Parotitis Penyakit gondok, influensa,
virus pernapasan

(bersambung ke halaman berikutnya)

10 Messacar dkk

Meja 2
(lanjutan)

Kategori Risiko Penyebab yang Ditetapkan Penyebab Langka atau MimikSebuah

CSF eosinofilik Angiostrongylus sp Baylisascaris procyonis, N

fowleri, Balamuthia
mandrillaris, Acanthamoeba,
TBC, jamur, Toxocara canis atau
Toxocara cati
Pencitraan atau Lokalisasi EEG
Lobus frontal N fowleri
Lobus temporal HSV
Thalamus atau basal WNV, influensa Virus pernapasan
ganglia
Otak kecil VZV
Batang otak atau basilar Listeria monocytogenes, TB
EV-A71, HSV
mielitis Virus polio, EV nonpolio,
WNV, JEV

Font tebal menunjukkan organisme yang berpotensi dapat diobati patogen.

Singkatan: EEEV, virus ensefalitis kuda timur; JEV, virus ensefalitis Jepang; LACV, virus La Crosse; LCMV, virus
choriomeningitis limfositik; SLEV, virus ensefalitis St Louis; TBC, TBC; TBEV, virus ensefalitis tickborne.

Sebuah Patogen yang jarang menyebabkan ensefalitis pada anak-anak AS yang imunokompeten atau yang

menyebabkan sindrom klinis yang menyerupai ensefalitis.

Faktor tuan rumah

Selain HSV dan EV, evaluasi HPeVs pada bayi muda dengan ensefalitis dengan pengujian PCR
CSF dan sampel darah, tenggorokan, dan/atau dubur harus dipertimbangkan.8,22 Pertimbangan
infeksi kongenital pada neonatus, seperti cytomegalovirus (CMV), sifilis, virus Zika, dan
toksoplasma, berdasarkan karakteristik klinis juga diperlukan. Tes human immunodeficiency
virus (HIV) dengan serologi harus dipertimbangkan pada semua pasien yang berisiko, dengan
tes RNA PCR tambahan dilakukan pada remaja dengan kekhawatiran sindrom retroviral akut
atau bayi yang tes serologinya mungkin dikacaukan oleh antibodi ibu. Sifilis juga harus
dipertimbangkan pada pasien remaja dengan skrining serologi diikuti dengan pengujian CSF
VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) untuk mengkonfirmasi neurosifilis. Gondongan,
campak, varicella, influenza, dan virus polio, lebih mungkin terjadi pada anak-anak yang kurang
imunisasi dan memiliki faktor risiko perjalanan atau pajanan untuk patogen ini.

Faktor epidemiologi
Musim di musim semi hingga musim gugur, lokasi geografis, dan paparan nyamuk atau kutu
dapat digunakan untuk memandu pengujian arbovirus (misalnya, virus La Crosse, WVN, virus
ensefalitis kuda Timur, virus Powassan, dan virus ensefalitis St Louis),25
Rickettsia, Borrelia (Penyakit Lyme), Ehrlchia, atau Anaplasma. Pada anak-anak yang imunokompeten,
patogen yang ditularkan melalui serangga ini paling baik dinilai dengan pengujian serologis darah dan
CSF untuk mendeteksi produksi antibodi intratekal yang mengkonfirmasi penyakit neuroinvasif.
Riwayat perjalanan ke daerah endemik memerlukan pengujian tambahan untuk arbovirus eksotis
(misalnya, chikungunya, demam berdarah, ensefalitis Jepang, ensefalitis tickborne, atau virus Zika).
Selama bulan-bulan musim dingin, virus influenza, adenovirus, dan lainnya
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 11

virus pernapasan musiman yang terkait dengan ensefalitis harus dievaluasi dengan pengujian
PCR spesimen pernapasan. Ketika faktor risiko tuberkulosis hadir, tes kulit tuberkulin, atau tes
uji pelepasan interferon-gamma, radiografi dada, dan kultur mikobakteri CSF dan PCR harus
diperoleh.

Eksposur
Riwayat kontak dengan hewan dapat membantu memandu pengujian virus rabies setelah
gigitan (misalnya, kelelawar, sigung), Baylisascaris procyonis setelah terpapar kotoran rakun
atau kakus, virus limfositik koriomeningitis setelah terpapar hewan pengerat, dan Bartonella
henselae setelah paparan kucing. Riwayat diet dapat membantu memandu pengujian patogen
yang ditularkan melalui susu yang tidak dipasteurisasi, daging setengah matang, makanan laut,
atau sayuran yang tidak dicuci (lihatMeja 2). Aktivitas rekreasi di air tawar merupakan faktor
risiko leptospirosis, dan Naegleria fowleri ensefalitis amuba (juga ditularkan melalui pembilasan
sinus nonsteril).26 Sebaliknya, paparan air tawar biasanya tidak ada dalam kasus-kasus:
Balamuthia mandrillaris ensefalitis amuba, yang dapat ditularkan melalui paparan tanah.27 CSF
basah yang mencari amuba yang hidup bebas hanya dapat dilakukan pada spesimen CSF segar.
Pengujian PCR khusus untuk amuba di CSF atau jaringan otak (lebih sensitif) dapat dilakukan
melalui Centers for Disease Control and Prevention.28

Temuan pada pemeriksaan fisik

Kehadiran ruam vesikular harus mendorong pengujian HSV, EV, dan VZV dengan PCR, atau kultur virus
dari usap vesikel tanpa atap dengan pengujian PCR CSF untuk memastikan diagnosis. Limfadenopati
regional dapat menunjukkanBartonella henselae, sedangkan adenopati difus mungkin memerlukan
evaluasi serologis untuk penyakit virus sistemik seperti HIV, virus Epstein-Barr (EBV), atau CMV.
Pemeriksaan oftalmologi dapat mendeteksi karakteristik retinitis atau pola keratitis, yang dapat
mendorong pengujian untuk WNV, CMV, atau
Bartonella henselae. Gejala pernapasan harus segera diuji untuk patogen pernapasan yang
terkait dengan ensefalitis, termasuk virus influenza, P. pneumoniae,
dan adenovirus, banyak di antaranya dapat dinilai melalui pengujian PCR terhadap spesimen
pernapasan. Parotitis paling sering ditemukan dengan virus gondok tetapi dapat dilihat dengan
HIV, CMV, EBV, virus influenza, dan virus pernapasan lainnya yang juga terkait dengan
ensefalitis. Hidrofobia dan hipersalivasi merupakan tanda-tanda ensefalitis rabies, meskipun
tidak sensitif. Perubahan perilaku atau psikiatri yang menonjol, gerakan anggota tubuh yang
abnormal, dan disautonomia harus segera dilakukan pengujian untuk autoantibodi neuronal,
termasuk anti-NMDAR, dalam serum dan CSF.

Temuan pada studi diagnostik

Laboratorium, elektrofisiologi, dan pola pencitraan tertentu dapat menunjukkan etiologi
tertentu. Eosinofilia di CSF selalu merupakan temuan abnormal dan harus segera dilakukan
pengujian parasit (misalnya,Angiostrongylus cantonensis, Taenia solium, Baylisascaris
procyonis, Toxocara canis atau Toxocara cati, Toxoplasma gondii, amuba yang hidup bebas),
tuberkulosis, atau etiologi jamur, jika pasien memiliki faktor risiko pajanan. EEG dengan
pelepasan epileptiform lokalisasi periodik atau aktivitas EEG lokalisasi lobus temporal atau
neuroimaging sugestif tetapi tidak spesifik untuk HSV dan dapat dilihat dengan spektrum
patogen infeksius, termasuk tuberkulosis dan VZV.29 Lesi ringenhancing dapat dikaitkan dengan
Toksoplasma gondii, amuba, jamur, dan tuberkulosis. Virus pernapasan, terutama virus
influenza, telah dikaitkan dengan lesi ganglia thalamus dan basal.30 Rhomboencephalitis, atau
keterlibatan batang otak, telah dijelaskan dengan Listeria monocytogenes dan mikobakteri,
serta EV, khususnya EV-A71, dan HSV. Cerebellitis dapat mengikuti berbagai infeksi virus tetapi
paling sering terlihat dengan VZV di daerah tanpa vaksinasi VZV luas.
12 Messacar dkk

Kehadiran mielitis dengan ensefalitis pada pencitraan menunjukkan EV (misalnya, EVA71 atau
EV-D68) atau flavivirus (misalnya, WNV, virus ensefalitis Jepang).31,32 Diagnosis dugaan ADEM
dapat dibuat berdasarkan temuan neuroimaging dari lesi multifokal, difus, berbatas tegas,
demielinasi pada materi putih atau materi abu-abu dalam dalam pengaturan ensefalitis.33

Tingkat 2: Pengujian yang Lebih Luas dan Lebih Invasif

Bila tidak ada penyebab yang teridentifikasi meskipun telah dilakukan uji klinis untuk etiologi
yang umum, dapat diobati, dan berisiko, dan pasien tidak membaik atau memiliki penyakit
parah, pertimbangan harus diberikan untuk pengujian diagnostik yang lebih luas dan lebih
invasif. Hal ini sangat penting pada anak-anak dengan gangguan sistem imun karena
identifikasi etiologi merupakan tantangan mengingat diagnosis banding yang luas. Selain
pengujian lebih lanjut yang diarahkan pada patogen, sekuensing metagenomik CSF atau
jaringan otak memungkinkan penilaian yang tidak memihak untuk bakteri, virus, jamur, dan
parasit yang tidak dicurigai atau terdeteksi menggunakan pengujian klinis tradisional, serta
patogen baru. Patogen yang berpotensi dapat diobati, seperti:Leptospira, Brucella, dan
Balamuthia mandrillaris, serta patogen yang tidak dapat diobati, seperti astrovirus dan virus
baru, yang tidak dicurigai secara klinis telah diidentifikasi menggunakan teknologi ini.34–38
Pengujian CSF dapat melewatkan patogen yang ada di jaringan SSP yang mungkin memerlukan biopsi
otak untuk mengidentifikasi. Pencitraan saraf harus digunakan untuk lokalisasi biopsi otak stereotaktik
dengan pertimbangan diberikan untuk menargetkan area yang terkena dampak dengan kemungkinan
paling kecil untuk mempengaruhi hasil fungsional. Spesimen biopsi otak harus menjalani evaluasi
histopatologi, pewarnaan untuk patogen, kultur, dan pembekuan cepat untuk pengujian PCR yang
ditargetkan atau sekuensing metagenomik.

PENDEKATAN TERAPI

Perawatan suportif adalah andalan terapi ensefalitis dengan pengelolaan jalan napas yang hati-
hati dalam kasus-kasus perubahan status mental yang parah atau hilangnya fungsi bulbar,
pengelolaan tekanan intrakranial dan edema serebral, pengelolaan cairan dan elektrolit, dan
pengendalian kejang dengan obat antiepilepsi. Meskipun terapi yang ditargetkan harus
disesuaikan dengan penyebab spesifik yang akhirnya diidentifikasi, pendekatan terstruktur
untuk memberikan terapi empiris untuk penyebab umum yang dapat diobati diperlukan saat
evaluasi diagnostik sedang dalam proses. Pada pasien yang sulit membedakan meningitis
bakteri dari meningoensefalitis virus, antibiotik intravena (misalnya vankomisin dan
sefalosporin generasi ketiga pada dosis meningeal) harus segera dimulai. Antibiotik harus
dimulai setelah pungsi lumbal dan kultur CSF diperoleh, jika dianggap aman dan segera
dilakukan. Semua anak dengan suspek ensefalitis harus dimulai dengan asiklovir intravena
empiris (20 mg/kg per dosis setiap 8 jam untuk usia <3 bulan dan 10 mg/kg per dosis setiap 8
jam untuk usia>3 bulan dengan adanya fungsi ginjal normal) saat menjalani evaluasi diagnostik
untuk HSV.1,39 Asiklovir harus dilanjutkan sampai tes HSV negatif, dan pertimbangan harus
diberikan untuk melanjutkan asiklovir sambil mengejar pengujian CSF berulang dan/atau biopsi
otak dalam kasus dengan kecurigaan klinis tinggi tanpa penyebab alternatif yang teridentifikasi.
1,21

Beberapa virus penyebab ensefalitis memiliki terapi yang terbukti efektif untuk anak-anak
yang imunokompeten. Jika HSV terdeteksi (atau sangat dicurigai), asiklovir intravena harus
diberikan selama 3 minggu dengan pungsi lumbal berulang dan tes PCR HSV menjelang akhir
terapi untuk memastikan pembersihan sebelum menghentikan terapi.1,39 Pada neonatus, ini
harus diikuti oleh 6 bulan terapi penekan asiklovir oral untuk mengurangi kekambuhan dan
meningkatkan hasil perkembangan saraf.40 Pada pasien berusia lebih
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 13

dari 12 tahun, valasiklovir oral 3 bulan tidak memberikan manfaat neuropsikologis tambahan
setelah pengobatan intravena standar dengan asiklovir.41 Asiklovir sering diberikan untuk
ensefalitis terkait VZV; namun, kemanjurannya belum terbukti dan masih belum jelas apakah ini
merupakan infeksi virus langsung atau proses pascainfeksi yang dimediasi oleh imun. Antivirus
influenza oral, seperti oseltamivir, direkomendasikan untuk anak-anak yang dirawat di rumah
sakit dengan influenza yang diidentifikasi dalam spesimen pernapasan, termasuk mereka yang
menderita ensefalitis, meskipun efektivitas untuk penyakit SSP tidak diketahui. Tidak ada terapi
efektif yang saat ini tersedia untuk pengobatan ensefalitis akibat EV, sebagian besar virus
pernapasan noninfluenza, arbovirus, atau virus rabies pada anak-anak yang imunokompeten;
pengobatan eksperimental adalah pilihan potensial untuk beberapa agen (misalnya,
adenovirus, virus rabies).
Infeksi SSP bakteri, jamur, dan parasit yang teridentifikasi memerlukan pengobatan dengan
terapi antimikroba yang ditargetkan, berdasarkan kerentanan antimikroba yang diketahui bila
tersedia. Pengobatan infeksi bakteri non-SSP yang terkait dengan ensefalitis atau ensefalopati,
seperti:M pneumonia dan Bordetella pertusis infeksi pernapasan, dapat dipertimbangkan,
meskipun dampak pada perjalanan penyakit SSP belum dipelajari.

Penggunaan kortikosteroid, globulin imun intravena (IVIG), dan pertukaran plasma (PLEX)
belum dipelajari secara sistematis dengan uji coba terkontrol pada ensefalitis.42 Karena
patofisiologi yang berbeda di antara berbagai etiologi (yaitu, infeksi SSP aktif vs pascainfeksi
atau noninfeksi yang dimediasi imun), perhatian harus diberikan ketika mempertimbangkan
terapi imunosupresif seperti kortikosteroid, dan berpotensi PLEX, sampai potensi infeksi aktif
telah dinilai secara memadai atau sedang diobati dengan terapi antimikroba yang efektif.
Selama proses evaluasi diagnostik untuk ensefalitis infeksi yang potensial, IVIG membawa risiko
imunosupresif yang paling kecil dari modalitas ini. Selain itu, IVIG dapat membantu
pembersihan patogen pada anak-anak dengan defisiensi imun humoral, serta modulasi imun
dengan patogen tertentu, seperti EV-A71.43 Ketika diagnosis ADEM mungkin, terapi lini pertama
adalah kortikosteroid intravena dosis tinggi, dengan pertimbangan PLEX dan IVIG untuk
penyakit refrakter.42,44,45 Imunoterapi, termasuk kortikosteroid, IVIG dan PLEX sendiri atau
kombinasi, dan pengangkatan tumor (jika ada) adalah pengobatan utama ensefalitis anti-
NMDAR, dengan pilihan lini kedua, termasuk rituximab dan siklofosfamid.46

PENCEGAHAN

Vaksinasi terhadap virus polio, virus campak, virus gondok, virus influenza musiman, dan
pertusis direkomendasikan sebagai bagian dari rangkaian imunisasi untuk anak-anak dan
kemungkinan memberikan perlindungan terhadap ensefalitis yang terkait dengan patogen ini.
Pelancong harus dievaluasi kelayakannya untuk menerima imunisasi terhadap penyakit
endemik yang dapat dicegah dengan vaksin terkait dengan ensefalitis di wilayah tempat
mereka bepergian (yaitu, virus ensefalitis Jepang, virus rabies, EV A71, dan virus ensefalitis
tickborne). Perlindungan terhadap gigitan nyamuk dan kutu, termasuk tinggal di fasilitas yang
disaring; mengenakan lengan panjang; penggunaan repelan dengan khasiat yang terbukti;
tindakan kesehatan masyarakat, seperti mitigasi genangan air; dan aplikasi pestisida dalam
situasi wabah, dianjurkan untuk mengurangi risiko ensefalitis arboviral.47
Penggunaan air steril untuk irigasi sinus dan menghindari kegiatan rekreasi di air tawar hangat
adalah satu-satunya metode pencegahan tertentu untuk N fowleri radang otak.48
Profilaksis pasca pajanan direkomendasikan dengan seri vaksin rabies dan imunoglobulin
rabies untuk gigitan hewan yang rentan rabies, valasiklovir untuk gigitan monyet Dunia Lama
untuk mengurangi risiko ensefalitis herpes B, albendazole untuk pajanan
14 Messacar dkk

kotoran rakun atau jamban untuk mengurangi risiko baylisascariasis, dan asiklovir untuk
neonatus yang lahir dari ibu dengan lesi herpes genital aktif pada saat persalinan.49

JALAN PENYAKIT, PROGNOSIS, DAN HASILNYA

Hampir semua anak dengan ensefalitis di Amerika Serikat dirawat di rumah sakit dengan 40%
membutuhkan perawatan kritis di unit perawatan intensif. Lama tinggal yang lama, rata-rata 16
hari dan sampai dengan 25 hari pada mereka yang membutuhkan perawatan intensif, dan
kebutuhan akan layanan rehabilitasi rawat inap (w20%–40%) adalah umum.10,50 Biaya rata-rata
rawat inap akut anak dengan ensefalitis di Amerika Serikat diperkirakan antara $64.000 sampai
$260.000, tergantung pada tingkat perawatan dan kebutuhan rehabilitasi yang dibutuhkan.10,51

Sebagian besar anak-anak dengan ensefalitis memiliki pemulihan yang tidak lengkap saat keluar
dan mereka yang pulih sepenuhnya kemungkinan besar akan sembuh dalam waktu 6 sampai 12 bulan.
50,52 Meskipun ada data terbatas pada hasil neurologis jangka panjang pada anak-anak, gejala sisa

neurologis jangka panjang yang persisten, termasuk masalah belajar, keterlambatan perkembangan,
dan masalah perilaku, sering terjadi.50–53 Perkembangan epilepsi selanjutnya lebih sering terjadi pada
mereka yang awalnya mengalami kejang dan berkorelasi dengan gejala sisa neurologis jangka
panjang.50,53,54 Anak-anak dengan neuroimaging abnormal lebih kecil kemungkinannya untuk pulih
sepenuhnya dan melaporkan kualitas hidup yang lebih buruk pada tindak lanjut jangka panjang.50,51

Hasil sangat berbeda berdasarkan etiologi. Banyak anak dengan ensefalitis HSV memiliki gangguan
neurologis jangka panjang, terutama mereka dengan inisiasi asiklovir yang tertunda.52,55–57 Neonatus
dengan EV ensefalitis memiliki hasil yang bervariasi, mulai dari pemulihan penuh hingga defisit jangka
panjang yang signifikan, sedangkan bayi yang lebih tua dan anak-anak dengan EV ensefalitis
cenderung menunjukkan pemulihan yang signifikan (dengan pengecualian EV-A71).52 Ensefalitis
karena HPeVs pada anak muda, terutama prematur, bayi mungkin memiliki gejala sisa perkembangan
saraf yang lebih panjang daripada ensefalitis karena EVs.58,59 Hampir 80% anak-anak dengan ensefalitis
anti-NMDAR akan memiliki respons penuh atau substansial terhadap imunoterapi, meskipun 25% akan
mengalami kekambuhan berikutnya.60

Studi berbasis populasi terbaru memperkirakan tingkat kematian 3% dari ensefalitis pada
anak-anak di Amerika Serikat.9,10 Komplikasi yang memerlukan perawatan intensif, termasuk
gagal napas, intubasi, sepsis, dan pneumonia, merupakan prediktor kematian.9 HSV adalah
penyebab paling umum kematian anak karena ensefalitis, meskipun beberapa penyebab yang
jarang, seperti ensefalitis amuba dan rabies, hampir semuanya berakibat fatal.9,26 Kematian
jarang terjadi pada kebanyakan EV (kecuali EV-A71), HPeVs, arbovirus (kecuali virus ensefalitis
kuda timur), dan ensefalitis yang dimediasi autoantibodi pada anak-anak.8,25,60,61

REFERENSI

1. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, dkk. Manajemen ensefalitis: pedoman praktik klinis oleh
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;47(3):303–27.

2. Flett KB, Rao S, Dominguez SR, dkk. Variabilitas dalam diagnosis ensefalitis oleh subspesialis
pediatrik: kebutuhan akan definisi yang seragam. J Pediatric Infect Dis Soc 2013;2(3):267–9.

3. Venkatesan A, Tunkel AR, Bloch KC, dkk. Definisi kasus, algoritma diagnostik, dan prioritas
dalam ensefalitis: pernyataan konsensus Konsorsium Ensefalitis Internasional. Clin Infect
Dis 2013;57(8):1114–28.
4. Sejvar JJ, Kohl KS, Bilynsky R, dkk. Ensefalitis, mielitis, dan ensefalomielitis diseminata akut
(ADEM): definisi kasus dan pedoman untuk pengumpulan, analisis, dan penyajian data
keamanan imunisasi. Vaksin 2007;25(31): 5771–92.
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 15

5. Kestenbaum LA, Ebberson J, Zorc JJ, dkk. Menentukan nilai referensi jumlah sel darah putih
cairan serebrospinal pada neonatus dan bayi muda. Pediatri 2010;125(2):257–64.

6. Seiden JA, Zorc JJ, Hodinka RL, dkk. Kurangnya pleositosis cairan serebrospinal pada bayi
muda dengan infeksi enterovirus pada sistem saraf pusat. Pediatr Emerg Care
2010;26(2):77–81.
7. Abzug MJ, Levin MJ, Rotbart HA. Profil penyakit enterovirus dalam dua minggu pertama
kehidupan. Pediatr Infect Dis J 1993;12(10):820–4.
8. Renaud C, Harrison CJ. Human parechovirus 3: penyebab virus paling umum dari
meningoensefalitis pada bayi muda. Infect Dis Clin North Am 2015;29(3): 415–28.

9. George BP, Schneider EB, Venkatesan A. Ensefalitis tingkat rawat inap dan kematian rawat
inap di Amerika Serikat, 2000-2010. PLoS One 2014;9(9):e104169.
10. Bagdure D, Custer JW, Rao S, dkk. Anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan ensefalitis
di Amerika Serikat: studi database sistem informasi kesehatan anak. Pediatr Neurol
2016;61:58–62.
11. Iro MA, Sadarangani M, Goldacre R, dkk. Tren 30 tahun dalam tingkat penerimaan untuk
ensefalitis pada anak-anak di Inggris dan efek dari peningkatan diagnostik dan vaksinasi
campak-gondong-rubella: studi observasional berbasis populasi. Lancet Infect Dis
2017;17(4):422–30.
12. Wickstrom R, Fowler A, Bogdanovic G, dkk. Tinjauan tentang etiologi, diagnostik, dan hasil
ensefalitis masa kanak-kanak dari tahun 1970 hingga 2009. Acta Paediatr 2017; 106(3):463–
9.
13. Pahud BA, Glaser CA, Dekker CL, dkk. Penyakit varicella zoster pada sistem saraf pusat:
gambaran epidemiologis, klinis, dan laboratorium 10 tahun setelah pengenalan vaksin
varicella. J Menginfeksi Dis 2011;203(3):316–23.
14. Lewis P, Glaser CA. Radang otak. Pediatr Rev 2005;26(10):353–63.
15. Britton PN, Dale RC, Booy R, dkk. Ensefalitis akut pada anak-anak: kemajuan dan prioritas
dari perspektif Australasia. J Paediatr Kesehatan Anak 2015;51(2): 147–58.

16. Pruss H, Finke C, Holtje M, dkk. Antibodi reseptor N-metil-D-aspartat pada ensefalitis herpes
simpleks. Ann Neurol 2012;72(6):902–11.
17. Armangue T, Moris G, Cantarin-Extremera V, dkk. Ensefalitis pasca herpes simpleks
autoimun pada orang dewasa dan remaja. Neurologi 2015;85(20):1736–43.
18. Glaser CA, Gilliam S, Schnurr D, dkk. Mencari etiologi ensefalitis: tantangan diagnostik di
California Encephalitis Project, 1998-2000. Clin Infect Dis 2003;36(6):731–42.

19. Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, dkk. Frekuensi ensefalitis reseptor N-metil-Daspartat
autoimun melampaui etiologi virus individu pada individu muda yang terdaftar dalam
Proyek Ensefalitis California. Clin Infect Dis 2012;54(7):899–904.

20. Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, dkk. Di luar virus: profil klinis dan etiologi yang terkait
dengan ensefalitis. Clin Infect Dis 2006;43(12): 1565–77.

21. Weil AA, Glaser CA, Amad Z, dkk. Pasien dengan dugaan ensefalitis herpes simpleks:
memikirkan kembali hasil reaksi berantai polimerase negatif awal. Clin Infect Dis
2002;34(8):1154–7.
22. de Crom SC, Obihara CC, de Moor RA, dkk. Perbandingan prospektif tingkat deteksi
enterovirus manusia dan parechovirus RT-qPCR dan kultur virus pada spesimen pediatrik
yang berbeda. J Clin Virol 2013;58(2):449–54.
16 Messacar dkk

23. Perez-Velez CM, Anderson MS, Robinson CC, dkk. Wabah penyakit enterovirus tipe 71
neurologis: tantangan diagnostik. Clin Infect Dis 2007;45(8): 950–7.

24. Leber AL, Everhart K, Balada-Llasat JM, dkk. Evaluasi Multicenter Panel BioFire FilmArray
Meningitis/Encephalitis untuk Deteksi Bakteri, Virus, dan Ragi pada Spesimen Cairan
Serebrospinal. J Clin Microbiol 2016;54(9):2251–61.
25. Gaensbauer JT, Lindsey NP, Messacar K, dkk. Penyakit arboviral neuroinvasif di Amerika
Serikat: 2003 hingga 2012. Pediatri 2014;134(3): e642–50.
26. Capewell LG, Harris AM, Yoder JS, dkk. Diagnosis, perjalanan klinis, dan pengobatan
meningoensefalitis amuba primer di Amerika Serikat, 1937-2013. J Pediatric Infect Dis Soc
2015;4(4):e68–75.
27. Schuster FL, Yagi S, Gavali S, dkk. Di bawah radar: ensefalitis balamuthia amebic. Clin Infect
Dis 2009;48(7):879–87.
28. Cope JR, Ali IK. Meningoensefalitis amuba primer: apa yang telah kita pelajari dalam 5 tahun
terakhir? Curr Infect Dis Rep 2016;18(10):31.
29. Chow FC, Glaser CA, Sheriff H, dkk. Penggunaan karakteristik klinis dan neuroimaging untuk
membedakan ensefalitis herpes simpleks lobus temporal dari mimiknya. Clin Infect Dis
2015;60(9):1377–83.
30. Beattie GC, Glaser CA, Sheriff H, dkk. Ensefalitis dengan kelainan thalamic dan ganglia basal:
etiologi, neuroimaging, dan peran potensial virus pernapasan. Clin Infect Dis
2013;56(6):825–32.
31. Kincaid O, Lipton HL. Myelitis virus: pembaruan. Curr Neurol Neurosci Rep 2006; 6(6):469–74.

32. Messacar K, Schreiner TL, Van Haren K, dkk. Myelitis lembek akut: tinjauan klinis kasus AS
2012-2015. Ann Neurol 2016;80(3):326–38.
33. Krupp LB, Banwell B, Tenembaum S, Kelompok Studi MS Pediatri Internasional. Definisi
konsensus diusulkan untuk sklerosis multipel pediatrik dan gangguan terkait. Neurologi
2007;68(16 Suppl 2):S7–12.
34. Wilson MR, Naccache SN, Samayoa E, dkk. Diagnosis neuroleptospirosis yang dapat ditindaklanjuti
dengan pengurutan generasi berikutnya. N Engl J Med 2014;370(25):2408–17.
35. Greninger AL, Messacar K, Dunnebacke T, dkk. Identifikasi metagenomik klinisBalamuthia
mandrillaris ensefalitis dan perakitan draf genom: kasus lanjutan untuk sekuensing genom
referensi. Med Genom 2015;7:113.

36. Naccache SN, Peggs KS, Mattes FM, dkk. Diagnosis infeksi astrovirus neuroinvasif pada
orang dewasa dengan gangguan kekebalan dengan ensefalitis dengan urutan generasi
berikutnya yang tidak bias. Clin Infect Dis 2015;60(6)::919–23.
37. Phan TG, Messacar K, Dominguez SR, dkk. Densovirus baru dalam cairan serebrospinal dari
kasus ensefalitis reseptor anti-NMDA. Arch Virol 2016;161(11): 3231–5.

38. Mongkolrattanothai K, Naccache SN, Bender JM, dkk. Neurobrucellosis: jawaban tak terduga
dari sekuensing generasi berikutnya metagenomik. J Pediatric Infect Dis Soc 2017. [Epub
sebelum dicetak].
39. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, dkk. Keamanan dan kemanjuran asiklovir intravena dosis
tinggi dalam pengelolaan infeksi virus herpes simpleks neonatal. Pediatri 2001;108(2):230–8
.
40. Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W, dkk. Penekanan asiklovir oral dan perkembangan saraf
setelah herpes neonatal. N Engl J Med 2011;365(14):1284–92.
41. Gnann JW Jr, Skoldenberg B, Hart J, dkk. Ensefalitis herpes simpleks: kurangnya manfaat
klinis terapi valasiklovir jangka panjang. Clin Infect Dis 2015;61(5): 683–91.
 Ensefalitis pada Anak-anak AS 17

42. Esposito S, Picciolli I, Semino M, dkk. Steroid dan ensefalitis masa kanak-kanak. Pediatr
Infect Dis J 2012;31(7):759–60.
43. Wang SM, Lei HY, Huang MC, dkk. Modulasi produksi sitokin oleh imunoglobulin intravena
pada pasien dengan ensefalitis batang otak terkait enterovirus 71. J Clin Virol 2006;37(1):47–
52.
44. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, dkk. Pedoman penggunaan apheresis terapeutik
dalam pendekatan berbasis bukti praktik klinis dari Komite Penulisan American Society for
Apheresis: edisi khusus keenam. J Clin Apher 2013;28(3):145–284.

45. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, dkk. Pendekatan klinis untuk diagnosis ensefalitis autoimun.
Lancet Neurol 2016;15(4):391–404.
46. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, dkk. Pengobatan dan faktor prognostik untuk hasil
jangka panjang pada pasien dengan ensefalitis reseptor anti-NMDA: studi kohort
observasional. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.
47. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Pencegahan nyamuk. 2017. Tersedia di:
https://www.cdc.gov/features/stopmosquitoes/. Diakses 19 Juli 2017.
48. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. PencegahanNaegleria fowleri.
2017. Tersedia di: https://www.cdc.gov/parasites/naegleria/prevention.html. Diakses 19 Juli
2017.
49. Komite Penyakit Menular. Buku Merah. edisi ke-30. Elk Grove Village (IL): American Academy
of Pediatrics; 2015.
50. Rao S, Elkon B, Flett KB, dkk. Hasil jangka panjang dan faktor risiko yang terkait dengan
ensefalitis akut pada anak-anak. J Pediatric Infect Dis Soc 2017;6(1):20–7.
51. DuBray K, Anglemyer A, LaBeaud AD, dkk. Epidemiologi, hasil dan prediktor pemulihan pada
ensefalitis masa kanak-kanak: studi berbasis rumah sakit. Pediatr Infect Dis J
2013;32(8):839–44.
52. Fowler A, Stodberg T, Eriksson M, dkk. Hasil jangka panjang dari ensefalitis akut di masa
kanak-kanak. Pediatri 2010;126(4):e828–35.
53. Rismanchi N, Emas JJ, Sattar S, dkk. Hasil neurologis setelah dugaan ensefalitis masa kanak-
kanak. Pediatr Neurol 2015;53(3):200–6.
54. Rismanchi N, Emas JJ, Sattar S, dkk. Epilepsi setelah resolusi dugaan ensefalitis masa kanak-
kanak. Pediatr Neurol 2015;53(1):65–72.
55. Rautonen J, Koskiniemi M, Vaheri A. Faktor prognostik pada ensefalitis akut masa kanak-
kanak. Pediatr Infect Dis J 1991;10(6):441–6.
56. Ward KN, Ohrling A, Bryant NJ, dkk. Herpes simpleks penyakit neurologis serius pada anak
kecil: kejadian dan hasil jangka panjang. Arch Dis Child 2012;97(2):162–5.

57. Lahat E, Barr J, Barkai G, dkk. Hasil neurologis jangka panjang dari herpes ensefalitis. Arch
Dis Child 1999;80(1):69–71.
58. Britton PN, Dale RC, Nissen MD, dkk. Ensefalitis parechovirus dan hasil perkembangan saraf.
Pediatri 2016;137(2):e20152848.
59. Vergnano S, Kadambari S, Whalley K, dkk. Karakteristik dan hasil infeksi parechovirus
manusia pada bayi (2008-2012). Eur J Pediatr 2015;174(7): 919–24.

60. Florance NR, Davis RL, Lam C, dkk. Ensefalitis anti-N-metil-D-aspartat (NMDAR) pada anak-
anak dan remaja. Ann Neurol 2009;66(1):11–8.
61. Fowlkes AL, Honarmand S, Glaser C, dkk. Ensefalitis terkait enterovirus dalam proyek
ensefalitis California, 1998-2005. J Infect Dis 2008;198(11): 1685–91.
18 Messacar dkk

62. Kimberlin DW, Baley J, Komite Penyakit Menular, Komite Janin dan Bayi Baru Lahir. Pedoman
manajemen neonatus asimtomatik yang lahir dari wanita dengan lesi herpes genital aktif.
Pediatri 2013;131(2):383–6.
63. Kepada TM, Soldatos A, Sheriff H, dkk. Wawasan ke ensefalitis herpes simpleks pediatrik dari
kohort 21 anak-anak dari California Encephalitis Project, 1998-
2011. Pediatr Infect Dis J 2014;33(12):1287–8.
64. Abzug MJ. Enterovirus: masalah yang membutuhkan perawatan. J Menginfeksi 2014; 68
(Suppl 1): S108–14.
65. Menjual CJ, Carpenter RL, Ray CG. Sequelae infeksi enterovirus sistem saraf pusat. N Engl J
Med 1975;293(1):1–4.
66. Messacar K, Breazeale G, Wei Q, dkk. Epidemiologi dan karakteristik klinis bayi dengan
human parechovirus atau human herpes virus-6 terdeteksi dalam cairan serebrospinal
diuji enterovirus atau virus herpes simpleks. J Med Virol 2015;87(5): 829–35.

67. Karsch K, Obermeier P, Seeber L, dkk. Infeksi parechovirus manusia yang berhubungan
dengan kejang dan ruam pada bayi dan balita. Pediatr Infect Dis J 2015; 34(10)::1049–55.

68. Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Hahn CD, dkk. Parechovirus manusia menyebabkan
ensefalitis dengan cedera materi putih pada neonatus. Ann Neurol 2008; 64(3):266–73.

69. Armangue T, Petit-Pedrol M, Dalmau J. Autoimun ensefalitis pada anak-anak. J Anak Neurol
2012;27(11):1460–9.
70. Pohl D, Alper G, Van Haren K, dkk. Ensefalomielitis diseminata akut: pembaruan pada
sindrom SSP inflamasi. Neurologi 2016;87(9 Suppl 2):S38–45.
71. Murthy SN, Faden HS, Cohen ME, dkk. Ensefalomielitis diseminata akut pada anak-anak.
Pediatri 2002;110(2 Pt 1):e21.
72. Davis LE, Booss J. Ensefalomielitis diseminata akut pada anak-anak: gambaran yang
berubah. Pediatr Infect Dis J 2003;22(9):829–31.
73. Sejvar JJ. Ensefalomielitis diseminata akut. Curr Infect Dis Rep 2008;10(4): 307–14.

74. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, dkk. Penyebab ensefalitis dan perbedaan dalam
presentasi klinis mereka di Inggris: studi prospektif berbasis populasi multisenter. Lancet
Infect Dis 2010;10(12):835–44.