ARTIKEL AKSES TERBUKA KELAS BUKTI

EFFIkeamanan dan tolerabilitas lacosamide tambahan

pada pasien anak dengan kejang fokal
Viktor Farkas, MD, Barbara Steinborn, MD, PhD, J. Robert Flamini, MD, Ying Zhang, MS, Nancy Yuen, PharmD, Simon Korespondensi
Borghs, MSc, Ali Bozorg, MD, Tony Daniels, BS, Paul Martin, PhD, Hannah C. Carney, PhD, Svetlana Dimova, MD, PhD, Dr. Farkas
dan Ingrid E. Scheffer, MBBS, PhD, atas nama Kelompok Studi SP0969 farkas.viktor@

® 2019;93:e1212-e1226. doi:10.1212/WNL.0000000000008126
med.semmelweis-univ.hu
Neurologi

Abstrak LEBIH ONLINE

Objektif Kelas Bukti

Kriteria penilaian
Untuk mengevaluasi eFFIkeamanan dan tolerabilitas lacosamide tambahan pada anak-anak dan remaja dengan kejang
studi terapeutik dan
fokal (onset parsial) yang tidak terkontrol.
diagnostik

Metode NPub.org/coe
Dalam percobaan double-blind ini (SP0969; NCT01921205), pasien (usia ≥4–<17 tahun) dengan kejang
fokal yang tidak terkontrol diacak (1:1) untuk tambahan lacosamide/plasebo. Setelah titrasi 6 minggu,
pasien yang mencapai kisaran dosis target untuk berat badan mereka (<30 kg: 8-12mg/kg/hari larutan
oral; ≥30–<50 kg: 6-8 mg/kg/hari larutan oral; ≥50kg: 300-400 mg/hari tablet) memasuki masa
pemeliharaan 10 minggu. Hasil utama adalah perubahan frekuensi kejang fokal per 28 hari dari awal
hingga pemeliharaan.

Hasil
Tiga ratus empat puluh tiga pasien diacak; 306 (lakosamida 152 dari 171 [88,9%]; plasebo 154 dari
172 [89,5%]) menyelesaikan pengobatan (titrasi dan pemeliharaan). Efek samping (AE) adalah
alasan paling umum untuk penghentian selama pengobatan (lakosamida 4,1%; plasebo 5,8%).
Dari awal hingga pemeliharaan, persen pengurangan frekuensi kejang fokal per 28 hari untuk
lacosamide (n = 170) vs plasebo (n = 168) adalah 31,7% (p = 0,0003). Selama pemeliharaan,
persentase penurunan rata-rata frekuensi kejang fokal per 28 hari adalah 51,7% untuk
lacosamide dan 21,7% untuk plasebo. Lima puluh persen tingkat responden (≥pengurangan 50%)
adalah 52,9% dan 33,3% (rasio odds 2,17, p = 0,0006). Selama pengobatan, AE yang muncul akibat
pengobatan dilaporkan oleh 67,8% pasien yang diobati dengan lacosamide (plasebo 58,1%),
paling sering (≥10%) mengantuk (14,0%, plasebo 5,2%) dan pusing (10,5%, plasebo 3,5%).

Kesimpulan
Lakosamid tambahan adalah eFFIbijaksana dalam mengurangi frekuensi kejang dan umumnya ditoleransi
dengan baik pada pasien (usia) ≥4–<17 tahun) dengan kejang fokal.

Pengenal ClinicalTrials.gov:
NCT01921205.

Klasifikasi barang bukti

Percobaan ini memberikan bukti Kelas I bahwa untuk anak-anak dan remaja dengan kejang fokal yang tidak
terkontrol, lakosamid tambahan mengurangi frekuensi kejang.

Dari Departemen Pediatri Pertama (VF), Universitas Semmelweis, Budapest, Hongaria; Departemen Neurologi Perkembangan (BS), Universitas Ilmu Kedokteran Pozna, Polandia; PANDA Neurologi (JRF), Atlanta,
GA; UCB Pharma (YZ, NY, AB, TD), Raleigh, NC; UCB Pharma (SB), Slough, Inggris; UCB Pharma (PM), Braine-l'Alleud, Belgia; Solusi Ilmiah Bukti (HCC), Horsham, Inggris; UCB Pharma (SD), Brussel, Belgia; dan
Austin Health (IES), Florey dan Murdoch Children's Lembaga Penelitian, Universitas Melbourne, Australia.

Pergi ke Neurology.org/N untuk pengungkapan penuh. Informasi pendanaan dan pengungkapan yang dianggap relevan oleh penulis, jika ada, disediakan di akhir artikel. Biaya

Pemrosesan Artikel didanai oleh UCB Pharma.

Rekan penyelidik terdaftar di links.lww.com/WNL/A955.

Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 4.0 (CC BY-NC-ND), yang mengizinkan pengunduhan dan
pembagian karya asalkan dikutip dengan benar. Karya tidak dapat diubah dengan cara apa pun atau digunakan secara komersial tanpa izin dari jurnal.

e1212 Hak Cipta © 2019 Penulis. Diterbitkan oleh Wolters Kluwer Health, Inc. atas nama American Academy of Neurology.
Glosarium
AE = peristiwa yang merugikan; AED = obat antiepilepsi; SINGKAT = Inventarisasi Peringkat Perilaku Fungsi Eksekutif; CBCL = Daftar
Periksa Perilaku Anak; CI = menipufiinterval rapat; ILAE = Liga Internasional Melawan Epilepsi; LS = kuadrat terkecil; MHD =
10-hidroksikarbazepin; SCB = saluran natrium-pemblokiran; TEH = efek samping pengobatan-muncul.
Sekitar 25% hingga 30% anak-anak dengan epilepsi mengalami
kejang yang tidak terkontrol meskipun telah diobati dengan obat
antiepilepsi (AED).1; oleh karena itu, terapi AED baru sangat
dibutuhkan. Lacosamide adalah AED yang memberikan aktivitas
antikonvulsan dengan secara selektif meningkatkan inaktivasi
lambat saluran natrium berpintu tegangan.2 Ini memiliki pro
farmakokinetik yang dapat diprediksifile dengan bioavailabilitas
oral yang tinggi dan potensi rendah untuk interaksi obat-obat
farmakokinetik yang relevan secara klinis.3 Lacosamide
diindikasikan untuk pengobatan kejang fokal (onset parsial) pada
pasien ≥4 tahun di Amerika Serikat dan Uni Eropa.
eFFIkeamanan, keamanan, dan tolerabilitas lacosamide sebagai
terapi tambahan dan monoterapi untuk orang dewasa dengan
kejang fokal telah ditunjukkan dalam beberapa uji coba terkontrol
secara acak.4-9 dan selanjutnya didukung oleh pengalaman praktik
klinis.10-12 Penggunaan lacosamide tambahan pada anak-anak dan
remaja telah diselidiki dalam uji coba label terbuka13,14
dan dilaporkan dalam studi observasional.15-20 Tujuan dari
percobaan acak, double-blind, terkontrol plasebo ini adalah untuk
mengevaluasi eFFIkeamanan dan tolerabilitas lacosamide
tambahan pada anak-anak dan remaja (≥4–<17 tahun) dengan
kejang fokal yang tidak terkontrol.
Metode
Persetujuan protokol standar, pendaftaran, dan
persetujuan pasien
Uji coba dilakukan sesuai dengan praktik klinis yang baik
dan Deklarasi Helsinki. Protokol dan amandemen ditinjau
oleh komite etik nasional, regional, atau independen atau
dewan peninjau institusional. Setiap pasien (bila dapat
memberikan persetujuan) dan orang tua atau wali yang sah
memberikan persetujuan tertulis. Percobaan ini terdaftar di
ClinicalTrials.gov (NCT01921205).
pasien
SP0969 adalah uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo
yang dilakukan di 114 lokasi di Eropa, Amerika Utara, Amerika
Latin, dan Asia Paci.fiwilayah c. Kriteria kelayakan dinilai oleh
para peneliti pada kunjungan skrining. Anak-anak dan remaja (≥
4–<17 tahun) memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka
memiliki diagnosis epilepsi dengan kejang fokal (partialonset),
dengan ≥1 EEG dan MRI/CT scan sebelumnya yang konsisten
dengan diagnosis ini. Kriteria inklusi tambahan adalah kejang
fokal yang tidak terkontrol setelah pengobatan yang memadai
(menurut pendapat peneliti) dengan≥2 AED (bersamaan atau
berurutan); rata-rata dari≥2 kejang fokal per 28 hari, dengan
jumlah lebih dari 21 hari tanpa kejang di
Neurology.org/N
periode 8 minggu sebelum memasuki periode baseline, dan
setidaknya 2 kejang fokal selama 8 minggu baseline prospektif;
dan rejimen dosis stabil 1 hingga 3 AED untuk≥4 minggu
sebelum periode awal dan selama percobaan. Kriteria eksklusi
termasuk pemberian lacosamide dalam uji coba sebelumnya
atau partisipasi dalam uji coba produk atau perangkat medis
investigasi lainnya dalam 2 bulan sebelumnya; status
epileptikus kejang (dalam 2 bulan sebelumnya); sindrom
Lennox-Gastaut; epilepsi umum primer; gangguan kejang
campuran (kejang fokal [parsial] dan terutama kejang umum);
kejang demam eksklusif; kejang malam hari saja; atau epilepsi
sekunder akibat penyakit serebral atau neurodegeneratif
progresif (kriteria tambahan dalam Metode tambahan tersedia
dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
Desain percobaan
Percobaan terdiri dari periode awal prospektif 8 minggu, periode
pengobatan 16 minggu (titrasi 6 minggu, pemeliharaan 10
minggu), periode taper/transisi 4 minggu, dan periode tindak lanjut
keamanan 30 hari untuk pasien yang tidak memasuki percobaan
ekstensi label terbuka (EP0034; NCT01964560) (figambar 1). Pasien
yang memenuhi syarat diacak (1:1) untuk lacosamide atau plasebo.
Obat percobaan diberikan secara oral dua kali sehari pada ≈interval
12 jam. Pasien dengan berat badan <50 kg memulai lacosamide
atau plasebo yang cocok dengan dosis 2 mg/kg/hari (larutan oral),
dan mereka yang beratnya≥50 kg memiliki dosis awal 100mg/hari
(tablet) (figambar 1). Berat badan pasien≥50 kg yang tidak mau
atau tidak mampu menelan tablet mengambil solusi oral. Jarum
suntik dosis digunakan untuk memastikan pemberian larutan oral
yang akurat. Pemberian larutan oral dengan selang makanan
diizinkan jika diperlukan.
Setelah fiminggu pertama pengobatan, peneliti menentukan
apakah pasien dapat mentolerir peningkatan dosis atau harus
tetap pada dosis saat ini. Dosis ditingkatkan secara mingguan 2 mg/
kg/hari (larutan oral; pasien dengan berat <50 kg) atau 100mg/hari
(tablet; pasien dengan berat badan≥50 kg), dengan penahanan
dosis tak terbatas dan/atau titrasi balik diizinkan di penyidik'
kebijaksanaan. Kisaran dosis target untuk setiap pasien didasarkan
pada berat badan pada awal: 8 hingga 12 mg/kg/hari untuk <30 kg,
6 hingga 8 mg/kg/hari untuk≥30 kg hingga <50 kg, dan 300 hingga
400 mg/hari untuk ≥50kg. Pasien yang tidak dapat mencapai dosis
target minimum pada akhir periode titrasi 6 minggu ditarik. Tidak
ada penyesuaian dosis lebih lanjut yang diizinkan selama periode
pemeliharaan 10 minggu. Pasien yang menyelesaikan periode
pemeliharaan memiliki pilihan untuk beralih ke percobaan ekstensi
label terbuka atau penguranganff
obat percobaan mereka.
Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019 e1213
 Gambar 1 Desain percobaan SP096969
PBO = plasebo. SebuahDosis tertinggi yang mungkin per kategori berat badan ditampilkan untuk setiap minggu periode lancip. BPasien pada lacosamide tetap pada dosis pemeliharaan mereka
selama masa transisi, sedangkan pasien dalam kelompok plasebo memulai lacosamide secara double-blind. Setelah menyelesaikan masa transisi, pasien yang memenuhi syarat memasuki
ekstensi label terbuka dengan dosis berbasis berat badan (<30 kg: 10 mg/kg/hari;≥30–<50 kg: 6 mg/kg/hari; ≥50 kg: 300 mg/hari).
Pasien menghadiri kunjungan uji coba mingguan selama periode
titrasi dan kunjungan dua minggu setelahnya. Sepanjang
percobaan, pasien dan/atau pengasuh mereka menyelesaikan
catatan harian aktivitas kejang (jenis dan frekuensi). Buku harian
diperiksa oleh peneliti pada setiap kunjungan untuk memastikan
penyelesaian yang akurat dan menyeluruh dan digunakan untuk
menilai eFFIhasil yang bagus. Per protokol percobaan, jenis kejang
ditentukanfined menurut kriteria International League Against
Epilepsy (ILAE) 1981 sebagai parsial sederhana (sadar fokus
menurut klasifikasi ILAE 2017fikation), parsial kompleks (gangguan
kesadaran fokal), dan parsial berkembang menjadi generalisata
sekunder (fokal ke tonik-klonik bilateral).21,22
Variabel hasil
yang utamaFFIHasil cacy adalah perubahan frekuensi kejang
fokal per 28 hari dari awal hingga pemeliharaan. Hasil
sekunder adalah perubahan frekuensi kejang fokal per 28 hari
dari awal ke seluruh periode pengobatan (titrasi dan
pemeliharaan gabungan), dinilai secara keseluruhan dan
dengan subtipe kejang fokal (parsial) (parsial sederhana,
parsial kompleks, generalisasi sekunder); pasien dengan≥50%
pengurangan frekuensi kejang fokal (50% responden;
pemeliharaan); pasien dengan≥25% peningkatan frekuensi
kejang fokal per 28 hari (pengobatan); proporsi hari bebas
kejang (pemeliharaan); dan proporsi pasien yang
menyelesaikan perawatan tanpa kejang (mencapai status
bebas kejang). lainnyaFFIluaran cacy (dinilai post hoc) adalah
pengurangan persen rata-rata dari baseline dalam frekuensi
kejang fokal per 28 hari (pemeliharaan dan pengobatan), 50%
responden selama pengobatan, dan
e1214 Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019
pasien dengan ≥75% pengurangan frekuensi kejang fokal (75%
responden; pemeliharaan dan pengobatan).
Hasil keamanan termasuk insiden pengobatan yang
muncul akibat efek samping (TEAEs), penghentian karena
TEAEs, pergeseran dari awal ke kunjungan terakhir dalam
penilaian perilaku dan fungsi kognitif (Daftar Periksa
Perilaku Anak Achenbach [CBCL]; Inventarisasi Peringkat
Perilaku Fungsi Eksekutif [BRIEF]/ Versi BRIEF-Preschool),
evaluasi laboratorium klinis, EKG dan pemantauan tanda
vital, serta pemeriksaan fisik dan neurologis. Waktu untuk
onset, dosis saat onset, dan durasi mengantuk dan pusing
juga dinilai.
Hasil farmakokinetik termasuk konsentrasi plasma lacosamide
dan AED bersamaan berdasarkan sampel darah pada
kunjungan skrining, fititrasi akhir dan kunjungan
pemeliharaan, dan/atau kunjungan terminasi dini. Analisis post
hoc dari data farmakokinetik dilakukan untuk mengevaluasi
konsentrasi plasma dari AED bersamaan selama pengobatan
lacosamide tambahan.
Analisis statistik
EFFIanalisis cacy terdiri dari set analisis lengkap dari semua pasien
acak yang menerima setidaknya 1 dosis obat percobaan dan yang
memiliki data dasar dan setidaknya 1 penilaian postbaseline dari
data frekuensi kejang. Pasien acak yang menerima setidaknya 1
dosis obat percobaan dimasukkan dalam analisis keamanan (safety
set). Pasien yang memiliki setidaknya 1 sampel plasma pasca dosis
terukur (kadar plasma di atas
Neurology.org/N
batas kuantitasfikation, dengan pengambilan sampel
terdokumentasi dan waktu asupan obat) dimasukkan dalam
analisis farmakokinetik (farmakokinetik).-per-set protokol).
Uji coba ini didukung untuk mendeteksi signifikansifitidak bisaff
perbedaan dari awal hingga pemeliharaan antara lacosamide dan
plasebo dalam frekuensi kejang fokal per 28 hari. Seratus tiga puluh-fi
lima pasien per kelompok pengobatan diperlukan untuk mendeteksi
efekffdll ukuran 0,342 (dikurangi plaseboffdari -0,249 dan SD umum 0,73
pada data yang diubah log, setara dengan ≈pengurangan 22%
dibandingkan plasebo setelah eksponensial) dengan kekuatan 80% dan
uji 2 sisi pada signifikansifitingkat pembatalan 5%. Dengan ukuran
sampel ini, kontinuitas 2 sisi dikoreksiχ2 uji secara signifikanfitingkat
pembatalan 5% akan memberikan ≈87% kekuatan untuk penilaian
tingkat responden 50%, dengan asumsi tingkat responden dari 22% dan
40% untuk kelompok plasebo dan lacosamide, masing-masing. Untuk
memperhitungkan tingkat putus sekolah yang diantisipasi sebesar
≈14%, 308 pasien direncanakan untuk pendaftaran (154 per
kelompok pengobatan). Selama percobaan, estimasi ulang
ukuran sampel dilakukan, dan target untuk pengacakan
ditingkatkan menjadi 340 pasien (Metode tambahan
tersedia dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
Penilaian frekuensi kejang fokal per 28 hari didasarkan pada
jumlah hari di mana informasi kejang diberikan selama periode
spesifikfiinterval waktu ed. Jika >10% entri buku harian tidak ada
untuk suatu hal tertentufic pasien dan interval waktu, maka pasien
tersebut tidak dimasukkan dalam analisis frekuensi kejang atau
hari bebas kejang selama interval waktu tersebut. Bagi mereka
yang menghentikan sebelum pemeliharaan, semua data frekuensi
kejang yang tersedia dari periode titrasi dibawa ke depan untuk
analisis periode pemeliharaan. Demikian pula, untuk pasien yang
dihentikan selama pemeliharaan, semua data frekuensi kejang
yang tersedia digunakan untuk perhitungan frekuensi kejang per
28 hari selama periode pemeliharaan.
Untuk hasil utama, analisis kovarians dilakukan pada frekuensi
kejang log-transformed dengan istilah untuk pengobatan dan
pooled center dan log-transformed baseline frekuensi kejang
sebagai kovariat. Perubahan frekuensi kejang fokal untuk
lacosamide vs plasebo selama pemeliharaan dibandingkan
dengan menggunakan rata-rata kuadrat terkecil (LS), dan
pengurangan persen dibandingkan plasebo diperkirakan.
Perubahan frekuensi kejang fokal per 28 hari selama
pengobatan dan proporsi hari bebas kejang selama perawatan
(hari tanpa kejang/hari dengan lacosamide, per buku harian
pasien) dianalisis dengan metode serupa. Tingkat responden
dianalisis dengan model regresi logistik dengan istilah untuk
pengobatan dan pusat yang dikumpulkan, dan rasio odds
dengan 95% confiinterval dence (CI) dihitung. Pasien yang
dihentikan sebelum pemeliharaan diperlakukan sebagai
nonresponders. Analisis deskriptif dilakukan untuk semua e
lainnyaFFIhasil keselamatan dan keamanan.
Analisis subkelompok post hoc dari eFFIhasil cacy dilakukan
oleh subtipe kejang fokal (termasuk kategori gabungan
kompleks parsial dan/atau generalisasi sekunder).
Neurology.org/N
kejang) dan dengan penggunaan saluran natrium secara bersamaan-
memblokir (SCB) AED (karbamazepin, lamotrigin, oxcarbazepine,
fenitoin, dan rufinamida). Analisis subkelompok post hoc dari data
TEAE dilakukan dengan jumlah AED yang bersamaan, dan dengan
penggunaan SCB secara bersamaan.
Pasien dimasukkan dalam analisis post hoc kadar plasma AED
bersamaan jika mereka menggunakan rejimen dosis stabil
asam valproat, levetiracetam, lamotrigin, carbamazepine,
topiramate, oxcarbazepine, clonazepam, atau clobazam dan
memiliki kadar plasma di atas batas bawah quanti.fikation
untuk AED yang dipilih pada awal dan setidaknya 1 kunjungan
postbaseline selama pengobatan. Untuk pasien yang
menggunakan oxcarbazepine, konsentrasi plasma dari
metabolit aktif oxcarbazepine utama 10-hydroxycarbazepine
(MHD) dinilai. Pasien yang menerima >1 AED bersamaan
dihitung satu kali dalam setiap kategori AED. Analisis kovarians
pengukuran berulang dilakukan, dan rasio rata-rata geometrik
LS (pengobatan/dasar) dengan 90% CI diperkirakan untuk
konsentrasi plasma. Tidak ada lacosamide effdll pada
konsentrasi AED disimpulkan jika CI 90% dari LS geometris
berarti rasio berada dalam batas bioekivalensi 0,8 hingga 1,25.
ketersediaan data
Data yang mendasari dari naskah ini dapat diminta oleh kualifikasified
peneliti 6 bulan setelah persetujuan produk atau indikasi di AS dan/atau
Eropa, atau pengembangan global dihentikan, dan 18 bulan setelah uji
coba selesai. Penyelidik dapat meminta akses ke data pasien individu
yang dianonimkan dan dokumen studi yang disunting, yang mungkin
termasuk kumpulan data mentah, kumpulan data siap analisis, protokol
studi, formulir laporan kasus kosong, formulir laporan kasus beranotasi,
rencana analisis statistik, spesifikasi kumpulan datafikation, dan laporan
studi klinis. Sebelum menggunakan data, proposal harus disetujui oleh
panel peninjau independen di www.clinicalstudydatarequest.com dan
perjanjian berbagi data yang ditandatangani harus ditandatangani.
Semua dokumen hanya tersedia dalam bahasa Inggris, dengan
spesifikasi tertentufiwaktu ed, biasanya 12 bulan, di portal yang
dilindungi kata sandi.
Klasifikasi barang bukti
Pertanyaan penelitian utama adalah sebagai berikut: apakah lacosamide e
tambahan?FFIbijaksana dalam mengurangi frekuensi kejang fokal pada anak-
anak dan remaja dengan kejang fokal yang tidak terkontrol?
Percobaan ini memberikan bukti Kelas 1 bahwa lacosamide
tambahan mengurangi frekuensi kejang fokal sebesar 31,72% vs
plasebo (p = 0,0003).
Hasil
pasien
Uji coba dilakukan antara Agustus 2013 dan Januari
2017. Tiga ratus empat puluh tiga pasien diacak, di antaranya
306 menyelesaikan masa pengobatan dan 302 menyelesaikan
uji coba (figambar 2). Efek samping (AE) adalah alasan paling
umum untuk penghentian percobaan selama
Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019 e1215
 Gambar 2 Disposisi pasien
FAS = set analisis lengkap; PK-PPS = farmakokinetik-set per-protokol; SS = set pengaman.
pengobatan (lakosamida: 7 [4,1%]; plasebo: 10 [5,8%]). Seratusfi
51 (88,3%) pasien dengan lacosamide dan 148 (86,0%) pasien
dengan plasebo berencana untuk melanjutkan percobaan
ekstensi label terbuka.
Data demografi dasar dan karakteristik epilepsi serupa
antara kelompok perlakuan (tabel 1). Mayoritas pasien (267
[77,8%]) berkulit putih. Pasien memiliki durasi rata-rata
epilepsi 6,0 tahun dan usia rata-rata saat diagnosis
3,9 tahun. Pada harifidosis percobaan pertama, mayoritas pasien
memakai 2 atau 3 AED bersamaan (tabel 1). Valproate dan
levetiracetam adalah AED bersamaan yang paling umum.
Kebanyakan pasien (224 [65,3%]) mengambil setidaknya 1 SCB AED.
Selama titrasi, sebagian besar pasien (lakosamida: 142 [83,0%]; plasebo:
156 [90,7%]) tidak memerlukan langkah titrasi balik. Median dosis harian
rata-rata lacosamide selama pemeliharaan adalah 12 mg/kg/hari untuk
pasien dengan berat badan <30 kg, 8 mg/kg/hari untuk pasien dengan
berat badan <30 kg.≥30 hingga <50 kg, dan 400 mg/hari untuk mereka
yang memiliki berat badan ≥50kg. Seratus (58,5%) pasien dengan
lacosamide dan 161 (93,6%) pada plasebo mencapai tingkat dosis target
maksimum untuk berat badan mereka. Proporsi yang lebih tinggi dari
pasien yang diobati dengan lacosamide dengan 1 AED bersamaan pada
awal (22 dari 30 [73,3%]) dibandingkan dengan 2
e1216 Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019
(45 dari 78 [57,7%]) atau 3 (33 dari 63 [52,4%]) AED secara
bersamaan mencapai tingkat dosis target maksimum. Dosis
lacosamide target maksimum dicapai oleh 38 dari 55 (69,1%) pasien
yang tidak menggunakan AED SCB bersamaan dan 62 dari 116
(53,4%) pasien yang menggunakan AED SCB.≥1 SCB AED.
Kemanjuran
Tiga ratus empat puluh pasien memiliki data frekuensi kejang
postbaseline dan dimasukkan dalam set analisis lengkap (figambar
2). Pada awal, frekuensi kejang fokal median per 28 hari adalah
10,41 untuk pasien yang diacak untuk lacosamide dan
8.77 untuk mereka yang diacak dengan plasebo (tabel 2).
Pengurangan persen untuk lacosamide vs plasebo dalam frekuensi
kejang fokal per 28 hari adalah 31,72% (p = 0,0003) selama
pemeliharaan dan 30,18% (p < 0,0001) selama perawatan (tabel 2).
Pengurangan persen rata-rata dari awal hingga pemeliharaan
dalam frekuensi kejang fokal per 28 hari adalah
51,7% dan 21,7% untuk lacosamide dan plasebo, masing-
masing (figambar 3). Umumnya tanggapan serupa diamati
selama seluruh periode pengobatan (figambar e-1 tersedia
dariDryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
Proporsi responden 50% dan 75% selama periode
pemeliharaan lebih tinggi dengan lacosamide vs plasebo
Neurology.org/N
Tabel 1 Demografi dasar dan karakteristik epilepsi (set keamanan)

Plasebo (n = 172) Lakosamida (n = 171) Semua pasien (n = 343)

Demografi pasien

Usia, rata-rata (SD), y 10.9 (3.5) 10.5 (3.6) 10.7 (3.5)

Laki-laki, n (%) 99 (57,6) 91 (53.2) 190 (55,4)

BMI, median (kisaran), kg/m2 18.55 (11.1-55.8)Sebuah 18,50 (10,3-38.1)Sebuah 18,50 (10,3-55.8)B

Pita berat, n (%)

<30kg 52 (30.2) 61 (35,7) 113 (32,9)

≥30 kg–<50 kg 60 (34,9) 46 (26.9) 106 (30,9)

≥50 kg 60 (34,9) 64 (37.4) 124 (36.2)

Riwayat epilepsi

Usia saat diagnosis, median (kisaran), y 4,55 (0,0-15.6) 3,59 (0,0-15.2) 3.92 (0.0-15.6)

Durasi epilepsi, median (kisaran), y 6.04 (0,4-16.2) 6,00 (0,4-15.7) 6.02 (0.4-16.2)

Klasifikasi kejang yang dialami pada titik mana pun sebelum masuk persidanganCD

Kejang dengan onset parsial (fokal), n (%) 172 (100) 171 (100) 343 (100)

Parsial sederhana (sadar fokus) 85 (49,4) 94 (55.0) 179 (52.2)

Parsial kompleks (gangguan kesadaran fokal) 131 (76.2) 134 (78.4) 265 (77,3)

Sebagian berkembang menjadi umum sekunder (fokal ke tonik-klonik bilateral) 104 (60,5) 111 (64,9) 215 (62,7)

Setiap kejang umum, n (%) 1 (0.6) 4 (2.3) 5 (1,5)

Ketiadaan 1 (0.6) 2 (1.2) 3 (0.9)

Ketidakhadiran atipikal 1 (0.6) 0 1 (0.3)

mioklonik 0 2 (1.2) 2 (0.6)

Kejang epilepsi tidak terklasifikasi, n (%) 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.6)

Jumlah AED sebelumnyae, n (%)

0 63 (36,6) 47 (27.5) 110 (32.1)

1-3 79 (45,9) 94 (55.0) 173 (50.4)

4-6 24 (14.0) 25 (14,6) 49 (14.3)

≥7 6 (3.5) 5 (2.9) 11 (3.2)

AED bersamaanF

Jumlah AED bersamaan pada hari dosis percobaan pertama, n (%)

1 29 (16.9) 30 (17,5) 59 (17.2)

2 82 (47.7) 78 (45.6) 160 (46,6)

3 61 (35.5) 63 (36,8) 124 (36.2)

AED bersamaan diambil oleh ≥ 10% dari keseluruhan populasi, n (%)

ValproatG 86 (50,0) 80 (46,8) 166 (48.4)

Levetiracetam 68 (39,5) 74 (43.3) 142 (41,4)

Karbamazepin 39 (22.7) 50 (29.2) 89 (25,9)

Lamotrigin 41 (23.8) 48 (28.1) 89 (25,9)

Topiramat 43 (25.0) 39 (22.8) 82 (23.9)

Okskarbazepin 30 (17.4) 23 (13,5) 53 (15.5)

Lanjutan

Neurology.org/N Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019 e1217

 Tabel 1 Demografi dasar dan karakteristik epilepsi (set keamanan) (lanjutan)

Plasebo (n = 172) Lakosamida (n = 171) Semua pasien (n = 343)

Setiap AED SCB bersamaan, n (%) 108 (62.8) 116 (67.8) 224 (65.3)

Kondisi komorbiditas yang sedang berlangsung saat masuk percobaan

Setiap kondisi medis yang sedang berlangsung, n (%) 108 (62.8) 105 (61,4) 213 (62.1)

Jumlah kondisi per pasien

Rata-rata (SD) 2.2 (4.0) 2.0 (2.7) 2.1 (3.5)

Median (Q1, Q3) 1.0 (0.0, 3.0) 1.0 (0.0, 3.0) 1.0 (0.0, 3.0)

0, n (%) 64 (37.2) 66 (38,6) 130 (37.9)

1, n (%) 36 (20.9) 32 (18.7) 68 (19.8)

2, n (%) 24 (14.0) 21 (12.3) 45 (13.1)

≥3, n (%) 48 (27.9) 52 (30.4) 100 (29.2)

Kondisi medis yang ada di ≥5% dari keseluruhan populasi, n (%)

Keterbelakangan mental 25 (14,5) 22 (12.9) 47 (13.7)

Palsi serebral 15 (8.7) 20 (11.7) 35 (10.2)

Hemiparesis 11 (6.4) 12 (7.0) 23 (6.7)

Keterlambatan perkembangan 8 (4.7) 9 (5.3) 17 (5.0)

Obat non-AED secara bersamaanH

Setiap non-AED bersamaan, n (%) 83 (48.3) 81 (47,4) 164 (47,8)

Singkatan: AED = obat antiepilepsi; BMI = indeks massa tubuh; Q = kuartil; SCB = penghambat saluran natrium.
Sebuah n = 170.
Bn = 340.
C Jenis kejang terdaftar sesuai protokol percobaan (International League Against Epilepsy [ILAE] 1981)21 dengan klasifikasi ILAE 201722 disediakan dalam tanda kurung.

D Beberapa jenis kejang dapat dilaporkan.

e AED diambil dan dihentikan >28 hari sebelum masuk ke periode awal.
F AED diambil secara bersamaan selama minimal 1 hari selama masa percobaan.

G Kategori meliputi asam valproat, seminatrium valproat, natrium valproat, ergenil krono, dan valpromida.
H Non-AED diambil secara bersamaan selama minimal 1 hari selama masa percobaan.

(figambar 3). Proporsi rata-rata hari bebas kejang selama tingkat responden 50% dan 75% yang lebih tinggi juga diamati
pemeliharaan adalah 0,71 pada lacosamide dan 0,66 pada plasebo dengan lacosamide vs plasebo untuk subtipe kejang fokal ini (fi
(LS mean pengobatan difference 0,07 (95% CI 0,029-0,115, p = gambar e-2 tersedia dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).

0,0011). Di antara pasien yang menyelesaikan pemeliharaan, 23

dari 152 (15,1%) pada lacosamide dan 15 dari 154 (9,7%) pada
plasebo bebas kejang. Proporsi serupa dari pasien yang
menggunakan lacosamide (32 dari 170 [18,8%]) dan plasebo (39
dari 169 [23,1%]) memiliki≥25% meningkat dari awal hingga
pengobatan dalam frekuensi kejang fokal per 28 hari.
Analisis subkelompok menunjukkan e . yang serupaFFIdosis
lacosamide pada pasien dengan dan tanpa AED SCB bersamaan
(tabel 2 dan figambar 3). Penilaian berdasarkan subtipe kejang
fokal menunjukkan penurunan frekuensi kejang per 28 hari dengan
lacosamide vs plasebo pada kejang parsial sederhana (kesadaran
fokus), parsial kompleks (gangguan kesadaran fokus), dan kejang
umum sekunder (fokus tonik-klonik bilateral), serta pengurangan
dalam kategori gabungan kejang parsial kompleks dan/atau kejang
umum sekunder (tabel 2). Pengurangan persen rata-rata yang lebih
tinggi dari baseline dalam frekuensi kejang per 28 hari dan
Keamanan dan tolerabilitas
Seratus enam belas (67,8%) pasien dengan lacosamide dan 100
(58,1%) pada plasebo melaporkan TEAEs selama masa pengobatan
(tabel 3). Seperti yang dinilai oleh peneliti, TEAEs ini terkait obat
pada 54 (31,6%) pasien yang menggunakan lacosamide dan 31
(18,0%) pada plasebo. Kebanyakan TEAEs memiliki intensitas ringan
atau sedang; 5 (2,9%) pasien dengan lacosamide dan 6 (3,5%) pada
plasebo melaporkan TEAEs parah. Pada kedua kelompok
perlakuan, insiden TEAEs dan TEAEs terkait obat lebih tinggi selama
titrasi daripada pemeliharaan (tabel 3).
Pada kelompok lacosamide, mengantuk dan pusing adalah
TEAEs yang paling umum (≥10% pasien) dan TEAEs terkait
obat yang paling umum (≥5% pasien). Somnolen dilaporkan
oleh 24 (14,0%) pasien yang diobati dengan lacosamide (34
kejadian) (plasebo 9 [5,2%] pasien, 12 kejadian) dan
dianggap terkait obat pada 21 (12,3%) pasien pada

e1218 Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019 Neurology.org/N

Meja 2 Pengurangan frekuensi kejang fokal per 28 hari (set analisis lengkap)

Dasar untuk pemeliharaan Dasar untuk pengobatan

plasebo Lakosamida Lacosamide plasebo

(n = 170) (n = 170) (n = 170) (n = 170)

Keseluruhan

Kejang fokal, n 168 170 169 170

Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 8.77 10.41 8.69 10.41

Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 8.71 6.36 9.33 6.46

Persen pengurangan vs plasebo (95% CI), P nilai 31,72 (16,342-44.277); p = 0,0003 30.18 (17,490-40.919); p < 0,0001

Penilaian berdasarkan subtipe kejang fokal

Parsial sederhana (sadar fokus), nB 67 77 68 77

Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 5.78 7.50 5.39 7.50

Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 4.67 3.11 5,75 4.71

Pengurangan persen vs plasebo 34.58 30.82

Parsial kompleks (gangguan kesadaran fokal), nB 98 109 99 109

Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 7.50 8.30 7.50 8.30

Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 8.19 4.67 8.11 5,45

Pengurangan persen vs plasebo 34.67 32.41

Sebagian berkembang menjadi umum sekunder (fokal ke bilateral) 69 63 69 63

tonik-klonik), nB

Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 5.31 4.50 5.31 4.50

Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 2.43 2.21 3.68 2.73

Pengurangan persen vs plasebo 19,75 23.35

Kompleks parsial/generalisasi sekunder, nB 133 139 134 139

Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 8.00 8.50 8.00 8.50

Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 7.20 4.00 8.14 5.14

Pengurangan persen vs plasebo 28.14 27.2

plasebo Lakosamida plasebo Lakosamida

Pasien dengan AED SCB bersamaan (n = 107) (n = 115) (n = 107) (n = 115)

Kejang fokal, n 106 115 107 115

Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 9.00 15.00 9.00 15.00

Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 7.20 7.60 7.93 7.59

Pengurangan persen vs plasebo 31.43 28.19

Plasebo (n = Lakosamida (n = Plasebo (n = Lakosamida (n =

Pasien yang tidak menggunakan AED SCB secara bersamaan 63) 55) 63) 55)

Kejang fokal, n 62 55 62 55

Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 8.25 8.81 8.25 8.81

Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, 12.15 3.25 11.86 4.75
medianSebuah

Pengurangan persen vs plasebo 32.38 33.87

Singkatan: CI = selang kepercayaan; SCB AED = saluran natrium-memblokir obat antiepilepsi.

Sebuah Periode
perawatan atau perawatan.
B Jenis
kejang terdaftar sesuai protokol percobaan (Liga Internasional Melawan tanda kurung. Epilepsi [ILAE] 1981)21 dengan klasifikasi ILAE 201722 disediakan di

Neurology.org/N Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019 e1219

 Gambar 3 Analisis frekuensi kejang fokal per 28 hari selama pemeliharaan
(A) Persentase pengurangan rata-rata dari baseline, (B) 50% tingkat responden, dan (C) 75% tingkat responden, dinilai untuk keseluruhan populasi dan untuk pasien dengan dan tanpa
saluran natrium bersamaan-memblokir obat antiepilepsi (SCB AED). **P ≤ 0,01, ***P ≤ 0,001.
lacosamide (plasebo: 8 [4.7%]). Semua kejadian somnolen dengan
intensitas ringan atau sedang. Satu pasien menghentikan
lacosamide karena mengantuk. Waktu rata-rata dari inisiasi
lacosamide hingga onset mengantuk adalah 24,0 hari (plasebo 6,0
hari), dengan dosis median saat onset mengantuk 8,0mg/kg/hari di
antara pasien dengan berat badan <30 kg dan 30 hingga <50 kg
dan 225 mg/hari di antara pasien dengan berat badan≥50kg.
Durasi rata-rata somnolen selama pengobatan adalah 6,0 hari pada
lacosamide dan 9,5 hari pada plasebo.
Delapan belas (10,5%) pasien yang menggunakan lacosamide
melaporkan total 22 kejadian pusing (plasebo 6 pasien [3,5%], 6
kejadian). Pusing dianggap terkait obat pada 15 (8,8%) pasien dengan
lacosamide dan 4 (2,3%) pada plasebo. Semua kejadian memiliki
intensitas ringan hingga sedang, dan tidak ada yang menyebabkan
penghentian percobaan. Waktu rata-rata dari inisiasi lacosamide hingga
onset pusing adalah 26,5 hari (plasebo 38,5 hari), dengan dosis rata-rata
saat onset 6,0 mg/kg/hari untuk pasien dengan berat badan 30 hingga
<50 kg dan 350 mg/hari untuk pasien dengan berat badan≥50kg. Durasi
rata-rata pusing selama pengobatan adalah 7,5 hari pada lacosamide
dan 12,5 hari pada plasebo.
e1220 Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019
TEAEs psikiatri dilaporkan oleh 11 (6,4%) pasien di setiap kelompok
perlakuan. Insomnia adalah TEAE psikiatri yang paling umum,
dilaporkan oleh 4 (2,3%) pasien dengan lacosamide dan 2 (1,2%)
pasien dengan plasebo (tabel 3). Dua pasien (1,2%) yang diobati
dengan lacosamide memiliki total 3 kejadian ide bunuh diri.
Peristiwa ini intensitasnya ringan, diselesaikan, dan tidak terkait
dengan pengobatan percobaan seperti yang dinilai oleh peneliti
percobaan. Tidak ada percobaan bunuh diri selama persidangan.
TEAEs psikiatris parah dilaporkan oleh 1 pasien dengan plasebo
saja (halusinasi pendengaran yang parah). Tidak ada pasien yang
melaporkan TEAEs terkait dengan gangguan psikotik, gangguan
memori, amnesia, atau gangguan kognitif.
Insiden serupa dari TEAEs serius diamati pada pasien yang
menggunakan lacosamide (8 [4,7%]) dan plasebo (10 [5,8%]), dan
tidak ada yang dianggap terkait dengan obat (tabel 3). Kejang
adalah satu-satunya TEAE serius yang dilaporkan oleh≥2 pasien
(lakosamida: 2 [1,2%]; plasebo: 3 [1,7%]). Sinkop TEAE yang serius
dilaporkan oleh 1 pasien dengan dosis 5,5mg/kg/hari lacosamide.
TEAE ini intensitasnya sedang, tidak menyebabkan perubahan
dosis, dan teratasi. Pasien mengalami TEAE kedua dari
Neurology.org/N
Tabel 3 TEAEs selama periode titrasi, pemeliharaan, dan pengobatan (safety set)

Masa pengobatan
(titrasi dan
Periode titrasi Masa pemeliharaan pemeliharaan)

plasebo Lakosamida Lacosamide plasebo Lacosamide plasebo

Pasien, n (%) (n = 172) (n = 171) (n = 161) (n = 161) (n = 172) (n = 171)

Setiap TEAE, n (%) 78 (45.3) 96 (56.1) 53 (32,9) 71 (44,1) 100 116 (67.8)
(58.1)

TEAE terkait narkoba 28 (16.3) 50 (29.2) 8 (5.0) 17 (10.6) 31 (18.0) 54 (31.6)

TEH serius 4 (2.3) 5 (2.9) 7 (4.3) 4 (2.5) 10 (5.8) 8 (4.7)

TEAEs serius terkait narkoba 0 0 0 0 0 0

TEAE parah 3 (1.7) 5 (2.9) 3 (1.9) 1 (0.6) 6 (3.5) 5 (2.9)

Penghentian karena TEAEs 8 (4.7) 6 (3.5) 3 (1.9) 1 (0.6) 10 (5.8) 7 (4.1)

Meninggal 0 0 0 0 0 0

TEAEs dilaporkan oleh ≥5% pasien di kedua kelompok perlakuan selama masa
pengobatan, n (%)

Sifat tidur 9 (5.2) 20 (11.7) 0 5 (3.1) 9 (5.2) 24 (14.0)

Pusing 4 (2.3) 17 (9.9) 2 (1.2) 2 (1.2) 6 (3.5) 18 (10,5)

Nasofaringitis 6 (3.5) 13 (7.6) 1 (0.6) 6 (3.7) 7 (4.1) 17 (9.9)

muntah 4 (2.3) 10 (5.8) 3 (1.9) 7 (4.3) 7 (4.1) 15 (8.8)

pireksia 3 (1.7) 9 (5.3) 4 (2.5) 6 (3.7) 7 (4.1) 14 (8.2)

Sakit kepala 7 (4.1) 8 (4.7) 7 (4.3) 4 (2.5) 11 (6.4) 11 (6.4)

Infeksi saluran pernafasan atas 5 (2.9) 6 (3.5) 6 (3.7) 3 (1.9) 10 (5.8) 8 (4.7)

TEAEs psikiatri dilaporkan oleh ≥1% pasien di kedua kelompok perlakuan

selama masa pengobatan, n (%)

Insomnia 2 (1.2) 2 (1.2) 1 (0.6) 2 (1.2) 2 (1.2) 4 (2.3)

Gangguan tidur 0 2 (1.2) 0 0 0 2 (1.2)

Pemikiran bunuh diri 0 2 (1.2) 0 1 (0.6) 0 2 (1.2)

Agresi 2 (1.2) 0 0 0 2 (1.2) 0

Gangguan emosi 2 (1.2) 0 0 0 2 (1.2) 0

TEAEs yang menyebabkan penghentian dalam ≥1% pasien di kedua kelompok

perlakuan selama masa pengobatan, n (%)

Vertigo 0 2 (1.2) 0 0 0 2 (1.2)

Diplopia 0 1 (0.6) 0 1 (0.6) 0 2 (1.2)

Peningkatan alanin aminotransferase 2 (1.2) 1 (0.6) 0 0 2 (1.2) 1 (0.6)

Peningkatan aspartat aminotransferase 2 (1.2) 0 0 0 2 (1.2) 0

Singkatan: TEAE = efek samping pengobatan yang muncul.

sinkop 6 hari setelahnya fidosis akhir lacosamide; TEAE ini dianggap
serius tetapi intensitasnya ringan. Tidak ada insiden yang dianggap
terkait dengan lacosamide. Data EKG menunjukkan sedikit
perpanjangan durasi PR dan durasi QRS (tabel e-1 tersedia dari
Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49). Satu pasien mengalami
bradikardia TEAE serius saat menggunakan lacosamide dosis 8 mg/
kg/hari; TEAE ini intensitasnya ringan, bukan
dianggap terkait dengan lacosamide, tidak menyebabkan perubahan
dosis, dan teratasi. Penilaian tanda-tanda vital sebelum pengobatan
(screening dan kunjungan awal) menunjukkan bahwa pasien memiliki
denyut nadi terlentang 82-84 bpm. Semua denyut nadi terlentang
dicatat pada penilaian tanda-tanda vital selama pengobatan adalah:≥66
bpm, kecuali untuk nilai yang tercatat selama kejadian bradikardia (61
bpm). Tak satu pun dari pasien'Parameter EKG menunjukkan

Neurology.org/N Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019 e1221

 peningkatan yang jelas selama pengobatan, dan sebagian besar rekaman
menunjukkan durasi PR yang lebih pendek dibandingkan dengan baseline
(tabel e-2 tersedia dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
Beberapa pasien di kedua kelompok pengobatan (lacosamide 7
[4,1%]; plasebo 10 [5,8%]) memiliki TEAE yang menyebabkan
penghentian selama masa pengobatan (tabel 3). Penghentian
karena TEAE lebih umum selama titrasi daripada pemeliharaan
(tabel 3), dengan waktu rata-rata untuk penghentian 36 hari
pada kelompok lacosamide dan 50 hari pada kelompok
plasebo. Vertigo dan diplopia adalah satu-satunya TEAE yang
menyebabkan penghentian lacosamide dalam≥2 pasien
(diplopia [n = 1]; vertigo [n = 1]; vertigo dan diplopia [n = 1];
kejadian ini dianggap terkait obat), semuanya menerima
pengobatan bersamaan dengan SCB AED.
Analisis tolerabilitas berdasarkan jumlah AED bersamaan
tidak menunjukkan tren yang jelas dalam insiden
keseluruhan TEAE, TEAE terkait obat, atau penghentian
karena TEAE (tabel e-3 tersedia dari Dryad, doi.org/10.5061/
dryad.kt5jj49) . Insiden serupa dari mengantuk diamati
pada pasien yang diobati dengan lacosamide pada 1, 2,
atau 3 AED bersamaan, sedangkan mayoritas pasien yang
melaporkan mengantuk pada plasebo memakai 3 AED
bersamaan. Insiden pusing pada lacosamide tampaknya
meningkat dengan meningkatnya jumlah AED bersamaan.
Analisis dengan penggunaan SCB secara bersamaan menunjukkan insiden yang
lebih tinggi dari TEAEs terkait obat pada pasien yang memakai lacosamide dengan
SCB bersamaan (34,5%; 16,7% dengan plasebo) dibandingkan pada mereka yang
tidak memiliki AED SCB (25,5%; 20,3% dengan plasebo) (tabel
4). Insiden mengantuk terkait obat serupa pada pasien yang diobati
dengan lacosamide yang menggunakan SCB dan mereka yang tidak
menggunakan AED SCB secara bersamaan, sedangkan insiden pusing
terkait obat lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan lacosamide
yang menggunakan SCB secara bersamaan daripada mereka yang tidak
menggunakan AED SCB. . Penghentian karena TEAEs rendah pada
pasien yang diobati dengan lacosamide dan serupa dengan pasien yang
memakai plasebo terlepas dari apakah AED SCB adalah bagian dari
rejimen pengobatan (pada SCB bersamaan: 5,2% dengan lacosamide,
6,5% dengan plasebo; bukan pada AED SCB : 1,8% dengan lacosamide,
4,7% dengan plasebo).
Penilaian perilaku dan fungsi kognitif menunjukkan skor yang stabil
selama masa pengobatan. Pergeseran dari awal ke kunjungan terakhir
di Achenbach CBCL 1.5—5 dan CBCL/6—18 T-skor serupa pada pasien
yang menggunakan lacosamide dan plasebo (tabel e-4 tersedia dari
Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49), dengan sebagian besar pasien
tetap dalam kategori dasar mereka (normal, ambang, atau signifikan
secara klinis).fitidak bisa). Dari mereka yang mengalami perubahan
kategori, lebih banyak membaik daripada memburuk. Untuk penilaian
BRIEF dan BRIEF-Preschool, pergeseran nilai-Tfitemuan dari awal hingga
kunjungan terakhir serupa pada setiap kelompok perlakuan, dengan
sangat sedikit pasien yang mengubah kategori (tabel e-5 tersedia dari
Dryad, doi.org/
10.5061/dryad.kt5jj49). Dari mereka dengan perubahan kategori, lebih
banyak pasien membaik daripada memburuk.
e1222 Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019
Tidak ada perubahan yang konsisten atau relevan secara klinis dari
awal yang diamati untuk parameter hematologi, kimia klinis, atau
endokrinologi, dan tidak ada perubahan yang relevan secara klinis
yang diamati untuk tanda-tanda vital atau penilaian EKG. Data
farmakokinetik untuk lacosamide ditunjukkan pada tabel e-6
(tersedia dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49). Untuk pasien
yang menggunakan lacosamide, rasio rata-rata geometrik LS untuk
pengobatan/awal dan 90% CI mereka berada dalam batas 80%
hingga 125% untuk asam valproat, levetiracetam, lamotrigin,
karbamazepin, topiramate, dan oxcarbazepine (MHD) (figambar e-3
tersedia dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
Diskusi
Dalam uji coba terkontrol plasebo double-blind ini, lacosamide
tambahan efektifFFIbijaksana dalam mengurangi frekuensi kejang dan
umumnya ditoleransi dengan baik pada anak-anak dan remaja (usia
≥4–<17 tahun) dengan kejang fokal yang tidak terkontrol.
Skema dosis berdasarkan berat badan digunakan; dosis maksimum
untuk setiap tingkat berat badan target plasma terbukti berada di batas
atas dosis tambahan terapeutik pada orang dewasa (400 mg/hari).23
Algoritma dosis berbasis berat ini dan weight fleskalasi dosis fleksibel
selama periode titrasi memungkinkan dokter untuk menyesuaikan
pengobatan lacosamide untuk setiap anak.
Yang relevan secara klinis, signifikanfipengurangan frekuensi
kejang fokal per 28 hari diamati dengan lacosamide vs plasebo dari
awal hingga periode pemeliharaan dan pengobatan. Analisis
sekunder dan post hoc menunjukkan pengurangan persen rata-
rata yang lebih besar dari awal dalam frekuensi kejang fokal, serta
tingkat responden 50% dan 75% yang lebih tinggi dan tingkat
kebebasan kejang yang lebih tinggi, dengan lacosamide
dibandingkan dengan plasebo. Lacosamide adalahFFIcacious
terlepas dari apakah SCB AED adalah bagian dari rejimen
pengobatan bersamaan. Analisis subkelompok menunjukkan eFFI
penggunaan lacosamide di semua jenis kejang fokal. eFFICacy
lacosamide yang diamati pada anak-anak dan remaja dalam
percobaan saat ini sejalan dengan yang dilaporkan untuk orang
dewasa dengan kejang fokal.4-6,24 Hasil ini lebih lanjut mendukung
konsep ekstrapolasi eFFIdata cacy dari orang dewasa ke populasi
anak-anak dengan kejang fokal.25
Tingkat responden 50% yang diamati dengan lacosamide pada
anak-anak (52,9%) konsisten dengan yang dilaporkan untuk orang
dewasa (35%-49%); namun, tingkat responden 50% dengan plasebo
agak lebih tinggi (33,3% vs 22,6%).24 Ini tidak terduga karena tingkat
responden 50% yang lebih tinggi untuk plasebo telah diamati pada
anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa.26 Dalam percobaan
ini, tingkat responden 50% dengan plasebo sebanding dengan
yang dilaporkan dengan plasebo dalam percobaan acak
zonisamide tambahan pada anak-anak dengan kejang fokal (31%).27
TEAE yang paling sering dilaporkan selama pengobatan
tambahan lacosamide pada anak-anak konsisten dengan AE
Neurology.org/N
 ck (0 (1 (3 (4 (2 5 1 aku itra itu
.9 .9 .7 .6 .8 (1 (4 = Sebuah
di dalam

) ) ) ) ) 3 7 1 ce tio ≥
G .9 .2 0b
di dalam

Sebuah
) ) 8
)o n
1 te
n S
n

3
2
2
1
e

9
1
0
,2
7
1
R
e
B
M
te
P
e
S
|
2
1
R
e
B
M
kamu
,N
3
9
e
M
lu
Hai
V
|
kamu
G
lihat

ro
kamu
e
n

/N
rg
yo
G
lihat

ro
kamu
e
n
mengikat C
B
n
Sebuah
P 7 5 1 1 5 3 3 6 (n L
ile (6 (4 1 3 (4 (2 6 0 SEBUAH
ce
(9 (1 (3 (5 =c
Sebuah
E
P .0 .3 .3 .6 D
tik ) ) .5 1 ) ) 1 1 1 jam ,n , Sebuah

) .2 .0 .7 1 detik
6a
D ) ) ) )M (% n
ru pengenal D
G )
;T e tre
E
tm
SEBUAH Sebuah
E 0 0 1 0 3 5 6 3 (n P M
= (1 (2 (4 (5 4 aku Sebuah
(3 = e
tre .0 .9 .9 .9 1 ce n
di dalam

) ) ) ) 3 0b te
Sebuah
tm
.3 2 n T
) )o P
e
Sebuah
n e
n 2 2 2 2 1 3 1 4 (n L
C
e
rio
te 5 7
(1 (1 (1 (1 (0 (2 Sebuah
D
M (1 (4 =c
e
.9 .9 .9 .9 .9 .8
3 3 1 jam S
rg ) ) ) ) ) ) .9 .5 0 detik B
8a
e ) ) )M kamu
n pengenal
T e
bersama

Sebuah
D n
ve bersama

rse 0 1 3 4 7 7 1 6 (n P T M
(0 (2 (3 (6 (6 8 4 aku ulang

e (1 (5 =
.9 .8 .7 .5 .5 1 ce
Sebuah aku ta
ve ) ) ) ) ) 6 9 tm
n
.7 .3 0b
8 n
T. ) ) )o e
n
T
T S
C
7 6 1
2
1
5
6 5 4
0
7
4
(n L B
(6 (5 (5 (4 =c
Sebuah

.0 .2 (1 (1 .2 .3 (3 (6 SEBUAH

) ) 0 2 ) ) 4 3 1 jam E
.3 .9 .5 .8 1 detik
6a D
) ) ) ) )M kamu
se
pengenal

e
(sa
0 1 1 4 3 1 1 2 (n P T W fe
(1 (1 (6 (4 (1 3 7 aku itra itu
.6 .6 .3 .7 .6 (2 (4 =
6 ce
ty
) ) ) ) ) 0 2 4b tio Hai
.3 .2 )o kamu se
) ) n T
S
C
T)
0 1 3 5 1 2 1 3 (n L B
(1 (5 (9 (1 (3 4 6 Sebuah SEBUAH

.8 .5 .1 .8 .6 (2 (6 =c E
5 5 jam 5 D
) ) ) ) ) .5 .5 5 detik s, n
) ) M
) Sebuah

pengenal
(%
e
)

0 0 0 0 0 2 2 1 (n P M
(3 (3 9 aku Sebuah
.4 .4 (3 =
5 ce
di dalam

) ) 2 9b te
.2 )o
) n
Sebuah
n
C
0 0 0 1 0 1 2 2 (n L e
(1 (1 (3 4 Sebuah

.9 .9 .8 (4 =c
) ) ) 5 jam 5
.3 3 detik
) M
) Sebuah

pengenal

0 1 1 4 3 3 1 3 (n P T
(1 (1 (6 (4 (4 3 6 aku ulang
(2 (5 =
.6 .6 .3 .7 .7 6 ce
Sebuah

) ) ) ) ) 0 6 tm
.3 .3 4b
) ) )o e
n
T
0 1 3 6 1 3 1 4 (n L
(1 (5 (1 (1 (5 4 2 Sebuah

.8 .5 0 .8 .5 (2 (7 =c
) ) .9 ) ) 5 6 jam 5
) .5 .4 5 detik
) ) M
) Sebuah

pengenal

e
 dilaporkan selama pengobatan lacosamide pada orang dewasa
(mengantuk, pusing) dan dengan infeksi yang sering ditemui
dalam uji coba terkontrol plasebo double-blind dan studi
openlabel dari AED lain pada pasien anak dengan kejang fokal
(nasofaringitis, pireksia).27-33 Insiden nasofaringitis dan demam
lebih tinggi dengan lacosamide daripada plasebo; namun, TEAE
ini terutama terjadi selama periode titrasi, dengan insiden yang
rendah (<4% pasien) selama pemeliharaan. Proporsi serupa
dari pasien yang menggunakan lacosamide dan plasebo
melaporkan TEAE psikiatri. Insiden TEAEs serius serupa pada
lacosamide dan plasebo, dan beberapa pasien di kedua
kelompok perlakuan melaporkan TEAEs parah atau dihentikan
karena TEAEs. Pada kedua kelompok perlakuan, insiden TEAE
yang lebih tinggi dilaporkan selama titrasi daripada
pemeliharaan, yang konsisten dengan data yang dilaporkan
pada orang dewasa.34 inifference paling menonjol untuk TEAEs
terkait obat, dengan 29% pasien yang menggunakan
lacosamide melaporkan TEAEs dalam kategori ini selama titrasi
vs 11% selama pemeliharaan. Namun, inisiasi danfluptitrasi
yang fleksibel dari lacosamide umumnya ditoleransi dengan
baik dengan beberapa pasien yang memerlukan pengurangan
dosis atau penghentian karena TEAEs. Pada kedua kelompok
perlakuan, analisis tolerabilitas berdasarkan jumlah AED
bersamaan tidak menunjukkan tren dalam insiden keseluruhan
TEAE, TEAE terkait obat, atau penghentian karena TEAE.
Somnolen dan pusing adalah TEAEs yang paling sering
dilaporkan, dan TEAEs terkait obat yang paling umum selama
pengobatan adjunctive lacosamide. Somnolen dan pusing
terjadi terutama selama titrasi, dan durasi TEAE ini serupa
antara pasien yang menggunakan lacosamide dan yang
menggunakan plasebo. Pada kelompok lacosamide, kejadian
somnolen tidak berhubungan dengan jumlah AED yang
bersamaan. Somnolen terkait obat dilaporkan oleh proporsi
yang sama dari pasien yang diobati dengan lacosamide pada
AED SCB bersamaan (12,9%) dan mereka yang tidak
menggunakan AED SCB (10,9%). Insiden pusing dengan
lacosamide meningkat dengan jumlah AED bersamaan, dan
kejadian pusing terkait obat lebih tinggi pada pasien yang
menggunakan AED SCB (10,3%) dibandingkan mereka yang
tidak menggunakan AED SCB (5,5%).
Pengalaman praktik klinis dengan lacosamide tambahan telah
menunjukkan hasil yang lebih baik35-38 atau serupa39-41 pro tolerabilitasfi
le pada pasien dewasa yang tidak menggunakan AED SCB dibandingkan
dengan mereka yang menggunakan AED SCB. Sebuah studi kohort
retrospektif pada anak-anak dan remaja (usia <21 tahun) dengan
epilepsi fokal, umum, atau campuran (n = 223) menunjukkan bahwa
penggunaan AED SCB adalah prediktor independen waktu untuk
kegagalan pengobatan lacosamide.42 Selanjutnya, analisis data yang
dikumpulkan dari uji coba terkontrol plasebo double-blind pada orang
dewasa menunjukkan potensi tolerabilitas yang lebih baik dari
lacosamide tambahan ketika diambil tanpa AED SCB.43 Di antara orang
dewasa yang diobati dengan lacosamide pada SCB AED, penghentian
karena AE bergantung pada dosis (200 mg, 5,5%; 400 mg, 14,4%; 600
mg, 31,0%) dan paling umum
e1224 Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019
terjadi karena pusing (7,0% pasien).43 Sebaliknya, lacosamide
tambahan ditoleransi dengan baik dalam uji coba pediatrik
saat ini terlepas dari apakah AED SCB merupakan bagian dari
rejimen pengobatan. Tingkat penghentian serupa untuk
lacosamide dan plasebo pada pasien dengan dan tanpa AED
SCB bersamaan, dan tidak ada pasien yang dihentikan karena
pusing. Peningkatan tolerabilitas lacosamide ajuvan pada
pasien yang menggunakan AED SCB dalam uji coba pediatrik
dibandingkan dengan uji coba pada orang dewasa mungkin
terkait denganffdesain percobaan erent. Percobaan pediatrik
memilikifljadwal titrasi yang fleksibel dengan opsi langkah
titrasi balik jika diperlukan, sedangkan uji coba dewasa
menerapkan titrasi paksa ke predefidosis acak untuk setiap
pasien. Titrasi dan dosis individual memungkinkan optimalisasi
tolerabilitas pengobatan lakosamid tambahan pada pasien
yang menggunakan berbagai kombinasi AED.
Anak-anak dengan epilepsi memiliki peningkatan risiko untuk
beberapa neurologis (misalnya, gangguan kognitif) dan psikologis
(misalnya, gangguan mood, gangguan perhatian).ficit/hyperactivity
disorder), beberapa di antaranya mungkin terkait dengan
penggunaan AED.44 Kehadiran hiperaktif atau impulsif pada saat
inisiasi pengobatan AED merupakan prediktor efek samping
perilakuffdll.45 Dalam uji coba saat ini, skor untuk perilaku dan
fungsi kognitif (Achenbach CBCL dan BRIEF) umumnya stabil dan
serupa untuk kedua kelompok perlakuan, tanpa memburuknya
pasien yang menggunakan lacosamide vs plasebo; namun, hasil
untuk kelompok usia 4 hingga 6 tahun harus diinterpretasikan
dengan hati-hati mengingat jumlah pasien dalam kategori ini
sedikit. Evaluasi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan e jangka
panjangffects lacosamide pada kognisi dan perilaku pada anak-
anak.
Pada anak-anak dan remaja (usia ≥4–<17 tahun) dengan kejang
fokal, konsentrasi plasma asam valproat, levetiracetam, lamotrigin,
carbamazepine, topiramate, oxcarbazepine (MHD), clonazepam,
dan clobazam tidakffdipengaruhi oleh penggunaan lacosamide
secara bersamaan. Data untuk clonazepam dan clobazam harus
ditafsirkan dengan hati-hati karena ukuran sampel yang kecil.
Sejalan dengan data pada orang dewasa,46
analisis farmakokinetik ini menunjukkan bahwa tidak ada
penyesuaian dosis untuk masing-masing AED umumnya akan
diperlukan ketika lacosamide ditambahkan atau dikeluarkan dari
rejimen pengobatan.
Dalam uji coba double-blind acak ini, lacosamide tambahan efektif
FFIbijaksana dalam mengurangi frekuensi kejang fokal pada anak-
anak dan remaja (≥4 sampai <17 tahun) dengan kejang fokal yang
tidak terkontrol dan umumnya ditoleransi dengan baik dengan fl
titrasi fleksibel dan dosis berdasarkan berat badan. Data ini,
bersama dengan hasil farmakokinetik yang menguntungkan dan
dapat diprediksifile lacosamide, potensinya yang rendah untuk
interaksi obat-obat farmakokinetik yang relevan secara klinis, dan
formulasi oral (tablet atau larutan oral) bioekivalen,3,47
menunjukkan bahwa lacosamide adalah tambahan yang berharga
untuk armamentarium terapi berlisensi untuk kejang fokal pada
pasien anak.
Neurology.org/N
Kontribusi penulis
V. Farkas berkontribusi pada perolehan data, analisis atau
interpretasi data, dan penyusunan/revisi naskah untuk konten. B.
Steinborn berkontribusi pada perolehan data dan penyusunan/
revisi naskah untuk konten. JR Flamini berkontribusi pada
perolehan data, analisis atau interpretasi data, dan penyusunan/
revisi naskah untuk konten. Y. Zhang berkontribusi pada analisis
atau interpretasi data, analisis statistik, dan penyusunan/revisi
naskah untuk konten. N. Yuen berkontribusi pada analisis atau
interpretasi data dan penyusunan/revisi naskah untuk konten. S.
Borghs, A. Bozorg, dan T. Daniels berkontribusi pada konsep atau
desain percobaan, analisis atau interpretasi data, dan penyusunan/
revisi naskah untuk konten. P. Martin berkontribusi pada analisis
dan interpretasi data farmakokinetik post hoc dan merevisi naskah
untuk konten. HC Carney berkontribusi dalam penyusunan/revisi
naskah untuk konten. S. Dimova berkontribusi pada analisis atau
interpretasi data dan penyusunan/revisi naskah untuk konten.
Skema IEffer berkontribusi pada perolehan data dan penyusunan/
revisi naskah untuk konten.
Pengakuan
Para penulis berterima kasih kepada pasien dan pengasuh
mereka dan tim proyek klinis. Armel Stockis (UCB Pharma,
Brainel'Alleud, Belgia) memberikan masukan ke dalam
analisis post hoc dari data farmakokinetik. Manajemen
publikasi disediakan oleh Barbara Pelgrims, PhD (UCB
Pharma, Brussels, Belgia). Deanne Dilley, UCB Pharma,
Raleigh, NC, berkontribusi pada analisis statistik.
Dana studi
Didukung oleh UCB Pharma, Brussel, Belgia.
Penyingkapan
V. Farkas telah berpartisipasi sebagai peneliti utama dalam uji
klinis UCB Pharma. B. Steinborn telah berpartisipasi sebagai
peneliti utama dalam uji klinis UCB Pharma dan telah bertindak
sebagai pembicara untuk UCB Pharma di Polandia. J. Flamini
berpartisipasi sebagai peneliti dalam uji klinis saat ini. Y.Zhang,
N. Yuen, S. Borghs, A. Bozorg, T. Daniels, P. Martin, dan
S. Dimova adalah karyawan UCB Pharma. H. Carney
memberikan bantuan penulisan dan editorial untuk
pengembangan naskah, yang dikontrak oleh UCB Pharma.
I. Skemaffer melayani di dewan redaksi Neurologi® dan
Gangguan Epilepsi; dapat memperoleh pendapatan di masa mendatang dengan penundaan
paten pada senyawa terapeutik; telah menerima honorarium
pembicara dari Athena Diagnostics, UCB Pharma, GlaxoSmithKline,
Eisai, dan Transgenomic; telah menerima ilmufic honorarium
dewan penasihat dari Nutricia, BioMarin, dan GlaxoSmithKline;
telah menerima dana untuk perjalanan dari Athena Diagnostics,
UCB Pharma, BioMarin, dan GlaxoSmithKline; dan menerima/telah
menerima dukungan penelitian dari Australian National Health and
Medical Research Council, ARC, NIH, Health Research Council of
New Zealand, March of Dimes, Weizmann Institute, CURE,
Departemen Pertahanan AS, dan Perpetual Charitable Trustees.
Pergi ke Neurology.org/N untuk pengungkapan penuh.
Neurology.org/N
Sejarah publikasi
Diterima oleh Neurologi 10 Oktober 2018. Diterima di fiformulir terakhir
26 April 2019.
Lampiran penyelidik bersama
Rekan penyelidik terdaftar di links.lww.com/WNL/A955.
Referensi
1. Verrotti A, LoiaconoG, Coppola G, Spalice A, Mohn A, Chiarelli F. Farmakoterapi untuk
anak-anak dan remaja dengan epilepsi. Expert Opin Pharmacother 2011;12:175-194.
2. Rogawski MA, Tofighy A, White HS, Matagne A, Wolff C. Pemahaman terkini tentang
mekanisme kerja obat antiepilepsi lacosamide. Epilepsi Res 2015;110: 189-205.
3. Cawello W. Profil farmakokinetik dan farmakodinamik klinisfile dari lacosamide.
Farmakokinet Klinik 2015;54:901-914.
4. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P, Rudd GD. EFFIkeamanan dan
keamanan lacosamide oral sebagai terapi tambahan pada orang dewasa dengan kejang
onset parsial. Epilepsi 2007;48:1308-1317.
5. Chung S, Sperling MR, Biton V, dkk. Lacosamide sebagai terapi tambahan untuk
kejang onset parsial: uji coba terkontrol secara acak. Epilepsi 2010;51: 958-967.
6. Hal´ász P, K¨älviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzińska M, dkk. Lakosamid tambahan untuk kejang
onset parsial: eFFIkeamanan dan keamanan hasil dari uji coba terkontrol secara acak. Epilepsi
2009;50:443-453.
7. Wechsler RT, Li G, French J, dkk. Konversi ke monoterapi lacosamide dalam
pengobatan epilepsi fokal: hasil dari studi terkontrol, multisenter, doubleblind
historis. Epilepsi 2014;55:1088-1098. Baulac M, Rosenow F, Toledo M, dkk. EFFI
8. keamanan, keamanan, dan tolerabilitas monoterapi lacosamide versus
carbamazepine pelepasan terkontrol pada pasien dengan epilepsi yang baru
didiagnosis: uji coba fase 3, acak, double-blind, non-inferioritas. Lancet Neurol
2017;16:43-54.
9. Hong Z, Inoue Y, Liao W, dkk. EFFIkeamanan dan keamanan lacosamide tambahan
untuk pengobatan kejang onset parsial pada orang dewasa Cina dan Jepang: studi
acak, double-blind, terkontrol plasebo. Epilepsi Res 2016;127:267-275. Runge U,
10. Arnold S, Brandt C, dkk. Sebuah studi nonintervensi mengevaluasi effEfektivitas dan
keamanan lacosamide ditambahkan ke monoterapi pada pasien dengan epilepsi
dengan kejang parsial dalam praktek klinis sehari-hari: studi VITOBA. Epilepsi 2015;
56: 1921-1930.
11. Steinhoff BJ, Eckhardt K, Doty P, De Backer M, Brunnert M, Schulze-Bonhage A.
Sebuah studi keamanan noninterventional jangka panjang terapi lacosamide
tambahan pada pasien dengan epilepsi dan kejang parsial tidak terkontrol. Perilaku
Epilepsi 2016;58:35-43.
12. Villanueva V, Garcés M, López-Gomariz E, dkk. Lacosamide tambahan awal dalam pengaturan
kehidupan nyata: hasil studi BENAR-BENAR. Investigasi Narkoba Clin 2015;35:121-131.
13. Ferreira J, Daniels T, Dilley D, Dimova S, Rice K, Byrnes W. Keamanan dan tolerabilitas
lacosamide sebagai terapi tambahan pada anak-anak dengan kejang onset parsial. [Abstrak]
Eur J Paediatr Neurol 2015;19(suppl 1):S56-S57.
14. Yuen N, Taeter C, Beller C, Dimova S, Daniels T, Bozorg A. Tolerabilitas jangka panjang
dari lacosamide tambahan pada pasien anak berusia 4 hingga <16 tahun dengan
kejang fokal: analisis data gabungan sementara dari uji coba label terbuka.
Dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan ke-71 American Epilepsy Society; 1
Desember-5, 2017; Washington DC. Abstrak 1.282. Tersedia di: www.aesnet.org.
Diakses pada 30 Januari 2019.
15. Verrotti A, Loiacono G, Pizzolorusso A, dkk. Lacosamide pada pasien anak dan dewasa:
perbandingan eFFIkecanggihan dan keamanan. Kejang 2013;22:210-216. Grosso S, Parisi P,
16. Spalice A, Verrotti A, Balestri P. EFFIkeamanan dan keamanan lacosamide pada bayi dan anak
kecil dengan epilepsi fokal refrakter. Eur J dari Paediatr Neurol 2014;18:55-59.
17. Pasha I, Kamate M, Didagi SK. EFFIkeamanan dan tolerabilitas lacosamide sebagai
terapi tambahan pada anak-anak dengan epilepsi parsial refrakter. Pediatr Neurol
2014; 51:509-514.
18. Gulati P, Cannell P, Ghia T, dkk. Lacosamide sebagai terapi tambahan pada epilepsi yang resistan
terhadap pengobatan di masa kanak-kanak. J Paediatr Kesehatan Anak 2015;51:794-797.
19. Kim JS, Kim H, Lim BC, dkk. Lacosamide sebagai terapi tambahan pada pasien anak
dengan epilepsi fokal refrakter. Brain Dev 2014;36:510-515. Toupin JF, Lortie A, Mayor
20. P, dkk. EFFIkeamanan dan keamanan lacosamide sebagai terapi tambahan untuk
epilepsi fokal refrakter pada pasien anak: studi pusat tunggal retrospektif. Gangguan
Epilepsi 2015;17:436-443.
21. Proposal untuk revisi klasifikasi klinis dan elektroensefalografikfikation kejang
epilepsi: dari Komisi Klasifikasifikation dan Terminologi Liga Internasional Melawan
Epilepsi. Epilepsi 1981; 22:489-501. Fisher RS, Cross JH, French JA, dkk. klasifikasi
22. operasionalfikation jenis kejang oleh Liga Internasional Melawan Epilepsi: kertas
posisi Komisi ILAE untuk Klasifikasifikation dan Terminologi. Epilepsi 2017;58:522-530.
Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019 e1225
 23. Winkler J, Schoemaker R, Stockis A. farmakokinetik populasi Lacosamide pada anak-
anak dari 6 bulan sampai 17 tahun. [Abstrak] Epilepsia 2015;56(suppl 1):177-178.
24. Chung S, Ben-Menachem E, Sperling MR, dkk. Memeriksa kegunaan klinis
lacosamide: analisis gabungan dari tiga uji klinis fase II/III. Obat SSP 2010; 24: 1041 10
-1054.
25. Pellock JM, Arzimanoglou A, D'Cruz O, dkk. Ekstrapolasi bukti obat antiepilepsi eFFI
cacy pada orang dewasa hingga anak-anak ≥2 tahun dengan kejang fokal: kasus
kesamaan penyakit. Epilepsi 2017;58:1686-1696.
26. Rheims S, Cucherat M, Arzimanoglou A, Ryvlin P. Respon yang lebih besar terhadap plasebo pada anak-
anak daripada pada orang dewasa: tinjauan sistematis dan meta-analisis pada epilepsi parsial yang
resistan terhadap obat. PLoS Med 2008;5:e166.
27. Guerrini R, Rosati A, Segieth J, Pellacani S, BradshawK, Giorgi L. Percobaan acak fase
III dari zonisamide tambahan pada pasien anak dengan epilepsi parsial. Epilepsi
2013;54:1473-1480.
28. Appleton R, Fichtner K, LaMoreaux L, dkk. Gabapentin sebagai terapi tambahan pada
anak-anak dengan kejang parsial refrakter: studi 12 minggu, multisenter, double-
blind, terkontrol plasebo: Gabapentin Pediatric Study Group. Epilepsi 1999; 40: 1147-
1154.
29. Appleton R, Fichtner K, LaMoreaux L, dkk. Gabapentin sebagai terapi tambahan pada anak-
anak dengan kejang parsial refrakter: studi 24 minggu, multisenter, label terbuka. Dev Med
Child Neurol 2001;43:269-273.
30. Duchowny M, Pellock JM, Graf WD, dkk. Uji coba terkontrol plasebo dari terapi tambahan
lamotrigin untuk kejang parsial pada anak-anak: Kelompok Studi Kejang Parsial Pediatrik
Lamictal. Neurologi 1999;53:1724-1731.
31. Elterman RD, Glauser TA, Wyllie E, Reife R, Wu SC, Pledger G. Sebuah percobaan
double-blind, acak topiramate sebagai terapi tambahan untuk parsial-onset kejang
pada anak-anak: Topiramate YP Study Group. Neurologi 1999;52:1338-1344.
32. Glauser TA, Nigro M, Sachdeo R, dkk. Terapi tambahan dengan oxcarbazepine pada
anak-anak dengan kejang parsial: Kelompok Studi Anak Oxcarbazepine. Neurologi
2000;54:2237-2244.
33. Glauser TA, Ayala R, Elterman RD, dkk. Uji coba terkontrol plasebo double-blind dari
levetiracetam tambahan pada kejang parsial pediatrik. Neurologi 2006;66: 1654-1660.
34. Biton V, Gil-Nagel A, Isojarvi J, Doty P, Hebert D, Fountain NB. Keamanan dan
tolerabilitas lacosamide sebagai terapi tambahan untuk orang dewasa dengan
kejang onset parsial: analisis data yang dikumpulkan dari tiga uji klinis acak, double-
blind, terkontrol plasebo. Perilaku Epilepsi 2015;52:119-127.
e1226 Neurologi | Jilid 93, Nomor 12 | 17 September 2019
35. Foldvary-Schaefer N, Fong JS, Morrison S, Wang L, Bena J. Tolerabilitas Lacosamide pada pasien dewasa
dengan kejang onset parsial: dampak pengurangan dan mekanisme yang direncanakan
dari aksi obat antiepilepsi bersamaan. Perilaku Epilepsi 2016;57:155-160. Cangkulfler
36. J, Dobesberger J, Kuchukhidze G, Walser G, Unterberger I, Trinka E. Effdll dari
politerapi lacosamide dengan penghambat saluran natrium lainnya: sebuah studi
retrospektif. [Abstrak] Epilepsi Curr 2012;12:361-362. Kamel JT, DeGruyter MA, D'Souza WJ,
37. Masak MJ. Pengalaman klinis dengan menggunakan lacosamide untuk pengobatan epilepsi di
pusat tersier. Acta Neurol Scand 2013;
127:149-153.
38. Villanueva V, López-Gomariz E, López-Trigo J, dkk. Politerapi rasional dengan
lacosamide dalam praktik klinis: hasil analisis kohort Spanyol RELACOVA.
Perilaku Epilepsi 2012;23:298-304.
39. Stephen LJ, Kelly K, Parker P, Brodie MJ. Lakosamid tambahan dalam praktik klinis:
blokade natrium dengan difference? Perilaku Epilepsi 2011;22:499-504.
40. Harden CL, Cohn A, Lowe M, Serrano E. Pengalaman pasca pemasaran awal dengan
lacosamide pada pasien dewasa dengan epilepsi. Epilepsi Res 2012;98:260-263.
41. Novy J, Bartolini E, Bell GS, Duncan JS, Sander JW. Retensi jangka panjang dari lacosa-
mide dalam kohort besar orang dengan epilepsi refrakter medis: satu pusat
evaluasi. Epilepsi Res 2013;106:250-256.
42. McGinnis E, Kessler SK. Penggunaan lacosamide pada anak-anak dengan epilepsi: tingkat retensi dan efekffdll dari
penghambat saluran natrium secara bersamaan dalam kohort besar. Epilepsi 2016;57:1416-
43. 1425. Sake JK, Hebert D, Isojärvi J, dkk. Analisis gabungan dari data uji klinis lacosamide
dikelompokkan berdasarkan mekanisme kerja obat antiepilepsi bersamaan. Obat SSP
2010;24:1055-1068.
44. Wei SH, LeeWT. Komorbiditas epilepsi anak. J FormosMed Assoc 2015;114:
1031-1038.
45. Guilfoyle SM, Follansbee-Junger K, Smith AW, dkk. Perilaku obat antiepilepsi
sisi effefek dan hiperaktif awal pada anak-anak dan remaja dengan onset baru
epilepsi. Epilepsi 2018;59:146-154.
46. Cawello W, Stockis A, Andreas JO, Dimova S. Kemajuan dalam pengobatan epilepsi:
pro farmakokinetik lacosamidefile. Ann NY Acad Sci 2014;1329:18-32.
47. Cawello W, Bökens H, Nikel B, Andreas JO, Halabi A. Tolerabilitas, farmakoki-
netics, dan bioekivalensi tablet dan sirup formulasi lacosamide dalam plasma, air liur,
dan urin: air liur sebagai pengganti farmakokinetik di kompartemen pusat. Epilepsi
2013;54:81-88.
Neurology.org/N