Artikel Penelitian

TERAPI IMUNOSUPRESIF PADA ANAK DENGAN SINDROM NEFROTIK

PRIMER : PENGALAMAN PUSAT TUNGGAL, KARACHI, PAKISTAN

Khemchand Netaram Moorani, Harnam Moolchand Hotchandani, Aasia Mohammad Zubair, Neelesh
Chander Lohana and Nanga Ram Veerwani
Abstrak
Latar belakang: Mayoritas anak-anak dengan sindrom nefrotik sensitif terhadap
steroid, tetapi pengobatan sindrom nefrotik yang sulit diobati (sering kambuh,
tergantung steroid, dan resisten terhadap steroid) masih merupakan tantangan. Steroid,
levamisol, siklofosfamid (CPM) dosis rendah, mikofenolat mofetil (MMF) dan inhibitor
kalsineurin (CNI) adalah pilihan pengobatan yang umum diberikan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan respon terhadap steroid dan agen
imunosupresif alternatif (Immunisuppressive agents / ISA) pada anak-anak dengan
sindrom nefrotik sulit (DNS).
Metode: Ini adalah studi kohort retrospektif dari 176 anak-anak dengan DNS, yang
dikelola lebih dari 12 tahun di Pelatihan PascaSarjana The Kidney Center-Institut,
Karachi-Pakistan dari tahun 2005 hingga 2017. Episode awal diobati dengan
prednisolon oral harian (OP) selama 4-8 minggu diikuti oleh OP berselang hari selama
12-24 minggu. Selanjutnya OP dosis rendah, levamisole (Leva) dan cyclophosphamide
digunakan untuk relaps (FR) / steroid dependen (SD). Semua anak dengan resistensi
steroid awal dan non-responden terhadap leva dan atau siklofosfamid dibiopsi dan
diobati dengan CNI dan MMF. Data dianalisis menggunakan statistik deskriptif.
Hasil: Ada 130 (73,86%) anak-anak dengan FR / SD dan 46 (26,13%) dengan SRNS.
Semua anak dengan SR (46) dan 86 dengan FR / SD dibiopsi. Penyakit perubahan
minimal / Minimal change disease (60,60%) dan glomerulosklerosis segmental fokal
(FSGS 23%) adalah dua lesi yang umum ditemukan. Mayoritas (73,86%) menerima OP
tunggal sedangkan OP dosis terbagi diberikan dalam 26,13% kasus. OP harian
digunakan selama 4, 6 dan 8 minggu masing-masing dalam 61,36,28,4 dan 10,22%.
Steroid diturunkan selama 3 (31,81%), 4 (52,27%) dan 6 bulan (15,90%). Levamisole,
CPM, cyclosporin (CS) dan MMF digunakan secara berurutan masing-masing dalam
45, 54,23, 50 dan 20%. Kombinasi MMF dan CS digunakan pada 11,29% kasus.
Levamisole efektif dalam 80% kasus, CPM menginduksi remisi lengkap (CR, 57,77%)
atau remisi parsial (PR, 22,22%), CS menginduksi CR 46,59% dan PR 39,77%. MMF
menunjukkan PR dan CR sebesar 69 dan 12,82% masing-masing nya. Pada tindak
lanjut terakhir, 46% anak mempertahankan remisi ketika tidak lagi menjalani
pengobatan, sedangkan 35% mempertahankan remisi penyakit dengan terapi, 10,23%
tidak dapat diikuti, 5,68% berkembang menjadi penyakit ginjal kronis. Kematian terjadi
sebanyak 2,84% dan hal tersebut disebabkan oleh infeksi dan uremia.
Kesimpulan: Mayoritas pasien memiliki MCD yang sensitif steroid. Levamisole dan
siklofosfamid efektif dalam mempertahankan remisi pada FR / SD.
FSGS bertanggung jawab pada kejadian resistensi steroid dan diperlukannya ISA
alternatif. Siklosporin efektif dalam menginduksi remisi pada SRNS. Kematian terjadi
kurang dari 3%.
Kata kunci: Sindrom nefrotik, Penyakit perubahan minimal / Minimal Change
Disease, Prednisolon oral, Levamisole, Siklofosfamid, Siklosporin, Mycophenolate
mofitil

Latar Belakang

Nephrotic syndrome (NS) adalah penyakit kronis kambuhan dengan keluaran

jangka panjang yang baik. Terdapat banyak variasi praktik regional dalam pengobatan
sindrom nefrotik. Secara historis, Studi Internasional Penyakit Ginjal pada Anak-anak
(International Study of Kidney Disease in Children / ISKDC) pada awal tahun 70-an
merekomendasikan steroid oral harian 60 mg / m2 selama 4 minggu diikuti oleh
40mg/m2 selang sehari selama 4 minggu. Selanjutnya penggunaan steroid dosis tinggi
(60m2 / hari) selama 6 minggu diikuti oleh 40mg / m2 selang sehari selama 6 minggu
menunjukkan pengurangan frekuensi relaps dan ketergantungan steroid. Pedoman
Inisiatif Penyakit Ginjal Global (Kidney Disease Initiative Global Outcome / KDIGO)
(2012) juga menyarankan dosis yang sama dengan lebih banyak fleksibilitas
menggunakan prednisolon oral (OP) 60 mg / m2 / hari selama 4-6 minggu diikuti
dengan pengurangan dosis selama 2-5 bulan. Namun, uji coba terkontrol acak yang
lebih baru menunjukkan bahwa pengobatan jangka pendek (2-3 bulan) dengan OP tidak
kalah dengan OP jangka panjang (4-6 bulan) atau bahkan terkait dengan peningkatan
risiko kambuh dan ketergantungan steroid. Lebih dari 85-90% anak-anak sensitif steroid
pada awalnya dan mencapai remisi dalam 4-6 minggu dan 10-15% berperilaku menjadi
resistan terhadap steroid awal (SR).

Sekitar 60-80% dari steroid responder mengalami relaps dan 40-60% akan
sering relaps (frequent relapser / FR) dan 30% menjadi ketergantungan steroid (SD).
Pasien dengan FR, SD dan SR dikenal sebagai sindrom nefrotik yang sulit (difficult
nephrotic syndrome / DNS) karena membutuhkan strategi imunosupresif alternatif
untuk menghindari toksisitas steroid, infeksi berat, hipertensi dan cedera ginjal akut atau
penyakit ginjal kronis (CKD). Itulah sebabnya sindrom nefrotik yang sulit dengan
proteinuria rentang nefrotik berulang atau persisten telah dianggap sebagai CKD.
 Manajemen DNS menantang. Ada beberapa strategi untuk manajemen anak-
anak dengan FR / SDNS, termasuk penggunaan dosis rendah OP selang sehari untuk
durasi yang lama, penggunaan levamisole (LEVA) bersama dengan dosis tendah OP
selang sehari, cyclophosphamide (CPM) selama 2-3 bulan, mycophenolate mofetil
(MMF) dan inhibitor kalsineurin (CNI) seperti cyclosporine atau tacrolimus. CNI
adalah pengobatan pilihan untuk SRNS dan MMF adalah alternatif jika kreatinin serum
meningkat. Rituximab (anti-CD 20) telah menjadi senjata terakhir untuk SD yang sulit
dan jarang digunakan pada anak-anak dengan SR. Anak-anak dengan SR dan SD harus
menjalani biopsi ginjal untuk diagnosis, sebelum memulai CNI dan menetapkan
prognosis jangka panjang; dua temuan biopsi yang paling umum adalah penyakit
perubahan minimal (minimal change disease / MCD) pada 85% steroid sensitif dan
glomerulosklerosis fokal segmental (focal segmental glomerulosclerosis / FSGS) dalam
SRNS.

Ada berbagai penelitian dari negara-negara berkembang tentang berbagai aspek

sindrom nefrotik tetapi tidak ada penelitian dari Pakistan pada populasi anak dari pusat
tunggal tentang hasil pengobatan anak-anak dengan sindrom nefrotik yang sulit. Studi
saat ini menyoroti pengalaman jangka panjang merawat anak-anak dengan DNS
menggunakan berbagai agen imunosupresif (ISA) di Pusat Perawatan Tersier, periode
lebih dari 12 tahun dari Karachi, Pakistan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menentukan respon terhadap OP dalam episode awal NS dan untuk agen imunosupresif
alternatif (immunosuppressive agents / ISA) pada anak-anak dengan FR / SD dan
SRNS.

Metode

Penelitian ini adalah kohort retrospektif yang terdiri dari 176 pasien dengan
DNS yang dirawat secara berurutan dengan ISA selama 12 tahun dari 2005 hingga 2017
di Institut Pelatihan Pascasarjana Pusat Ginjal (The Kidney Center Postgraduate
Training Institute/TKC-PGTI), Karachi-Pakistan. TKC-PGTI adalah pusat perawatan
tersier swasta dengan fasilitas layanan nefrologi, urologi, dan dialisis dengan dukungan
kesejahteraan lebih dari 50%. Persetujuan etis institusional telah diambil dan
persetujuan dari pasien individu atau keluarga tidak diperlukan.
 Semua anak-anak dengan episode pertama penyakit diobati dengan OP pada
dosis 60 mg / m2 / hari selama 4-6 minggu diikuti dengan penurunan dosis secara
lambat selama 3-6 bulan. Dua relaps awal diperlakukan seperti episode pertama
penyakit. Kategorisasi lebih lanjut dilakukan berdasarkan jumlah relaps selama 6-12
bulan dan kebutuhan akan steroid dosis tinggi, menjadi relapser jarang, FR, SD atau SR
dan diterapi dengan agen imunosupresif berurutan sebagaimana didefinisikan dalam
definisi operasional dan sesuai dengan diagram alur (Gbr. 1 Alur grafik Sequential
Immunosuppressive Agents dalam DNS). Anak-anak yang jarang relaps dikeluarkan
dari analisis.

Pasien dengan FR / SD awalnya dirawat dengan LEVA 2,5 mg / kg selang sehari

dalam dua dosis terbagi selama tahun-tahun awal dan dengan dosis harian 2-2,5 mg / kg
selama 6-24 bulan bersama dengan dosis rendah OP selang sehari (0,25- 0,5 mg / kg).
Jika tidak ada respons terhadap LEVA, maka CPM 2–3 mg / kg / hari selama 2–3 bulan
dengan dosis kumulatif 168 mg / kg / pemberian setelah remisi awal dengan steroid
harian. Jika pasien masih berperilaku sebagai FR / SD setelah menggunakan CPM,
pasien kemudian dibiopsi, dan ditempatkan pada terapi CS atau MMF tergantung dari
fungsi ginjal dan toksisitas obat.

Semua pasien dengan SR awal dibiopsi dan diobati sesuai dengan diagnosis
histopatologis. MCD pada SRNS juga diobati dengan siklofosfamid pada tahun-tahun
awal karena masalah biaya. Namun, CS digunakan sebagai CNI pilihan pertama, dalam
dosis 5 mg / kg / hari dalam dua dosis terbagi dengan pemantauan terjadinya edema
klinis, rasio protein kreatinin urin spot (suPCR) dan kreatinin serum (Cr) selama 12
bulan pada SDNS dan kemudian 3 mg / kg / hari sebagai dosis pemeliharaan untuk 12-
36 bulan lebih lanjut pada responden CS. Dosis dikurangi 25% jika Cr serum meningkat
di atas 1mg / dl atau dihentikan jika Cr tetap tinggi setelah satu minggu pengurangan
dosis CS. Tacrolimus dan MMF digunakan dalam kasus-kasus yangmenunjukkan
toksisitas atau resisten terhadap CS. MMF dan CS dikombinasikan jika salah satu obat
saja tidak efektif setelah 3-6 bulan. Hitung darah lengkap dan Cr serum dimonitor untuk
kemungkinan toksisitas MMF dan CS / Tacrolimus. Respon terhadap ISA dinilai
dengan edema klinis dan rasio kreatinin protein urin spot (suPCR) dan dikategorikan
sebagai definisi dalam definisi operasional.
 Pasien ditindaklanjuti oleh nephrologist pediatrik tunggal dan timnya.

Data yang didapat termasuk data demografi, rincian terapi steroid awal, jenis NS
menurut respons steroid (SD atau SR), indikasi dan hasil biopsi, respons terhadap
berbagai ISA dan efek samping utama yang dikumpulkan dari catatan kasus rumah sakit
dan dianalisis dengan SPSS-16. Variabel kualitatif seperti jenis kelamin, jenis NS dan
hasil pengobatan diwakili oleh frekuensi dan persentase sedangkan variabel kuantitatif
seperti usia diwakili oleh rata-rata ± standar deviasi

Gambar 1. Alur grafik Sequential Immunosuppressive Agents dalam DNS

Definisi Operasional.

 Sindrom Nefrotik: Kombinasi edema klinis, proteinuria rentang nefrotik (suPCR

≥2 atau 3+ protein pada dipstick), hipoproteinemia (<5,5 G / dl),
hipoalbuminemia (<2,5 G / dl) dan hiperkolesterolemia (> 250 mg / dl).
 Frequent Relapser (FR): Dua atau lebih dari dua relaps dalam periode 6 bulan
atau lebih dari 4 kali dalam periode 12 bulan.
 SDNS: Dua kambuh berturut-turut pada terapi steroid atau terjadi dalam 14 hari
beralih ke prednisolon selang sehari.
 SRNS: Persistensi edema dan atau proteinuria (suPCR> 2) setelah 4-6 minggu
dosis OP 60 mg / m2 / hari.
  Remisi lengkap (Complete remission / CR): Hilangnya edema dan proteinuria
(suPCR <0,2) / urin dipstick nol atau <1+.
 Remisi parsial (Partial Remission / PR): hilangnya edema tetapi persistensi
proteinuria rentang non-nefrotik (suPCR 0,2- <2).
 Difficult nephrotic syndrome (DNS): Sering kambuh, SD dan SR dianggap
sebagai DNS.
 NS yang resistan terhadap CPM: Proteinuria dan edema dengan rentang nefrotik
persisten setelah 8-12 minggu dosis CPM 2-3 mg / kgBB / hari.
 NS yang resistan terhadap CS: Proteinuria dan edema dengan rentang nefrotik
persisten setelah 3 bulan dosis siklosporin 5 mg / kg / hari .
 Respon Levamisole: Efektif jika <1 relaps dalam 12 bulan pada pengobatan
LEVA dan tidak efektif jika anak mengalami ≥ dua relaps dalam 6 bulan
pertama atau ≥ tiga relaps dalam periode 12 bulan saat menggunakan LEVA.

Hasil

Kohort penelitian kami terdiri dari 176 pasien dengan DNS (FR, SD dan SR)
yang dikelola secara berurutan dengan ISA yang berbeda setelah induksi remisi awal
dengan OP. Usia rata-rata adalah 4,78 ± 3,23 tahun. Ada 100 (56,81%) pria dan 76
wanita. Demografi garis dasar, karakteristik klinis, biokimia dan karakteristik urin dari
populasi penelitian ditunjukkan pada Tabel 1.

Tabel 1. Karakteristik dasar anak dengan DNS

 Tabel ini menunjukkan bahwa edema adalah presentasi klinis yang paling umum
(98%) diikuti oleh hipertensi (9%) dan hematuria gross (2,8%). Parameter biokimia
pada presentasi awal adalah hipoproteinemia (4,53 ± 0,81 g / dl), hipoalbuminemia (2,0
± 0,58 g / dl), hiperkolesterolemia (369,93 ± 114 mg / dl) dan terdapat rentang
proteinuria nefrotik (suPCR> 9 ± 6,52). Fungsi dasar ginjal normal (kadar Cr serum =
0,37 ± 0,30 mg / dl) kecuali pada dua kasus.Tabel 2 menunjukkan pola pengobatan OP
awal dan program studi populasi selanjutnya. Sebagian besar pasien (73,86%) menerima
dosis pagi tunggal sedangkan 26% menerima dosis terbagi. OP harian diberikan selama
4,6 dan 8 minggu masing-masing dalam 61,36, 28,4 dan 10% banyaknya. Tapering
terapi steroid dengan dosis selang sehari bervariasi selama 3 bulan (31,81%) hingga 6
bulan (15,9%).

Tabel 2 juga menunjukkan bahwa mayoritas populasi penelitian responsif

terhadap steroid (73,86%) sedangkan 26% resisten terhadap steroid. Di antara steroid
responsif, 57,69% adalah relapser yang sering dan 42,3% adalah SD. Penampilan
cushingoid yang diinduksi steroid dan infeksi berat adalah dua komplikasi utama yang
diamati pada masing-masing sebesar 46 dan 10% kasus.

Tabel 2. Pola terapi kortikosteroid dan keluaran yang mengikutinya pada DNS (n=176)
 Tabel 3 menunjukkan spektrum diagnosis histopatologis pada anak-anak dengan
DNS. Empat puluh enam anak dengan SRNS dan 86 anak dengan FR / SD menjalani
biopsi ginjal selama periode penelitian. MCD dan FSGS adalah diagnosis histopatologis
yang paling umum ditemukan pada FR / SD dan SRNS; ditemukan di 79,06% dan di
45,65% masing-masing nya. Secara keseluruhan, diagnosis histopatologis yang paling
umum dalam 132 kasus dengan DNS adalah MCD (60,60%) diikuti oleh FSGS
(22,72%) dan lain-lain (16,68%). Rincian terapi imunosupresif berurutan dan hasilnya
terhadap DNS ditunjukkan pada Tabel 4. Secara berurutan, LEVA, CPM, CS dan MMF
digunakan pada 55 (31,25%), 90 (51,13%), CS 88 (50%) dan 39 (22) %) anak pada
masing-masing kasus. Kombinasi CS dan MMF digunakan dalam 20 kasus (11,29%)
sedangkan tacrolimus dengan atau tanpa kombinasi MMF digunakan dalam 11 kasus.
Lima belas anak menerima dua atau lebih dari dua program CS.

Tabel 3. Spektrum diagnosis histopatologikal pada 176 anak dengan DNS

 Levamisole ditawarkan kepada 79 anak dengan FR / SD tetapi 24 tidak dapat
menyelesaikan terapi selama 6 bulan sehingga data 55 (FR / SD = 41/14) anak yang
dianalisis. LEVA efektif dalam mempertahankan remisi pada 80% kasus dan lebih lagi
pada yang sering kambuh. Terdapat pansitopenia dan ruam alergi sebagai efek samping
masing-masingnya.

Siklofosfamid digunakan pada 96 anak dengan DNS, tetapi dihentikan pada 6

anak karena infeksi yang parah atau efek penekanan sumsum tulang (BMS). CPM
menginduksi CR sebanyak 57,77% dan PR sebanyak 22,22% sedangkan 20% resisten
terhadap CPM dan 6 dengan SR awal (6/20) juga tahan terhadap CPM. Efek samping
dari CPM adalah infeksi parah termasuk cacar air (9), BMS (5), alopecia (3), dan
hiperpigmentasi nail bed (3).

Tabel 4 menunjukkan bahwa CS menginduksi CR dan PR masing-masing di 47

dan 40% kasus. Lima belas (17%) adalah pasien ketergantungan CS karena mereka
membutuhkan lebih dari satu periode terapi dan 12 (13,63%) resisten terhadap CS dan
sebagian besar adalah kasus resisten steroid awal. Sebelas (12,5%) pasien membutuhkan
tacrolimus untuk toksisitas kosmetik terkait-CS. Efek samping utama adalah hiperplasia
gusi (5), hipertrikosis (6), disfungsi ginjal (7) dan tuli (1).

Tabel 4. Keluaran dari terapi imunosupresif alternative pada anak dengan DNS
 MMF efektif dalam induksi PR pada 69,23% kasus, CR sebanyak 13 dan 33%
resisten terhadap MMF. Demikian pula, MMF menginduksi PR sebanyak 60% ketika
dikombinasikan dengan CS. Formulasi salut enterik ditoleransi dengan baik.

Secara keseluruhan, hasil pada tindak lanjut terakhir (Tabel 5) menunjukkan

bahwa 81 (46%) anak-anak mempertahankan baik CR (76) atau PR (5) dan tidak
diobati, sedangkan 62 (35%) mempertahankan remisi pada terapi. Kami tidak dapat
mengikuti 18 (10,23%) anak-anak, 10 berkembang menjadi CKD / ESRD karena FSGS
(5), MGN (2), MCD (2), MPGN (1) dan satu dengan MCD mengalami nefrotoksisitas
CS karena penggunaan yang berkepanjangan untuk lebih dari 12 bulan tanpa
pemantauan. Kematian diamati pada 2,84% pasien dan disebabkan oleh infeksi pada 3
anak-anak dengan MCD dan uremia sekunder terhadap MPGN dan FSGS.

Tabel 5. Keluaran jangka panjang terapi imunosupresif pada anak dengan DNS (n=176)
Diskusi

Ini adalah studi jangka panjang pertama di satu pusat yang menggambarkan
variasi praktik pribadi dalam pengelolaan sindrom nefrotik yang sulit pada anak-anak
selama lebih dari 12 tahun (2005-2017) dari Pakistan. Studi ini menjelaskan berbagai
aspek manajemen DNS termasuk karakteristik klinis dan biokimia, berbagai protokol
steroid (dosis, waktu dan jadwal pemberian, durasi terapi steroid harian dan selingan),
perilaku awal dan lanjutan pasien terhadap steroid dan frekuensi relaps berdasarkan
keluaran dalam bentuk FR / SD atau resistensi steroid pada perjalanan penyakit awal
atau lambat. Selain itu, spektrum diagnosis histopatologis pada 132 anak-anak dengan
DNS dan penggunaan terapi imunosupresif alternatif, terkait efek samping dan hasil
jangka panjang termasuk kematian terlihat dengan nyata.

Hasil kami menunjukkan bahwa mayoritas pasien (73,86%) sensitif terhadap

steroid awal yang akhirnya berperilaku sebagai FR / SD yang membutuhkan terapi
multi-strategis berurutan dan 26,13% pasien merupakan SR awitan dini atau lambat. Ini
konsisten dengan laporan dari ISKDC dan KDIGO. Frekuensi sensitivitas steroid yang
sedikit lebih tinggi (> 90%) telah dilaporkan dalam berbagai studi yang menggunakan
durasi terapi steroid yang berbeda. Ini dapat dijelaskan berdasarkan prevalensi yang
tinggi dari infeksi yang terjadi bersamaan atau variasi genetik dan ras yang dapat
mempengaruhi respon karena dalam penelitian kami, ada banyak variasi etnis dan
bahasa. Meskipun, infeksi, sosial-ekonomi, gizi dan prevalensi ini tidak diselidiki, tetapi
penulis berasumsi bahwa ini adalah faktor penting yang mempengaruhi variasi dan
keluaran praktik.
 Meskipun, sebagian besar (73,86%) anak-anak, episode awal diobati dengan OP
pagi tunggal tetapi jumlah yang signifikan (26%) juga menerima rejimen dosis terbagi
(Tabel 2). Praktik dosis terbagi ini pada periode studi awal dan pada periode kemudian
menjadi praktik umum dan merupakan terapi standar untuk menggunakan dosis pagi
tunggal. Demikian pula, durasi steroid harian awal dan prednisolon selang sehari juga
bervariasi mengikutiny; menunjukkan perubahan praktik nefrologis dalam merawat
pasien serta keragaman pasien dengan lokasi linguistik dan jauh yang berbeda serta
waktu dan uang untuk bepergian, mungkin telah mempengaruhi durasi steroid yang
mengakibatkan keracunan steroid frekuensi tinggi (46%). Ini tidak berbeda dari literatur
internasional yang mengungkapkan bahwa steroid harian 4-6 minggu atau penggunaan
methylprednisolone atau memperpanjang durasi hingga 8 minggu untuk menentukan
resistensi steroid juga berkontribusi terhadap toksisitas steroid. Meskipun, banyak
pedoman telah dikembangkan baru-baru ini tetapi karena kurangnya pedoman lokal,
variasi praktik masih ada dari waktu ke waktu, dari pusat ke pusat dan tergantung pada
pengalaman merawat dokter anak dan ahli nefrologi pediatrik. Bukti terbaru untuk
pengobatan episode awal menunjukkan bahwa terapi OP selama 6 bulan tidak lebih baik
daripada jangka pendek 2-3 bulan) sehubungan dengan pengurangan risiko relaps
menunjukkan perubahan signifikan dalam praktik standar.

Spektrum diagnosis histopatologis dalam penelitian kami konsisten dengan

literatur lokal dan internasional; bahwa MCD telah menjadi biopsi dasar yang paling
umum pada anak-anak dengan SSNS (> 80%) dan FSGS pada resistensi steroid.

Mempertimbangkan pengelolaan DNS, secara berurutan, kami menggunakan

LEVA, CPM, CS dan MMF masing-masing dalam 31,25, 51,13, 50 dan 22% kasus.
Praktek pemilihan sekuensial berbagai ISA ini lebih atau kurang konsisten dengan
laporan terbaru tentang penggunaan ISA pada anak-anak FR / SD dari Arab Saudi di
mana LEVA, CPM, CS dan MMF digunakan masing-masing di 33,3,20, 21,6 dan 25%
masing-masing. Karena jumlah pasien terlalu kecil dalam penelitian yang dikutip dan
hanya merupakan FR / SD sehingga penggunaan CPM dan CS jauh lebih sedikit
daripada yang kami gunakan.

Levamisole, obat imunomodulator yang menjadi fokus penelitian saat ini dalam
FR dan SD, ditemukan efektif dalam mempertahankan remisi pada hampir 80% pada
pasien FR / SD. Banyak penelitian baru-baru ini termasuk multicenter RCT telah
menunjukkan hasil yang sama (77% di FR / SD. Meskipun sebagian besar penelitian
telah menggunakan levamisole selang sehari tetapi kami telah menggunakan dosis
tunggal atau dosis harian selama lebih dari 2 tahun tanpa toksisitas yang signifikan. Itu
lebih efektif bagi FR daripada pada SD seperti yang ditunjukkan oleh penelitian lain.

Siklofosfamid umumnya digunakan sebagai agen hemat steroid yang efektif

dalam menginduksi remisi pada SS dan SRNS. Kami menemukan CR dan PR jangka
pendek secara keseluruhan masing-masing di 57,77 dan 22,22% pada anak-anak dengan
DNS. Ini jauh lebih rendah dari 97% (CR / PR) yang ditunjukkan dalam penelitian lokal
baru-baru ini di mana CPM digunakan pada semua pasien yang sensitif steroid. Mirip
dengan hasil kami pada hasil jangka pendek yang telah dilaporkan dalam analisis dan
pedoman sebelumnya. Dalam penelitian ini, CPM juga efektif dalam menginduksi CR /
PR jangka pendek pada 32% dari 22 anak yang resisten terhadap steroid. Kami
menggunakan CPM selama periode penelitian sebelumnya, pada pasien yang tidak
mampu untuk CNI dan memiliki MCD sebagai diagnosis histopatologis atau pada anak-
anak dengan kreatinin yang meningkat. Hal ini penting di negara-negara berkembang
karena dapat menghemat biaya dan menunda penggunaan CNI yang mungkin
merupakan faktor risiko signifikan untuk nefrotoksisitas dan CKD jangka panjang yang
tidak dapat dipulihkan. Karena pasien dibiopsi sebelum memulai CPM, maka semua
pasien dengan MCD menerima CPM sebelum CNI. Studi sebelumnya telah
menunjukkan persentase respon yang sama pada SRNS yang dapat menginduksi CR
atau PR pada 30% -40% SRNS. Namun, sebuah penelitian terbaru melaporkan tingkat
remisi berkelanjutan yang lebih tinggi daripada penelitian kami dan tingkat relaps yang
rendah (11,2%) dengan penggunaan CPM pada 62 anak-anak dibandingkan dengan CS
(tingkat relaps 6,2%) pada 65 pasien. Namun, dosis kumulatif CPM dalam durasi yang
lama (3-6 bulan) tidak dapat dibandingkan dengan dosis kumulatif 168 mg / periode
pemberian yang biasa digunakan. Efek samping utama dalam penelitian kami adalah
infeksi yang parah (10%), BMS (5,5%) dan alopecia (3,3%) lebih rendah daripada yang
dilaporkan oleh Lata K et al.

CNI adalah agen imunosupresif yang paling umum digunakan baik dalam FR /
SD dan SR dan telah direkomendasikan oleh KDIGO sebagai pengobatan lini pertama
di SRNS. CNI terbukti efektif dalam induksi dan pemeliharaan remisi CR atau PR pada
40-80%, lebih banyak jadi di FR / SD. Kami menemukan bahwa CS efektif dalam
menginduksi CR dan PR masing-masing pada 61 dan 36,73% pada 49 anak-anak
dengan FR / SD. Tingkat respons yang serupa telah dilaporkan dalam penelitian terbaru.
CS menginduksi CR dan PR di 28 dan 43,5% pada 46 anak-anak kami dengan SR.
Respons serupa (41%) telah didokumentasikan oleh kami di FR / SD dan SR-FSGS dan
dalam penelitian terbaru dari Tiongkok. Namun, dalam penelitian lain yang
membandingkan CPM dengan CS di SRNS, tingkat keberhasilan yang lebih tinggi
(70,8%) dibandingkan dengan CPM (51,6%) telah dilaporkan dan lebih lagi pada anak-
anak dengan MCD. Efek samping dari CNI dalam penelitian kami adalah hiperplasia
gusi (5,6%), hipertrikosis (6,8%), disfungsi ginjal (8%) dan ketulian (1%) kurang dari
yang dilaporkan dalam literatur. Namun, satu pasien mengembangkan ESRD setelah
penggunaan CS tanpa pemantauan.

Mycophenolate digunakan pada anak-anak yang resisten terhadap CS atau

memiliki gangguan fungsi ginjal atau mengembangkan toksisitas kosmetik setelah
penggunaan CS. Ketika digunakan sendiri, MMF menginduksi PR pada 69,23% dan CR
pada 12,8% anak-anak dengan DNS. Tercatat bahwa MMF lebih efektif pada FR / SD
daripada SRNS (95% vs 66%) tetapi tidak lebih baik dari CS. Hasil yang kurang lebih
serupa telah dilaporkan oleh penelitian lain. Namun, 50% anak-anak membutuhkan
penambahan MMF tetapi tidak ada perbedaan dalam respon (91% vs 87%). Angka-
angka ini konsisten dengan penelitian yang membandingkan CS dengan MMF dan
menunjukkan bahwa CS lebih unggul dari MMF pada sindrom nefrotik sensitif steroid.
MMF ditoleransi dengan baik tanpa gastritis atau BMS yang signifikan dalam penelitian
kami sebagaimana disebutkan dalam literatur.

Mempertimbangkan hasil jangka panjang, mayoritas (46%) anak-anak

mempertahankan CR atau PR remisi dari terapi sedangkan 35% mempertahankan CR /
PR pada terapi imunosupresif. Ini adalah hasil dari kohort DNS selama 12 tahun yang
tidak dapat dibandingkan dengan SSNS dengan prognosis jangka panjang yang baik
atau dengan SR yang mungkinberkembang menjadi CKD dalam lebih dari 40% selama
10 tahun.

Kekuatan dan keterbatasan studi: Meskipun, penelitian ini terdiri dari kohort
besar dengan tindak lanjut jangka panjang (12 tahun), dikelola oleh nefrologis tunggal
di satu pusat tetapi hal tersebut retrospektif dan tidak membandingkan respon ISA
berdasarkan tipe histologis. Perbandingan langsung CPM dengan levamisole atau CS
dengan MMF tidak dicoba. Diperlukan studi perbandingan di masa depan tentang
efektivitas levamisole, CPM, MMF, dan CS berdasarkan diagnosis histopatologis baik
dalam FR / SD dan SRNS.

Kesimpulan

Kami menemukan bahwa mayoritas pasien adalah FR / SD di antara DNS dan

MCD adalah lesi patologis yang paling mendasar. Levamisole dan CPM efektif dalam
mempertahankan remisi pada kelompok FR / SD. FSGS adalah penyebab paling umum
resistensi terhadap steroid dan agen alternatif lainnya. Meskipun, CSA efektif dalam
menginduksi remisi pada SR, tetapi perkembangan menjadi CKD terjadi pada 11 kasus.
Kematian (2,84%) terutama disebabkan oleh komplikasi infeksi atau uremik

TELAAH KRITIS JURNAL

Terapi Imunosupresif Pada Anak Dengan Sindrom Nefrotik Primer : Pengalaman
Pusat Tunggal, Karachi, Pakistan

PICO
1. Patient of Problem
 - Mayoritas anak-anak dengan sindrom nefrotik sensitif terhadap steroid, tetapi
pengobatan sindrom nefrotik yang sulit diobati (sering kambuh, tergantung
steroid, dan resisten terhadap steroid) masih merupakan tantangan
- Uji coba terkontrol acak yang lebih baru menunjukkan bahwa pengobatan
jangka pendek (2-3 bulan) dengan OP (Prednisolon Oral) tidak kalah dengan
OP jangka panjang (4-6 bulan) atau bahkan terkait dengan peningkatan risiko
kambuh dan ketergantungan steroid.
- Lebih dari 85-90% anak-anak sensitif steroid dini dan mencapai remisi dalam
4-6 minggu dan 10-15% berperilaku menjadi resistan terhadap steroid awal
(Steroid Resistant / SR). Sekitar 60-80% dari steroid responder mengalami
relaps dan 40-60% akan sering relaps (frequent relapser / FR) dan 30%
menjadi ketergantungan steroid (Steroid dependent / SD). Pasien dengan FR,
SD dan SR dikenal sebagai sindrom nefrotik yang sulit (difficult nephrotic
syndrome / DNS) karena membutuhkan strategi imunosupresif alternatif untuk
menghindari toksisitas steroid, infeksi berat, hipertensi dan cedera ginjal akut
atau penyakit ginjal kronis (CKD).
- Ada beberapa strategi untuk manajemen anak-anak dengan FR / SDNS,
termasuk penggunaan dosis rendah OP selang sehari untuk durasi yang lama,
penggunaan levamisole (LEVA) bersama dengan dosis tendah OP selang
sehari, cyclophosphamide (CPM) selama 2-3 bulan, mycophenolate mofetil
(MMF) dan inhibitor kalsineurin (CNI) seperti cyclosporine atau tacrolimus
- Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan respon terhadap steroid
dan agen imunosupresif alternatif (Immunisuppressive agents / ISA) pada
anak-anak dengan sindrom nefrotik sulit (DNS).

2. Intervention
Penelitian ini adalah kohort retrospektif yang terdiri dari 176 pasien dengan
DNS yang dirawat secara berurutan dengan ISA selama 12 tahun dari 2005 hingga
2017 di Institut Pelatihan Pascasarjana Pusat Ginjal (The Kidney Center
Postgraduate Training Institute/TKC-PGTI), Karachi-Pakistan.
 Semua anak-anak dengan episode pertama penyakit diobati dengan OP pada
dosis 60 mg / m2 / hari selama 4-6 minggu diikuti dengan penurunan dosis secara
lambat selama 3-6 bulan. Dua relaps awal diperlakukan seperti episode pertama
penyakit. Kategorisasi lebih lanjut dilakukan berdasarkan jumlah relaps selama 6-
12 bulan dan kebutuhan akan steroid dosis tinggi, menjadi relapser jarang, FR, SD
atau SR dan diterapi dengan agen imunosupresif berurutan sebagaimana
didefinisikan dalam definisi operasional.
Pasien dengan FR / SD awalnya dirawat dengan LEVA 2,5 mg / kg selang
sehari dalam dua dosis terbagi selama tahun-tahun awal dan dengan dosis harian
2-2,5 mg / kg selama 6-24 bulan bersama dengan dosis rendah OP selang sehari
(0,25- 0,5 mg / kg). Jika tidak ada respons terhadap LEVA, maka CPM 2–3 mg /
kg / hari selama 2–3 bulan dengan dosis kumulatif 168 mg / kg / pemberian
setelah remisi awal dengan steroid harian. Jika pasien masih berperilaku sebagai
FR / SD setelah menggunakan CPM, pasien kemudian dibiopsi, dan ditempatkan
pada terapi CS atau MMF tergantung dari fungsi ginjal dan toksisitas obat. Semua
anak dengan resistensi steroid awal dan non-responden terhadap leva dan atau
siklofosfamid dibiopsi dan diobati dengan CNI dan MMF.
Data yang didapat dikumpulkan dari catatan kasus rumah sakit dan dianalisis
dengan SPSS-16. Data dianalisis menggunakan statistik deskriptif. Variabel
kualitatif seperti jenis kelamin, jenis NS dan hasil pengobatan diwakili oleh
frekuensi dan persentase sedangkan variabel kuantitatif seperti usia diwakili oleh
rata-rata ± standar deviasi

3. Compare
Ini adalah studi kohort retrospektif dari 176 anak-anak dengan DNS, yang
dikelola lebih dari 12 tahun di Pelatihan PascaSarjana The Kidney Center-Institut,
Karachi-Pakistan dari tahun 2005 hingga 2017 dan dengan analisis statistic
deskriptif sehingga tidak membandingkan perlakuan antara subjek penelitiannya.
Meskipun, penelitian ini terdiri dari kohort besar dengan tindak lanjut jangka
panjang (12 tahun), dikelola oleh nefrologis tunggal di satu pusat tetapi hal
tersebut retrospektif dan tidak membandingkan respon ISA berdasarkan tipe
histologis.
4. Outcome
Ada 130 (73,86%) anak-anak dengan FR / SD dan 46 (26,13%) dengan
SRNS. Semua anak dengan SR (46) dan 86 dengan FR / SD dibiopsi. Penyakit
perubahan minimal / Minimal change disease (60,60%) dan glomerulosklerosis
segmental fokal (FSGS 23%) adalah dua lesi yang umum ditemukan. Mayoritas
(73,86%) menerima OP tunggal sedangkan OP dosis terbagi diberikan dalam
26,13% kasus. OP harian digunakan selama 4, 6 dan 8 minggu masing-masing
dalam 61,36,28,4 dan 10,22%. Steroid diturunkan selama 3 (31,81%), 4 (52,27%)
dan 6 bulan (15,90%). Levamisole, CPM, cyclosporin (CS) dan MMF digunakan
secara berurutan masing-masing dalam 45, 54,23, 50 dan 20%. Kombinasi MMF
dan CS digunakan pada 11,29% kasus.
Levamisole efektif dalam 80% kasus, CPM menginduksi remisi lengkap
(CR, 57,77%) atau remisi parsial (PR, 22,22%), CS menginduksi CR 46,59% dan
PR 39,77%. MMF menunjukkan PR dan CR sebesar 69 dan 12,82% masing-
masing nya. Pada tindak lanjut terakhir, 46% anak mempertahankan remisi ketika
tidak lagi menjalani pengobatan, sedangkan 35% mempertahankan remisi
penyakit dengan terapi, 10,23% tidak dapat diikuti, 5,68% berkembang menjadi
penyakit ginjal kronis. Kematian terjadi sebanyak 2,84% dan hal tersebut
disebabkan oleh infeksi dan uremia.

VIA
1. Validity
- Apakah penelitian ini valid?
Penelitian ini bisa dinyatakan valid karena
a. Kualitas Data
Penelitian ini dilakukan di The Kidney Center Postgraduate Training
Institute / TKC-PGTI, Karachi-Pakistan. Persetujuan etis institusional telah
diambil dan persetujuan dari pasien individu atau keluarga tidak diperlukan
karena menggunakan data dari catatan kasus rumah sakit selama kurun waktu
12 tahun dari 2005 hingga 2017
b. Sampel Penelitian
 Penelitian ini terdiri dari 176 pasien dengan DNS yang dirawat secara
berurutan dengan immunosuppressive agents / ISA selama 12 tahun dari
2005 hingga 2017 di TKC-PGTI, Karachi-Pakistan. Episode awal diobati
dengan prednisolon oral harian (OP) selama 4-8 minggu diikuti oleh OP
berselang hari selama 12-24 minggu. Selanjutnya OP dosis rendah,
levamisole (Leva) dan cyclophosphamide digunakan untuk relaps (FR) /
steroid dependen (SD). Semua anak dengan resistensi steroid awal dan non-
responden terhadap leva dan atau siklofosfamid dibiopsi dan diobati dengan
CNI dan MMF. Respon terhadap ISA dinilai dengan edema klinis dan rasio
kreatinin protein urin spot (suPCR). Anak-anak yang jarang relaps
dikeluarkan dari analisis.
c. Metode Penelitian
Studi ini menggunakan desain penelitian kohort retrospektif yang dikelola
lebih dari 12 tahun di Pelatihan PascaSarjana The Kidney Center-Institut,
Karachi-Pakistan dari tahun 2005 hingga 2017
d. Analisis penelitian
Pada penelitian ini, Data dianalisis menggunakan statistik deskriptif.

2. Important
Apakah hasil penelitian ini penting?
Hasil dari penelitian ini penting bagi kita karena dapat memberikan
informasi mengenai karakteristik klinis, respon pengobatan terapi steroid serta
terapi imunosupresif agent / ISA lain dan histopatologi sindrom nefrotik anak.
Mengingat, kejadian sindrom nefrotik pada anak masih sering ditemukan
sehingga peningkatan pengetahuan mengenai sindroma nefrotik ini dapat menjadi
acuan dalam diagnosa dan penggunaan terapi steroid serta terapi ISA dan
memberikan hasil dan outcome yang baik.

3. Applicable
Apakah penelitian ini bisa digunakan di RSUD Raden Mattaher?
 Pemberian terapi steroid untuk penanganan anak dengan sindroma nefrotik
serta responds terapi terhadap steroid bisa dilakukan di RSUD Raden Mattaher,
akan tetapi untuk agen imunosupresif alternatif (Immunisuppressive agents / ISA)
pada anak-anak dengan sindrom nefrotik sulit (DNS) mungkin masih sulit
digunakan karena keterbatasan obat-obatan ISA yang ada di RSUD Raden
Mattaher. Kedepannya, dengan semakin tersedianya sarana dan prasarana
pengobatan sindroma nefrotik, diharapkan jurnal ini mampu menjadi literature
dalam penanganan pasien sindroma nefrotik yang sulit (DNS).