Jurnal Efficacy and Tolerability of Adjunctive Lacosamide in Pediatric Patients With Focal Seizures - En.id
Jurnal Efficacy and Tolerability of Adjunctive Lacosamide in Pediatric Patients With Focal Seizures - En.id
® 2019;93:e1212-e1226. doi:10.1212/WNL.0000000000008126
med.semmelweis-univ.hu
Neurologi
Metode NPub.org/coe
Dalam percobaan double-blind ini (SP0969; NCT01921205), pasien (usia ≥4–<17 tahun) dengan kejang
fokal yang tidak terkontrol diacak (1:1) untuk tambahan lacosamide/plasebo. Setelah titrasi 6 minggu,
pasien yang mencapai kisaran dosis target untuk berat badan mereka (<30 kg: 8-12mg/kg/hari larutan
oral; ≥30–<50 kg: 6-8 mg/kg/hari larutan oral; ≥50kg: 300-400 mg/hari tablet) memasuki masa
pemeliharaan 10 minggu. Hasil utama adalah perubahan frekuensi kejang fokal per 28 hari dari awal
hingga pemeliharaan.
Hasil
Tiga ratus empat puluh tiga pasien diacak; 306 (lakosamida 152 dari 171 [88,9%]; plasebo 154 dari
172 [89,5%]) menyelesaikan pengobatan (titrasi dan pemeliharaan). Efek samping (AE) adalah
alasan paling umum untuk penghentian selama pengobatan (lakosamida 4,1%; plasebo 5,8%).
Dari awal hingga pemeliharaan, persen pengurangan frekuensi kejang fokal per 28 hari untuk
lacosamide (n = 170) vs plasebo (n = 168) adalah 31,7% (p = 0,0003). Selama pemeliharaan,
persentase penurunan rata-rata frekuensi kejang fokal per 28 hari adalah 51,7% untuk
lacosamide dan 21,7% untuk plasebo. Lima puluh persen tingkat responden (≥pengurangan 50%)
adalah 52,9% dan 33,3% (rasio odds 2,17, p = 0,0006). Selama pengobatan, AE yang muncul akibat
pengobatan dilaporkan oleh 67,8% pasien yang diobati dengan lacosamide (plasebo 58,1%),
paling sering (≥10%) mengantuk (14,0%, plasebo 5,2%) dan pusing (10,5%, plasebo 3,5%).
Kesimpulan
Lakosamid tambahan adalah eFFIbijaksana dalam mengurangi frekuensi kejang dan umumnya ditoleransi
dengan baik pada pasien (usia) ≥4–<17 tahun) dengan kejang fokal.
Pengenal ClinicalTrials.gov:
NCT01921205.
Dari Departemen Pediatri Pertama (VF), Universitas Semmelweis, Budapest, Hongaria; Departemen Neurologi Perkembangan (BS), Universitas Ilmu Kedokteran Pozna, Polandia; PANDA Neurologi (JRF), Atlanta,
GA; UCB Pharma (YZ, NY, AB, TD), Raleigh, NC; UCB Pharma (SB), Slough, Inggris; UCB Pharma (PM), Braine-l'Alleud, Belgia; Solusi Ilmiah Bukti (HCC), Horsham, Inggris; UCB Pharma (SD), Brussel, Belgia; dan
Austin Health (IES), Florey dan Murdoch Children's Lembaga Penelitian, Universitas Melbourne, Australia.
Pergi ke Neurology.org/N untuk pengungkapan penuh. Informasi pendanaan dan pengungkapan yang dianggap relevan oleh penulis, jika ada, disediakan di akhir artikel. Biaya
Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 4.0 (CC BY-NC-ND), yang mengizinkan pengunduhan dan
pembagian karya asalkan dikutip dengan benar. Karya tidak dapat diubah dengan cara apa pun atau digunakan secara komersial tanpa izin dari jurnal.
e1212 Hak Cipta © 2019 Penulis. Diterbitkan oleh Wolters Kluwer Health, Inc. atas nama American Academy of Neurology.
Glosarium
AE = peristiwa yang merugikan; AED = obat antiepilepsi; SINGKAT = Inventarisasi Peringkat Perilaku Fungsi Eksekutif; CBCL = Daftar
Periksa Perilaku Anak; CI = menipufiinterval rapat; ILAE = Liga Internasional Melawan Epilepsi; LS = kuadrat terkecil; MHD =
10-hidroksikarbazepin; SCB = saluran natrium-pemblokiran; TEH = efek samping pengobatan-muncul.
Sekitar 25% hingga 30% anak-anak dengan epilepsi mengalami periode 8 minggu sebelum memasuki periode baseline, dan
kejang yang tidak terkontrol meskipun telah diobati dengan obat setidaknya 2 kejang fokal selama 8 minggu baseline prospektif;
antiepilepsi (AED).1; oleh karena itu, terapi AED baru sangat dan rejimen dosis stabil 1 hingga 3 AED untuk≥4 minggu
dibutuhkan. Lacosamide adalah AED yang memberikan aktivitas sebelum periode awal dan selama percobaan. Kriteria eksklusi
antikonvulsan dengan secara selektif meningkatkan inaktivasi termasuk pemberian lacosamide dalam uji coba sebelumnya
lambat saluran natrium berpintu tegangan.2 Ini memiliki pro atau partisipasi dalam uji coba produk atau perangkat medis
farmakokinetik yang dapat diprediksifile dengan bioavailabilitas investigasi lainnya dalam 2 bulan sebelumnya; status
oral yang tinggi dan potensi rendah untuk interaksi obat-obat epileptikus kejang (dalam 2 bulan sebelumnya); sindrom
farmakokinetik yang relevan secara klinis.3 Lacosamide Lennox-Gastaut; epilepsi umum primer; gangguan kejang
diindikasikan untuk pengobatan kejang fokal (onset parsial) pada campuran (kejang fokal [parsial] dan terutama kejang umum);
pasien ≥4 tahun di Amerika Serikat dan Uni Eropa. kejang demam eksklusif; kejang malam hari saja; atau epilepsi
sekunder akibat penyakit serebral atau neurodegeneratif
eFFIkeamanan, keamanan, dan tolerabilitas lacosamide sebagai progresif (kriteria tambahan dalam Metode tambahan tersedia
terapi tambahan dan monoterapi untuk orang dewasa dengan dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
kejang fokal telah ditunjukkan dalam beberapa uji coba terkontrol
secara acak.4-9 dan selanjutnya didukung oleh pengalaman praktik
Desain percobaan
klinis.10-12 Penggunaan lacosamide tambahan pada anak-anak dan
remaja telah diselidiki dalam uji coba label terbuka13,14 Percobaan terdiri dari periode awal prospektif 8 minggu, periode
pengobatan 16 minggu (titrasi 6 minggu, pemeliharaan 10
dan dilaporkan dalam studi observasional.15-20 Tujuan dari
minggu), periode taper/transisi 4 minggu, dan periode tindak lanjut
percobaan acak, double-blind, terkontrol plasebo ini adalah untuk
keamanan 30 hari untuk pasien yang tidak memasuki percobaan
mengevaluasi eFFIkeamanan dan tolerabilitas lacosamide
ekstensi label terbuka (EP0034; NCT01964560) (figambar 1). Pasien
tambahan pada anak-anak dan remaja (≥4–<17 tahun) dengan
yang memenuhi syarat diacak (1:1) untuk lacosamide atau plasebo.
kejang fokal yang tidak terkontrol.
Obat percobaan diberikan secara oral dua kali sehari pada ≈interval
12 jam. Pasien dengan berat badan <50 kg memulai lacosamide
Metode atau plasebo yang cocok dengan dosis 2 mg/kg/hari (larutan oral),
Persetujuan protokol standar, pendaftaran, dan dan mereka yang beratnya≥50 kg memiliki dosis awal 100mg/hari
persetujuan pasien (tablet) (figambar 1). Berat badan pasien≥50 kg yang tidak mau
Uji coba dilakukan sesuai dengan praktik klinis yang baik atau tidak mampu menelan tablet mengambil solusi oral. Jarum
dan Deklarasi Helsinki. Protokol dan amandemen ditinjau suntik dosis digunakan untuk memastikan pemberian larutan oral
oleh komite etik nasional, regional, atau independen atau yang akurat. Pemberian larutan oral dengan selang makanan
dewan peninjau institusional. Setiap pasien (bila dapat diizinkan jika diperlukan.
memberikan persetujuan) dan orang tua atau wali yang sah
memberikan persetujuan tertulis. Percobaan ini terdaftar di Setelah fiminggu pertama pengobatan, peneliti menentukan
ClinicalTrials.gov (NCT01921205). apakah pasien dapat mentolerir peningkatan dosis atau harus
tetap pada dosis saat ini. Dosis ditingkatkan secara mingguan 2 mg/
pasien kg/hari (larutan oral; pasien dengan berat <50 kg) atau 100mg/hari
SP0969 adalah uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo (tablet; pasien dengan berat badan≥50 kg), dengan penahanan
yang dilakukan di 114 lokasi di Eropa, Amerika Utara, Amerika dosis tak terbatas dan/atau titrasi balik diizinkan di penyidik'
Latin, dan Asia Paci.fiwilayah c. Kriteria kelayakan dinilai oleh kebijaksanaan. Kisaran dosis target untuk setiap pasien didasarkan
para peneliti pada kunjungan skrining. Anak-anak dan remaja (≥ pada berat badan pada awal: 8 hingga 12 mg/kg/hari untuk <30 kg,
4–<17 tahun) memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka 6 hingga 8 mg/kg/hari untuk≥30 kg hingga <50 kg, dan 300 hingga
memiliki diagnosis epilepsi dengan kejang fokal (partialonset), 400 mg/hari untuk ≥50kg. Pasien yang tidak dapat mencapai dosis
dengan ≥1 EEG dan MRI/CT scan sebelumnya yang konsisten target minimum pada akhir periode titrasi 6 minggu ditarik. Tidak
dengan diagnosis ini. Kriteria inklusi tambahan adalah kejang ada penyesuaian dosis lebih lanjut yang diizinkan selama periode
fokal yang tidak terkontrol setelah pengobatan yang memadai pemeliharaan 10 minggu. Pasien yang menyelesaikan periode
(menurut pendapat peneliti) dengan≥2 AED (bersamaan atau pemeliharaan memiliki pilihan untuk beralih ke percobaan ekstensi
berurutan); rata-rata dari≥2 kejang fokal per 28 hari, dengan label terbuka atau penguranganff
jumlah lebih dari 21 hari tanpa kejang di obat percobaan mereka.
PBO = plasebo. SebuahDosis tertinggi yang mungkin per kategori berat badan ditampilkan untuk setiap minggu periode lancip. BPasien pada lacosamide tetap pada dosis pemeliharaan mereka
selama masa transisi, sedangkan pasien dalam kelompok plasebo memulai lacosamide secara double-blind. Setelah menyelesaikan masa transisi, pasien yang memenuhi syarat memasuki
ekstensi label terbuka dengan dosis berbasis berat badan (<30 kg: 10 mg/kg/hari;≥30–<50 kg: 6 mg/kg/hari; ≥50 kg: 300 mg/hari).
Pasien menghadiri kunjungan uji coba mingguan selama periode pasien dengan ≥75% pengurangan frekuensi kejang fokal (75%
titrasi dan kunjungan dua minggu setelahnya. Sepanjang responden; pemeliharaan dan pengobatan).
percobaan, pasien dan/atau pengasuh mereka menyelesaikan
catatan harian aktivitas kejang (jenis dan frekuensi). Buku harian Hasil keamanan termasuk insiden pengobatan yang
diperiksa oleh peneliti pada setiap kunjungan untuk memastikan muncul akibat efek samping (TEAEs), penghentian karena
penyelesaian yang akurat dan menyeluruh dan digunakan untuk TEAEs, pergeseran dari awal ke kunjungan terakhir dalam
menilai eFFIhasil yang bagus. Per protokol percobaan, jenis kejang penilaian perilaku dan fungsi kognitif (Daftar Periksa
ditentukanfined menurut kriteria International League Against Perilaku Anak Achenbach [CBCL]; Inventarisasi Peringkat
Epilepsy (ILAE) 1981 sebagai parsial sederhana (sadar fokus Perilaku Fungsi Eksekutif [BRIEF]/ Versi BRIEF-Preschool),
menurut klasifikasi ILAE 2017fikation), parsial kompleks (gangguan
evaluasi laboratorium klinis, EKG dan pemantauan tanda
kesadaran fokal), dan parsial berkembang menjadi generalisata
vital, serta pemeriksaan fisik dan neurologis. Waktu untuk
sekunder (fokal ke tonik-klonik bilateral).21,22
onset, dosis saat onset, dan durasi mengantuk dan pusing
juga dinilai.
Variabel hasil
yang utamaFFIHasil cacy adalah perubahan frekuensi kejang Hasil farmakokinetik termasuk konsentrasi plasma lacosamide
fokal per 28 hari dari awal hingga pemeliharaan. Hasil dan AED bersamaan berdasarkan sampel darah pada
sekunder adalah perubahan frekuensi kejang fokal per 28 hari kunjungan skrining, fititrasi akhir dan kunjungan
dari awal ke seluruh periode pengobatan (titrasi dan pemeliharaan, dan/atau kunjungan terminasi dini. Analisis post
pemeliharaan gabungan), dinilai secara keseluruhan dan hoc dari data farmakokinetik dilakukan untuk mengevaluasi
dengan subtipe kejang fokal (parsial) (parsial sederhana, konsentrasi plasma dari AED bersamaan selama pengobatan
parsial kompleks, generalisasi sekunder); pasien dengan≥50% lacosamide tambahan.
pengurangan frekuensi kejang fokal (50% responden;
pemeliharaan); pasien dengan≥25% peningkatan frekuensi Analisis statistik
kejang fokal per 28 hari (pengobatan); proporsi hari bebas EFFIanalisis cacy terdiri dari set analisis lengkap dari semua pasien
kejang (pemeliharaan); dan proporsi pasien yang acak yang menerima setidaknya 1 dosis obat percobaan dan yang
menyelesaikan perawatan tanpa kejang (mencapai status memiliki data dasar dan setidaknya 1 penilaian postbaseline dari
bebas kejang). lainnyaFFIluaran cacy (dinilai post hoc) adalah data frekuensi kejang. Pasien acak yang menerima setidaknya 1
pengurangan persen rata-rata dari baseline dalam frekuensi dosis obat percobaan dimasukkan dalam analisis keamanan (safety
kejang fokal per 28 hari (pemeliharaan dan pengobatan), 50% set). Pasien yang memiliki setidaknya 1 sampel plasma pasca dosis
responden selama pengobatan, dan terukur (kadar plasma di atas
Penilaian frekuensi kejang fokal per 28 hari didasarkan pada ketersediaan data
jumlah hari di mana informasi kejang diberikan selama periode Data yang mendasari dari naskah ini dapat diminta oleh kualifikasified
spesifikfiinterval waktu ed. Jika >10% entri buku harian tidak ada peneliti 6 bulan setelah persetujuan produk atau indikasi di AS dan/atau
untuk suatu hal tertentufic pasien dan interval waktu, maka pasien Eropa, atau pengembangan global dihentikan, dan 18 bulan setelah uji
tersebut tidak dimasukkan dalam analisis frekuensi kejang atau coba selesai. Penyelidik dapat meminta akses ke data pasien individu
hari bebas kejang selama interval waktu tersebut. Bagi mereka yang dianonimkan dan dokumen studi yang disunting, yang mungkin
yang menghentikan sebelum pemeliharaan, semua data frekuensi termasuk kumpulan data mentah, kumpulan data siap analisis, protokol
kejang yang tersedia dari periode titrasi dibawa ke depan untuk studi, formulir laporan kasus kosong, formulir laporan kasus beranotasi,
analisis periode pemeliharaan. Demikian pula, untuk pasien yang rencana analisis statistik, spesifikasi kumpulan datafikation, dan laporan
dihentikan selama pemeliharaan, semua data frekuensi kejang studi klinis. Sebelum menggunakan data, proposal harus disetujui oleh
yang tersedia digunakan untuk perhitungan frekuensi kejang per panel peninjau independen di www.clinicalstudydatarequest.com dan
28 hari selama periode pemeliharaan. perjanjian berbagi data yang ditandatangani harus ditandatangani.
Semua dokumen hanya tersedia dalam bahasa Inggris, dengan
Untuk hasil utama, analisis kovarians dilakukan pada frekuensi spesifikasi tertentufiwaktu ed, biasanya 12 bulan, di portal yang
kejang log-transformed dengan istilah untuk pengobatan dan dilindungi kata sandi.
pooled center dan log-transformed baseline frekuensi kejang
sebagai kovariat. Perubahan frekuensi kejang fokal untuk Klasifikasi barang bukti
lacosamide vs plasebo selama pemeliharaan dibandingkan Pertanyaan penelitian utama adalah sebagai berikut: apakah lacosamide e
dengan menggunakan rata-rata kuadrat terkecil (LS), dan tambahan?FFIbijaksana dalam mengurangi frekuensi kejang fokal pada anak-
pengurangan persen dibandingkan plasebo diperkirakan. anak dan remaja dengan kejang fokal yang tidak terkontrol?
Perubahan frekuensi kejang fokal per 28 hari selama
pengobatan dan proporsi hari bebas kejang selama perawatan Percobaan ini memberikan bukti Kelas 1 bahwa lacosamide
(hari tanpa kejang/hari dengan lacosamide, per buku harian tambahan mengurangi frekuensi kejang fokal sebesar 31,72% vs
pasien) dianalisis dengan metode serupa. Tingkat responden plasebo (p = 0,0003).
dianalisis dengan model regresi logistik dengan istilah untuk
pengobatan dan pusat yang dikumpulkan, dan rasio odds
dengan 95% confiinterval dence (CI) dihitung. Pasien yang
dihentikan sebelum pemeliharaan diperlakukan sebagai
Hasil
nonresponders. Analisis deskriptif dilakukan untuk semua e pasien
lainnyaFFIhasil keselamatan dan keamanan. Uji coba dilakukan antara Agustus 2013 dan Januari
2017. Tiga ratus empat puluh tiga pasien diacak, di antaranya
Analisis subkelompok post hoc dari eFFIhasil cacy dilakukan 306 menyelesaikan masa pengobatan dan 302 menyelesaikan
oleh subtipe kejang fokal (termasuk kategori gabungan uji coba (figambar 2). Efek samping (AE) adalah alasan paling
kompleks parsial dan/atau generalisasi sekunder). umum untuk penghentian percobaan selama
pengobatan (lakosamida: 7 [4,1%]; plasebo: 10 [5,8%]). Seratusfi (45 dari 78 [57,7%]) atau 3 (33 dari 63 [52,4%]) AED secara
51 (88,3%) pasien dengan lacosamide dan 148 (86,0%) pasien bersamaan mencapai tingkat dosis target maksimum. Dosis
dengan plasebo berencana untuk melanjutkan percobaan lacosamide target maksimum dicapai oleh 38 dari 55 (69,1%) pasien
ekstensi label terbuka. yang tidak menggunakan AED SCB bersamaan dan 62 dari 116
(53,4%) pasien yang menggunakan AED SCB.≥1 SCB AED.
Data demografi dasar dan karakteristik epilepsi serupa
antara kelompok perlakuan (tabel 1). Mayoritas pasien (267 Kemanjuran
[77,8%]) berkulit putih. Pasien memiliki durasi rata-rata Tiga ratus empat puluh pasien memiliki data frekuensi kejang
epilepsi 6,0 tahun dan usia rata-rata saat diagnosis postbaseline dan dimasukkan dalam set analisis lengkap (figambar
3,9 tahun. Pada harifidosis percobaan pertama, mayoritas pasien 2). Pada awal, frekuensi kejang fokal median per 28 hari adalah
memakai 2 atau 3 AED bersamaan (tabel 1). Valproate dan 10,41 untuk pasien yang diacak untuk lacosamide dan
levetiracetam adalah AED bersamaan yang paling umum. 8.77 untuk mereka yang diacak dengan plasebo (tabel 2).
Kebanyakan pasien (224 [65,3%]) mengambil setidaknya 1 SCB AED. Pengurangan persen untuk lacosamide vs plasebo dalam frekuensi
kejang fokal per 28 hari adalah 31,72% (p = 0,0003) selama
Selama titrasi, sebagian besar pasien (lakosamida: 142 [83,0%]; plasebo: pemeliharaan dan 30,18% (p < 0,0001) selama perawatan (tabel 2).
156 [90,7%]) tidak memerlukan langkah titrasi balik. Median dosis harian Pengurangan persen rata-rata dari awal hingga pemeliharaan
rata-rata lacosamide selama pemeliharaan adalah 12 mg/kg/hari untuk dalam frekuensi kejang fokal per 28 hari adalah
pasien dengan berat badan <30 kg, 8 mg/kg/hari untuk pasien dengan 51,7% dan 21,7% untuk lacosamide dan plasebo, masing-
berat badan <30 kg.≥30 hingga <50 kg, dan 400 mg/hari untuk mereka masing (figambar 3). Umumnya tanggapan serupa diamati
yang memiliki berat badan ≥50kg. Seratus (58,5%) pasien dengan selama seluruh periode pengobatan (figambar e-1 tersedia
lacosamide dan 161 (93,6%) pada plasebo mencapai tingkat dosis target dariDryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
maksimum untuk berat badan mereka. Proporsi yang lebih tinggi dari
pasien yang diobati dengan lacosamide dengan 1 AED bersamaan pada Proporsi responden 50% dan 75% selama periode
awal (22 dari 30 [73,3%]) dibandingkan dengan 2 pemeliharaan lebih tinggi dengan lacosamide vs plasebo
Demografi pasien
BMI, median (kisaran), kg/m2 18.55 (11.1-55.8)Sebuah 18,50 (10,3-38.1)Sebuah 18,50 (10,3-55.8)B
Riwayat epilepsi
Usia saat diagnosis, median (kisaran), y 4,55 (0,0-15.6) 3,59 (0,0-15.2) 3.92 (0.0-15.6)
Durasi epilepsi, median (kisaran), y 6.04 (0,4-16.2) 6,00 (0,4-15.7) 6.02 (0.4-16.2)
Klasifikasi kejang yang dialami pada titik mana pun sebelum masuk persidanganCD
Kejang dengan onset parsial (fokal), n (%) 172 (100) 171 (100) 343 (100)
Parsial kompleks (gangguan kesadaran fokal) 131 (76.2) 134 (78.4) 265 (77,3)
Sebagian berkembang menjadi umum sekunder (fokal ke tonik-klonik bilateral) 104 (60,5) 111 (64,9) 215 (62,7)
AED bersamaanF
Lanjutan
Setiap AED SCB bersamaan, n (%) 108 (62.8) 116 (67.8) 224 (65.3)
Setiap kondisi medis yang sedang berlangsung, n (%) 108 (62.8) 105 (61,4) 213 (62.1)
Median (Q1, Q3) 1.0 (0.0, 3.0) 1.0 (0.0, 3.0) 1.0 (0.0, 3.0)
Singkatan: AED = obat antiepilepsi; BMI = indeks massa tubuh; Q = kuartil; SCB = penghambat saluran natrium.
Sebuah n = 170.
Bn = 340.
C Jenis kejang terdaftar sesuai protokol percobaan (International League Against Epilepsy [ILAE] 1981)21 dengan klasifikasi ILAE 201722 disediakan dalam tanda kurung.
G Kategori meliputi asam valproat, seminatrium valproat, natrium valproat, ergenil krono, dan valpromida.
H Non-AED diambil secara bersamaan selama minimal 1 hari selama masa percobaan.
(figambar 3). Proporsi rata-rata hari bebas kejang selama tingkat responden 50% dan 75% yang lebih tinggi juga diamati
pemeliharaan adalah 0,71 pada lacosamide dan 0,66 pada plasebo dengan lacosamide vs plasebo untuk subtipe kejang fokal ini (fi
(LS mean pengobatan difference 0,07 (95% CI 0,029-0,115, p = gambar e-2 tersedia dari Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49).
Keseluruhan
Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 8.77 10.41 8.69 10.41
Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 8.71 6.36 9.33 6.46
Persen pengurangan vs plasebo (95% CI), P nilai 31,72 (16,342-44.277); p = 0,0003 30.18 (17,490-40.919); p < 0,0001
Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 5.78 7.50 5.39 7.50
Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 4.67 3.11 5,75 4.71
Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 7.50 8.30 7.50 8.30
Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 8.19 4.67 8.11 5,45
Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 5.31 4.50 5.31 4.50
Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 2.43 2.21 3.68 2.73
Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 8.00 8.50 8.00 8.50
Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 7.20 4.00 8.14 5.14
Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 9.00 15.00 9.00 15.00
Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, medianSebuah 7.20 7.60 7.93 7.59
Kejang fokal, n 62 55 62 55
Frekuensi kejang dasar per 28 hari, median 8.25 8.81 8.25 8.81
Frekuensi kejang per 28 hari selama masa percobaan yang dinilai, 12.15 3.25 11.86 4.75
medianSebuah
(A) Persentase pengurangan rata-rata dari baseline, (B) 50% tingkat responden, dan (C) 75% tingkat responden, dinilai untuk keseluruhan populasi dan untuk pasien dengan dan tanpa
saluran natrium bersamaan-memblokir obat antiepilepsi (SCB AED). **P ≤ 0,01, ***P ≤ 0,001.
lacosamide (plasebo: 8 [4.7%]). Semua kejadian somnolen dengan TEAEs psikiatri dilaporkan oleh 11 (6,4%) pasien di setiap kelompok
intensitas ringan atau sedang. Satu pasien menghentikan perlakuan. Insomnia adalah TEAE psikiatri yang paling umum,
lacosamide karena mengantuk. Waktu rata-rata dari inisiasi dilaporkan oleh 4 (2,3%) pasien dengan lacosamide dan 2 (1,2%)
lacosamide hingga onset mengantuk adalah 24,0 hari (plasebo 6,0 pasien dengan plasebo (tabel 3). Dua pasien (1,2%) yang diobati
hari), dengan dosis median saat onset mengantuk 8,0mg/kg/hari di dengan lacosamide memiliki total 3 kejadian ide bunuh diri.
antara pasien dengan berat badan <30 kg dan 30 hingga <50 kg Peristiwa ini intensitasnya ringan, diselesaikan, dan tidak terkait
dan 225 mg/hari di antara pasien dengan berat badan≥50kg. dengan pengobatan percobaan seperti yang dinilai oleh peneliti
Durasi rata-rata somnolen selama pengobatan adalah 6,0 hari pada percobaan. Tidak ada percobaan bunuh diri selama persidangan.
lacosamide dan 9,5 hari pada plasebo. TEAEs psikiatris parah dilaporkan oleh 1 pasien dengan plasebo
saja (halusinasi pendengaran yang parah). Tidak ada pasien yang
Delapan belas (10,5%) pasien yang menggunakan lacosamide melaporkan TEAEs terkait dengan gangguan psikotik, gangguan
melaporkan total 22 kejadian pusing (plasebo 6 pasien [3,5%], 6 memori, amnesia, atau gangguan kognitif.
kejadian). Pusing dianggap terkait obat pada 15 (8,8%) pasien dengan
lacosamide dan 4 (2,3%) pada plasebo. Semua kejadian memiliki Insiden serupa dari TEAEs serius diamati pada pasien yang
intensitas ringan hingga sedang, dan tidak ada yang menyebabkan menggunakan lacosamide (8 [4,7%]) dan plasebo (10 [5,8%]), dan
penghentian percobaan. Waktu rata-rata dari inisiasi lacosamide hingga tidak ada yang dianggap terkait dengan obat (tabel 3). Kejang
onset pusing adalah 26,5 hari (plasebo 38,5 hari), dengan dosis rata-rata adalah satu-satunya TEAE serius yang dilaporkan oleh≥2 pasien
saat onset 6,0 mg/kg/hari untuk pasien dengan berat badan 30 hingga (lakosamida: 2 [1,2%]; plasebo: 3 [1,7%]). Sinkop TEAE yang serius
<50 kg dan 350 mg/hari untuk pasien dengan berat badan≥50kg. Durasi dilaporkan oleh 1 pasien dengan dosis 5,5mg/kg/hari lacosamide.
rata-rata pusing selama pengobatan adalah 7,5 hari pada lacosamide TEAE ini intensitasnya sedang, tidak menyebabkan perubahan
dan 12,5 hari pada plasebo. dosis, dan teratasi. Pasien mengalami TEAE kedua dari
Masa pengobatan
(titrasi dan
Periode titrasi Masa pemeliharaan pemeliharaan)
Setiap TEAE, n (%) 78 (45.3) 96 (56.1) 53 (32,9) 71 (44,1) 100 116 (67.8)
(58.1)
Meninggal 0 0 0 0 0 0
TEAEs dilaporkan oleh ≥5% pasien di kedua kelompok perlakuan selama masa
pengobatan, n (%)
Infeksi saluran pernafasan atas 5 (2.9) 6 (3.5) 6 (3.7) 3 (1.9) 10 (5.8) 8 (4.7)
sinkop 6 hari setelahnya fidosis akhir lacosamide; TEAE ini dianggap dianggap terkait dengan lacosamide, tidak menyebabkan perubahan
serius tetapi intensitasnya ringan. Tidak ada insiden yang dianggap dosis, dan teratasi. Penilaian tanda-tanda vital sebelum pengobatan
terkait dengan lacosamide. Data EKG menunjukkan sedikit (screening dan kunjungan awal) menunjukkan bahwa pasien memiliki
perpanjangan durasi PR dan durasi QRS (tabel e-1 tersedia dari denyut nadi terlentang 82-84 bpm. Semua denyut nadi terlentang
Dryad, doi.org/10.5061/dryad.kt5jj49). Satu pasien mengalami dicatat pada penilaian tanda-tanda vital selama pengobatan adalah:≥66
bradikardia TEAE serius saat menggunakan lacosamide dosis 8 mg/ bpm, kecuali untuk nilai yang tercatat selama kejadian bradikardia (61
kg/hari; TEAE ini intensitasnya ringan, bukan bpm). Tak satu pun dari pasien'Parameter EKG menunjukkan
Analisis dengan penggunaan SCB secara bersamaan menunjukkan insiden yang Yang relevan secara klinis, signifikanfipengurangan frekuensi
lebih tinggi dari TEAEs terkait obat pada pasien yang memakai lacosamide dengan kejang fokal per 28 hari diamati dengan lacosamide vs plasebo dari
SCB bersamaan (34,5%; 16,7% dengan plasebo) dibandingkan pada mereka yang awal hingga periode pemeliharaan dan pengobatan. Analisis
tidak memiliki AED SCB (25,5%; 20,3% dengan plasebo) (tabel sekunder dan post hoc menunjukkan pengurangan persen rata-
4). Insiden mengantuk terkait obat serupa pada pasien yang diobati rata yang lebih besar dari awal dalam frekuensi kejang fokal, serta
dengan lacosamide yang menggunakan SCB dan mereka yang tidak tingkat responden 50% dan 75% yang lebih tinggi dan tingkat
menggunakan AED SCB secara bersamaan, sedangkan insiden pusing kebebasan kejang yang lebih tinggi, dengan lacosamide
terkait obat lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan lacosamide dibandingkan dengan plasebo. Lacosamide adalahFFIcacious
yang menggunakan SCB secara bersamaan daripada mereka yang tidak terlepas dari apakah SCB AED adalah bagian dari rejimen
menggunakan AED SCB. . Penghentian karena TEAEs rendah pada pengobatan bersamaan. Analisis subkelompok menunjukkan eFFI
pasien yang diobati dengan lacosamide dan serupa dengan pasien yang penggunaan lacosamide di semua jenis kejang fokal. eFFICacy
memakai plasebo terlepas dari apakah AED SCB adalah bagian dari lacosamide yang diamati pada anak-anak dan remaja dalam
kategori, lebih banyak membaik daripada memburuk. Untuk penilaian ini, tingkat responden 50% dengan plasebo sebanding dengan
) ) ) ) ) 3 7 1 ce tio ≥
G .9 .2 0b
di dalam
Sebuah
) ) 8
)o n
1 te
n S
n
3
2
2
1
e
9
1
0
,2
7
1
R
e
B
M
te
P
e
S
|
2
1
R
e
B
M
kamu
,N
3
9
e
M
lu
Hai
V
|
kamu
G
lihat
ro
kamu
e
n
/N
rg
yo
G
lihat
ro
kamu
e
n
mengikat C
B
n
Sebuah
P 7 5 1 1 5 3 3 6 (n L
ile (6 (4 1 3 (4 (2 6 0 SEBUAH
ce
(9 (1 (3 (5 =c
Sebuah
E
P .0 .3 .3 .6 D
tik ) ) .5 1 ) ) 1 1 1 jam ,n , Sebuah
) .2 .0 .7 1 detik
6a
D ) ) ) )M (% n
ru pengenal D
G )
;T e tre
E
tm
SEBUAH Sebuah
E 0 0 1 0 3 5 6 3 (n P M
= (1 (2 (4 (5 4 aku Sebuah
(3 = e
tre .0 .9 .9 .9 1 ce n
di dalam
) ) ) ) 3 0b te
Sebuah
tm
.3 2 n T
) )o P
e
Sebuah
n e
n 2 2 2 2 1 3 1 4 (n L
C
e
rio
te 5 7
(1 (1 (1 (1 (0 (2 Sebuah
D
M (1 (4 =c
e
.9 .9 .9 .9 .9 .8
3 3 1 jam S
rg ) ) ) ) ) ) .9 .5 0 detik B
8a
e ) ) )M kamu
n pengenal
T e
bersama
Sebuah
D n
ve bersama
rse 0 1 3 4 7 7 1 6 (n P T M
(0 (2 (3 (6 (6 8 4 aku ulang
e (1 (5 =
.9 .8 .7 .5 .5 1 ce
Sebuah aku ta
ve ) ) ) ) ) 6 9 tm
n
.7 .3 0b
8 n
T. ) ) )o e
n
T
T S
C
7 6 1
2
1
5
6 5 4
0
7
4
(n L B
(6 (5 (5 (4 =c
Sebuah
.0 .2 (1 (1 .2 .3 (3 (6 SEBUAH
) ) 0 2 ) ) 4 3 1 jam E
.3 .9 .5 .8 1 detik
6a D
) ) ) ) )M kamu
se
pengenal
e
(sa
0 1 1 4 3 1 1 2 (n P T W fe
(1 (1 (6 (4 (1 3 7 aku itra itu
.6 .6 .3 .7 .6 (2 (4 =
6 ce
ty
) ) ) ) ) 0 2 4b tio Hai
.3 .2 )o kamu se
) ) n T
S
C
T)
0 1 3 5 1 2 1 3 (n L B
(1 (5 (9 (1 (3 4 6 Sebuah SEBUAH
.8 .5 .1 .8 .6 (2 (6 =c E
5 5 jam 5 D
) ) ) ) ) .5 .5 5 detik s, n
) ) M
) Sebuah
pengenal
(%
e
)
0 0 0 0 0 2 2 1 (n P M
(3 (3 9 aku Sebuah
.4 .4 (3 =
5 ce
di dalam
) ) 2 9b te
.2 )o
) n
Sebuah
n
C
0 0 0 1 0 1 2 2 (n L e
(1 (1 (3 4 Sebuah
.9 .9 .8 (4 =c
) ) ) 5 jam 5
.3 3 detik
) M
) Sebuah
pengenal
0 1 1 4 3 3 1 3 (n P T
(1 (1 (6 (4 (4 3 6 aku ulang
(2 (5 =
.6 .6 .3 .7 .7 6 ce
Sebuah
) ) ) ) ) 0 6 tm
.3 .3 4b
) ) )o e
n
T
0 1 3 6 1 3 1 4 (n L
(1 (5 (1 (1 (5 4 2 Sebuah
.8 .5 0 .8 .5 (2 (7 =c
) ) .9 ) ) 5 6 jam 5
) .5 .4 5 detik
) ) M
) Sebuah
pengenal
e
dilaporkan selama pengobatan lacosamide pada orang dewasa terjadi karena pusing (7,0% pasien).43 Sebaliknya, lacosamide
(mengantuk, pusing) dan dengan infeksi yang sering ditemui tambahan ditoleransi dengan baik dalam uji coba pediatrik
dalam uji coba terkontrol plasebo double-blind dan studi saat ini terlepas dari apakah AED SCB merupakan bagian dari
openlabel dari AED lain pada pasien anak dengan kejang fokal rejimen pengobatan. Tingkat penghentian serupa untuk
(nasofaringitis, pireksia).27-33 Insiden nasofaringitis dan demam lacosamide dan plasebo pada pasien dengan dan tanpa AED
lebih tinggi dengan lacosamide daripada plasebo; namun, TEAE SCB bersamaan, dan tidak ada pasien yang dihentikan karena
ini terutama terjadi selama periode titrasi, dengan insiden yang pusing. Peningkatan tolerabilitas lacosamide ajuvan pada
rendah (<4% pasien) selama pemeliharaan. Proporsi serupa pasien yang menggunakan AED SCB dalam uji coba pediatrik
dari pasien yang menggunakan lacosamide dan plasebo dibandingkan dengan uji coba pada orang dewasa mungkin
melaporkan TEAE psikiatri. Insiden TEAEs serius serupa pada terkait denganffdesain percobaan erent. Percobaan pediatrik
lacosamide dan plasebo, dan beberapa pasien di kedua memilikifljadwal titrasi yang fleksibel dengan opsi langkah
kelompok perlakuan melaporkan TEAEs parah atau dihentikan titrasi balik jika diperlukan, sedangkan uji coba dewasa
karena TEAEs. Pada kedua kelompok perlakuan, insiden TEAE menerapkan titrasi paksa ke predefidosis acak untuk setiap
yang lebih tinggi dilaporkan selama titrasi daripada pasien. Titrasi dan dosis individual memungkinkan optimalisasi
pemeliharaan, yang konsisten dengan data yang dilaporkan tolerabilitas pengobatan lakosamid tambahan pada pasien
pada orang dewasa.34 inifference paling menonjol untuk TEAEs yang menggunakan berbagai kombinasi AED.
terkait obat, dengan 29% pasien yang menggunakan
lacosamide melaporkan TEAEs dalam kategori ini selama titrasi Anak-anak dengan epilepsi memiliki peningkatan risiko untuk
vs 11% selama pemeliharaan. Namun, inisiasi danfluptitrasi beberapa neurologis (misalnya, gangguan kognitif) dan psikologis
yang fleksibel dari lacosamide umumnya ditoleransi dengan (misalnya, gangguan mood, gangguan perhatian).ficit/hyperactivity
baik dengan beberapa pasien yang memerlukan pengurangan disorder), beberapa di antaranya mungkin terkait dengan
dosis atau penghentian karena TEAEs. Pada kedua kelompok penggunaan AED.44 Kehadiran hiperaktif atau impulsif pada saat
perlakuan, analisis tolerabilitas berdasarkan jumlah AED inisiasi pengobatan AED merupakan prediktor efek samping
bersamaan tidak menunjukkan tren dalam insiden keseluruhan perilakuffdll.45 Dalam uji coba saat ini, skor untuk perilaku dan
TEAE, TEAE terkait obat, atau penghentian karena TEAE. fungsi kognitif (Achenbach CBCL dan BRIEF) umumnya stabil dan
serupa untuk kedua kelompok perlakuan, tanpa memburuknya
pasien yang menggunakan lacosamide vs plasebo; namun, hasil
Somnolen dan pusing adalah TEAEs yang paling sering untuk kelompok usia 4 hingga 6 tahun harus diinterpretasikan
dilaporkan, dan TEAEs terkait obat yang paling umum selama dengan hati-hati mengingat jumlah pasien dalam kategori ini
pengobatan adjunctive lacosamide. Somnolen dan pusing sedikit. Evaluasi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan e jangka
terjadi terutama selama titrasi, dan durasi TEAE ini serupa panjangffects lacosamide pada kognisi dan perilaku pada anak-
antara pasien yang menggunakan lacosamide dan yang anak.
menggunakan plasebo. Pada kelompok lacosamide, kejadian
somnolen tidak berhubungan dengan jumlah AED yang Pada anak-anak dan remaja (usia ≥4–<17 tahun) dengan kejang
bersamaan. Somnolen terkait obat dilaporkan oleh proporsi fokal, konsentrasi plasma asam valproat, levetiracetam, lamotrigin,
yang sama dari pasien yang diobati dengan lacosamide pada carbamazepine, topiramate, oxcarbazepine (MHD), clonazepam,
AED SCB bersamaan (12,9%) dan mereka yang tidak dan clobazam tidakffdipengaruhi oleh penggunaan lacosamide
menggunakan AED SCB (10,9%). Insiden pusing dengan secara bersamaan. Data untuk clonazepam dan clobazam harus
ditafsirkan dengan hati-hati karena ukuran sampel yang kecil.
lacosamide meningkat dengan jumlah AED bersamaan, dan
Sejalan dengan data pada orang dewasa,46
kejadian pusing terkait obat lebih tinggi pada pasien yang
menggunakan AED SCB (10,3%) dibandingkan mereka yang analisis farmakokinetik ini menunjukkan bahwa tidak ada
tidak menggunakan AED SCB (5,5%). penyesuaian dosis untuk masing-masing AED umumnya akan
diperlukan ketika lacosamide ditambahkan atau dikeluarkan dari
Pengalaman praktik klinis dengan lacosamide tambahan telah rejimen pengobatan.
menunjukkan hasil yang lebih baik35-38 atau serupa39-41 pro tolerabilitasfi
le pada pasien dewasa yang tidak menggunakan AED SCB dibandingkan Dalam uji coba double-blind acak ini, lacosamide tambahan efektif
dengan mereka yang menggunakan AED SCB. Sebuah studi kohort FFIbijaksana dalam mengurangi frekuensi kejang fokal pada anak-
retrospektif pada anak-anak dan remaja (usia <21 tahun) dengan anak dan remaja (≥4 sampai <17 tahun) dengan kejang fokal yang
epilepsi fokal, umum, atau campuran (n = 223) menunjukkan bahwa tidak terkontrol dan umumnya ditoleransi dengan baik dengan fl
penggunaan AED SCB adalah prediktor independen waktu untuk titrasi fleksibel dan dosis berdasarkan berat badan. Data ini,
kegagalan pengobatan lacosamide.42 Selanjutnya, analisis data yang bersama dengan hasil farmakokinetik yang menguntungkan dan
dikumpulkan dari uji coba terkontrol plasebo double-blind pada orang dapat diprediksifile lacosamide, potensinya yang rendah untuk
dewasa menunjukkan potensi tolerabilitas yang lebih baik dari interaksi obat-obat farmakokinetik yang relevan secara klinis, dan
lacosamide tambahan ketika diambil tanpa AED SCB.43 Di antara orang formulasi oral (tablet atau larutan oral) bioekivalen,3,47
dewasa yang diobati dengan lacosamide pada SCB AED, penghentian menunjukkan bahwa lacosamide adalah tambahan yang berharga
karena AE bergantung pada dosis (200 mg, 5,5%; 400 mg, 14,4%; 600 untuk armamentarium terapi berlisensi untuk kejang fokal pada
mg, 31,0%) dan paling umum pasien anak.
N. Yuen, S. Borghs, A. Bozorg, T. Daniels, P. Martin, dan dari lacosamide tambahan pada pasien anak berusia 4 hingga <16 tahun dengan
kejang fokal: analisis data gabungan sementara dari uji coba label terbuka.
S. Dimova adalah karyawan UCB Pharma. H. Carney Dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan ke-71 American Epilepsy Society; 1
memberikan bantuan penulisan dan editorial untuk Desember-5, 2017; Washington DC. Abstrak 1.282. Tersedia di: www.aesnet.org.
Diakses pada 30 Januari 2019.
pengembangan naskah, yang dikontrak oleh UCB Pharma. 15. Verrotti A, Loiacono G, Pizzolorusso A, dkk. Lacosamide pada pasien anak dan dewasa:
I. Skemaffer melayani di dewan redaksi Neurologi® dan perbandingan eFFIkecanggihan dan keamanan. Kejang 2013;22:210-216. Grosso S, Parisi P,
16. Spalice A, Verrotti A, Balestri P. EFFIkeamanan dan keamanan lacosamide pada bayi dan anak
Gangguan Epilepsi; dapat memperoleh pendapatan di masa mendatang dengan penundaan
kecil dengan epilepsi fokal refrakter. Eur J dari Paediatr Neurol 2014;18:55-59.
paten pada senyawa terapeutik; telah menerima honorarium
17. Pasha I, Kamate M, Didagi SK. EFFIkeamanan dan tolerabilitas lacosamide sebagai
pembicara dari Athena Diagnostics, UCB Pharma, GlaxoSmithKline,
terapi tambahan pada anak-anak dengan epilepsi parsial refrakter. Pediatr Neurol
Eisai, dan Transgenomic; telah menerima ilmufic honorarium 2014; 51:509-514.
18. Gulati P, Cannell P, Ghia T, dkk. Lacosamide sebagai terapi tambahan pada epilepsi yang resistan
dewan penasihat dari Nutricia, BioMarin, dan GlaxoSmithKline;
terhadap pengobatan di masa kanak-kanak. J Paediatr Kesehatan Anak 2015;51:794-797.
telah menerima dana untuk perjalanan dari Athena Diagnostics, 19. Kim JS, Kim H, Lim BC, dkk. Lacosamide sebagai terapi tambahan pada pasien anak
dengan epilepsi fokal refrakter. Brain Dev 2014;36:510-515. Toupin JF, Lortie A, Mayor
UCB Pharma, BioMarin, dan GlaxoSmithKline; dan menerima/telah
20. P, dkk. EFFIkeamanan dan keamanan lacosamide sebagai terapi tambahan untuk
menerima dukungan penelitian dari Australian National Health and epilepsi fokal refrakter pada pasien anak: studi pusat tunggal retrospektif. Gangguan
Medical Research Council, ARC, NIH, Health Research Council of Epilepsi 2015;17:436-443.
21. Proposal untuk revisi klasifikasi klinis dan elektroensefalografikfikation kejang
New Zealand, March of Dimes, Weizmann Institute, CURE, epilepsi: dari Komisi Klasifikasifikation dan Terminologi Liga Internasional Melawan
Departemen Pertahanan AS, dan Perpetual Charitable Trustees. Epilepsi. Epilepsi 1981; 22:489-501. Fisher RS, Cross JH, French JA, dkk. klasifikasi
22. operasionalfikation jenis kejang oleh Liga Internasional Melawan Epilepsi: kertas
Pergi ke Neurology.org/N untuk pengungkapan penuh.
posisi Komisi ILAE untuk Klasifikasifikation dan Terminologi. Epilepsi 2017;58:522-530.