HUBUNGAN ANTARA JUMLAH LIMFOSIT DENGAN KADAR

C-REACTIVE PROTEIN (CRP) PADA PASIEN COVID-19 DI RUMAH

SAKIT GAMBIRAN KOTA KEDIRI

SKRIPSI

Oleh:
MONICA PUTRI HERLYANTO
NIM. 20118052

PROGRAM STUDI D4 TEKNOLOGI LABORATORIUM MEDIS

FAKULTAS TEKNOLOGI MANAJEMEN DAN KESEHATAN
INSTITUT ILMU KESEHATAN
BHAKTI WIYATA
KEDIRI
2021
 HUBUNGAN ANTARA JUMLAH LIMFOSIT DENGAN KADAR
C-REACTIVE PROTEIN (CRP) PADA PASIEN COVID-19 DI RUMAH
SAKIT GAMBIRAN KOTA KEDIRI

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Terapan

Kesehatan

Oleh:
MONICA PUTRI HERLYANTO
NIM. 20118052

PROGRAM STUDI D4 TEKNOLOGI LABORATORIUM MEDIS

FAKULTAS TEKNOLOGI MANAJEMEN DAN KESEHATAN
INSTITUT ILMU KESEHATAN
BHAKTI WIYATA
KEDIRI
2021

i
KATA PENGANTAR
ABSTRAK
ABSTRACT
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR..............................................................................................................ii
ABSTRAK...............................................................................................................................iii
ABSTRACT.............................................................................................................................iv
DAFTAR ISI.............................................................................................................................v
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................................7
A. Latar Belakang..............................................................................................................7
B. Rumusan Masalah.........................................................................................................9
C. Tujuan Penelitian..........................................................................................................9
D. Manfaat Penelitian........................................................................................................9
BAB II TINJAUAN PUSTAKA...........................................................................................11
A. Tinjauan tentang COVID-19.....................................................................................11
1. Pengertian................................................................................................................11
2. Epidemiologi............................................................................................................11
3. Virologi.....................................................................................................................12
4. Patogenesis...............................................................................................................12
5. Diagnosis Laboratorium.........................................................................................13
6. Karakteristik Pasien COVID-19............................................................................14
B. Tinjauan tentang Limfosit..........................................................................................15
1. Definisi......................................................................................................................15
2. Morfologi Limfosit...................................................................................................15
3. Jenis Limfosit...........................................................................................................16
4. Hubungan Jumlah Limfosit dengan COVID-19..................................................16
C. Tinjauan tentang C-Reactive Protein (CRP)............................................................18
1. Definisi......................................................................................................................18
2. Fungsi CRP..............................................................................................................19
3. Indikasi Pemeriksaan CRP.....................................................................................19
4. Prinsip dan Metode Pemeriksaan..........................................................................19
5. Hubungan C-Reactive Protein (CRP) dengan COVID-19....................................20
D. Hubungan antara Jumlah Limfosit dengan Kadar CRP pada pasien COVID-19
21
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS..........................................................18
A. Kerangka Konsep........................................................................................................18
B. Deskripsi Kerangka Konsep.......................................................................................19
 C. Hipotesis.......................................................................................................................19
BAB IV METODE PENELITIAN.......................................................................................20
A. Desain Penelitian.........................................................................................................20
B. Lokasi dan Waktu Penelitian.....................................................................................20
C. Populasi, Sampel, dan Teknik Sampling...................................................................20
D. Variabel Penelitian......................................................................................................22
E. Definisi Operasional Variabel Penelitian..................................................................23
F. Instrumen Penelitian...................................................................................................23
G. Prosedur Pengumpulan Data.................................................................................24
H. Pengolahan dan Analisis Data................................................................................27
I. Kerangka Kerja...........................................................................................................29
DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................................30
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Coronavirus disease 2019 atau COVID-19 merupakan penyakit infeksi yang

disebabkan oleh SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) yang
saat ini menjadi permasalahan kesehatan global (Rothan & Byrareddy, 2020). Pada
Desember 2019, Virus SARS CoV-2 pertamakali menjadi wabah di Wuhan, Tiongkok.
Akibat proses transmisi antar manusia yang cukup tinggi menyebabkan virus ini
menyebar ke hampir seluruh belahan dunia termasuk Indonesia dengan sangat cepat
(Prompetchara et al., 2020).

Manifestasi klinik dari pasien COVID-19 memiliki lingkup yang luas, mulai dari
tanpa gejala (asymptomatic), gejala ringan, pneumonia, pneumonia berat, sindrom
gangguan pernapasan akut (ARDS), kegagalan multi organ, sepsis, hingga syok sepsis
(Haryati et al., 2021).

Data yang dilaporkan oleh World Health Organization (WHO) hingga tanggal 26
Maret 2021 telah mencapai 124.683.860 kasus terkonfirmasi dengan 2.742.357 kasus
kematian akibat COVID-19 (WHO, 2021). Di Indonesia, jumlah kasus terkonfirmasi
COVID-19 terus bertambah yang pada awalnya hanya 2 kasus di tanggal 2 Maret 2020,
hingga tanggal 26 Maret 2021 telah tercatat sebanyak 1.476.452 pasien dan 39.983 kasus
kematian (COVID-19 GTPP, 2021). Sedangkan di wilayah Jawa Timur dilaporkan
sebanyak 138.174 pasien terkonfirmasi dan 9.791 kasus kematian terkait COVID-19
(Jatim Tanggap COVID-19, 2021).

Dalam menegakkan diagnosis pasti COVID-19 ditentukan berdaasarkan hasil

pemeriksaan RT-PCR (Real Time Polymerase Chain reaction) dengan menggunakan
sampel berupa swab nasofaring (Handayani et al., 2020). Infeksi virus dapat
menyebabkan inflamasi pada tubuh manusia. Berbagai mediator inflamasi yang
dihasilkan selama badai sitokin dapat menyebabkan kerusakan kekebalan sistemik dan
kegagalan multi-organ (Tjahyadi et al., 2020). Selama infeksi, pasien akan menunjukkan
respon imun yang tidak terkontrol yang disebabkn oleh aktivitas makrofag dan monosit.
Respon ini menyebabkan

7
peningkatan neutrofil, IL-6 dan CRP (c- reactive protein) serta penurunan jumlah limfosit
(Handayani et al., 2020)

Respon imun manusia akibat terinfeksi virus bergantung pada limfosit, dimana
inflamasi yang sistemik secara signifikan menekan imunitas seluler, dimana secara
signifikan menurunkan kadar CD4+ limfosit T dan meningkatkan CD8+ supresor
limfosit T (Yang et al., 2020). Mardani et al., (2020) dalam penelitiannya mengatakan
bahwa pada pasien positif COVID-19 ditemukan penurunan jumlah sel darah putih dan
limfosit serta peningkatan neutrofil. Penurunan jumlah limfosit dapat menunjukkan
bahwa virus telah mempengaruhi banyak sel imun dan menghambat fungsi sistem imun
seluler. Pada penelitian yang dilakukan oleh Guan et al., (2020) menyatakan bahwa
pasien dengan COVID-19 terjadi limfositopenia pada 83,2% pasien, trombositopenia
36,2%, dan leukopenia di 33,7%.

CRP (C-Reactive Protein) merupakan protein fase akut yang disintesis oleh
hati sebagai reaksi terhadap IL-6 dan penanda inflamasi dalam memprediksi Pneumonia
(Chalmers et al., 2008). Pada kasus COVID-19, kadar CRP akan meningkat yang
menunjukan adanya proses inflamasi selama terinfeksi (Mus et al., 2020). Beberapa
penelitian melaporkan bahwa ditemukan peningkatan CRP sebesar 58.3% (Rodriguez-
Morales et al., 2020). Menurut penelitian yang dilakukan oleh Zhang et al., (2020) bahwa
pada 140 pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi yang
dikonfirmasi, tingkat CRP sangat bervariasi dari 28,7 μg/mL pada infeksi tidak parah
hingga 47,6 μg / mL pada infeksi berat. Selain itu, hasil laboratorium dari penelitian yang
dilakukan oleh Haryati et al., (2021) di RSUD Ulin Regional Banjarmasin menunjukkan
mayoritas kasus memiliki kadar CRP yang tinggi dengan 92,6% kasus.

Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri. Rumah Sakit
Gambiran Kediri merupakan rumah sakit tipe B yang menjadi tempat rujukan COVID-19
di kota Kediri.

Berdasarkan uraian diatas peneliti tertarik untuk mengambil judul penelitian

“Hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C-Reactive Protein (CRP) pada pasien
COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri”.
B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang diatas, dapat dirumuskan suatu masalah yaitu

bagaimana hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C- Reactive Protein (CRP)
pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri?

C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan Umum
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara jumlah limfosit
dengan kadar C- Reactive Protein (CRP) pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit
Gambiran Kota Kediri.
2. Tujuan Khusus
a. Mengetahui jumlah limfosit pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran
Kota Kediri.
b. Mengetahui kadar CRP pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota
Kediri.
c. Menganalisa hubungan limfosit dan kadar CRP pada pasien COVID-19 di
Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri.

D. Manfaat Penelitian
1. Bagi Institusi
Penelitian ini diharapkan dapat menjadi bahan untuk mengembangkan
pengetahuan dan wawasan serta sebagai bahan referensi di perpustakaan mengenai
hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C- Reactive Protein (CRP) pada
pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri.
2. Bagi Peneliti
Penelitian ini dapat menambah pengetahuan dibidang teori maupun praktik
tentang hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C-Reactive Protein (CRP)
pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri.
3. Bagi Rumah Sakit
Penelitian ini diharapkan dapat dijadikan sebagai bahan evaluasi untuk
menambah informasi mengenai hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar
 C- Reactive Protein (CRP) pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota
Kediri.
4. Bagi Masyarakat
Penelitian ini diharapkan dapat menambah informasi kepada masyarakat
tentang hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C-Reactive Protein (CRP)
pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Tinjauan tentang COVID-19

1. Pengertian
Coronavirus Disease (COVID-19) merupakan penyakit menular yang
disebabkan oleh virus Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-
CoV-2). COVID-19 hadir dengan manifestasi penyakit seperti demam, batuk, nyeri
otot, diare dan pneumonia yang kemudian berkembang menjadi sindrom gangguan
pernapasan akut, asidosis metabolik, syok septik, disfungsi koagulasi dan kegagalan
organ seperti hati, ginjal, dan gagal jantung (Tan et al., 2020).

2. Epidemiologi
Kasus infeksi COVID-19 pertama kali terkonfirmasi pada 1 Desember 2019
di Wuhan, China. Awalnya wabah yang melibatkan pasar lokal, Huanan Seafood
Market, dengan setidaknya dilaporkan sebanyak 40 orang. Otoritas kesehatan
setempat mengeluarkan peringatan pada 31 Desember 2019 yang menyebabkan
penutupan pasar di 1 Januari 2020. Sebanyak 59 kasus memiliki keluhan seperti
demam dan batuk kering dirujuk ke rumah sakit. Dari 58 kasus yang dicurigai, 41
pasien dikonfirmasi dengan pemeriksaan real-time reverse transcription polymerase
chain reaction (RT-PCR). Pada hari berikutnya, kasus menyebar dari Wuhan ke
seluruh provinsi Hubei (Huang et al., 2020).
Kasus pertama yang terjadi di luar China yaitu Thailand pada 13 Januari
2020. Penyakit ini kemudian menyebar dengan cepat dan global. Pada 6 Februari
2020, total
28.276 kasus yang dikonfirmasi dengan 565 kematian secara global telah
didokumentasikan oleh WHO, yang melibatkan sedikitnya 25 negara. Kemudian di
tanggal 30 Januari 2020, WHO mengeluarkan peringatan Public Health
Emergencies of International Concern (PHEIC). Prosedur karantina dan pengawasan
demam pun dilakukan dengan ketat. Penularan dari orang ke orang sangat mungkin
terjadi melalui droplets dan kontak secara langsung (Wu et al., 2020)
COVID-19 di Indonesia pertama kali dilaporkan pada tanggal 2 Maret 2020
dengan dua kasus. Dara 31 Maret 2020 menunjukkan kasus yang terkonfirmasi
berjumlah 1.528 kasus dengan 136 kasus kematian. Tingkat mortalitas akibar
COVID-
 19 di Indonesia mencapai 8,9%, angka ini merupakan yang tertinggi di Asia
Tenggara (Susilo et al., 2020).

3. Virologi
Coronavirus adalah virus RNA yang memiliki untai tunggal. Virus ini
termasuk dalam genus beta-coronavirus dengan subfamili Orthocoronavirinae yang
memiliki karakteristik "seperti mahkota" pada permukaannya (Wu et al., 2020).
Terdapat 6 jenis coronavirus yang dapat menginfeksi manusia, yaitu
alphacoronavirus 229E, alphacoronavirus NL63, betacoronavirus OC43,
betacoronavirus HKU1, Severe Acute Respiratory Illness Coronavirus (SARS-CoV),
dan Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) (Susilo et al.,
2020). SARS-CoV, MERS-CoV, dan 2019-nCoV merupakan penyebab penyakit
pada manusia namun setiap subkelompok memiliki karakteristik biologis dan
virulensi yang berbeda (Wu et al., 2020).
Coronavirus penyebab COVID-19 masuk dalam subgenus yang sama dengan
coronavirus penyebab wabah Severe Acute Respiratory Illness (SARS) di tahun
2002- 2004 silam, yaitu Sarbecovirus. Struktur genom dari virus memiliki pola
seperti coronavirus pada umumnya. Sekuens SARS-CoV-2 memiliki kemiripan
dengan coronavirus yang diisolasi pada kelelawar, sehingga muncul hipotesis bahwa
SARS- CoV-2 berasal dari kelelawar yang kemudian bermutasi dan menginfeksi
manusia (Susilo et al., 2020).

4. Patogenesis
Patogenesis SARS-CoV-2 saat ini belum banyak diketahui, tetapi diduga
tidak jauh berbeda dengan SARS-CoV yang sudah lebih banyak diketahui. Pada
manusia, SARS-CoV-2 terutama menginfeksi sel-sel di saluran napas yang melapisi
alveoli. Virus akan berikatan dengan reseptor-reseptor dan membuat jalan masuk ke
dalam sel. Glikoprotein yang terdapat pada envelope spike virus akan berikatan
dengan reseptor selular yang berupa ACE2 pada virus. Di dalam sel, virus
melakukan duplikasi materi genetik dan mensintesis protein yang dibutuhkan yang
kemudian membentuk virion baru yang muncul di permukaan sel (Susilo et al.,
2020).
Genom RNA virus akan dikeluarkan ke sitoplasma sel dan ditranslasikan
menjadi dua poliprotein dan protein struktural saat virus masuk ke dalam sel.
 Selanjutnya, genom virus akan bereplikasi. Glikoprotein yang terletak pada selubung
virus yang baru terbentuk masuk ke dalam membran retikulum endoplasma.
Pembentukan nukleokapsid yang tersusun dari genom RNA dan protein
nukleokapsid. Partikel virus aka tumbuh ke dalam retikulum endoplasma dan Golgi
sel. Pada tahap akhir, vesikel yang mengandung partikel virus akan bergabung
dengan membran plasma untuk melepaskan komponen virus yang baru (De Wit et
al., 2016).
Respons imun yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 juga belum sepenuhnya
dapat dipahami, namun dapat dipelajari dari mekanisme yang ditemukan pada
SARS- CoV dan MERS-CoV. Ketika virus masuk ke dalam sel, antigen virus akan
dipresentasikan ke antigen presentation cells (APC). Presentasi antigen virus
terutama bergantung pada molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas I.
Namun, MHC kelas II juga turut berkontribusi. Presentasi antigen selanjutnya
menstimulasi respons imunitas humoral dan selular tubuh yang dimediasi oleh sel T
dan sel B yang spesifik terhadap virus. Pada respons imun humoral terbentuk IgM
dan IgG terhadap SARS-CoV. IgM terhadap SAR-CoV hilang pada akhir minggu
ke-12 dan IgG dapat bertahan jangka panjang. (Li et al., 2020).

5. Diagnosis Laboratorium
COVID-19 biasanya dikatakan sebagai infeksi saluran pernapasan akut dan
banyak diagnosis banding terkait dengan pneumonia virus yang umum harus
dipertimbangkan, seperti influenza, parainfluenza, infeksi adenovirus, infeksi virus
syncytial pernapasan, infeksi metapneumovirus, dan patogen atipikal seperti
Mycoplasma pneumoniae dan infeksi Clamydophila pneumoniae dan lain-lain. (Wu
et al., 2020).
Diagnosis klinis COVID-19 terutama didasarkan pada riwayat epidemiologis,
manifestasi klinis dan beberapa pemeriksaan tambahan, seperti deteksi asam nukleat,
CT scan, teknologi identifikasi imun (Point-of-care Testing (POCT) dari IgM/IgG,
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dan kultur darah. Namun, gejala dan
tanda klinis pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 sangat atipikal, termasuk gejala
gangguan pernapasan, batuk, demam, dispnea, dan pneumonia virus (Li et al., 2020).
Metode yang dianjurkan untuk mendeteksi virus adalah real-time reverse
transcription polymerase chain reaction (rRT-PCR) dan dengan sequencing. Pasien
terkonfirmasi SARS-CoV-2 apabila hasil rRT-PCR positif pada minimal dua target
 genom (N, E, S, atau RdRP) yang spesifik SARS-CoV-2 atau rRT-PCR positif
betacoronavirus, ditunjang dengan hasil sequencing sebagai atau seluruh genom
virus yang sesuai dengan SARS-CoV-2 (Susilo et al., 2020).
Petanda laboratorium dari perkembangan penyakit dan hasil klinis seperti D-
dimer, C-reactive protein (CRP), prokalsitonin, jumlah neutrofil, jumlah limfosit dan
sitokin inflamasi dipantau (Sutaryono et al., 2020).

6. Karakteristik Pasien COVID-19

Karakteristik pasien merupakan ciri dari seseorang yang membedakan orang
tersebut dengan lainnya. Karakteristik yang dimaksud berupa nama, umur, jenis
kelamin, latar belakang pendidikan, suku bangsa, agama, pekerjaan, dan lain-lain
(Sangadji & Sopiah, 2013).

Menurut Karyono et al., mayoritas kasus COVID-19 terjadi pada kelompok

usia 31-45 tahun (29,3%) dan disusul kelompok umur 46-59 tahun (27,3%) (Karyono
& Wicaksana, 2020). Sedangkan pada penelitian oleh Magdalena et al., menyatakan
bahwa sebagian besar kasus COVID-19 ditemukan pada usia antara 50-64 tahun
(49,28%). Temuan tersebut didukung oleh studi kasus yang dilakukan Li dkk yang
menunjukkan bahwa rata-rata usia 59 tahun dengan rentang usia 15-89 tahun. Hal
tersebut berkaitan erat dengan usia bekerja yaitu berkisar 15-65 tahun, dimana
sebagian besar orang Indonesia berada pada populasi tersebut (Magdalena et al.,
2021).

Angka kesembuhan didominasi oleh kelompok umur 31-45 tahun (32,21%)

dan disusul oleh kelompok dewasa. Selain itu, proporsi kematian tertinggi ditemukan
di kalangan lansia (43,8%). Angka kematian menunjukkan kecenderungan yang sama
dimana lansia menyumbang angka tertinggi (17,69%). Berdasarkan jenis kelamin,
virus COVID-19 lebih banyak menginfeksi laki-laki (54,6%, n= 15.123) dibandingkan
perempuan. Laki-laki memiliki angka kesembuhan sebesar 31,62% dan angka
kematian 6,84%, relatif lebih tinggi dari perempuan (Karyono & Wicaksana, 2020).
Hal ini sejalan dengan hasil penelitian yang dilakukan Takahashi dkk yang
menyatakan bahwa berdasarkan perbedaan viral load, titer antibodi spesifik, sitokin
plasma, serta fenotipe sel darah pada pasien COVID-19 dapat ditarik kesimpulan
bahwa laki-laki mempunyai kadar plasma dengan sitokin imun bawaan lebih tinggi
(seperti IL-8 dan IL-18) daripada wanita. Sebaliknya pada pasien wanita, aktivitas
sel T meningkat secara bermakna
 dibandingkan pasien laki-laki selama infeksi SARS-CoV-2 terjadi dan respon sel T
yang buruk dapat dikaitkan dengan hasil penyakit yang lebih buruk pada pasien pria
(Takahashi et al., 2020).

Gejala paling umum di antara pasien COVID-19 di Indonesia adalah batuk

(76,2%), riwayat demam (50,4%), demam saat ini (47,1%), dan sesak napas (41,6%).
Sebagian besar keluhan pasien terletak pada sistem pernapasan dan sisanya memiliki
keluhan pada sistem muskuloskeletal dan gastrointestinal (Karyono & Wicaksana,
2020). Pada pasien dengan gejala berat, sesak napas, batuk, dan demam terlihat lebih
dominan. Hal ini serupa dengan gejala pneumonia COVID-19 pada penderita
pneumonia berat di Cina yang menunjukkan gejala yang menonjol (Guan et al., 2020).

B. Tinjauan tentang Limfosit

1. Definisi
Limfosit merupakan jenis sel darah putih (leukosit) agranulosit yang
memiliki berbagai peran yang berhubungan dengan reaksi imun atau kekebalan
tubuh terhadap serangan mikroorganisme, makromolekul asing, maupun sel-sel
kanker (Tiara et al., 2016).
Limfosit akan memberikan respon terhadap substansi benda asing (antigen)
yang masuk ke dalam tubuh melalui sistem imunitas seluler maupun imunitas
humoral. Limfosit terdiri dari limfosit T dan limfosit B yang berperan dalam respon
imun seluler. Kemampuan mengenal benda asing oleh limfosut disebabkan oleh
adanya reseptor pada permukaan sel (Erniati & Ezraneti, 2020)

2. Morfologi Limfosit
Limfosit memiliki ukuran berkisar antara 7-20 mikrometer. Secara
mikroskopis, limfosit normal dicirikan dengan adanya inti besar berwarna ungu tua
atau biru (menggunakan pewarnaan Wright) dengan sedikit atau tanpa sitoplasma
eosinofilik. Bentuk limfosit yang besar dengan limpahan sitoplasma mengandung
beberapa partikel kemerahan atau keunguan yang cerah, seperti butiran. Inti padat
limfosit memiliki ukuran yang hampir sama dema dengan sel darah merah. Beberapa
limfosit memiliki zona perinuklear bening disekitar nukleus dan menunjukkan zona
bening kecil di satu sisi nukleus. Poliribosom merupakan ciri utama dari limfosit
yang
 dapat dibuktikan dengan bantuan mikroskop elektron. Ribosom ini terlibat dalam
sintesis protein sehingga memungkinkan pembentukan sejumlah besar sitokin dan
imunoglobulin oleh limfosit (Orakpoghenor et al., 2019).

3. Jenis Limfosit
Limfosit berdasarkan fungsinya dibagi menjadi 2, yaitu:
a. Limfosit B
Limfosit B atau sel B berasal dari sel asal multipoten yang terletak di
sumsum tulang. Sel B berperan dalam sistem imun spesifik humoral. Apabila sel
B dirangsang oleh benda asing, maka sel B akan berproliferasi, berdiferensiasi,
dan berkembang menjadi sel plasma yang memproduksi antibodi. Antibodi
tersebut dapat ditemukan dalam serum. Fungsi utama dari antibodi adalah
sebagai pertahanan terhadap infeksi ekstraselular, virus, bakteri serta
menetralkannya (Baratawidjaja, 2010).

b. Limfosit T
Limfosit T atau sel T merupakan sel limfosit yang sebagian besar terdapat
pada sirkulasi darah yaitu sekitar 65-85%. Pada orang dewasa, pembentukan Sel
T terjadi di dalam sumsum tulang namun berproliferasi dan diferensiasi terjadi
di kelenjar timus. Tetapi 90-95% dari seluruh sel T dalam kelenjar timus mati
dan hanya 5-10% akan matang dan meninggalkan kelenjar timus untuk
bersirkulasi. Sel T berperan utama dalam sistem imun spesifik selular. Sel T
terdiri dari beberapa sel dengan fungsi yang berbeda, yaitu sel CD4 + (Th1, Th2),
CD8+ atau CTL atau Tc dan Ts atau sel Tr atau Th3. Fungsi utama dari limfosit
T yaitu sebagai pertahanan intraselular terhadap virus, bakteri, parasit, jamur.
Sel CD4+ akan mengaktifkan sel Th1 yang kemudian mengaktifkan makrofag
untuk menghancurkan mikroba. Sel CD8+ memusnahkan sel terinfeksi.
(Baratawidjaja, 2010).

4. Hubungan Jumlah Limfosit dengan COVID-19

Limfosit memiliki peran dalam mempertahankan imun dan respon inflamasi di
dalam tubuh. Perlu diketahui bahwa limfosit sitotoksik seperti limfosit T sitotoksik
dan sel Natural Killers (NK) memainkan peran penting dalam mempertahankan
homeostasis imun dan respons peradangan untuk mengendalikan infeksi virus (Lee et
al., 2021).
Sejak wabah COVID-19 terjadi, beberapa penelitian telah menentukan korelasi
antara tingkat keparahan penyakit dan limfopenia, suatu kondisi dimana jumlah
limfosit yang sangat rendah. Pada anak yang terinfeksi, limfopenia sangat jarang
ditemui. Namun, pada lansia, limfopenia lebih sering ditemukan terutama pada kasus
yang berat. Peningkatan rasio neutrofil-limfosit, rasio monosit-limfosit, dan
peningkatan kadar sitokin, seperti IL-2R dan rasionya terhadap jumlah limfosit,
ditemukan berkorelasi dengan keparahan penyakit dan prognosis yang buruk
(Tavakolpour et al., 2020a).
Jumlah limfosit dan limfopenia dapat berfungsi sebagai pemeriksaan cepat
untuk mengidentifikasi pasien COVID-19 dengan gejala klinis yang lebih parah.
Penelitian sebelumnya mengamati bahwa limfopenia merupakan kadar yang diamati
umum pada pasien dengan sindrom pernafasan akut berat (SARS) yang disebabkan
oleh virus SARS dengan prevalensi yang dilaporkan sebesar 69,6% dan 54%. Infeksi
SARS dapat secara langsung menekan sumsum tulang atau menyebabkan
penghancuran limfosit yang diakibatkan oleh sistem imun. SARS-COV-2 memiliki
kemungkinan mekanisme internal yang serupa dengan virus SARS, termasuk infeksi
langsung dan penghancuran limfosit dan penghancuran limfosit yang dimediasi oleh
sitokin (Zhao et al., 2020).
Penurunan jumlah limfosit menunjukkan adanya kerusakan sistem kekebalan
tubuh atau imun. Namun nilai limfosit hanya dapat digunakan untuk menilai diagnosis
dan tidak memberikan perubahan signifikan selama beberapa hari perawatan (Mus et
al., 2020).
Menurut Tan et al., (2020) terdapat empat mekanisme potensial yang
mengarah ke defisiensi limfosit (limfositopenia) yaitu:
a. Virus mungkin secara langsung menginfeksi limfosit yang mengakibatkan
kematian limfosit. Hal tersebut dikarenakan limfosit yang mengekspresikan
reseptor coronavirus ACE2 dan mungkin menjadi target langsung virus.
b. Virus dapat langsung merusak organ limfatik. Penurunan limfosit akut terkait
dengan disfungsi limfositik.
c. Sitokin inflamasi tidak teratur, mungkin menyebabkan apoptosis limfosit. Hal
ini ditegaskan oleh penelitian sebelumnya bahwa tumor necrosis factor (TNF)α,
interleukin (IL)-6, dan sitokin pro-inflamasi dapat menyebabkan defisiensi
limfosit. Badai sitokin inflamasi kemungkinan merupakan faktor di balik
 limfopenia. Tingkat serum sitokin pro-inflamasi, seperti TNF-α dan IL-6, telah
berkorelasi erat dengan limfopenia, sementara pasien yang pulih menunjukkan
tingkat sitokin yang mendekati normal (Tavakolpour et al., 2020a).
d. Penghambatan limfosit oleh molekul metabolik yang dihasilkan oleh gangguan
metabolisme, seperti asidemia hiperlaktat. Pasien COVID-19 yang memiliki
peningkatan kadar asam laktat darah dapat menekan proliferasi limfosit (Tan et
al., 2020).

C. Tinjauan tentang C-Reactive Protein (CRP)

1. Definisi
C-reactive protein (CRP) merupakan indikator inflamasi atau peradangan
yang paling sensitif saat ini. CRP adalah salah satu protein fase akut yang ditemukan
dalam darah yang diproduksi oleh hepar. Kadar CRP meningkat menandakan
sebagai respons terhadap infeksi, luka, atau inflamasi (Setyowatie et al., 2016).
CRP dapat dijumpai pada serum normal dalam jumlah yang amat kecil. CRP
mengalami peningkatan dalam beberapa keadaan tertentu dengan reaksi radang atau
kerusakan jaringan (nekrosis), baik yang disebabkan oleh infeksi maupun bukan
karena infeksi. Dalam waktu yang relatif singkat (6-8 jam) setelah terjadinya reaksi
radang akut atau kerusakan jaringan, sintesis dan sekresi dari CRP meningkat
dengan taham, dan dalam waktu 24-48 jam telah mencapai nilai puncak. Kadar dari
CRP akan menurun dengan tajam bila proses inflamasi atau kerusakan jaringan
telah mereda. Dalam waktu sekitar 24-48 jam telah dicapai nilai normalnya kembali
(Kalma, 2018). Suatu respon perlindungan terhadap luka pada jaringan ditunjukkan
oleh adanya proses inflamasi. Luka pada jaringan dapat disebabkan oleh berbagai
macam faktor seperti trauma fisik, zat kimia yang merusak, atau zat-zat
mikrobiologik. Inflamasi merupakan bentuk mekanisme perlindungan tubuh dalam
menetralisir dan membunuh agen berbahaya pada tempat yang luka. Rangsangan
inflamasi ditunjukkan dalam bentuk ROS (Reactive Oxygen Species) yang dapat
mengaktifkan pelepasan interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6) dan Tumor
Necrosis Factor type α (TNF-α) yang kemudian akan merangsang pelepasan CRP
yang diproduksi dan
disintesis hati (Moulia, 2016).
2. Fungsi CRP
Fungsi dan peranan C-Reactive Protein didalam tubuh (in vivo) belum
diketahui. Meskipun CRP bukan suatu antibodi, tetapi CRP mempunyai berbagai
fungsi biologis yang menunjukkan perannya pada proses peradangan dan mekanisme
daya tahan tubuh terhadap infeksi (Biljak et al., 2013). Beberapa hal yang diketahui
tentang fungsi biologis CRP ialah:
a. CRP dapat mengikat C-polisakarida (CPS) dari berbagai bakteri melalui reaksi
presipitasi/aglutinasi.
b. CRP dapat meningkatkan aktivitas dan motilitas sel fagosit seperti granulosit
dan monosit/makrofag.
c. CRP mempunyai daya ikat selektif terhadap limfosit T. Dalam hal ini diduga
CRP memegang peranan dalam pengaturan beberapa fungsi tertentu selama
proses keradangan.
d. CRP mengenal residu fosforilkolin dari fosfolipid, lipoprotein membran sel
rusak, kromatin inti dan kompleks DNA-histon.
e. CRP dapat mengikat dan mendetoksikasi bahan toksin endogen yang terbentuk
sebagai hasil kerusakan jaringan (Izzah, 2019).

3. Indikasi Pemeriksaan CRP

CRP dapat digunakan sebagai penunjang pemeriksaan diantaranya adalah
untuk:
a. Membantu menegakkan diagnosis suatu keadaan atau penyakit terkait dengan
proses inflamasi atau kerusakan jaringan.
b. Membantu melihat proses pengobatan dari beberapa penyakit dengan
keradangan akut atau kerusakan jaringan.
c. Sebagai petanda inflamasi pada penyakit kardiovaskuler untuk meramal
kemungkinan adanya serangan penyakit jantung coroner (Izzah, 2019).

4. Prinsip dan Metode Pemeriksaan

Dalam penentuan kadar CRP, CRP dianggap sebagai antigen yang akan
ditentukan menggunakan suatu antibodi spesifik yang telah diketahui (antibodi anti-
CRP). Dengan suatu antisera yang spesifik, CRP dalam serum mudah
dipresipitasikan. Penentuan kadar CRP dapat dilakukan dengan beberapa cara, yaitu:
 a. Tes prepisitasi : CRP yang akan ditentukan merupakan antigen sedangkan
anti-CRP yang telah diketahui adalah antibodi.
b. Tes aglutinasi : Antibodi disalutkan pada partikel untuk menentukan adanya
antigen di dalam serum. Titer CRP dapat diketahui dengan mengencerkan
serum pasien. Titer yang meninggi pada pemeriksaan berkala menunjukkan
adanya peningkatan peradangan.
c. Uji Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA): Dipakai teknik double
antibody sandwich ELISA. Antibodi pertama (antibodi pelapis) dilapiskan
pada fase padat, kemudian ditambahkan serum pasien. Selanjutnya,
ditambahkan antibodi kedua (antibodi pelacak) yang berlabel enzim.
Kemudian ditambahkan substrat dan reagen penghenti reaksi. Hasil
pemeriksaan dinyatakan secara kuantitatif.
d. Imunokromatografi : Antibodi monoklonal terhadap CRP diimobilisasi pada
membran selulosa nitrat di garis pengikat. Bila ditambahkan serum yang
diencerkan sampai ambang atas titer rujukannya pada bantalan sampel maka
CRP dalam sampel akan diisap oleh bantalan absorban menuju bantalan
konjugar, dan akan diikat oleh konjugat (antibodi monoklonal) pertama,
berlabel emas koloidal. Selanjutnya CRP yang telah mengikat konjugat akan
diisap oleh bantalan absorban menuju ke garis pengikat yang mengandung
antibodi monoklonal kedua terhadap CRP sehingga berubah warna menjadi
merah.
e. Imunoturbidimetri : CRP dalam serum akan mengikat antibodi spesifik
terhadap CRP membentuk suatu kompleks imun. Kekeruhan (turbidity) yang
terjadi sebagai akibat ikatan tersebut diukur secara fotometris. Konsentrasi dari
CRP ditentukan secaraa kuantitatif dengan pengukuran turbidimetric (Izzah,
2019).

5. Hubungan C-Reactive Protein (CRP) dengan COVID-19

Infeksi virus dapat menyebabkan peradangan pada tubuh manusia. Berbagai
mediator inflamasi yang dihasilkan selama badai sitokin dapat menyebabkan
kerusakan kekebalan sistemik dan bahkan kegagalan multi-organ (Haryati et al.,
2021). Respon inflamasi sistemik terhadap infeksi SARS-CoV-2 merupakan ciri
khas dari COVID-19. C-reactive protein merupakan protein fase akut yang disintesis
oleh
 hati sebagai respons terhadap interleukin-6 (IL-6). Konsentrasi CRP pada infeksi
COVID-19 mencerminkan tingkat keparahan penyakit dan besarnya respons
inflamasi akut (Smilowitz et al., 2021).
IL-6 adalah sitokin utama yang menandakan sintesis dan pelepasan CRP dan
karena tingkat IL-6 (dan CRP) berkorelasi dengan keparahan penyakit COVID-19
(Potempa et al., 2020). Tan dkk. mengungkapkan kadar CRP dalam kelompok parah
pada tahap awal dan perkembangan lebih tinggi daripada yang ada dalam kelompok
ringan. CRP pada pasien COVID-19 yang parah meningkat secara signifikan pada
tahap awal, sebelum temuan CT (Tan et al., 2020)

D. Hubungan antara Jumlah Limfosit dengan Kadar CRP pada pasien COVID-19
COVID-19 merupakan penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2.
Infeksi virus ini menyebabkan terjadinya peradangan atau inflamasi. Pada kasus COVID-
19 berat, pasien seringkali disertai suatu sindrom yang dikenal dengan cytokine storm
atau badai sitokin. Sindrom ini utamanya dimediasi oleh interleukin-6 (IL-6) yang
memiliki peran dalam meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien COVID-19 (Purba
et al., 2020). Badai sitokin merupakan respons peradangan sistemik terhadap infeksi dan
obat- obatan yang menyebabkan aktivasi sel kekebalan yang berlebihan dan
pembentukan sitokin proinflamasi (seperti TNF-α, IL-1, IL-6) (Fitriani, 2020)

Dalam studi yang dilakukan oleh Xu et al., (2020) pada 62 pasien dewasa COVID-
19, hasil laboratorium menyatakan pasien yang mengalami limfopenia sebanyak 42%.
Selain itu, Huang et al., (2020) melaporkan bahwa 63% pasien menderita limfopenia.
Dalam laporan Liu et al., (2020). CRP dan LDH tinggi pada 85% pasien, 15% persen
memiliki leukositosis dan lainnya memiliki jumlah sel darah putih normal, 43%
menderita limfopenia.

Pasien COVID-19 menunjukkan jumlah leukosit yang lebih tinggi dan

peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi seperti interleukin-6 (IL-6), IL-10, granulocyte
colony stimulating factor (G-CSF), monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1),
macrophage inflammatory protein (MIP)1α, dan tumor necrosis factor- alpha (TNF-α).
C-reaktif protein merupakan protein fase akut yang diproduksi oleh hati sebagai respon
terhadap peningkatan kadar sitokin inflamasi terutama IL-6 dan TNF- α. Kadar C-
reaktif protein diketahui meningkat sebagai respon terhadap kerusakan jaringan, infeksi
dan peradangan
serta konsentrasinya akan meningkat dalam sirkulasi selama kejadian inflamasi. C-
Reaktif protein bukan hanya sekedar penanda peradangan tetapi juga berperan aktif
dalam proses peradangan (Rahayu, 2020). Kadar Interleukin-6 (IL-6) juga berhubungan
dengan keparahan kondisi pasien, semakin parah kondisi pasien, maka semakin tinggi
tingkat IL-6 dan hal ini akan menstimulasi hati untuk memproduksi CRP (Yuki et al.,
2020).
Tavakolpour et al., (2020) menjelaskan bahwa badai sitokin inflamasi
kemungkinan merupakan faktor kunci di balik limfopenia yang diamati. Tingkat serum
sitokin pro-inflamasi, seperti TNF-α (tumor necrosis factor-alpha) dan IL-6
(Interleukin- 6), telah berkorelasi erat dengan limfopenia, sementara pasien yang pulih
menunjukkan tingkat sitokin yang mendekati normal. Studi otopsi pada organ limfoid
yang dikumpulkan dari beberapa pasien yang meninggal karena penyakit
mengungkapkan kematian limfosit masif, yang dikaitkan dengan tingginya tingkat IL-6
serta interaksi Fas-FasL. Pengobatan dengan tocilizumab, antagonis reseptor IL-6,
meningkatkan jumlah limfosit peredaran darah, saran lebih lanjut peningkatan IL-6
adalah pemain kunci dalam perkembangan limfopenia.
CRP mempunyai daya ikat yang selektif terhadap limfosit T. Hal ini diduga CRP
memegang peran dalam pengaturan beberapa fungsi tertentu selama proses inflamasi.
Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh James et al., (1981) yang
menyatakan bahwa CRP terikat pada limfosit yang membawa reseptor membran
tertentu. Berdasarkan penelitian sebelumnya, bahwa peradangan atau inflamasi yang
luas terkait COVID-19 menyebabkan disregulasi imun dan apoptosis dari limfosit.
Coronavirus juga ditunjukkan berada dalam sirkulasi limfosit, yang menyebabkan
kerusakan mediasi sitotoksik langsung. Kadar CRP terbukti meningkat lebih awal
daripada neutrofilia atau limfopenia (Ullah et al., 2020). Studi lain menunjukkan
hubungan yang signifikan antara kadar serum IL-6 pada pasien COVID-19 dan
gangguan aktivitas sitotoksik tidak hanya sel T tetapi juga sel NK. Kadar CRP yang
tinggi disebabkan oleh IL-6 diperkirakan memiliki hubungan dengan penurunan jumlah
limfosit pada pasien COVID-19 (Tavakolpour et al., 2020).
 BAB III
KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS

A. Kerangka Konsep

Meningkatkan leukosit:
COVID-19 Inflamasi
Monosit

Badai Sitokin Neutrofil

Limfosit
Aktivasi sel imun
(limfosit dan makrofag)

Pembentukan sitokin proinflamasi

TNF-α IL-6 IL-1

Kerusakan kekebalan sistemik Hati produksi C- Reactive Protein sebagai respons IL-6
Kematian sel
C-Reactive
limfosit Protein
(Penurunan meningkat

Limfosit CRP

Prognosis buruk COVID-19

Keterangan:

= Diteliti

= Tidak diteliti

Gambar III.1 Kerangka Konsep

18
B. Deskripsi Kerangka Konsep
COVID-19 merupakan penyakit infeksi yang menyerang sistem pernapasan dan
disebabkan oleh virus SARS-CoV-2. Infeksi virus ini menyebabkan terjadinya inflamasi
atau peradangan. Proses inflamasi dapat meningkatkan leukosit (monosit, neutrofil, dan
limfosit) dan kadar CRP dalam darah.

Pada beberapa pasien COVID-19 menunjukkan adanya proses inflamasi yang tidak
terkontrol atau berlebihan yang disebut dengan badai sitokin (cytokine storm syndrome).
Badai sitokin merupakan respons peradangan sistemik terhadap infeksi yang
menyebabkan terjadinya aktivasi sel imun berupa limfosit dan makrofag secara
berlebihan dan pembentukan sitokin proinflamasi (TNFα, IL-1, IL-6) (Fitriani, 2020).

Peningkatan kadar IL-6 menunjukkan adanya kerusakan kekebalan sistemik yang

menyebabkan kematian limfosit dan memproduksi CRP di hati dalam jumlah yang
banyak. Peningkatan CRP dalam darah merupakan respon dari IL-6. Sehingga dapat
disimpulkan bahwa ada hubungan antara penurunan jumlah limfosit dengan peningkatan
kadar C- Reactive Protein pada pasien COVID-19 yang nantinya bisa digunakan sebagai
prognosis yang baik pada COVID-19.

C. Hipotesis
Hipotesis merupakan jawaban sementara dari pertanyaan penelitian. Hipotesis
biasanya dirumuskan dalam bentuk hubungan antara dua variabel, yaitu variabel bebas
dan variabel terikat. Hipotesis berfungsi untuk menentukan kearah mana pembuktian,
yang artinya pernyataan yang wajib dibuktikan (Notoatmodjo, 2012).

Hipotesis pada penelitian ini adalah sebagai berikut:

H0 : Tidak ada hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C-Reactive Protein pada
pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri.

H1 : Ada hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C-Reactive Protein pada
pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri.
 BAB IV
METODE PENELITIAN

A. Desain Penelitian
Jenis penelitian yang digunakan pada penelitian ini adalah penelitian observasional
dengan metode deskriptif dan desain penelitian yang digunakan adalah cross sectional.
Penelitian deskriptif adalah penelitian yang menggambarkan sifat-sifat, keadaan, gejala
atau kelompok tertentu. Penelitian deskriptif mempelajari permasalahan dalam
masyarakat, serta tata cara yang berlaku dalam masyarakat serta situasi, termasuk tentang
hubungan, kegiatan, sikap, pandangan, serta proses yang sedang berlangsung dan
pengaruhnya (Linarwati et al., 2016). Cross sectional survey merupakan jenis penelitian
yang menekankan waktu pengukuran atau observasi data variable independent dan
dependent hanya satu kali dalam satu waktu (Notoatmodjo, 2012). Pada penelitian ini
yang diteliti adalah hubungan antara jumlah limfosit dengan kadar C- Reactive Protein
(CRP) pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota Kediri.

B. Lokasi dan Waktu Penelitian

1. Lokasi Penelitian
Lokasi penelitian ini dilaksanakan di Laboratorium Rumah Sakit Umum
Gambiran Kota Kediri.
2. Waktu Penelitian
Waktu penelitian dilaksanakan pada bulan Agustus 2021

C. Populasi, Sampel, dan Teknik Sampling

1. Populasi Penelitian
Populasi adalah wilayah generalisasi yang terdiri dari obyek atau subyek
yang mempunyai kualitas dan karakteristik yang ditetapkan oleh peneliti untuk
dipelajari dan ditarik kesimpulan (Sugiyono, 2016). Populasi pada penelitian ini
adalah seluruh pasien COVID-19 di Rumah Sakit Umum Gambiran Kota Kediri.
2. Sampel Penelitian
 Sampel merupakan bagian dari sejumlah karakteristik yang dimiliki populasi
yang digunakan dalam penelitian (Sujarweni, 2015). Sampel penelitian diambil dari
populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sebagai berikut:
a. Kriteria inklusi
Kriteria inklusi adalah kriteria dimana subyek penelitian mewakili
sampel penelitian yang memenuhi syarat sebagai sampel (Notoatmodjo, 2012).
Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah
1) Pasien yang dinyatakan positif terpapar COVID-19 dengan
menggunakan metode PCR.
2) Pasien COVID-19 yang menjalani rawat inap 1-3 hari.
3) Pasien tidak memiliki penyakit komorbid.
b. Kriteria eksklusi
Kriteria eksklusi adalah kriteria dimana subyek penelitian tidak dapat
mewakili sampel karena tidak memenuhi persyaratan sebagai sampel penelitian,
seperti adanya hambatan etis, menolah menjadi responden atau keadaan yang
tidak memungkinkan dilakukan penelitian (Notoatmodjo, 2012). Kriteria
eksklusi pada penelitian ini adalah
1) Pasien yang tidak terpapar COVID-19.
2) Pasien yang sedang menjalani terapi imunosupresan.
Sampel yang digunakan pada penelitian ini adalah pasien COVID-19 yang
menjalani perawatan di Rumah Sakit Umum Gambiran Kota Kediri. Apabila
populasi besar dan penelitia tidak memungkinkan untuk mempelajari semua yang
ada pada populasi, misalnya karena adanya keterbatasan dana, waktu, dan tenaga,
maka peneliti dapat menggunakan sampel yang diambil dari populasi yang telah
ditetapkan (Sugiyono, 2016). Pada penelitian ini, jumlah populasi pasien COVID-19
di Rumah Sakit Umum Gambiran Kota Kediri sebanyak 30 pasien.
Rumus Slovin:

N
n=
1+(N × d2)

30
n=
1 + (30 × 0,052)

30
n=
1,075
 n = 28

Keterangan:

n = Jumlah sampel

N = Jumlah populasi

d = Tingkat kesalahan

Jadi, pada penelitian ini jumlah sampel yang digunakan adalah 28 sampel
pasien COVID-19 di Rumah Sakit Umum Gambiran Kota Kediri.
3. Teknik Sampling Penelitian
Sampling merupakan cara mengumpulkan data dimana yang diselidiki adalah
elemen sampel dari suatu populasi (Supranto, 2008). Teknik sampling adalah teknik
untuk menentukan jumlah sampel dan pemilihan calon anggota sampel, sehingga
setiap sampel yang terpilih dalam penelitian dapat mewakili populasi (Soleh, 2005).
Teknik sampling yang digunakan pada penelitian ini adalah Purposive
Sampling. Purposive sampling merupakan teknik pengambilan sampel didasarkan
sutau pertimbangan tertentu seperti sifat-sifat populasi atau ciri-ciri yang sudah
diketahui sebelumnya (Notoatmodjo, 2012).

D. Variabel Penelitian
Variabel merupakan sesuatu yang digunakan sebagai ciri, sifat atau ukuran yang
dimiliki atau didapatkan oleh satuan penelitian tentang suatu konsep pengertian tertentu
(Notoatmodjo, 2012).
1. Variabel Independent
Variabel independent atau variabel bebas adalah variabel yang menjadi sebab
perubahan atau timbulnya variabel dependent (Christalisana, 2018). Variabel bebas
dalam penelitian ini adalah jumlah limfosit.

2. Variabel Dependent (Variabel Terikat)

Variabel dependent atau variabel terikat adalah variabel yang dipengaruhi
atau yang menjadi akibat adanya variabel independent (Hatta & Adrenanus, 2019).
Variabel terikat dalam penelitian ini adalah kadar C-Reactive Protein (CRP).
E. Definisi Operasional Variabel Penelitian
Definisi operasional variabel adalah suatu petunjuk yang lengkap tentang apa yang
harus diamati dan mengukur suatu variabel untuk menguji kesempurnaan. Definisi
operasional variabel ditemukan item yang dituangkan dalam instrumen penelitian
(Sugiarto, 2016).
Tabel IV. Definisi Operasional Variabel
No. Variabel Definisi Cara Ukur Alat Ukur Hasil Skala
Ukur Ukur
1. Variabel Jumlah limfosit Fluorescence SYSMEX mm3 Rasio
independent merupakan jenis flowcytometry XN-1000
(bebas) leukosit yang
adalah berperan dalam
jumlah sistem
limfosit kekebalan
tubuh.
2. Variabel CRP adalah Immunokromatografi QPAD mg/dl Rasio
dependent protein fase akut UPPER
(terikat) yang ditemukan
adalah CRP dalam serum.
CRP banyak
digunakan
untuk
mendeteksi
adanya
peradangan atau
inflamasi

F. Instrumen Penelitian
Instrumen penelitian merupakan alat yang digunakan untuk mengumpulkan,
mengolah, menganalisa dan menyajikan data secara sistematis serta objektif yang
bertujuan untuk menguji suatu hipotesis. Pada penelitian ini alat yang digunakan adalah
 informed concent. Sedangkan sumber data yang digunakan adalah data primer dan data
sekunder.
1. Data Primer
Data primer adalah data yang didapatkan sendiri oleh peneliti saat
berlangsungnya penelitian (Martono, 2014). Data primer pada penelitian ini berupa
hasil pemeriksaan jumlah limfosit dan kadar C-Reactive Protein (CRP) pada pasien
COVID-19 di Rumah Sakit Umum Gambiran Kota Kediri.
2. Data Sekunder
Data sekunder adalah data yang didapatkan dari lembaga atau instansi tertentu
yang berkaitan dengan penelitian (Wibowo, 2011). Data sekunder pada penelitian ini
yaitu data rekam medis pada pasien COVID-19.

G. Prosedur Pengumpulan Data

Data yang diambil adalah data primer dan data sekunder. Dalam melakukan
penelitian prosedur yang ditetapkan yaitu sebagai berikut:
1. Mengurus perizinan kepada IIK Bhakti Wiyata Kediri
2. Mengurus perizinan kepada kepala Diklat dan Kepala Laboratorium
3. Melakukan observasi data pemeriksaan laboratorium

Prosedur pemeriksaan jumlah limfosit dan kadar CRP:

1. Pemeriksaan Jumlah Limfosit

a. Pra Analitik
1) Tujuan : Mengetahui jumlah limfosit pada sampel pasien
2) Metode : Fluorescence flowcytometry
3) Prinsip : Metode Flowcytometry pada prinsipnya
menggunakan laser optik untuk menganalisa bentuk
fisik dan kimia dari sel-sel atau partikel biologis
lainnya, sehingga dapat diketahui informasi tentang
bentuk, struktur sel, dan informasi tentang
kompleksitas didalam sel (seperti ukuran nukleus).
Laser yang digunakan berbahan semi konduktor,
sumber laser ini relatif lebih murah dibandingkan
dengan laser dari gas mulia (Argon, Helium, atau
 Neon) dan membutuhkan energi yang lebih sedikit
sehingga konsumsi listrik yang relatif lebih sedikit
serta panas yang dilepaskan oleh alat relatif lebih
sedikit yang harus dikompensasi dengan penggunaan
pendingin ruangan.
4) Persiapan Pasien : Tidak ada persiapan khusus
5) Persiapan Sampel : Whole Blood, tidak hemolisis dan lipemik.
6) Persiapan Alat : SYSMEX XN-1000, tabung vacutainer ungu dengan
antikoagulan EDTA, rak tabung, komputer dan
printer.
7) Persiapan Bahan : -
b. Analitik
1) Darah pada tabung vacutainer bertutup ungu dihomogenkan
2) Diisi nomor sampel atau nomor urut pemeriksaan
3) Dipilih pemeriksaan dengan parameter limfosit
4) Diisi ID penderita, kode penderita, tanggal, nama ruangan, jenis kelamin,
dan dokter pengirim
5) Setelah alat ready, darah pada tabung dihomogenkan agar tercampur
merata dengan antikoagulan dan masukkan ke dalam alat hematology
analyzer.
6) Hasil dibaca pada komputer atau hasil print out

c. Pasca Analitik
Nilai normal: 20-40% (800-4000/mm3)

2. Pemeriksaan Kadar CRP (C-Reactive Protein)

a. Pra Analitik
1) Tujuan : Mengetahui kadar C-Reactive Protein (CRP) pada
tubuh pasien
2) Metode : Immunokromatografi
3) Prinsip : Hs-CRP adalah sandwich formatimmunoassay fase
padat. Alat uji ini membentuk selaput yang dilapisi
dengan antibodi monoklonal anti-CRP khusus yang
tidak bergerak. Ketika sampel dicampur dengan
 konjugat emas, molekul C-Reactive Protein mengikat
konjugat antibodi emas. Setelah sampel encer
diaplikasikan pada alat uji, molekul C-Reactive
Protein ditangkap oleh antibodi yang tidak bergerak
pada membran, dalam reaksi tipe sandwich. Konjugat
yang tidak terikat dihilangkan dari membran dengan
larutan pencuci. Lapisan kertas dibawah membran
menyerap kelebihan cairan. Dihadapan tingkat
patologis C-Reactive Protein, membran tampak
kemerahan dengan intensitas warna sebanding
dengan konsentrasi C-Reactive Protein. Intensitas
warna diukur oleh pembaca QPAD UPPER
4) Persiapan Pasien : Tidak memerlukan persiapan khusus
5) Persiapan Sampel : Whole Blood, tidak lipemik dan hemolisis.
6) Persiapan Alat : Tabung sampel, QPAD UPPER.
7) Persiapan Bahan : Reagent diluent, buffer.
b. Analitik
1) Menyiapkan alat dan bahan pemeriksaan
2) Memasukkan spesimen (whole blood) 3μL dengan blood collector capiler
atau kapiler pengumpul darah
3) Memasukkan blood collector capiler atau kapiler pengumpul darah ke
dalam detector buffer sampai mengunci
4) Mencampurkan dengan cara dibolak balikkan, kemudian dibuang 4 tetes
5) Selanjutnya meneteskan 4 tetes pada lubang device.
6) Lalu menambahkan 4 tetes reagen diluent
7) Membaca pada alat QPAD UPPER <3 menit
8) Mencatat hasil pemeriksaan
c. Pasca Analitik
Nilai normal: < 10 mg/dL
H. Pengolahan dan Analisis Data
1. Pengolahan Data
Pengolahan data merupakan suatu kegiatan lanjut setelah dilaksanakan
pengumpulan data. Pengolahan data bertujuan untuk mengubah data menjadi
informasi. Secara umum pengolahan data dilakukan melalui beberapa tahap sebagai
berikut:
a. Editing
Editing adalah kegiatan memeriksa kembali kebenaran dari data yang
diperoleh atau dikumpulkan. Editing dapat dilakukan pada tahap pengumpulan
data atau setelah data terkumpul (Swarjana, 2015).
b. Coding
Coding adalah kegiatan pemberian kode angka (numerik) terhadap data
yang memiliki beberapa kategori. Pemberian kode sangat penting apabila
pengolahan dan analisis data menggunakan komputer. Dalam pemberian kode
biasanya dibuat daftar kode dan arti dalam satu buku untuk memudahkan
melihat lokasi dan arti kode dari variabel (Eriyanto, 2011).
c. Entry Data
Data yang telah diberi kode kemudian dimasukkan dalam program yang
tersedia di komputer untuk proses pengolahan (Rosadi, 2017)
d. Tabulasi Data
Data disajikan dalam model tabel agar mudah dibaca dan dimengerti
(Swarjana, 2016)
2. Analisis Data
Analisis data merupakan kegiatan yang dilakuan setelah data dari seluruh
responden terkumpul (Sugiyono, 2012). Data yang telah terkumpul akan dianalisis
dengan pengolahan data untuk menentukan hubungan antara dua variabel
menggunakan program Statistical Package for the Sosial Sciences (SPSS)
(Notoatmodjo, 2012).
a. Uji Normalitas Data
Uji normalitas bertujuan untuk menguji apakah variabel yang digunakan
pada penelitian mempunyai distribusi normal atau tidak (Kurniawan & Yuniati,
2017). Uji normalitas data dapat dilakukan dengan beberapa metode seperti
Kolmogorov-Smirnovtest, Shapiro-Wilktest, Pearson Chi-Square test,
Anderson- Darling test, Fisher's cumulate test. Uji normalitas data
menggunakan metode
 Kolmogrof Smirnov digunakan bila sampel yang digunakan lebih dari 50. Selain
itu, metode Shapiro-Wilk digunakan untuk sampel yang kurang dari 50
(Oktaviani & Notobroto, 2014).
Pada penelitian ini digunakan metode Shapiro-Wilk karena jumlah
sampel yang digunakan yaitu kurang dari 50. Menurut Santoso (2017), terdapat
kriteria pengujian normalitas yaitu apabila nilai signifikan > 0,05 maka data
berdistribusi normal, sedangkan apabila nilai signifikan < 0,05 maka data
berdistribusi tidak normal.

b. Uji Korelasi
Uji korelasi merupakan uji yang digunakan untuk menentukan besaran
yang menyatakan hubungan suatu variabel dengan variabel lain. Terdapat dua
metode yang sering digunakan pada uji korelasi yaitu korelasi Pearson Product
Moment dan korelasi Rank Spearman. Pada penelitian ini digunakan korelasi
pearson karena metode korelasi tersebut hanya melibatkan satu variabel terikat
(dependent) dan satu variabel bebas (independent) (Safitri, 2016). Signifikasi
yang digunakan adalah 0,05 dengan tingkat kepercayaannya adalah 95% dan
tingkat kesalahannya adalah 5% (Santoso, 2017).
 I. Kerangka Kerja
Populasi: Seluruh pasien COVID-19 di RSUD
Gambiran Kota Kediri

Teknik Sampling:
Purposive Sampling

Sampel: Penderita COVID-19 yang menjalani perawatan sebanyak 28 orang di RSUD Gambiran Kota Kediri

Spesimen: Darah EDTA

Pemeriksaan jumlah limfosit metode Fluorescence flowcytometry

Pemeriksaan kadar CRP metode immunokromatografi

Hasil

Analisis Data

Kesimpulan

Gambar IV.I Kerangka Kerja Hubungan antara Jumlah Limfosit dengan Kadar C- Reactive
Protein (CRP) pada Pasien COVID-19 di Rumah Sakit Gambiran Kota
Kediri.
 DAFTAR PUSTAKA

Biljak, V. R., Rumora, L., Cepelak, I., Pancirov, D., Popović-Grle, S., Sorić, J., Stjepanović,
G., & Grubisić, T. Z. (2013). Gamma-glutamyltransferase and C-reactive protein in
stable chronic obstructive pulmonary disease. Collegium Antropologicum, 37(1), 221–
227.

Chalmers, J. D., Singanayagam, A., & Hill, A. T. (2008). C-Reactive Protein Is an

Independent Predictor of Severity in Community-acquired Pneumonia. American
Journal of Medicine, 121(3), 219–225. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2007.10.033

Christalisana, C. (2018). Pengaruh Pengalaman Dan Karakter Sumber Daya Manusia

Konsultan Manajemen Konstruksi Terhadap Kualitas Pekerjaan Pada Proyek Di
Kabupaten Pandeglang. Jurnal Fondasi, 7(1), 87–98.
https://doi.org/10.36055/jft.v7i1.3305

COVID-19 GTPP. (2021, March 26). Situasi Virus COVID-19 di Indonesia.

https://covid19.go.id/

De Wit, E., Van Doremalen, N., Falzarano, D., & Munster, V. J. (2016). SARS and MERS:
Recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology, 14(8), 523–
534. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81

Erniati, E., & Ezraneti, R. (2020). Aktivitas imunomodulator ekstrak rumput laut. Acta
Aquatica: Aquatic Sciences Journal, 7(2), 79–86. https://doi.org/10.29103/aa.v7i2.2463

Fitriani, N. I. (2020). Tinjauan Pustaka COVID-19: Virologi, Patogenesis, dan Manifestasi

Klinis. Jurnal Medika Malahayati, 4(3), 194–201.

Guan, W. Z., Ni, Yu Hu, W., Liang, C., Ou, J., He, L., Liu, H., Shan, C., Lei, D. S. C., Hui,
B., Du, L., Li, G., Zeng, K. Y., Yuen, R., Chen, C., Tang, T., Wang, P., Chen, J., Xiang,
S., Li, J., … Zhong, N. (2020). Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in
China. New England Journal of Medicine, 382(18), 1708–1720.
https://doi.org/10.1056/nejmoa2002032

Handayani, D., Hadi, D. R., Isbaniah, F., Burhan, E., & Agustin, H. (2020). Penyakit Virus
Corona 2019. Jurnal Respirologi Indonesia, 40(2), 119–129.

Haryati, Isa, M., Assagaf, A., Nurrasyidah, I., & Kusumawardhani, E. (2021). Clinical
 Characteristics of Hospitalized Individuals Dying with COVID-19 in Ulin Regional
Hospital Banjarmasin. Jurnal Respirasi, 7(1), 1–7. https://doi.org/10.20473/jr.v7-
i.1.2021.1-7

Hatta, H., & Adrenanus, R. (2019). Pengaruh Influencer, Membership Program, dan
Instagram Ads Terhadap Minat Pembelian Ulang Customer Brand Coach. (Studi Kasus
Coach, Plaza Senayan ). Journal of Entrepreneurship, Management, and Industry
(JEMI), 2(2), 79–89. http://jurnal.bakrie.ac.id/index.php/JEMI/article/view/1892/1502

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X.,
Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., … Cao,
B. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,
China. The Lancet, 395, 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Izzah, A. (2019). Hubungan Antara Kadar CRP (C-Reactive Protein) dengan SGOT
(Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase) pada Penyakit Jantung Koroner di
Rumah Sakit Baptis Kota Kediri. Institut Ilmu Kesehatan Bhakti Wiyata Kediri.

James, K., Hansen, B., & Gewurz, H. (1981). Binding of C-reactive protein to human
lymphocytes. I. Requirement for a binding specificity. The Journal of Immunology,
127(6), 2539–2544.

Jatim Tanggap COVID-19. (2021, March 26). Dashboard COVID-19 Jawa Timur.
http://infocovid19.jatimprov.go.id/

Kalma. (2018). Studi Kadar C-Reactive Protein (CRP) Pada Penderita Diabetes Melitus Tipe
2. Jurnal Media Analis Kesehatan, 1(1), 62–68. https://doi.org/10.32382/mak.v1i1.222

Karyono, D. R., & Wicaksana, A. L. (2020). Current prevalence, characteristics, and

comorbidities of patients with COVID-19 in Indonesia. Journal of Community
Empowerment for Health, 3(2), 77–84. https://doi.org/10.22146/jcoemph.57325

Kurniawan, D., & Yuniati, T. (2017). Pengaruh Budaya Organisasi, Motivasi Kerja dan
Kompensasi Terhadap Kinerja Karyawan. Jurnal Ilmu Dan Riset Manajemen, 6(3), 1–
18.

Lee, J., Park, S. S., Kim, T. Y., Lee, D. G., & Kim, D. W. (2021). Lymphopenia as a
biological predictor of outcomes in COVID-19 patients: A nationwide cohort study.
Cancers, 13(3), 1–15. https://doi.org/10.3390/cancers13030471
Li, X., Geng, M., Peng, Y., Meng, L., & Lu, S. (2020). Molecular immune pathogenesis and
diagnosis of COVID-19. Journal of Pharmaceutical Analysis, 10(2), 102–108.
https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001

Linarwati, M., Fathoni, A., & Minarsih, M. M. (2016). Studi Deskriptif Pelatihan Dan
Pengembangan Sumberdaya Manusia Serta Penggunaan Metode Behavioral Event
Interview Dalam Merekrut Karyawan Baru Di Bank Mega Cabang Kudus. Journal
of Management, 2(2), 1–8.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C.,
Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., …
Liu, L. (2020). Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients
linked to viral loads and lung injury. Science China Life Sciences, 63(3), 364–374.
https://doi.org/10.1007/s11427-020-1643-8

Magdalena, Sugiri, Y. J., Tantular, R., & Listyoko, A. (2021). Karakteristik Klinis Pasien
COVID-19 di Rumah Sakit Dr. Saiful Anwar, Malang. Jurnal Respirologi Indonesia,
41(1), 7–10.

Mardani, R., Alamdary, A., Mousavi Nasab, S. D., Gholami, R., Ahmadi, N., & Gholami, A.
(2020). Association of vitamin D with the modulation of the disease severity in COVID-
19. Virus Research, 289, 198148. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198148

Moulia, M. (2016). Kadar Pro-Infalamtor C- Reactive Protein (CRP) Pada Remaja

Stunted Obesity Usia 15-18 Tahun di Kota Semarang. Universitas Diponegoro
Semarang.

Mus, R., Abbas, M., Thaslifa, & Sunaidi, Y. (2020). Studi Literatur: Tinjauan Pemeriksaan
Laboratorium pada Pasien COVID-19. Jurnal Kesehatan Vokasional, 5(4), 242–252.
https://doi.org/10.22146/jkesvo.58741

Notoatmodjo, S. (2012). Metodologi Penelitian Kesehatan. PT. Rineka Cipta.

Oktaviani, M. A., & Notobroto, H. B. (2014). Perbandingan Tingkat Konsistensi Normalitas

Distribusi Metode Kolmogorov-Smirnov, Lilliefors, Shapiro-Wilk, dan Skewness-
Kurtosis. Jurnal Biometrika Dan Kependudukan, 3(2), 127–135.
http://journal.unair.ac.id/download-fullpapers-biometrikd8bc041810full.pdf

Orakpoghenor, O., Avazi, D. O., Markus, T. P., & Olaolu, O. S. (2019). Lymphocytes: A
Brief Review. Scientific Journal of Immunology & Immunotherapy, 3(1), 4–8.
Potempa, L. A., Rajab, I. M., Hart, P. C., Bordon, J., & Fernandez-Botran, R. (2020). Insights
into the Use of C-Reactive Protein as a Diagnostic Index of Disease Severity in COVID-
19 Infections. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 103(2), 561–563.
https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0473

Prompetchara, E., Ketloy, C., & Palaga, T. (2020). Immune responses in COVID-19 and
potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pacific
Journal of Allergy and Immunology, 38(1), 1–9. https://doi.org/10.12932/AP-200220-
0772

Purba, R. T., Adhi, M. P., Kusumawardhani, E., Hardian, R., & Tobing, A. L. (2020). Potensi
Pemberian Tocilizumab pada Pasien COVID-19 Di ICU RSUD Ulin Banjarmasin. JAI
(Jurnal Anestesiologi Indonesia), 12(3), 17–33. https://doi.org/10.14710/jai.v12i3.32905

Rahayu, A. (2020). Kadar C-Reaktif Protein (CRP) Sebagai Prediktor Kematian Pasien
Covid-19. In Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. Universitas Sriwijaya.

Rodriguez-Morales, A. J., Cardona-Ospina, J. A., Gutiérrez-Ocampo, E., Villamizar-Peña,

R., Holguin-Rivera, Y., Escalera-Antezana, J. P., Alvarado-Arnez, L. E., Bonilla-
Aldana, D. K., Franco-Paredes, C., Henao-Martinez, A. F., Paniz-Mondolfi, A., Lagos-
Grisales, G. J., Ramírez-Vallejo, E., Suárez, J. A., Zambrano, L. I., Villamil-Gómez, W.
E., Balbin-Ramon, G. J., Rabaan, A. A., Harapan, H., … Sah, R. (2020). Clinical,
laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis.
Travel Medicine and Infectious Disease, 34, 1–13.
https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rothan, H. A., & Byrareddy, S. N. (2020). The epidemiology and pathogenesis of

coronavirus disease (COVID-19) outbreak. Journal of Autoimmunity, 109, 1–4.
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102433

Safitri, W. R. (2016). Analisis Korelasi Pearson Dalam Menentukan Hubungan Antara

Kejadian Demam Berdarah Dengue Dengan Kepadatan Penduduk di Kota Surabaya
Pada Tahun 2012 - 2014. Jurnal Ilmiah Keperawatan (Scientific Journal of Nursing),
2(2), 21–29. http://journal.stikespemkabjombang.ac.id/index.php/jikep/article/view/23

Sangadji, E. M., & Sopiah, N. K. (2013). Pendekatan Praktis Disertai Himpunan

Jurnal Penelitian. CV Andi Offset.
Santoso, S. (2017). Statistik Multivariat Dengan SPSS. PT. Elex Media Komputindo.

Setyowatie, L., Sukanto, H., & Murtiastutik, D. (2016). C-Reactive Protein pada
Berbagai Derajat Keparahan Psoriasis Vulgaris. Berkala Ilmu Kesehatan Kulit Dan
Kelamin – Periodical of Dermatology and Venereology, 28(2), 1–9.

Smilowitz, N. R., Kunichoff, D., Garshick, M., Shah, B., Pillinger, M., Hochman, J. S., &
Berger, J. S. (2021). C-reactive protein and clinical outcomes in patients with COVID-
19. European Heart Journal, 00, 1–10. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa1103

Sugiarto, E. (2016). Analisis Emosional, Kebijakan Pembelian dan Perhatian Setelah

Transaksi Terhadap Pembentukan Disonasi Kognitif Konsumen Pemilik Sepeda Motor
Honda pada UD. Dika Jaya Motor Lamongan. Jurnal Penelitian Ilmu Manajemen, 1(1),
34–47.

Sugiyono. (2016). Metode Penelitian Kuantitatif, Kualitatif dan R&D. PT. Alfabeta.

Sujarweni, V. W. (2015). Metodologi Penelitian Bisnis dan Ekonomi. Pustaka Baru Press.

Susilo, A., Rumende, C. M., Pitoyo, C. W., Santoso, W. D., Yulianti, M., Herikurniawan, H.,
Sinto, R., Singh, G., Nainggolan, L., Nelwan, E. J., Chen, L. K., Widhani, A., Wijaya,
E., Wicaksana, B., Maksum, M., Annisa, F., Jasirwan, C. O. M., & Yunihastuti, E.
(2020). Coronavirus Disease 2019: Tinjauan Literatur Terkini. Jurnal Penyakit Dalam
Indonesia, 7(1), 45. https://doi.org/10.7454/jpdi.v7i1.415

Sutaryono, Andasari, S. D., & Kasjono, H. S. (2020). Diagnosis and epidemiology of

Coronavirus (COVID-19) outbreak in Indonesia. Jurnal Teknologi Laboratorium, 9(1),
49–57. https://doi.org/10.29238/teknolabjournal.v9i1.222

Takahashi, T., Ellingson, M. K., Wong, P., Israelow, B., Lucas, C., Klein, J., Silva, J., Mao,
T., Oh, J. E., Tokuyama, M., Lu, P., Venkataraman, A., Park, A., Liu, F., Meir, A., Sun,
J., Wang, E. Y., Casanovas-Massana, A., Wyllie, A. L., … Iwasaki, A. (2020). Sex
differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature,
588, 315–320. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2700-3

Tan, C., Huang, Y., Shi, F., Tan, K., Ma, Q., Chen, Y., Jiang, X., & Li, X. (2020). C-reactive
protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID-19
early. Journal of Medical Virology, 92, 856–862. https://doi.org/10.1002/jmv.25871

Tan, L., Wang, Q., Zhang, D., Ding, J., Huang, Q., Tang, Y. Q., Wang, Q., & Miao, H.
 (2020). Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and
predictive study. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1), 16–18.
https://doi.org/10.1038/s41392-020-0148-4

Tavakolpour, S., Rakhshandehroo, T., Wei, E. X., & Rashidian, M. (2020a).

Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be
learned. Immunology Letters, 225, 31–32. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2020.06.013

Tavakolpour, S., Rakhshandehroo, T., Wei, E. X., & Rashidian, M. (2020b). Lymphopenia
during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned.
Immunology Letters, 225, 31–32. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2020.06.013

Tiara, D., Tiho, M., & Mewo, Y. M. (2016). Gambaran Kadar Limfosit pada Pekerja
Bangunan. Jurnal E-Biomedik, 4(2), 2–5. https://doi.org/10.35790/ebm.4.2.2016.14620

Tjahyadi, R. M., Astuti, T., & Listyoko, A. S. (2020). COVID-19 :Correlation Between CRP
and LDH to Disease Severity and Mortality In Hospitalized COVID-19 Patients.
Medica Hospitalia: Journal of Clinical Medicine, 7(1A), 144–149.
https://doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1a.467

Ullah, W., Basyal, B., Tariq, S., Almas, T., Saeed, R., Roomi, S., Haq, S., Madara, J.,
Boigon, M., Haas, D. C., & Fischman, D. L. (2020). Lymphocyte-to-C-Reactive Protein
Ratio: A Novel Predictor of Adverse Outcomes in COVID-19. Journal of Clinical
Medicine Research, 12(7), 415–422. https://doi.org/10.14740/jocmr4227

World Health Organization. (2021, March 26). WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard.
https://covid19.who.int/

Wu, Y. C., Chen, C. S., & Chan, Y. J. (2020). The outbreak of COVID-19: An overview.
Journal of the Chinese Medical Association, 83(3), 217–220.
https://doi.org/10.1097/JCMA.0000000000000270

Xu, X. W., Wu, X. X., Jiang, X. G., Xu, K. J., Ying, L. J., Ma, C. L., Li, S. B., Wang, H. Y.,
Zhang, S., Gao, H. N., Sheng, J. F., Cai, H. L., Qiu, Y. Q., & Li, L. J. (2020). Clinical
findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2)
outside of Wuhan, China: Retrospective case series. The BMJ, 368(January), 1–7.
https://doi.org/10.1136/bmj.m606

Yang, A.-P., Liu, J., Tao, W., & Li, H. (2020). The diagnostic and predictive role of NLR, d-
 NLR and PLR in COVID-19 patients. International Immunopharmacology, 84, 106504.
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106504

Yuki, K., Fujiogi, M., & Koutsogiannaki, S. (2020). COVID-19 pathophysiology: A review.
Clinical Immunology, 215, 108427. https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108427

Zhang, J. jin, Dong, X., Cao, Y. yuan, Yuan, Y. dong, Yang, Y. bin, Yan, Y. qin, Akdis, C.
A., & Gao, Y. dong. (2020). Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-
CoV-2 in Wuhan, China. Allergy, 75(7), 1730–1741. https://doi.org/10.1111/all.14238

Zhao, Q., Meng, M., Kumar, R., Wu, Y., Huang, J., Deng, Y., Weng, Z., & Yang, L. (2020).
Lymphopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19)
infections: A systemic review and meta-analysis. International Journal of
Infectious Diseases, 96, 131–135. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.04.086