Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

T A
SA e
F
n d kemanjuran insulin glargine (HOE 901) versus
H7
B
2
0
D 0saya
AI
lae
H
E2mike
tn
r-yd
ai
w
3tai,0
xrai4fgcb e
lca
uA
7
N
nld
l1S
KrS
c ifi D
2y.00o3
udiflbeclcniisnacheciynLgstdtLu,t ulin glargine 01/2004 Belajar di

S Pteie f ins HOE 9kamu penyidik Kelompok

insulin NPH dalam kombinasi dengan pengobatan oral pada

pasien diabetes tipe 2

Kelompok Penyelidik Studi HOE 901/20041

Abstrak
Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater, NJ, AS Tujuan Sebuah studi Eropa, acak, 29-pusat, label terbuka membandingkan
keamanan dan kemanjuran dua formulasi insulin glargine dan insulin manusia
Diterima 13 Februari 2003
netral protamine Hagedorn (NPH), dalam kombinasi dengan agen oral, pada
pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 (DM) .

Metode Dua ratus empat pasien dengan DM Tipe 2, di mana pengobatan oral
saja tidak memadai, diacak untuk insulin glargine dengan 30 μg / ml zinc
[insulin glargine (30)], atau insulin glargine dengan 80 μg /ml zinc [insulin
glargine (80)] atau insulin NPH subkutan sekali sehari. Insulin dititrasi untuk
mencapai nilai glukosa darah puasa (FBG) antara 4 dan 7 mmol / l. Semua
peserta menerima terapi oral selama fase titrasi 3 minggu dan fase
pemeliharaan 1 minggu percobaan.

Hasil Tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan yang diamati pada glukosa
plasma puasa rata-rata yang disesuaikan; penurunan signifikan masing-masing 3,4
mmol / l, 3,5 mmol / l dan 3,1 mmol / l diamati dalam kelompok insulin glargine (30),
insulin glargine (80) dan insulin NPH (P < 0,0001 dalam setiap kasus). Tidak ada
perbedaan antara kelompok, tetapi perubahan signifikan dalam kelompok, diamati pada
FBG yang dipantau sendiri, FBG rata-rata, profil glukosa darah, stabilitas FBG, glukosa
darah nokturnal, serum C-peptida puasa, asam lemak non-esterifikasi, hemoglobin A1c,
fruktosamin dan insulin serum puasa. Proporsi pasien insulin NPH yang secara signifikan
lebih besar mengalami hipoglikemia nokturnal simptomatik (19,1 kelompok NPH vs 7,3%
kelompok glargine;P = 0,0123). Kedua insulin ditoleransi dengan baik; satu pasien di
setiap kelompok mengalami reaksi di tempat suntikan.

Kesimpulan Insulin glargine sama aman dan efektifnya dengan insulin NPH yang diberikan sekali
sehari dan dalam penelitian ini menyebabkan lebih sedikit episode hipoglikemia nokturnal.

diabetes. Med. 20, 545–551 (2003)

Kata kunci HOE 901, insulin glargine, insulin NPH, analog insulin
rekombinan, diabetes mellitus tipe 2
Singkatan ANCOVA, analisis kovarians; ANOVA, analisis varians; DM, diabetes
melitus; FBG, glukosa darah puasa; FPG, glukosa plasma puasa; HbA1c,
hemoglobin A1c; NPH, Hagedorn Protamine Netral; SC, subkutan

Korespondensi dengan: Dr Ralf Rosskamp, Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Crossing, 200 Crossing Blvd, MS BX2-609C, Bridgewater, NJ 08807, AS. Email:
ralf.rosskamp@aventis.com

1Penyelidik tercantum di akhir laporan.

© 2003 Diabetes Inggris. Obat Diabetes, 20, 545–551 545

 546 Studi keamanan dan kemanjuran insulin glargine • Kelompok Penyelidik Studi HOE 901/2004
pengantar
Kontrol glikemik yang efektif memainkan peran penting dalam
mencegah komplikasi kronis diabetes mellitus (DM) [1]. Namun,
produk insulin yang tersedia masih kurang optimal [2,3]. Insulin
kerja menengah dan panjang telah dikembangkan untuk
pemberian sekali sehari melalui pengompleksan dengan insulin
protamin [Neutral Protamine Hagedorn (NPH)] atau seng (insulin
lente dan ultralente) untuk menunda penyerapan. Namun,
produk ini masih terkait dengan tingkat hipoglikemia yang
berlebihan karena puncak yang jelas setelah injeksi, durasi kerja
yang terlalu pendek untuk mempertahankan kontrol glikemik
dengan injeksi sekali sehari, atau variabilitas penyerapan yang
tinggi [4,5].
Teknologi DNA rekombinan telah memungkinkan desain analog
insulin dimaksudkan untuk meningkatkan kontrol glikemik [2]. Ini
termasuk analog kerja panjang dengan karakteristik penyerapan
tertunda dan durasi kerja yang berkepanjangan, meskipun
bioavailabilitas terbatas dari beberapa agen ini telah membatasi
potensi klinis mereka [6-9]. Insulin glargine (HOE 901, 21A-Gly-30BaL-
Arg-30BbL-Arg-human insulin) adalah analog insulin manusia baru
yang menunjukkan peningkatan bioavailabilitas dan durasi kerja
yang berkepanjangan terkait dengan titik isoelektrik yang
dimodifikasi, menghasilkan presipitasi pada pH jaringan netral dan
akibatnya penyerapan tertunda [10-12]. Dalam studi kristalografi,
peningkatan diamati dalam ikatan intramolekul heksamer insulin
[10]. Ketika insulin glargine disuntikkan sebagai larutan jernih pH 4.0,
ia membentuk mikropresipitat dalam pH fisiologis ruang subkutan
(SC). Ketika heksamer insulin dan agregat yang lebih tinggi
distabilkan, sifat presipitat dan laju disolusi dan absorpsinya dari
tempat suntikan akan terpengaruh. Oleh karena itu, insulin glargine
memiliki penyerapan yang tertunda dan berkepanjangan dari tempat
suntikan SC.
Studi insulin glargine pada hewan telah menunjukkan profil aksi
yang berkepanjangan dibandingkan dengan insulin NPH [11,12];
studi pada subyek manusia yang sehat telah menunjukkan profil
insulin datar tanpa puncak, berbeda dengan puncak insulin awal dan
kembali ke nilai pra-injeksi diamati dengan insulin NPH [13]. Uji klinis
awal pada pasien dengan DM Tipe 1 menunjukkan kesesuaian insulin
glargine untuk digunakan sebagai insulin basal [14]. Penambahan
seng sebagai agen penstabil heksamer ditemukan untuk menunda
onset dan lebih meningkatkan durasi kerja insulin glargine.
Dalam penelitian ini, kami membandingkan pengobatan dengan
insulin glargine dan insulin NPH. Kami menilai efek dari dua
formulasi insulin glargine, yang hanya berbeda dalam kandungan
sengnya (30 atau 80 .).μg / ml) vs insulin NPH pada pasien dengan
DM Tipe 2 di mana agen hipoglikemik oral mengakibatkan kontrol
glikemik yang tidak memadai.
pasien dan metode
Penelitian ini merupakan uji coba 4 minggu, acak, label terbuka, terkontrol
kelompok paralel dari keamanan dan kemanjuran dua insulin.
formulasi glargine dibandingkan dengan insulin NPH pada pasien
dengan DM Tipe 2. Semua pasien menerima pengobatan oral (dosis
maksimal sulfonilurea oral saja atau dalam kombinasi dengan
metformin/akarbose selama minimal 3 bulan) yang mengakibatkan
kontrol glikemik yang tidak memadai. Dua formulasi glargine insulin,
insulin glargine (30) dan insulin glargine (80), hanya berbeda dalam
kandungan sengnya: 30 dan 80μg /ml, masing-masing.
Sebanyak 256 pasien terdaftar di 29 pusat di Eropa dan Afrika
Selatan. Semua pasien memberikan persetujuan untuk berpartisipasi
dalam percobaan, yang sesuai dengan pedoman Deklarasi Helsinki
(1975 dan 1983). Semua peserta berusia 40-80 tahun dan memiliki
hemoglobin A1c (HbA1c) tingkat 7,0% atau lebih besar dan indeks
massa tubuh 21–35 kg / m2 di garis dasar. Tak satu pun dari pasien
telah menerima pengobatan insulin sebelumnya. Tiga puluh tujuh
persen menggunakan monoterapi sulfonilurea (terutama
glibenklamid), 55% menggunakan sulfonilurea plus biguanid, dan 8%
menggunakan acarbose dengan terapi lain. Setelah periode skrining
2 minggu, pasien diacak secara double-blind baik untuk insulin
glargine (30) atau insulin glargine (80) (Hoechst AG, Frankfurt,
Jerman) atau secara terbuka untuk insulin NPH (Hoechst AG ,
Frankfurt, Jerman) selama 4 minggu. Pengacakan dilakukan secara
terpusat melalui telepon oleh perusahaan independen (CLINDATA
GmbH, Weilerswist, Jerman) untuk mencegah kemungkinan bias
dalam menetapkan obat studi untuk subjek oleh para peneliti. Pasien
dialokasikan dan data dianalisis berdasarkan niat untuk mengobati.
Protokol termasuk fase titrasi 3 minggu dan fase pemeliharaan 1
minggu. Ada total lima kunjungan: skrining, baseline dan tiga
kunjungan selama pengobatan. Pasien terus menggunakan rejimen
pengobatan oral yang ada selama penelitian, dan diminta untuk tidak
mengubah pola makan mereka yang biasa.
Ketiga formulasi insulin dipasok dalam kartrid 3-ml, dengan
dosis tunggal yang dititrasi secara individual yang diberikan
melalui injeksi abdomen SC pada waktu tidur menggunakan
perangkat injeksi insulin OptiPen. Larutan satu mililiter insulin
glargine (30) dan insulin glargine (80) mengandung rekombinan
insulin manusia analog equimolar dengan 100 U insulin
manusia; suspensi 1 ml insulin NPH mengandung 100 U insulin
manusia semi-sintetik. Selama fase titrasi, dosis insulin basal
disesuaikan untuk mencapai nilai glukosa darah puasa (FBG)
antara 4 dan 7 mmol/l; dosis ditingkatkan jika nilai yang lebih
tinggi diperoleh tanpa adanya hipoglikemia nokturnal.
Peningkatan dosis setidaknya 10% dari total dosis insulin basal
harian dan tidak diterapkan lebih sering daripada setiap 2 hari.
Pasien diminta untuk mencatat perubahan, dan ini diverifikasi
dan didokumentasikan pada kunjungan klinik. Selama fase titrasi
dan pemeliharaan, dosis insulin basal dikurangi jika FBG kurang
dari 4 mmol / l dan/atau jika terjadi hipoglikemia nokturnal.
Kemanjuran
Variabel efikasi utama adalah glukosa plasma puasa (FPG).
Kadar FPG diukur dari sampel yang dikumpulkan pada awal
periode skrining, pada awal periode dosis-titrasi, dan pada
kunjungan klinik terakhir setelah periode pemeliharaan.
Glukosa darah puasa diukur setiap hari, nilai jam 03.00
dinilai setidaknya lima kali dan profil glukosa darah lima kali.
Nilai-nilai ini digunakan untuk menilai
© 2003 Diabetes Inggris. Obat Diabetes, 20, 545–551

variabel sekunder: kadar FBG, profil glukosa darah (nilai rata-rata
sebelum makan, 2 jam setelah sarapan, makan siang, dan
makan malam, dan waktu tidur), dan kadar glukosa darah
nokturnal (03.00 jam). Nilai FBG dan profil glukosa darah,
termasuk nilai glukosa darah malam hari, ditentukan oleh pasien
melalui pemantauan glukosa darah sendiri menggunakan
pengukur glukosa darah One-Touch II (Ortho Diagnostics
Systems GmbH, Neckargemund, Jerman). Nilai-nilai yang
ditentukan selama fase pemeliharaan dan pada awal, serta nilai-
nilai dari fase penyaringan, dianalisis. Dari nilai FBG, 7 nilai yang
diukur selama fase pemeliharaan digunakan untuk menghitung
variabel berikut: rata-rata terpangkas dari tujuh nilai harian,
yaitu lima nilai sentral dari tujuh pengukuran, selama fase
pemeliharaan; rata-rata tingkat FBG; dan stabilitas FBG
(perbedaan antara FBG dan FBG median selama fase skrining
dan pemeliharaan). Dosis insulin dicatat setiap hari dalam buku
harian pasien. Variabel sekunder tambahan adalah insulin serum
puasa, serum C-peptida puasa, dosis insulin, hipoglikemia, HbA1c
, fruktosamin dan asam lemak non-esterifikasi. Semua variabel
diukur di laboratorium pusat. Rentang referensi untuk insulin, C-
peptida dan asam lemak non-esterifikasi adalah 2-25μlU/ml,
masing-masing 0,6–4,4 ng /ml dan 0,19–0,90 mmol / l.
Keamanan
Variabel laboratorium termasuk hematologi standar, kimia
klinis dan profil lipid, serta pengukuran antibodi insulin dan
antibodi terhadap Escherichia coli komponen protein insulin
rekombinan (Antibody Capture Assay, pGTL II preparasi
Mock spesifik). Pasien dipantau untuk efek samping,
termasuk hipoglikemia simtomatik yang serius dan toleransi
lokal (dimonitor dengan inspeksi). Hipoglikemia didefinisikan
sebagai gejala atau asimtomatik dalam konteks kadar
glukosa di bawah 2,8 mmol / l. Hipoglikemia berat
didefinisikan sebagai peristiwa simtomatik di mana pasien
membutuhkan bantuan untuk melakukan aktivitas rutin; ini
dikonfirmasi oleh kadar glukosa kurang dari 2,8 mmol / l
atau oleh pemulihan cepat pasien setelah pemberian
karbohidrat oral, glukosa intravena atau glukagon.
Hipoglikemia nokturnal didefinisikan sebagai peristiwa yang
terjadi antara pemberian insulin basal sebelum tidur dan
penentuan FBG keesokan paginya.
Statistik
Berdasarkan pengacakan 1 : 1 : 1, jumlah pasien total 159 (53
pasien untuk setiap kelompok perlakuan) diperlukan untuk
mendeteksi perbedaan 1,39 mmol / l (25 mg/dl) antara insulin
glargine (30) dan insulin glargine (80) dengan kesalahan tipe I =
10% dan kekuatan statistik 80%. Untuk menilai variabel efikasi
primer FPG, analisis kovarians (ANCOVA) dilakukan dengan nilai
dasar sebagai kovariat dan efek pengobatan dan (pengumpulan)
efek pusat sebagai efek tetap setelah 4 minggu dan pada titik
akhir penelitian. Efek negara dimasukkan dalam setiap analisis
statistik, yaitu dalamANCOVA model sebagai efek tetap.
Perbandingan satu sisi dilakukan untuk menilai dua formulasi
glargine insulin (tingkat signifikansi 0,10), dan komposisi dua sisi.
© 2003 Diabetes Inggris. Obat Diabetes, 20, 545–551
Artikel asli 547
parison dilakukan untuk perbandingan analog glargine insulin
pooled dengan insulin NPH (tingkat signifikansi 0,05). ANCOVA
juga dilakukan untuk membandingkan ketiga kelompok
perlakuan untuk kadar FBG, FBG rata-rata, stabilitas FBG,
glukosa darah nokturnal, profil glukosa darah rata-rata, serum C-
peptida puasa, insulin serum puasa, asam lemak non-esterifikasi,
HbA1c, fruktosamin, lipid, antibodi insulin dan tanda-tanda vital
pada titik akhir studi. Karakteristik dasar dinilai dengan analisis
varians (ANOVA). Evaluasi statistik dilakukan dengan menggunakan
paket program SAS (SAS Institute, Cary, NC, USA).
Hasil
Sebanyak 256 pasien terdaftar; 206 diacak, dan 204 diacak dan
diobati. Dari 50 orang yang mengundurkan diri, 44 orang tidak
lagi memenuhi kriteria untuk tetap dalam penelitian, empat
subjek tidak ingin melanjutkan, dan dua orang mengundurkan
diri karena alasan lain. Dua subjek tidak menerima perlakuan
penelitian. Karakteristik 204 pasien dalam kelompok perlakuan
ditunjukkan pada Tabel 1. Usia rata-rata semua peserta adalah
59,4 tahun, dengan usia rata-rata saat onset DM 50,7 tahun dan
durasi rata-rata DM 9,5 tahun. Tidak ada perbedaan besar antara
tiga kelompok perlakuan berkaitan dengan variabel dasar,
termasuk ukuran kontrol metabolik. Dua pasien dalam kelompok
insulin glargine (30) menghentikan pengobatan lebih awal; satu
mengalami infark miokard, dan yang lainnya mangkir.
Glukosa plasma puasa
Tidak ada perbedaan signifikan dalam nilai FPG rata-rata yang disesuaikan pada
titik akhir penelitian yang ditemukan dalam perbandingan berpasangan antara
dua formulasi insulin glargine (9,00 vs 8,68 mmol / l;P = 0,224) atau dalam
perbandingan berpasangan dari kelompok insulin glargine yang dikumpulkan
dan kelompok insulin NPH (8,74 vs. 8,62 mmol / l, masing-masing; P = 0,741).
Namun, setiap kelompok menunjukkan penurunan kadar FPG yang relevan
secara klinis dan signifikan secara statistik selama 4 minggu (Gbr. 1): nilai rata-
rata menurun dari 12,57 menjadi 9,15 mmol/l (−3,42 mmol/l;P = 0,0001) pada
kelompok insulin glargine (30), dari 12,22 menjadi 8,73 mmol/l (−3,49 mmol/l;P =
0,0001) pada kelompok insulin glargine (80) dan dari 11,70 hingga 8,60 mmol/l (
−3,10 mmol/l; P = 0,0001) dalam kelompok NPHinsulin.
Hipoglikemia
Lima puluh dua pasien masing-masing memiliki setidaknya satu
episode hipoglikemia (25,5%): 18,8% pasien insulin glargine (30),
25,0% pasien insulin glargine (80) dan 32,4% pasien insulin NPH
(Tabel 2). Tidak ada kasus hipoglikemia berat yang dilaporkan,
dan tidak ada episode yang ditandai sebagai efek samping yang
serius. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
dalam insiden keseluruhan hipoglikemia. Sebagai perbandingan,
semua data pasien insulin glargine digabungkan dan
dibandingkan dengan data NPH. Proporsi pasien insulin NPH
yang secara signifikan lebih besar mengalami hipoglikemia
nokturnal simtomatik (kelompok 19,1 NPH vs. glargine 7,3%
 548 Studi keamanan dan kemanjuran insulin glargine • Kelompok Penyelidik Studi HOE 901/2004

Tabel 1 Karakteristik dasar pasien penelitian

Insulin glargine (30) Insulin glargine (80) insulin NPH

(n = 64) (n = 72) (n = 68)

Pria wanita (%) 37/27 (58/42) 46/26 (64/36) 39/29 (57/43)

Usia (tahun), rata-rata (kisaran) 58,9 (29–75) 60,0 (38–78) 59,2 (30–78)
Indeks massa tubuh (kg /m2), mean 26,84 (19,8–34,2) 27,62 (19,6–35,3) 27,69 (20,1–39,0)
(rentang) Usia saat onset DM (tahun), 50.3 50.8 50.9
mean Durasi DM (tahun), mean 9.5 9.9 9.1
Durasi pengobatan anti-diabetes oral (tahun), rata-rata 7.5 7.7 7.1
Pasien dengan komplikasi akhir diabetes, n (%)*Glukosa 22 (34.4) 28 (38.9) 25 (36,8)
plasma puasa (mmol / l), rata-rata (SD) HbA1c tingkat (%), rata- 12.4 (3.1) 12.2 (2.7) 11.7 (3.1)
rata (SD) 9.7 (1.5) 9.7 (1.2) 9.5 (1.4)
Pasien dengan hipoglikemia selama tahun sebelum studi, n (%) 6 (9,4%) 4 (5,6%) 4 (5,9%)
Pasien dengan hipoglikemia selama fase skrining, n (%) 1 (1,6%) 1 (1,4%) 4 (5,9%)

NPH, Hagedorn Protamine Netral; DM, diabetes melitus; HbA1c, hemoglobin A1c.
* Komplikasi dinilai dengan penyelidikan dengan mengacu pada daftar sistematis dan teks bebas saat masuk ke persidangan.

Meja 2 Terjadinya setidaknya satu episode hipoglikemia selama pengobatan studi

Insulin Insulin Gabungan NPH P-nilai

glargine (30) glargine (80) kelompok glargine insulin (gabungan
(n = 64) (n = 72) (n = 136) (n = 68) glargine vs. NPH)

Jumlah total pasien dengan setidaknya satu 12 (18,8%) 18 (25,0%) 30 (22,1%) 22 (32,4%) 0,112*
episode Pasien dengan jenis hipoglikemia
individu: Gejala
Siang hari, tidak parah 11 (17,2%) 16 (22,2%) 27 (19,9%) 20 (29,4%) 0,126*
Nokturnal, tidak parah 4 (6,3%) 6 (8,3%) 10 (7,3%) 13 (19,1%) 0,0123*§
Tanpa gejala
Siang hari 1 (1,6%) 3 (4,2%) 4 (2,9%) 5 (7,4%) 0,148*
nokturnal 0 (0) 0 (0) 0 (0) 4 (5,9%) 0,0116†

*2 tes; Tes eksak Fisher; kanP = 0,0373 untuk glargine (30) vs. NPH.

kelompok; P = 0,0123,2), dan lebih banyak pasien insulin NPH

mengalami hipoglikemia nokturnal tanpa gejala (5,9 vs 0%;P =
0,0116, tepatnya Fisher).
Dari pasien dengan hipoglikemia simtomatik, dua pada
kelompok insulin glargine (1,4%) dan tiga pada kelompok insulin
NPH (4,4%) memiliki hipoglikemia yang dikonfirmasi oleh nilai
glukosa darah di bawah 2,8 mmol / l. Gejala hipoglikemia yang
paling sering dilaporkan adalah aesthenia, peningkatan keringat
dan tremor: aesthenia terjadi pada tujuh (5,1%) pasien insulin
glargine dan 10 (14,7%) pasien insulin NPH; peningkatan
keringat terjadi pada 13 (9,6%), dan 12 (17,6%) pasien, masing-
masing; dan tremor terjadi di tiga (7,4%), dan 10 (14,7%), masing-
masing.
Kebanyakan pasien dengan hipoglikemia memiliki episode
tunggal. Enam pasien di setiap kelompok mengalami dua atau lebih
episode hipoglikemia simtomatik. Dua pasien dalam kelompok
insulin glargine (30), tiga pada kelompok insulin glargine (80) dan
empat pada kelompok insulin NPH memiliki setidaknya dua episode
hipoglikemia nokturnal. Dua pasien dalam kelompok insulin NPH

Gambar 1 Tingkat hipoglikemia dalam penelitian ini, dinyatakan sebagai persen dari pasien memiliki beberapa episode hipoglikemia asimtomatik dibandingkan
yang diteliti. dengan tidak ada pasien dalam kelompok insulin glargine.

© 2003 Diabetes Inggris. Obat Diabetes, 20, 545–551

 Artikel asli 549

Tabel 3 ANCOVA hasil untuk variabel sekunder lainnya: cara yang disesuaikan dan perbandingan berpasangan insulin glargine (30), insulin glargine (80), dan insulin
NPH

Berarti Gula darah Stabilitas tingkat FBGC nokturnal Puasa serum puasa
fbgA ProfilB (mmol / l) gula darah C-peptida insulin NEFA
(mmol / l) (mmol / l) Perkiraan 1 Perkiraan 2 (mmol/l) (ng/ml) (µlU/ml) (mmol / l)

Cara yang disesuaikan pada titik

akhir: Insulin glargine (30)
n 6.1 57 61 61 60 60 60 61
Rata-rata yang disesuaikan 7,00 8.56 0,85 1.84 6.99 3.69 21.5 0,86
Insulin glargine (80)
n 66 65 66 66 66 68 68 70
Rata-rata yang disesuaikan 6.95 8.57 0,79 1.75 7.23 3.53 21.6 0,84
insulin NPH
n 63 59 63 63 61 65 65 66
Rata-rata yang disesuaikan 6.53 8.38 0,79 1.74 6.68 3.57 22.1 0,90
Perbedaan cara yang disesuaikan:
Insulin glargine (30)—insulin NPH
P-nilai 0,0798 0,5549 0,5553 0.6970 0,4043 0,4805 0.7318 0.2723
Insulin glargine (80)—insulin NPH
P-nilai 0.1042 0,5130 0,9838 0,9839 0.1318 0.8352 0,7874 0.1475
Insulin glargine (30)—insulin glargine (80)
P-nilai 0.8645 0.9645 0,5391 0,7104 0,5156 0.3611 0,9353 0,7606

Catatan: semua pengukuran glukosa ditentukan oleh pemantauan glukosa darah sendiri. ADihitung dari tujuh nilai glukosa darah terakhir berturut-turut
dari fase pengobatan. BProfil glukosa darah rata-rata dihitung per pasien dan profil hari (sebelum makan dan 2 jam setelah sarapan, makan siang dan
makan malam, dan sebelum tidur). CStabilitas FBG: estimasi 1, dihitung sebagai rata-rata perbedaan absolut antara FBG pasien dan FBG median pasien;
estimasi 2, dihitung sebagai perbedaan absolut antara peringkat ke-2 dan ke-6 dari tujuh nilai FBG.

kelompok. Dosis rata-rata menurut U/kg berat badan meningkat dari 0,11
Variabel kemanjuran sekunder
menjadi 0,17 U/kg pada kelompok insulin glargine (30), dari 0,13 menjadi 0,17 U/

Temuan untuk variabel efikasi sekunder erat mencerminkan temuan kg pada kelompok insulin glargine (80) dan dari 0,11 menjadi 0,15 U/kg pada

untuk FPG (Tabel 3). Tidak ada perbedaan signifikan dalam nilai FBG kelompok insulin glargine (80). kelompok insulin NPH.

rata-rata yang disesuaikan (dihitung dari tujuh nilai berturut-turut

terakhir dari fase pengobatan) pada titik akhir penelitian yang
diamati antara kelompok insulin glargine (30) dan kelompok insulin
glargine (80) (7,00 vs. 6,95 mmol / l ;P = 0,86) atau antara kelompok
insulin glargine yang dikumpulkan dan kelompok insulin NPH (6,92
vs. 6,49 mmol / l; P = 0,056). Pola yang identik (yaitu penurunan nilai
yang signifikan dalam setiap kelompok tetapi tanpa perbedaan
antara perlakuan) diamati untuk rata-rata FBG, profil glukosa darah,
stabilitas FBG, glukosa darah nokturnal, serum C-peptida puasa,
asam lemak non-esterifikasi, HbA1c dan fruktosamin; peningkatan
yang signifikan dan serupa dalam kadar insulin serum puasa diamati
pada masing-masing kelompok. Penurunan kadar HbA1c antara awal
dan titik akhir penelitian adalah 0,82% (9,79-8,98%) pada kelompok
insulin glargine (30), 0,86% (9,71-8,84%) pada kelompok insulin
glargine (80), dan 0,79% (9,47-8,68%) pada kelompok insulin glargine
(80). kelompok insulin NPH (P =0,0001 dalam setiap kasus).
Pengurangan ditandai serupa di tingkat fruktosamin (penurunan nilai
rata-rata 48,0, 47,6 dan 44,9 mmol / l, masing-masing) diamati.
Ada peningkatan yang sebanding dalam dosis insulin di setiap
kelompok selama penelitian. Antara hari 1 dan titik akhir penelitian, dosis
insulin basal harian rata-rata meningkat dari 8 menjadi 12 U pada
kelompok insulin glargine (30), dari 10 menjadi 14 U pada kelompok insulin
glargine (80) dan dari 8 menjadi 12 U pada insulin NPH
Keamanan
Efek samping yang dianggap mungkin terkait dengan
pengobatan studi terjadi pada tiga dari 64 pasien insulin
glargine (30) (4,7%), tiga dari 72 pasien insulin glargine (80)
(4,2%) dan dua dari 68 pasien insulin NPH (2,9%). Dari tiga pasien
insulin glargine (30), satu mengalami takikardia, satu mengalami
edema lidah dan satu mengalami reaksi tempat suntikan dengan
pruritus dan ruam. Dari tiga pasien insulin glargine (80), satu
mengalami parestesia, satu dispepsia, dan satu nafsu makan
meningkat. Dari dua pasien insulin NPH dengan efek samping
terkait pengobatan, satu mengalami sakit kepala dan satu
mengalami mual dan astenia. Semua efek samping terkait
pengobatan ringan, kecuali sakit kepala (sedang) pada satu
pasien insulin NPH. Satu pasien di setiap kelompok mengalami
reaksi di tempat suntikan.
Tidak ada kematian yang terjadi selama penelitian. Satu efek
samping yang serius, infark miokard pada pasien dalam kelompok
insulin glargine (30), tidak dianggap terkait pengobatan.
Tidak ada efek pengobatan yang signifikan yang diamati untuk
antibodi insulin glargine atau antibodi insulin manusia. Tidak ada
pasien yang mengalami perubahan antibodi insulin lebih dari 10%
terikat/total. NSE. coli status antibodi berubah dalam satu insulin

© 2003 Diabetes Inggris. Obat Diabetes, 20, 545–551

 550 Studi keamanan dan kemanjuran insulin glargine • Kelompok Penyelidik Studi HOE 901/2004
glargine (30) pasien (positif ke negatif) dan pada dua pasien
insulin NPH (batas ke negatif dalam satu dan negatif ke
positif yang lain).
Tidak ada perbedaan tanda-tanda vital yang diamati di antara kelompok
perlakuan. Rata-rata berat badan meningkat sebesar 0,31 kg pada kelompok
insulin glargine (30), sebesar 0,64 kg pada kelompok insulin glargine (80) dan
sebesar 0,68 kg pada kelompok insulin NPH. Tidak ada perubahan yang relevan
secara klinis dalam variabel laboratorium yang diamati.
Diskusi
Salah satu tujuan pengobatan insulin adalah untuk mencapai glikemia
normal dengan mempertahankan konsentrasi insulin yang tepat selama
setiap periode 24 jam. Insulin kerja menengah dan panjang telah
dikembangkan dalam upaya untuk memenuhi kebutuhan insulin basal.
Insulin glargine adalah analog insulin manusia rekombinan baru dengan
perubahan asam amino utama yang menghasilkan durasi kerja yang lebih
lama dan penyerapan yang tertunda.
Penelitian ini dilakukan sebagai uji coba multisenter secara acak;
pasiennya heterogen karena mereka berasal dari 26 klinik di
sembilan negara Eropa dan satu Afrika. Sebagai tindakan
pencegahan terhadap kemungkinan perbedaan antara kelompok
negara, pengacakan itu bertingkat. Dengan demikian, hasilnya
mungkin dapat digeneralisasikan. Penelitian ini tidak dibutakan
karena sulitnya menutupi satu insulin keruh dan satu insulin bening.
Namun aturan penyesuaian adalah sama untuk kedua kelompok, dan
tidak mungkin bias, karena ketiga kelompok meningkatkan insulin
mereka selama percobaan dengan rata-rata 4 U.
Dalam studi saat ini, tidak ada perbedaan signifikan yang
ditemukan pada kadar FPG antara pasien insulin glargine dan pasien
insulin NPH atau antara pasien insulin glargine (30) dan pasien insulin
glargine (80), meskipun setiap kelompok perlakuan menunjukkan
pengurangan yang relevan secara klinis selama perjalanan. dari 4
minggu. Ukuran lain dari kontrol glikemik, termasuk variabel glukosa
darah dan HbA1c, menunjukkan pola respons yang serupa; tidak ada
perbedaan antara kelompok yang diamati, tetapi pengurangan yang
nyata terjadi dalam setiap kelompok selama pengobatan.
Besarnya penurunan FPG dan pengukuran glukosa lainnya di
masing-masing kelompok pengobatan konsisten dengan respon
yang diharapkan pada pasien dengan DM Tipe 2, di mana
pengobatan hipoglikemik oral tidak memadai dan yang
menerima insulin untuk pertama kalinya. Adanya sisa sekresi
insulin pada pasien ini ditunjukkan oleh kadar serum Cpeptida
puasa awal antara 3,53 dan 3,69 ng/ml dan kadar insulin serum
puasa awal 17-20.μlU/ml. Penurunan kadar C-peptida yang
diamati selama pengobatan menunjukkan bahwa ada beberapa
tingkat penekanan sekresi insulin endogen dalam keadaan
puasa. Sekresi insulin kompensasi mungkin menyembunyikan
perbedaan dalam profil penyerapan insulin glargine dan insulin
NPH.
Dari catatan khusus adalah pengurangan yang signifikan
dalam episode hipoglikemia nokturnal pada pasien insulin
glargine dalam jangka pendek, ketika dinilai baik sebagai gejala
atau nongejala. Terjadinya hipoglikemia nokturnal merupakan
perhatian utama pada pasien dengan diabetes yang menerima
insulin karena membatasi kemampuan untuk meningkatkan
dosis insulin basal untuk meningkatkan kontrol glikemik.
Meskipun tidak ada perbedaan nilai rata-rata glukosa darah
nokturnal yang diukur subjek antara kelompok perlakuan, nilai
rata-rata tidak mencerminkan variabilitas respons di antara
sejumlah kecil pasien yang mengalami hipoglikemia nokturnal.
Relevansi klinis yang lebih besar daripada nilai rata-rata adalah
bahwa hipoglikemia nokturnal asimtomatik (dikonfirmasi
dengan nilai glukosa darah di bawah 2,8 mmol / l) terdeteksi
pada empat pasien insulin NPH dan tidak ada pasien insulin
glargine. Episode ini terjadi pada pasien yang berbeda—dosis
insulin mereka dikurangi setelah mengalami hipoglikemia.
Mengingat bahwa glukosa puasa yang dicapai pada kelompok
insulin NPH menunjukkan kecenderungan lebih rendah daripada
yang diamati pada kelompok insulin glargine (30) dan insulin
glargine (80), frekuensi hipoglikemia nokturnal yang sedikit lebih
tinggi mungkin diharapkan pada kelompok insulin NPH. .
Menurunkan kadar glukosa puasa lebih lanjut dapat, oleh karena
itu, mengakibatkan peningkatan hipoglikemia nokturnal.
Evaluasi klinis lain dari insulin glargine telah melibatkan pasien
dengan DM Tipe 1. Talaulicardkk. [14] menemukan bahwa glargine
insulin sekali sehari dengan 15 atau 80μg / ml seng menghasilkan
profil glukosa darah yang serupa dengan yang terlihat dengan insulin
NPH empat kali sehari dalam percobaan 4 hari pada 12 pasien. Baru-
baru ini, Pieberdkk. [15] menemukan bahwa insulin glargine sekali
sehari (30) dan insulin glargine (80) dikaitkan dengan penurunan
yang signifikan dalam tingkat FPG, glukosa darah puasa yang
dipantau sendiri dan HbA.1c dibandingkan dengan insulin NPH sekali
atau dua kali sehari pada 333 pasien yang diobati selama 4 minggu.
Para peneliti ini juga menemukan insulin glargine berhubungan
dengan penurunan yang signifikan dalam terjadinya hipoglikemia
nokturnal; perbedaan ini disebabkan terjadinya hipoglikemia dengan
rejimen insulin NPH sekali sehari. Satu penelitian besar pada diabetes
tipe 2 [16], juga menggunakan insulin NPH sebagai pembanding,
menunjukkan temuan serupa dengan penurunan hipoglikemia
nokturnal pada kelompok glargine. Sebuah percobaan fase III pusat
tunggal [17] selama 1 tahun dititrasi insulin hingga target FPG≤6,7
mmol / liter. Jumlah pasien yang secara signifikan lebih rendah pada
insulin glargine daripada insulin NPH mengalami hipoglikemia, tetapi
dengan menggunakan target ini, jumlah pada kedua kelompok tinggi
(33,0% pada insulin glargine dan 50,7% pasien dengan insulin NPH)
mengalami hipoglikemia simtomatik. Tingkat hipoglikemia nokturnal
pasien ini juga lebih rendah pada kelompok insulin glargine daripada
insulin NPH, baik pada mereka yang mencapai target glikemik
maupun mereka yang tidak.
Insulin glargine tampaknya seaman insulin NPH. Kami mendeteksi
tidak ada bukti efek pengobatan untuk pengembangan insulin atauE.
coli antibodi protein dan mengamati tidak ada efek samping yang
tidak terduga atau kelainan laboratorium dengan insulin glargine.
Seperti dalam studi oleh Pieberdkk. [15], kami mendeteksi tidak ada
perbedaan yang relevan secara klinis antara formulasi insulin
glargine (30) dan formulasi insulin glargine (80)—konsentrasi seng
yang berbeda yang dibandingkan untuk menilai kemungkinan
pengaruhnya padain vivo Profil. Insulin glargine (30) dipilih untuk
digunakan dalam program uji klinis fase III
© 2003 Diabetes Inggris. Obat Diabetes, 20, 545–551

dan juga sebagai formulasi produk akhir, karena menawarkan profil
stabilitas yang baik dengan konsentrasi seng terendah yang sesuai.
Secara keseluruhan, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa insulin
glargine mungkin memiliki profil risiko-manfaat yang menguntungkan
dibandingkan dengan insulin NPH pada pasien dengan DM Tipe 2 bila
diberikan dalam kombinasi dengan agen hipoglikemik oral. Insulin
glargine sama efektifnya dengan insulin NPH dalam mengurangi kadar
FPG, dapat ditoleransi seperti halnya insulin NPH dan menghasilkan
kejadian hipoglikemia nokturnal yang secara signifikan lebih sedikit.
Ucapan Terima Kasih
Penelitian ini didukung oleh Aventis Pharma AG. Kami
berterima kasih atas bantuan Mrs Carol Hill dalam persiapan
naskah ini. Claudia Pfeiffer melakukan semua analisis
statistik. Bantuan kami ucapkan terima kasih yang sebesar-
besarnya dari Ibu Irene Stratton. Ralf Rosskamp adalah
karyawan Aventis Pharmaceuticals.
Penyidik
Ahli Statistik: Claudia Pfeiffer, Aventis Pharma AG, Frankfurt
am Main, Jerman
Penyelidik Situs: Franz Winkler dan Anton Luger, Wina,
Austria; Thomas Pieber, Graz, Austria; Frantisek Saudek dan
Jan Skrha, Praha, Republik Ceko; Kjeld Hermansen, Aarhus,
Denmark; Hans-Henrik Lervang, Aalborg, Denmark; Stig
Nistrup-Holmegaard, Thisted, Denmark; Stig Bergkulla,
Vaasa, Finlandia; H.-J. Lembcke, Braunschweig, Jerman; J.
Schulze, Dresden, Jerman; K.-G. Petersen, Freiburg, Jerman;
M. Haslbeck, Munich, Jerman; JJC Jonker, Rotterdam, Belanda;
Stein Vaaler, Oslo, Norwegia; Ole J. Rolstad, Lillehammer,
Norwegia; LA Distiller, Parktown, Afrika Selatan; LI Robertson
dan MAK Omar, Durban, Afrika Selatan; J. Wing,
Johannesburg, Afrika Selatan; Peter Arner, Huddinge,
Swedia; Hans Arnqvist, Linkoeping, Swedia; Ibe Lager,
Kristianstad, Swedia; Per Lennerhagen, Stockholm, Swedia; LJ
Borthwick, Stevenage, Inggris; A.Hatterley, Exeter, Inggris
Raya; DR Owens, Glamorgan Selatan, Inggris; DR Matthews,
Oxford, Inggris; M. Nattrass, Birmingham, Inggris.
Referensi
1 Kelompok UKPDS. Kontrol glukosa darah intensif dengan sulfonilurea
atau insulin dibandingkan dengan pengobatan konvensional dan risiko
© 2003 Diabetes Inggris. Obat Diabetes, 20, 545–551
Artikel asli 551
komplikasi pada pasien diabetes tipe 2 (UKPDS 33). Lanset1998;
352: 837–854.
2 Galloway JA. Arah baru dalam pengembangan obat: campuran, analisis
log, dan pemodelan. Perawatan Diabetes 1993; 16: 16–23.
3 Galloway JA, Peluang RE. Meningkatkan terapi insulin: pencapaian
dan tantangan. Hormon Metab Res 1994; 26: 591–598.
4 Pengikat C, Lauritzen T, Faber O, Pramming S. Farmakokinetik insulin.
Perawatan Diabetes 1984; 7: 188–199.
5 Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, Porcellati F, Bartocci L, Di
Vincenzo A dkk. Farmakokinetik dan farmakodinamik injeksi
subkutan glargine analog insulin manusia kerja panjang, insulin
NPH, dan insulin manusia ultralente dan infus insulin lispro
subkutan terus menerus. Diabetes 2000; 49: 2142–2148. 6 Grau U.
Insulin-Arg2, prinsip keterbelakangan baru berdasarkan
perantara pemrosesan yang diturunkan dari proinsulin. Praktek Klinik Diabetes Res
1985; 1: 204.
7 Jorgensen S, Vaag A, Langkjaer L, Hougaard P, Markussen J.
NovoSol Basal: farmakokinetik analog insulin kerja panjang baru
yang larut. Br Med J 1989; 299: 415–419.
8 Zeuzem S, Stahl E, Jungmann E, Zoltobrocki M, Schoffling K,
Kaspar WF. In vitro aktivitas biosintetik diarginylinsulin manusia.
diabetes 1990; 33: 65–71.
9 Monti LD, Poma R, Caumo A, Stefani I, Picardi A, Sandoli EP dkk.
Infus diarginylinsulin intravena, analog insulin: efek pada pergantian
glukosa dan kadar lipid pada pasien diabetes tipe II yang diobati
dengan insulin. Metabolisme 1992; 41: 540–544.
10 Hilgenfeld R, Dorschug M, Geisen K, Neubauer H, Overmeier R,
Seipke G dkk. Mengontrol bioavailabilitas insulin dengan teknik
kontak kristal. diabetes 1992; 35: A193.
11 Seipke G, Geisen K, Neubauer HP, Pittius C, Rosskamp R, Schwabe D.
Sediaan insulin baru dengan profil aksi berkepanjangan: insulin
arginin termodifikasi A21. diabetes 1992; 35: A4.
12 Seipke G, Berchthold H, Geisen K, Hilgenfeld R, Rosskamp R.
HOE901: insulin baru dengan aksi berkepanjangan. Eur J Endokrinol
1995; 132: 25.
13 Coates PA, Mukherjee S, Luzio S, Srodzinski KA, Kurzhals R,
Rosskamp R dkk. Farmakokinetik analog insulin manusia 'long-
acting' (HOE901) pada subyek sehat. Diabetes 1995; 44: 130A. 14
Talaulicar M, Willms B, Rosskamp R. Khasiat HOE 901 follow-
injeksi subkutan selama empat hari pada subjek diabetes tipe 1.
diabetes 1995; 37: A169.
15 Pieber TR, Eugene-Jolchine I, Derobert E. Khasiat dan keamanan
HOE 901 versus insulin NPH pada pasien dengan diabetes tipe 1.
Kelompok Studi Eropa HOE 901 pada diabetes tipe 1.Perawatan
Diabetes2000; 23: 157-162.
16 Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW,
Edward MB. Terapi insulin basal pada diabetes tipe 2: perbandingan 28
minggu insulin glargine (HOE 901) dan insulin NPH.Perawatan
Diabetes 2001; 24: 631–636.
17 Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Kurang hipoglikemia nokturnal
dan kontrol glukosa pasca makan malam yang lebih baik dengan insulin glargine
sebelum tidur dibandingkan dengan insulin NPH sebelum tidur selama terapi
kombinasi insulin pada diabetes tipe 2. Kelompok Studi HOE 901/3002.Perawatan
Diabetes 2000; 23: 1130-1136.