Penggunaan Klinis yang Diusulkan

Produk obat rasagiline mesylate diindikasikan untuk pengobatan penyakit Parkinson

idiopatik (PD). Tablet rasagilin 1 mg dapat diberikan sekali sehari pada pasien penyakit
Parkinson saja (tanpa penghambat levodopa/dekarboksilase) atau dalam kombinasi dengan
penghambat levodopa/dekarboksilase.

Farmakologi
- Aktivitas penghambatan oksidase monoamine dari rasagilin dicirikan secara in vitro
dan ex-vivo. Nilai IC50 turunan untuk penghambatan MAO-B otak manusia dan tikus
secara in vitro adalah 2,5-20 nM, yang 20-90 kali lipat lebih rendah dibandingkan
dengan nilai masing-masing untuk penghambatan MAO-A. Potensi dan selektivitas
serupa diperoleh untuk penghambatan MAO-B hati secara in vitro.
- Potensi tinggi dan selektivitas relatif rasagilin yang terlihat di otak dan jaringan
perifer in vitro dipertahankan in vivo setelah pemberian akut dan kronis (Tabel 2 dan
Tabel 3). Penghambatan MAO-B otak in vivo yang kuat menunjukkan bahwa
rasagiline yang diberikan secara oral secara efektif melintasi penghalang darah - otak
setelah diserap.
- Penghambatan MAO setelah pemberian rasagilin berulang dipelajari pada tikus,
anjing, dan marmoset umum, spesies primata non-manusia. Selektivitas rasagilin
untuk penghambatan MAO-B pada pengobatan berulang tercermin dalam rasio
ED50(MAO-B)/ED50(MAO-A) yang tinggi masing-masing sebesar 45 dan 77 untuk
otak dan hati tikus.Metabolit rasagiline, 1-R-aminoindan (TVP-136), tidak
menghambat MAO-B otak in vitro dan ex-vivo .
 - Membandingkan sifat penghambatan MAO rasagilin dengan selegilin, penghambat
MAO-B selektif lain yang tidak dapat diubah, mengungkapkan bahwa rasagilin secara
signifikan lebih kuat daripada selegilin. Dosis harian rasagilin (0,05 mg/kg/hari), yaitu
1/10 dosis selegilin, diperlukan untuk menghambat lebih dari 90% aktivitas MAO-B
otak dengan penghambatan MAO-A minor pada tikus.
- Rasagiline tidak menghasilkan efek yang tidak biasa pada parameter sistem saraf
pusat yang dipantau dalam uji Irwin. Tidak ada efek samping pernafasan yang
terdeteksi dalam studi telemetri anjing, dalam studi toksikologi dosis berulang dan
dalam studi klinis (Fase I, II dan III).
- Efek rasagilin pada sistem kardiovaskular dinilai pada anjing, tikus, dan kucing. Dalam
studi anjing telemetri, rasagiline tidak menghasilkan perubahan nyata pada
parameter tekanan darah, detak jantung, dan ECG (Lead II). Studi pada tikus
menunjukkan bahwa rasagiline yang diberikan pada tingkat dosis yang melebihi yang
diperlukan untuk penghambatan MAO-B selektif tidak menunjukkan perubahan yang
jelas pada parameter kardiovaskular. Dosis rasagilin yang diuji pada tikus dan anjing
setidaknya 10 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan dosis klinis 1 mg/kg pada
pasien.

Farmakodinamik
Efek farmakodinamik utama rasagilin dimediasi melalui penghambatan selektif monoamine
oksidase tipe B (MAO-B). Monoamine oxidase (MAO) memainkan peran utama dalam
inaktivasi in vivo dari amina biogenik dan yang berasal dari makanan di sistem saraf pusat
(SSP) dan di neuron dan jaringan perifer. Dua isozim MAO dikarakterisasi dan dibedakan
berdasarkan preferensi dan penghambatan substratnya oleh clorgyline inhibitor MAO.
- MAO tipe A (MAO-A), yang secara selektif dan ireversibel dihambat oleh clorgyline
konsentrasi rendah (nM). Dalam SSP manusia itu terutama bertanggung jawab untuk
deaminasi serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) dan noradrenalin (NA). Dopamin
(DA) adalah substrat untuk MAO-A dan MAO-B di otak. Di usus, MAO-A
memetabolisme oksidasi tyramine.
- MAO-B, yang relatif tidak sensitif terhadap clorgyline tetapi dihambat oleh selegiline.
Penghambatan MAO-B di otak manusia pada prinsipnya mengurangi katabolisme DA
dan β-phenylethylamine (PE).

Farmakokinetik
- Studi keseimbangan massa, dengan dosis oral tunggal 14C-rasagiline dilakukan pada
tikus, tikus, dan anjing. Mereka menunjukkan bahwa label 14C diserap dengan cepat
dan sepenuhnya. Rasagilin mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif
seperti yang ditunjukkan setelah dosis oral, subkutan, dan intraperitoneal tunggal
pada tikus.
- Paparan rasagilin diselidiki dalam studi toksikokinetik (TK) pada tiga spesies hewan
(tikus, tikus, anjing), setelah pemberian oral dan intravena tunggal atau berulang.
Ketersediaan hayati, dihitung dari penelitian TK oral dan intravena berulang adalah
53-69% pada tikus dan 13-22% pada anjing. Profil TK tidak bergantung pada dosis
(linier), pada pemberian dosis yang lebih rendah (hingga sekitar 5 mg/kg/hari), dan
bergantung pada dosis (non-linier) pada dosis yang lebih tinggi. Rasagilin dengan
cepat diserap dan nilai Cmax dicapai umumnya dalam waktu 0,25-2,0 jam setelah
pemberian dosis, pada semua spesies, dengan pemberian tunggal atau berulang dan
 pada rentang dosis yang sangat luas. Penghapusan rasagilin dari plasma umumnya
terjadi dengan waktu paruh terminal (t1/2) sekitar 1-2 jam. Hanya pada dosis
tertinggi yang digunakan (60 mg/kg/hari untuk mencit dan 21 mg/kg/hari untuk
anjing), keterbatasan kapasitas dapat diamati, karena sampel pra-dosis pada hari ke
28 atau 90 masih mengandung sisa rasagiline. Tingkat (Cmax) dan tingkat (AUC)
paparan sistemik rasagiline oral lebih tinggi dari parameter yang sesuai setelah dosis
tunggal. Rasio AUCday 28/AUCday 1 lebih besar dari 1, menunjukkan disposisi
rasagilin yang berubah dalam pemberian berulang. Juga, rasio metabolisme
AUCAI/AUCPAI berkurang dengan meningkatnya dosis, menyiratkan kejenuhan
Cyp450 yang terlibat dalam biotransformasi rasagilin menjadi metabolitnya.
- Total pembersihan tubuh dan volume distribusi rasagiline berasal dari studi TK
intravena pada tikus dan anjing. Total pembersihan berkisar antara 66,7 hingga 126
ml/menit/kg pada tikus dan dari 28,1 hingga 49,7 ml/menit/kg pada anjing. Dalam
kedua kasus pembersihan lebih tinggi dari rata-rata aliran darah melalui hati dan
ginjal, menunjukkan pembersihan ekstra ginjal dan ekstra hati. Volume distribusi
berkisar dari 4,5 hingga 6,6 L/kg untuk tikus dan dari 2,1 hingga 9,2 L/kg untuk
anjing, menunjukkan distribusi jaringan yang luas.
- Pengikatan protein dinilai dengan sentrifugasi diferensial, mengikuti inkubasi in vitro
14C-rasagiline hidroklorida pada konsentrasi 8,26 – 8264 ng/ml pada sera tikus, tikus
dan anjing dan pada konsentrasi 0,83 – 83 ng/ml pada serum manusia. Tingkat
pengikatan berkisar antara 70,7% sampai 75,2% pada tikus, 75,2 sampai 81,3% pada
tikus dan 80,9% sampai 88,9% pada anjing. Mengikat dalam serum manusia berkisar
90,4-93,7% pada laki-laki dan 88,7-92,8% pada wanita. Pengikatan tidak berbeda
dengan konsentrasi.
- Pada semua spesies, hanya sejumlah kecil dari dosis yang diberikan yang
diekskresikan tidak berubah, sedangkan sebagian besar 14C-rasagiline yang
diberikan diekskresikan sebagai metabolit. Profil metabolisme secara kualitatif
serupa di semua spesies yang digunakan.
- Studi metabolisme in vitro dilakukan dengan menginkubasi 14C-rasagiline dengan
mikrosom yang berasal dari mencit, tikus, anjing, dan manusia.Potensi rasagilin
untuk menghambat atau menginduksi reaksi metabolik yang dimediasi oleh Cyp450
diselidiki. Itu tidak menyebabkan penghambatan pada mikrosom manusia, juga tidak
menginduksi aktivitas Cyp450 pada tikus dan tikus (in-vivo).
- Ekskresi rasagiline ditentukan setelah dosis oral tunggal administrasi 14C-rasagiline
untuk tikus, tikus dan anjing. Sebagian besar radioaktivitas diekskresikan dalam
waktu 24 jam setelah pemberian pada ketiga spesies. Radioaktivitas terutama
diekskresikan dalam urin (73,6 –89,4%) dan sebagian kecil diekskresikan dalam feses
(5,3 –8,8%).
- Rasagiline – yang merupakan inhibitor MAO-B selektif memiliki volume distribusi
yang sangat besar yang setara dengan beberapa kali total air tubuh. Ini cepat diserap
dan dimetabolisme dengan cepat. Profil metabolisme rasagiline secara kualitatif
serupa untuk hewan dan manusia. Pembersihan rasagilin lebih besar dari kombinasi
aliran darah ginjal dan hati yang diperkirakan, menunjukkan mode eliminasi ekstra
hepatik, ekstra ginjal, mungkin melalui pengikatan yang tidak dapat dibalik ke situs
target di jaringan. Label radioaktif dari 14C-rasagiline dihilangkan terutama dalam
urin, 80-90% dari dosis dapat dipulihkan. Pengikatan protein in-vitro dalam plasma
 hewan berkisar antara 70 hingga 90% dan dalam plasma manusia berkisar antara 88
hingga 94%.

Toksikologi
- Toksisitas Dosis Tunggal: Toksisitas oral akut dari rasagiline diselidiki pada tikus, tikus
dan anjing. Toksisitas intravena akut diselidiki pada tikus. Dosis tidak mematikan oral
maksimal untuk mencit dan mencit adalah sekitar 100 mg/kg. Dosis ini lebih dari 400
dan 700 kali dosis klinis yang direkomendasikan (1 mg/hari) untuk mencit dan
mencit, masing-masing berdasarkan perbandingan luas permukaan tubuh (Voisin et
al. 1990). Dosis tidak mematikan maksimal untuk pemberian oral tunggal pada anjing
adalah 42 mg/kg yang lebih dari 1000 kali dosis klinis yang direkomendasikan
(perbandingan luas permukaan tubuh). Dosis intravena tidak mematikan maksimal
pada tikus adalah 69 mg/kg untuk jantan dan 53 mg/kg untuk betina.
- Repeat Dose Toxicity: At the No Observed Adverse Effect Levels (NOAEL) tingkat
paparan rasagiline (AUC) untuk hewan yang diuji dalam studi toksikologi adalah 15-
82 kali paparan yang terlihat pada pasien yang diobati dengan dosis rasagiline yang
direkomendasikan secara klinis (1mg /pasien/daya). Pada dosis oral maksimal yang
dapat ditoleransi (MTD) rasagiline dalam studi toksikologi, hewan terpapar 263 – 996
kali paparan yang terlihat pada pasien yang diobati dengan 1 mg/hari. Temuan
terkait pengobatan dalam studi ini adalah kenaikan berat badan yang lebih rendah,
terkadang disertai dengan konsumsi makanan yang lebih rendah, dan berat hati yang
lebih tinggi, terkadang disertai dengan hipertrofi hati. Tidak ada perbedaan toksisitas
yang diamati antara garam hidroklorida dan mesilat rasagilin.
- Studi toksikologi dengan pemberian oral rasagiline mesylate dalam kombinasi
dengan levodopa dan carbidopa (LD/CD) pada tikus dan anjing dilakukan pada dosis
tinggi LD/CD (80/20 mg/kg/hari). Kematian di antara tikus dan anjing yang dirawat
tercatat pada dosis kombinasi tinggi (1/80/20 dan 2/80/20 mg/kg/hari
rasagiline/LD/CD untuk tikus dan 2/80/20 mg/kg/hari rasagiline /LD/CD untuk
anjing). Pertambahan berat badan yang lebih rendah disertai dengan pengurangan
konsumsi makanan diamati untuk semua kelompok perlakuan. Perubahan parameter
kimia klinis urinalisis, bobot organ, dan histopatologi juga dicatat pada kelompok
perlakuan LD/CD dan pada hewan yang diobati dengan kombinasi rasagiline/LD/CD.
Tekanan darah dan detak jantung lebih rendah untuk anjing yang diobati dengan
LD/CD, dengan atau tanpa rasagilin. Toksisitas yang terlihat untuk kombinasi
rasagiline mesylate dan levodopa/carbidopa konsisten dengan aktivitas
dopaminergik berlebih sekunder akibat penghambatan MAO seperti yang diprediksi
oleh cara kerja rasagiline. Tidak ada efek dari perhatian toksikologi yang disebabkan
oleh pemberian rasagilin saja, selain yang dapat dijelaskan oleh peningkatan aktivitas
dopaminergik.

Genotoksisitas
- Rasagiline tidak menginduksi mutasi ketika diuji dalam uji mutasi balik bakteri
dengan tidak adanya atau dengan adanya fraksi hati S-9 yang diaktifkan. Rasagilin
tidak bersifat klastogenik tanpa adanya sistem S-9, dalam uji aberasi kromosom pada
limfosit manusia. Namun, peningkatan sel menyimpang yang tidak tergantung dosis
dengan adanya S-9 tercatat pada konsentrasi rasagiline mesylate ≥ 63 µg/ml (sekitar
6800 kali konsentrasi Cmax yang terlihat pada plasma pasien yang diobati dengan
 rasagiline 1 mg/hari). Dalam kondisi yang mengecualikan gentamisin dari media
kultur, rasagilin diragukan positif pada konsentrasi tertinggi yang diuji – 2.673 µg/ml
(10 mM) pada panen awal tetapi negatif pada panen selanjutnya.
- Rasagiline adalah sitotoksik yang berlebihan pada sel limfoma tikus dengan adanya
sistem mikrosomal yang diaktifkan S9 tikus. Ini juga terkait dengan tanggapan
mutagenik yang samar-samar. Karena sitotoksisitas yang luar biasa terhadap
rasagilin terlihat pada sel limfoma tikus kontras dengan kurangnya efek sitotoksik
pada limfosit perifer manusia yang digunakan dalam studi penyimpangan kromosom,
sitotoksisitas diuji lebih lanjut pada garis sel lain yang ditransformasi (Ovarium
Hamster Cina) yang ditemukan. sama sensitifnya dengan rasagiline mesylate di
hadapan S-9.

Karsinogenisitas
- Dua studi karsinogenisitas dilakukan dengan rasagiline mesylate, satu pada tikus dan
satu pada mencit. Dosis yang dievaluasi dalam penelitian tikus adalah 0,3, 1,0 dan
3,0 mg/kg/hari pada jantan dan 0,5, 2,0, 5,0 dan 17,0 mg/kg/hari pada betina. Dosis
tertinggi yang dievaluasi dalam studi tikus menghasilkan paparan relatif terhadap
rasagiline 84 kali lebih tinggi pada pria dan 399 kali lebih tinggi pada wanita daripada
dosis klinis yang direkomendasikan 1 mg/pasien/hari (berdasarkan rasio AUC). Tidak
ada peningkatan terkait pengobatan dalam kejadian tumor yang terjadi pada kedua
jenis kelamin pada dosis apa pun, dalam studi karsinogenisitas tikus.
- Berdasarkan rasio paparan yang sangat tinggi antara tikus yang dirawat pada studi
karsinogenisitas dosis tinggi dan pasien yang dirawat, uji Ames negatif, uji
mikronukleus tikus negatif, dan uji DNA negatif tak terjadwal, dan pengamatan
bahwa dosis ini mengubah farmakokinetik dan farmakodinamik senyawa bila
dibandingkan dengan dosis terapeutik, disimpulkan bahwa temuan kemungkinan
tren positif untuk tumor umum pada tikus jantan tidak signifikan bagi manusia.

Reproduksi
- Rasagiline mesylate tidak bersifat teratogenik pada semua penelitian yang dilakukan,
baik pada tikus maupun kelinci. NOEL/NOA EL untuk fertilitas betina dan
perkembangan embrio-janin adalah 3 mg/kg/hari pada tikus dan 7 mg/kg/hari pada
kelinci. Dosis ini mewakili kelipatan lebih dari 50 untuk tikus dan kelinci dari dosis
klinis yang direkomendasikan 1mg/hari (berdasarkan rasio paparan (AUC)).
- NOEL untuk parameter reproduksi ibu tikus dari implantasi hingga penyapihan
termasuk efek pada keturunannya adalah rasagilin mesilat 0,1 mg/kg/hari. Efek
terkait artikel uji pada laktasi konsisten dengan mekanisme aksi rasagilin sebagai
penghambat MAO B.
- NOEL/NOAEL untuk perkembangan embrio-janin adalah 0,1/80/20 rasagiline/LD/CD
mg/kg/hari pada tikus dan kelinci. Paparan pada dosis ini tidak dapat diperkirakan
pada tikus. Pada paparan kelinci mirip dengan paparan yang diharapkan pada
manusia (berdasarkan rasio paparan (AUC)). Terjadinya "Iga bergelombang" sebagai
item tes yang mungkin terkait dianggap sebagai temuan patologis reversibel pada
janin hewan pengerat.