PENGARUH PEMBERIAN JUS NANAS (ANANAS CUMOSUS) DAN APEL FUJI (MALUS

DOMESTICA) TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIK TEOFILIN PADA KELINCI JANTAN

EFFECT ADMINISTRATION OF PINEAPPLE (ANANAS CUMOSUS) AND APPLE FUJI (MALUS

DOMESTICA) JUICE TO THEOPHYLLINE PHARMACOKINETIC PROFILE TO RABBIT MALE

Priscila Wahyu Christiana, Yatno David Imanuel Tanonggi, Lucia Vita Inandha Dewi, Iswandi
Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Surakarta
Priscilawahyu09@gmail.com

ABSTRAK

Teofilin merupakan relaksan otot bronkhial yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom
P450 dalam hepar, salah satu zat yang dapat menginhibisi enzim sitokrom P450 adalah
kuersetin yang terkandung dalam buah nanas dan apel. Buah nanas dan apel banyak dikonsumsi
masyarakat baik dalam bentuk utuh maupun jus buah.Penelitian ini bertujuan untuk
mengetahui profil farmakokinetika teofilin pada plasma darah kelinci setelah digunakan
bersama-sama dengan buah nanas dan apel.
Penelitian dilakukan dengan membentuk dua grup teofilin ditambah jus nanas, dan grup
lainnya teofilin dengan jus apel, masing-masing grup dibagi ke dalam 3 kelompok, yaitu
kelompok 1 sebagai kontrol, kelompok 2 adalah teofilin ditambah jus buah dengan dosis
rendah, dan kelompok 3 teofilin ditambah jus buah dosis tinggi. Dosis teofilin sebagai kontrol
adalah 7 mg/kg BB. Dosis rendah jus nanas adalah 7,02 gram/kgBB, Dosis tinggi 14,04
gram/kgBB, Dosis jus apel fuji adalah 4 gram/kgBB, dosis tinggi adalah 8 gram/kgBB, uji
kadar teofilin dilakukan dengan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) kolom C-18
dengan fase gerak asetat-asetonitril 93:7, sampel darah diambil pada menit ke 15, 30, 45, 60,
120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540. Data yang diperoleh dianalisa dengan. ANOVA.
Hasil uji menunjukkan terdapat perubahan profil farmakokinetika teofilin setelah
pemberian jus buah, Paramater farmakokinetika yang meningkat setelah pemberian jus
buah nanas adalah AUC total, T maks dan Cp maks, dengan level peningkatan sebesar
38,34%, 35%, dan 12%, parameter yang mengalami penurunan signifikan dengan taraf
sig p<0,05 adalah Clt sebesar 36 %. Profil farmakokinetika yang mengalami kenaikan
setelah pemberian jus apel fuji adalah AUC total, T maks, dan Cp maks sebesar 22,6%,
16%, dan 4%, parameter yang mengalami penurunan adalah Ka, Vd, Clt, dan T1/2 el
sebesar 49%, 64%, 92% dan 47%

Kata kunci : Teofilin, jus buah nanas, jus buah apel fuji, farmakokinetika, KCKT

ABSTRACT
Theophylline is a bronchial muscle relaxant that is metabolized by the cytochrome P450
enzyme in the liver, one of the substances that can inhibit the cytochrome P450 enzyme is
quercetin contained in pineapple and apples. Pineapple and apples are consumed by many
people both in whole form and fruit juice. This research aims to determine the
pharmacokinetic profile of theophylline in rabbit blood plasma after it is used together with
pineapple and apple.
The study was conducted by forming two groups of theophylline plus pineapple juice, and
another group of theophylline with apple juice, each group was divided into 3 groups, namely
group 1 as a control, group 2 was theophylline plus fruit juice with low doses, and group 3
theophylline plus high-dose fruit juice. The theophylline dose as a control is 7 mg / kg BW.
Low dose of pineapple juice is 7.02 gram / kgBB, high dose is 14.04 gram / kgBB, Fuji apple
juice dose is 4 gram / kgBB, high dose is 8 gram / kgBB, theophylline content test is carried
out by High Performance Liquid Chromatography (KCKTKT) ) column C-18 with a mobile
phase of acetate-acetonitrile 93: 7, blood samples taken at 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300,
360, 420, 480, 540 minutes. Data obtained were analyzed by . ANOVA.
The test results showed that there was a change in theophyllineic pharmacokinetic profile
after fruit juice administration, pharmacokinetic parameters that increased after
administration of pineapple juice were total AUC, T max and Cp max, with an increase level
of 38.34%, 35%, and 12%, the parameters that has decreased significantly with the level of
sig p <0.05 is Clt of 36%. Pharmacokinetic profiles that increased after giving fuji apple juice
were total AUC, T max, and Cp max of 22.6%, 16%, and 4%, the parameters that decreased
were Ka, Vd, Clt, and T1 / 2 el of 49%, 64%, 92% and 47%.
___________________________________________________________________________

Keywords : Theophylline, pineapple fruit juice, fuji apple juice, pharmacokinetics, HPLC

PENDAHULUAN
Interaksi obat dapat terjadi antara
obat dengan obat, obat dengan makanan,
obat dengan obat herbal, maupun obat
dengan hasil laboratorium. Interaksi obat
ini dapat memberikan efek yang
menguntungkan namun dapat juga
memberikan efek yang merugikan yang
tidak diinginkan. Interaksi obat terjadi
ketika farmakokinetika atau
farmakodinamika obat dalam tubuh diubah
oleh kehadiran satu atau lebih zat yang
berinteraksi (Piscitelli, 2005).
Teofilin adalah relaksan otot halus
bronkial yang memiliki sejarah digunakan
untuk mengobati asma bronkial dan
penyakit pernapasan yang lainnya. Teofilin
adalah obat yang mempunyai indeks terapi
sempit, sehingga dengan adanya kenaikan
kadarnya dalam darah akan meningkatkan
risiko toksisitas (Tatro 2007).
Hampir 90% teofilin mengalami
biotransformasi di dalam hepar oleh enzim
sitokrom P-450 (CYP) dan hanya 10%
dieksreksikan lewat ginjal dalam bentuk tak
berubah. Enzim yang berperan CYP 1A2,
2D6, 3A3/4 dan 2E1 terlibat dalam oksidasi
teofilin melalui jalur N-demetilasi menjadi
METODE PENELITIAN
1-metilksantin (15-20%) dan 3-
metilksantin (10-15%) diperantarai oleh
CYP 1A2, dan 8-hidroksilasi menjadi asam
1,3-demetilurat (45-55%) diperantarai oleh
CYP 3A3/4 dan 2E1. Klirens teofilin
sebesar 0,4 L/jam/Kg (Dollery1991).
Salah satu senyawa fenolik yang
dapat mempengaruhi metabolisme enzim
sitokrom p450 adalah kuersetin. Kuersetin
memiliki aktivitas sebagai inhibitor enzim
kompetitif dari CYP3A4, CYP2E1,
CYP2C9, dan CYP1A2 (Obach 2000).
Sifat inhibitor dari kuersetin ini akan
mempengaruhi proses metabolisme teofilin
dalam CYP 1A2, 2D6, 3A3/4 dan 2E1.
Inhibisi enzim mengakibatkan jumlah obat
yang dimetabolisme lebih sedikit, semakin
sedikit obat yang termetabolisme maka
semakin sedikit jumlah bersihan obat dari
volume darah. Proses eliminasi yang sedikit
ini maka, kadar teofilin akan tetap berada di
dalam darah dan jika diberikan berulang
akan memberikan efek toksik akibat dari
penumpukan kadar teofilin dalam darah.
Kuersetin terdapat dalam buah nanas dan
apel fuji.
Alat dan Bahan :
 Bahan yang diperlukan adalah jus farmasetis yang digunakan untuk
buah nanas dan apel fuji, teofilin serbuk membuat suspensi serbuk teofilin,
mutu farmasetis (PT. IFARS, natrium asetat, asam asetat glasial,
Karanganyar) dan CMC-Na mutu asetonitril, TCA 10 %, dan aquadest.
Alat yang diperlukan Alat yang
digunakan dalam penelitian ini adalah
seperangkat HPLC dengan double pump
LC-64, system controller SLC-6A,
detektor UV pada 272 nm SPD-6AV dan
integrator C-R3A (Simadzu), kolom
Catridge LiChroCART 125-4 RP-18
(Merck).
Cara kerja : Penelitian diawali dengan
penentuan panjang gelombang, membuat
kurva baku, penetapan perolehan kembali
dan kesalahan acak, uji stabilitas teofilin,
penentuan batas Limit of Detection (LOD),
(Limit of Quantitation, LOQ) dan presisi.
Penentuan dosis sediaan buah nanas.
Dosis penelitian yang dilakukan oleh (Eka
2013) dengan dosis jus buah nanas 2,7
g/200 g BB tikus, sedangkan dosis teofilin
yang digunakan adalah 7 mg/Kg BB kelinci.
Dosis buah nanas di konversikan ke kelinci
menjadi 7,02 g/KgBB kelinci dan 14,04
g/KgBB kelinci, untuk jus apel fuji dosis yang
digunakan 4 gram/ kgBB kelinci dan 8 gram
/kgBB kelinci.
Penetapan parameter
farmakokinetika teofilin pada kelinci
jantan. Penelitian ini menggunakan
rancangan uji acak lengkap pola searah
(One Way Randomized Completely
Design) Pada group 1 : 9 ekor kelinci
jantan di bagi menjadi 3kelompok.
Kelompok I diberi teofilin dosis 7
mg/KgBB secara oral. Kelompok II diberi
teofilin dosis 7 mg/KgBB dan jus buah
nanas dosis tunggal 7,02 g/KgBB.
Kelompok III di beri diberi teofilin dosis
7 mg/KgBB dan jus buah nanas dosis
ganda 14,04 g/KgBB secara oral.
Pengambilan cuplikan darah sebanyak
0,2 ml dilakukan lewat vena telinga
(marginalis) pada waktu ke-0, 15, 30, 45,
60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 480,
dan 540 menit.
Pada Group 2 : sembilan ekor kelinci
jantan di bagi menjadi 3kelompok.
Kelompok I diberi teofilin dosis 7
mg/KgBB secara oral. Kelompok II diberi
teofilin dosis 7 mg/KgBB dan jus buah
apel fuji dosis 4 g/KgBB. Kelompok III di
beri diberi teofilin dosis 8 mg/KgBB dan
jus buah nanas dosis ganda 14,04
g/KgBB secara oral.
Pengambilan cuplikan darah sebanyak
0,2 ml dilakukan lewat vena telinga
(marginalis) pada waktu ke-0, 15, 30, 45,
60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 480,
dan 540 menit
Sampel darah yang diperoleh setiap
satuan waktu kemudian ditampung pada
tabung serologis dan di tambahkan TCA
10%. Sampel di sentrifuge dengan
kecepatan 3000 rpm, dan di ambil
plasma untuk analisa menggunakan
Kromatografi Cair Kinerja Tinggi(KCKT)

HASIL DAN PEMBAHASAN

Teofilin + Teofilin +
Kelompok Teofilin + jus Teofilin + jus Jus buah Jus buah
Profil Kontrol buah nanas buah nanas apel fuji apel fuji
Teofilin dosis tunggal dosis ganda dosis dosis
tunggal ganda
Ka 0,0138 0,0088 0,0105 0,009 0,007

AUCtot 6760,36 7580,2 10964,38 9674,992 8735,81

Vd 327,86 170,741 127,5657 180,143 116,827

Clt 0,95 0,856 0,586 0,655 0,0721

Kel 0,0049 0,00513 0,00213 0,003 0,005

Tmaks 126,958 166,331 196,710 161,245 151,555

Cpmaks 10,800 13,875 12,275 16,443 11,274
T1/2 223,175 137,692 352,5 191,776 116,516
Tabel 2. Data Kadar Rata-rata teofilin dalam darah pada perlakuan dengan jus buah apel
Hasil AUC perlakuan teofilin dengan
jus buah nanas maupun jus apel fuji dosis
tinggi menggambarkan jumlah peningkatan
ketersediaan hayati dan biasa digunakan
sebagai perkiraan kadar jumlah obat
diabsorbsi.
Tmaks teofilin meningkat 35% pada
pemberian jus buah nanas dan 16% pada
pemberian jus buah apel. Harga t maks
mengalami kenaikan menunjukkan bahwa
waktu yang diperlukan obat untuk mencapai
konsentrasi plasma menjadi lebih lama.
Waktu puncak yang semakin lama di
akibatkan karena penurunan laju absorbsi
obat. Jus buah nanas mempengaruhi
absorbsi teofilin dalam darah. Konsentrasi
plasma meningkat 12% pada pemberian jus
buah nanas dan 4% pada jus buah apel fuji.
Parameter Kel merupakan ketetapan
laju eliminasi suatu obat. Hasil penelitian
menunjukkan terjadi penurunan parameter
K 56,53 % pada teofilin dengan jus buah
nanas dosis ganda. Volume distribusi
merupakan ukuran dari ruangan dalam
tubuh yang tersedia untuk difusi obat atau
dapat diartikan sebagai volume yang
diperlukan untuk memuat semua obat dalam
tubuh dengan konsentrasi yang sama
dengan konsentrasi obat dalam darah,
plasma atau cairan plasma. Hasil penelitian
nilai Vd teofilin dengan pemberian jus buah
nanas dosis tunggal mengalami penurunan
47,92 % dan pada dosis ganda sebesar 61,09
%. Uji Anova pada dua kelompok perlakuan
ini hasil sig >0,05 sehingga tidak
menunjukkan perbedaan yang nyata pada
setiap perlakuan.
Parameter Clt mengalami penurunan
sebesar 36 % untuk teofilin dengan jus buah
nanas dosis ganda, dan turun 92% pada
pemberian jus buah apel, Setelah diuji Anova
hasil sig <0,05 yang berarti terdapat
perbedaan yang bermakna dari dua
perlakuan tersebut. Penurunan parameter
Clt ini dimungkinkan karena perbedaan
kadar kuersetin pada kedua buah tersebut.
Penurunan Ka, Clt, Vd dan Kel dapat
disebabkan karena kuersetin yang terdapat
dalam jus buah nanas dan apel fuji dapat
mempengaruhi metabolisme teofilin pada
CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, dan CYP1A2.
Hasil penelitian mengungkapkan bahwa
teofilin jika di konsumsi bersamaan dengan
jus buah nanas dengan dosis ganda maka
akan mempengaruhi metabolisme dari
teofilin. Kadar teofilin dalam darah akan
semakin lama tereliminasi. Waktu eliminasi
yang semakin lama ini akan berefek pada
pemberian dosis teofilin secara berulang,
sehingga pasien harus berhati-hati dalam
mengkonsumsi obat teofilin dengan jus buah
nanas.
KESIMPULAN
Hasil uji menunjukkan terdapat
perubahan profil farmakokinetika
teofilin setelah pemberian jus buah,
Paramater farmakokinetika yang
meningkat setelah pemberian jus buah
nanas adalah AUC total, T maks dan Cp
maks, dengan level peningkatan sebesar
38,34%, 35%, dan 12%, parameter yang
mengalami penurunan signifikan dengan
taraf sig p<0,05 adalah Clt sebesar 36 %.
Profil farmakokinetika yang mengalami
kenaikan setelah pemberian jus apel fuji
adalah AUC total, T maks, dan Cp maks
sebesar 22,6%, 16%, dan 4%, parameter
yang mengalami penurunan adalah Ka,
Vd, Clt, dan T1/2 el sebesar 49%, 64%,
92% dan 47%.
Daftar Pustaka
[Anonim]. 1979. Farmakope Indonesia. Edisi
III. Jakarta: Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
[Anonim]. 1985. Tanaman Obat Indonesia.
Jilid 2. Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
Campbell ME, Grant DM, Inaba T, Kalow W.
1987. Biotrans-326.formation of
caffeine, paraxanthine, theophylline
and theobromine by polycyclic
 aromatic hydrocarbon-inducible
cytochrome P450 in human liver
microsomes.Drug Metab Dispos; 15:
237-249
Dollery, SC, (Ed), 1991., Therapeutic Drugs,
Vol I & II, chuthill Lving Stone, Edin
Burg, London,Melbourne New York
Tokyo and Madrid,732-741c Graw
Hill Companies Inc, 583-617
Donatus. 1994. Parasetamol Kinetika
Absorbsi dan Eliminasi Pada Tikus
Jantan dalam Keadaan Defisiensi
Vitamin E, Tesis. Yogyakarta:
Universitas Gadjah Mada Press.
E.Y Eka. 2013. Pengaruh Jus Buah Nanas
(Ananas Comosus (L.) Merr.)
Terhadap Profil Farmakokinetik
Parasetamol Pada Tikus Putih Jantan
(Rattus Norvegicus) Galur Wistar.
Fakultas Kedokteran Universitas
Tanjungpura. Pontianak
Goodman & Gilman. 2008. Dasar
Farmakologi Terapi. Edisi 10.
Penerbit buku Kedokteran.
Harmita. 2004. Petunjuk Pelaksanaan
Validasi Metode dan Cara
Perhitunganya. Review Artikel.
Majalah Ilmu Kefarmasian. Vol 1(3).
Hal 117-135
Hendayana S. 2006. Kimia Pemisahan
Kekerapan dan lama praperlakuan
kurkuminoid dengan toksisitas akut
dan kinerja toksikokinetika terhadap
teofilin pada tikus. Laporan
Penelitian DPP/SPP Fak. Farmasi
UGM. Yogyakarta.
Johnson El, Stevenson R. 1991. Dasar
Kromatografi Cair. Padmainata,
Penerjemah ; Bandung: ITB.
Kusuma, Marissa. 2014. Pengaruh
Pemberian Kuersetin Terhadap Efek
Analgetik Dan Hepatotoksisitas
Parasetamol Pada Mencit Jantan
GalurBalb/C.[Skripsi].Yogyakarta:
Fakultas Farmasi, Universitas Gajah
Mada.
Michael E. Winter. PharmD. 1978.
Farmakokinetika Klinis Dasar. Maria,
Mutiarawati, penerjemah;
kedokteran EGC. Jakarta.
Mulja, M., Suharman. 1995. Analisis
Instrumental. Surabaya : Airlangga
University Press.
Mutschler E. 1999. Dinamika Obat. Edisi ke-
5. Bandung: ITB. Hlm 177, 606-607.
Obach, RS. Inhibition of human cytochrome
P450 enzymes by constituents of
St.John's Wort, an herbal preparation
used in the treatment of depression. J
Pharmacol Exp Ther. 2000. Jul.
294(1):88-95.
Piscitelli, S. C., and Rodvold, K. A. (2005).
Drug Interaction in Infection Disease.
Second Edition. New Jersey :
Humana Press. Halaman 1-9.
Sarkar MA, Hunt C, Guzelian PS, Karnes T.
1992. Character-ization of human
liver cytochromes P-450 involved in
theophylline metabolism. Drug Metab
Dispos; 20:31-37.
Setiawati, A. (2007). Farmakokinetik Klinik.
Dalam Farmakologi dan Terapi. Edisi
IV. Jakarta: Penerbit Bagian
farmakologi Fakultas Kedokteraan
UI. Hal. 876-877.
Shargel L, Yu. 1998. Biofarmasetika dan
Farmakokinetika. Surabaya:
Airlangga University Press.
Siswandono, Soekardjo HB. 1995. Kimia
Medisinal. Edisi I & II. Surabaya:
Airlangga University Press. Hlm 297.
Soetarno. 2009. Farmakokinetika. Surakarta:
Fakultas Farmasi, Universitas Setia
Budi. Hal 1-70.
Sugiyanto. 1995. Petunjuk pratikum
farmakologi. Edisi IV. Fakultas
farmasi UGM. Laboratorium
Farmakologi dan Taksonomi.
Yogyakarta.
Tatro, D.S. 2007. Drug Interaction Fact. 6 th
edition. Fact and Comparation A
Wolters Kluwer Company. St.Louis
Missouri.hal 3- 979.
Van Steenis, C.G.G.J. 1992. Flora. Moeso
Surjowinoto;penerjemah. Cetakan
ke enam. Jakarta.
Yapo, E.S, Hilaire T.K, Laurent K.K, Justin Y.K,
Patrice K, Jean M.M. 2011. Phenolic
Profiles Of Pineapple Fruits (Ananas
Comosus L. Merrill) Influence Of The
Origin Of Suckers. Australian Journal
of Basic and Applied Sciences.
Volume 5 Nomor 6. Hlm 1372-1378.