Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di:https://www.researchgate.net/publication/229640383

Farmakokinetik L-arginin intravena dan oral pada sukarelawan normal

ArtikeldiJurnal Farmakologi Klinis Inggris · Desember 2001

DOI: 10.1046/j.1365-2125.1999.00883.x

KUTIPAN BACA
76 379

5 penulis, termasuk:

Oranee Tangphao Terrence Blaschke

Universitas Stanford
27PUBLIKASI2.111KUTIPAN
296PUBLIKASI18.023KUTIPAN
LIHAT PROFIL

LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Intervensi kepatuhan dalam terapi TB di LMICLihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah olehTerrence Blaschkepada 21 Juni 2019.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Farmakokinetik intravena dan oralL-arginin pada sukarelawan
normal

Oranee Tangphaokan, Matthias Grossmannkan, Stephan Chalonkan, Brian B. Hoffman & Terrence F. Blaschke
Divisi Farmakologi Klinis, Pusat Medis Universitas Stanford, Stanford, California dan Pusat Penelitian, Pendidikan dan Klinis Geriatri, Sistem
Perawatan Kesehatan Palo Alto VA, Palo Alto, California, AS

TujuanStudi terbaru pada pasien dengan penyakit kardiovaskular menunjukkan

potensi penggunaan orall-arginin, prekursor oksida nitrat, sebagai agen terapeutik.
Studi crossover ini dirancang untuk menguji farmakokinetik dosis tunggal iv dan
orall-arginin pada sukarelawan sehat (n= 10).
MetodeSebuah studi kontrol awal (n= 12) dilakukan untuk menilai variasi
dalam plasmal-konsentrasi arginin saat menelan makanan normal. Variasi
yang diamati diperhitungkan ketika menafsirkan data farmakokinetik yang
diperoleh setelah pemberian eksogen.
HasilKonsentrasi plasma dasar rata-rata daril-arginin dalam studi kontrol
adalah 15,1±2.6mg ml1. Setelah pemberian intravena (30 g selama 30 menit),
konsentrasi plasma mencapai 1390±596mg ml1. hilangnyal-arginin muncul
biphasic, dengan hilangnya cepat awal karena klirens ginjal tergantung
konsentrasi diikuti oleh penurunan lebih lambat dalam konsentrasi plasma
karena eliminasi nonrenal. Konsentrasi puncak setelah pemberian oral (10 g)
adalah 50,0±13.4mg ml1, terjadi 1 jam setelah pemberian. Eliminasi ginjal tidak
diamati setelah pemberian oral dosis ini. Bioavailabilitas absolut dari dosis
tunggal 10 g orall-arginin adalah #20%.
KesimpulanKajian ini memberikan pengetahuan dasar tentangl-farmakokinetik arginin
pada manusia sehat. Pemberian intravena dan oral paling tidak menunjukkan pola
bifasik. Studi lebih lanjut akan menilai apakah profil serupa diamati ketika obat diberikan
kepada pasien.

Kata kunci:l-arginin, farmakokinetik, oral, intravena

ure. NO adalah vasodilator endogen kuat dan memiliki

pengantar
l-arginin dianggap sebagai asam amino yang dapat dibuang
secara nutrisi (atau non esensial) pada manusia [1].l-arginin
adalah substrat dari mana mediator nitric oxide (NO) di
mana-mana disintesis [2]. Sekarang ada minat yang cukup
besar dalam sifat terapeutik potensial daril- arginin dalam
memodulasi NO bioavailabilitas dalam pembuluh darah
Korespondensi:Dr Terrence F. Blaschke, Divisi Farmakologi Klinis, Pusat
Medis Universitas S-009 Stanford, Stanford, California 94305–5130, AS.
Diterima 6 April 1998, diterima 14 September 1998.
Alamat saat ini: Departemen Farmakologi, Universitas
Chulalongkorn, Rama 4 Road, Bangkok, Thailand 10330; Institut
Farmakologi Klinis, Fakultas Kedokteran, Universitas Teknologi
Dresden, Fiedlerstr. 27, 01307 Dresden, Jerman.kanPusat
Pengembangan Lilly, Rue Grandbonpré, 11 Mont Saint-Guibert
Belgia.
antiplatelet dan sifat lain yang dapat menghambat
aterogenesis. Sementara gangguan ketersediaan NO di
endotelium dan trombosit telah dikaitkan dengan faktor
risiko kardiovaskular dan dengan penuaan [3],
eksperimental [4-9] dan studi klinis [10-16] telah
menunjukkan bahwa pelemahan aktivitas NO vaskular dan
trombosit dapat dibalik dalam beberapa kondisi ini dengan
pemberian oral atau intravenal-arginin. Sebagai agen terapi
potensial, informasi tentangl-kinetika arginin pada manusia
diperlukan. Karena berbagai keterbatasan yang berkaitan
dengan rute pemberian, sensitivitas uji dan metode analisis
data, tidak ada penelitian yang diterbitkan sebelumnya [17,
18] memberikan data definitif tentang farmakokinetik obat.
l- arginin pada manusia. Oleh karena itu, penelitian ini
dirancang untuk mengeksplorasi farmakokinetikl-arginin
setelah pemberian oral dan intravena tunggal pada
sukarelawan sehat.

© 1999 Blackwell Science LtdBr J Clin Pharmacol,47, 261–266 261

O. Tangphaodkk.
Metode
mata pelajaran
Sepuluh sukarelawan sehat (6M, 4F) berusia 23–52 tahun
(rata-rata±SD: 35±11) dengan indeks massa tubuh normal
(rata-rata±SD: 25±3 kg m2) terdaftar dalam penelitian ini.
Subyek ini bukan perokok, tidak minum obat teratur dan
tidak memiliki penyakit medis masa lalu yang signifikan.
Mereka diskrining dengan pemeriksaan fisik, tes darah
(CBC, SMA-20), urinalisis dan EKG istirahat. Informed
consent tertulis diperoleh setelah penjelasan lengkap
tentang prosedur penelitian. Protokol telah disetujui oleh
Panel Administratif pada Subjek Manusia dalam Penelitian
Medis di Universitas Stanford.
Protokol
Studi farmakokinetik Tidak ada obat yang diizinkan untuk
minimal 1 minggu sebelum penelitian. Konsumsi
alkohol dan kafein juga dibatasi 24 jam sebelum
penelitian. Penelitian ini dirancang sebagai studi
crossover. Subyek dirawat pada dua kesempatan
terpisah (dengan setidaknya interval 1 minggu di
antara mereka) untuk pemberian oral atau intravenal-
arginin. Urutan pemberian untuk setiap sukarelawan
dipilih secara acak. Pada hari penelitian, relawan
dirawat di pagi hari dalam keadaan puasa. Makanan
tanpa kafein diberikan 2 jam setelahnyal-pemberian
arginin. Untuk dosis intravena, 300 ml 10%l-larutan
arginin hidroklorida (30 g) (R-Gene10, Kabi
Pharmacia, Clayton, NC, USA) diinfuskan dalam satu
vena antecubital selama 30 menit. Untuk dosis oral,
100 ml 10%l-larutan arginin (10 g) ditelan dalam
waktu kurang dari 2 menit. Dosis oral inil-arginin
mirip dengan yang digunakan dalam studi klinis
sebelumnya [11, 15, 19]. Dosis intravena adalah yang
digunakan secara klinis untuk pemeriksaan sekresi
hormon pertumbuhan, dan dipilih untuk memberikan
konsentrasi yang cukup tinggi untuk penentuan
parameter farmakokinetik. Dalam kedua kasus,
pengobatan diberikan segera setelah sampel darah
dasar diperoleh. Tanda-tanda vital dan kemungkinan
efek samping dipantau selama penelitian.
Sampel darah (5 ml) diambil melalui kateter di vena
antecubital (di lengan yang berlawanan yang digunakan untuk
pemberian iv) dengan interval 0 hingga 8 jam setelah
pemberian intravena dan dari 0 hingga 8 jam setelah
pemberian oral. Beberapa subjek memiliki sampel yang diambil
pada 24 jam setelah pemberian dosis. Durasi pengambilan
sampel ditentukan berdasarkan data yang diperoleh dari studi
farmakokinetik sebelumnyal-arginin setelah pemberian
eksogen ke manusia [17]. Darah dikumpulkan ke dalam tabung
heparin dan plasma dipisahkan
262
dengan sentrifugasi dan disimpan beku pada 70°C sampai
analisis. Sampel urin juga dikumpulkan pada interval 4 jam
selama penelitian dan disimpan pada suhu yang sama.
Studi kontrolDalam protokol terpisah yang dirancang
untuk mengevaluasi efek diet normal pada plasmal-
konsentrasi arginin, 12 sukarelawan sehat dirawat di
Pusat Penelitian Klinis Umum (GCRC). Sampel darah dan
urin dikumpulkan selama periode 8 jam dengan diet
yang serupa dengan yang diberikan selama studi
farmakokinetik yang mengandung jumlah protein dan
protein normal.l- arginin. Sampel plasma dianalisis
untukl-konsentrasi arginin dan data ini digunakan untuk
menginterpretasikan variasi yang diamati setelah
pemberian eksogen l-arginin.
Prosedur pengujian
Plasmal-konsentrasi arginin ditentukan oleh kromatografi
cair kinerja tinggi (hplc) dengan deteksi fluoresensi seperti
yang dijelaskan sebelumnya oleh Gopalakrishnandkk.[20].
Secara singkat, pengujian melibatkan derivatisasi prakolom
daril-arginin dengan naftalenadikarboksaldehida (NDA) dan
sianida (CN) diikuti dengan hplc dengan deteksi uv.
Koefisien variasi untuk pengujian ini kurang dari 2%.
Beberapa sampel plasma dan urin dianalisis menggunakan
Beckman 6300 Amino Acid Analyzer (Palo Alto, CA) yang
mendeteksi turunan ninhidrin berwarna dari sebagian
besar asam amino pada 570 nm.
Analisis data
Konsentrasi plasma daril-arginin digunakan untuk
menentukan area di bawah konsentrasi plasma (AUC)vs
kurva waktu selama 8 jam setelah pemberian dosis oral
atau ivl-arginin. AUC yang dihasilkan oleh pemberian
eksogen (iv atau oral)l-arginin (AUCMANTANlisan atau AUC
MANTANiv) dihitung dengan metode trapesium linier
menggunakan konsentrasi plasma di atas nilai dasar
dari setiap studi individu dan kemudian menyesuaikan
area untuk variasi endogen dengan mengurangkan AUC
yang berasal dari studi kontrol. Dalam beberapa kasus,
subjek berfungsi sebagai kontrolnya sendiri, sementara
dalam kasus lain digunakan nilai kontrol rata-rata.
Ketersediaan hayati (F) daril-arginin dihitung sebagai:
[AUCMANTANlisan ]/[AUCMANTANiv] di mana pembilang
dan penyebut dinormalisasi ke dosis oral atau iv.
Berdasarkan data konsentrasi urin, #5 gl- arginin
diekskresikan dalam urin setelah 30 g infus intravena
l-arginin. Ekskresi urin tidak terjadi setelah pemberian
oral 10 g. Untuk menghitung klirens nonrenal setelah
pemberian intravena, kami mengoreksi hilangnya
obat karena ekskresi ginjal setelah dosis intravena,
yang terjadi dengan cepat dan memiliki
© 1999 Blackwell Science LtdBr J Clin Pharmacol,47, 261–266
 L - farmakokinetik arginin

sedikit pengaruh pada AUCMANTAN. Dengan demikian, dosis

intravena dinormalisasi menjadi dosis 25 g dan klirens

Konsentrasi plasma dariL-arginin (µgml-1)

1000
nonrenal diperoleh dengan membagi dosis ini dengan AUC.
MANTANiv Klirens ginjal daril-arginin dihitung dalam dua mata

pelajaran menurut persamaan U/AUCtotaldi mana U adalah

urinl-konsentrasi arginin dan AUCtotaladalah luas total di
bawah konsentrasi plasmavswaktu selama interval
pengumpulan urin. Cara±semean ditampilkan untuk semua
100
parameter kecuali dinyatakan lain.

Hasil
Tolerabilitas 10
0 100 200 300 400 500 600
Baik secara intravena maupun orall-administrasi arginin ditoleransi
Waktu setelah pemberianL-arginin (menit)
dengan baik. Tidak ada efek signifikan yang terdeteksi pada tanda-tanda
Gambar 2Konsentrasi plasma daril-arginin dalam subjek yang representatif
vital yang dicatat selama penelitian (data tidak ditampilkan). Tidak ada
setelah menerima 10 gl-arginin secara oral (lingkaran) atau 30 g melalui
reaksi merugikan yang diamati.
infus intravena selama 30 menit (persegi).

Studi kontrol E ambang ginjal untuk reabsorpsi

ded. Setelah konsentrasi
Variasi spontan konsentrasi pinus siang
pemberian orall-arginin terjadi 1
hari selama 8 jam (09.00 jam untuk diet
jam setelah pemberian dosis
normal ditunjukkan pada Gambar 1. The
(Gambar 2). Tidak ada pembersihan ginjal yang
konsentrasi plasma garisl-arginin adalah 15,1±
signifikan setelah pemberian oral 10 g. Ketika diplotvs
2.6mg ml1.
waktu pada skala semilogaritmik, perbedaan antara
konsentrasi plasmal-arginin (setelah pemberian oral
Farmakokinetik atau iv) dan konsentrasi plasmal-arginin pada waktu
yang sesuai tidak log-linear (Gambar 2) menunjukkan
Setelah infus intravena 30 menit,l-konsentrasi plasma
bahwa disposisi asam amino pada biphasic minimum
arginin mencapai maksimum 1390±596mg ml1dan
dalam polanya. Bioavailabilitas rata-rata adalah 21±4%
kemudian menurun dengan cepat (Gambar 2). Sekitar
dan klirens nonrenal rata-rata adalah 360 ml min1(Tabel
5 graml-arginin diekskresikan ke dalam urin setelah
1). Klirens ginjal maksimum dari intravenal-arginin yang
30 g infus intravena. Ekskresi urin substansiall-arginin
diamati selama 90 menit pertama pada dua sukarelawan
hanya terjadi dalam yang pertama
adalah 1,16 dan 1,18 ml min1kg1.

Diskusi
26
Konsentrasi plasma dariL-arginin (µgml-1)

24 Studi farmakokinetik yang dilakukan pada subjek sehat

22 ini menunjukkan pola eliminasi bifasik setelah
20
pemberian oral dan intravenal-administrasi arginin, dan
18
16 konsentrasil-arginin belum kembali ke baseline setelah 8
14 jam pengambilan sampel. Selain itu, data konsentrasi
12 plasma yang diperoleh dari studi kontrol selama 8 jam
10 dengan diet normal jelas menunjukkan bahwa ada
8 variasi substansial dalam konsentrasi plasmal-arginin.
6 Variasi konsentrasi siang hari diperhitungkan dalam
4
analisis data ini untuk memperkirakan nilai klirens dan
2
0 bioavailabilitas yang lebih baik setelah eksogen oral dan
9am Siang 3pm 6pm 9pm Tengah malam 3am 6am 9am intravena.l-pemberian arginin.
Waktu hari Sebuah tinjauan data dalam literatur menunjukkan bahwa
Gambar 1Konsentrasi plasma rata-ratal-arginin pada 12 subjek farmakokinetik daril-arginin pada manusia belum dipelajari
yang tidak menerimal-arginin (studi kontrol) tetapi menelan secara ekstensif dan tidak dipahami dengan baik. Dalam satu
makanan rumah sakit yang normal. studi, menggunakan uji enzimatik untukl-arginin [17],

© 1999 Blackwell Science LtdBr J Clin Pharmacol,47, 261–266 263

O. Tangphaodkk.

Tabel 1Ringkasan data farmakokinetik pada 10 sukarelawan normal*. Untuk studi intravena, 30 gl-arginin hidroklorida diinfuskan
selama 30 menit. Untuk studi lisan, 10 gl-larutan arginin ditelan dalam waktu kurang dari 2 menit.

AUCMANTANiv AUCMANTANlisan Pembersihan non-ginjal Pembersihan non-ginjal

Subjek (mg ml1menit) (mg ml1menit) F (ml min1) (ml min1kg1)

1 94 745 5442 0.14 264 4.55

2 72 151 7530 0,26 346 4.28
3 60 980 11 968 0,50 416 4.63
4 71 718 5455 0.19 349 4.84
5 39 798 4575 0,29 628 7.85
6 63 160 4439 0.18 396 5.82
7 79 130 3744 0.12 320 5.16
8 105 235 6219 0,15 238 3.17
9 107 366 2257 0,05 235 4.20
10 61 963 6611 0.27 403 5.68
Rata-rata 75 624 5824 0.21 360 5.02
±semean ±6779 ±832 ±0,04 ±37 ±0,40

* Lihat teks untuk rincian perhitungan parameter ini.

farmakokinetik daril-arginin diperiksa pada delapan
sukarelawan menggunakan empat dosis berbeda dari 6 hingga
44 g yang diberikan sebagai infus intravena selama 30 menit.
Perhitungan farmakokinetik dilakukan berdasarkan asumsi
bahwa keadaan tunak telah tercapai pada akhir infus dan
pembersihan dan waktu paruh dihitung hanya dari dua titik
data (pada akhir infus dan 15 menit kemudian). Asumsi
keadaan tunak tidak benar, dan oleh karena itu parameter
farmakokinetik yang diperoleh dari penelitian ini tidak dapat
diandalkan. Dalam studi kedua [18], 30 gl-arginin diberikan
melalui infus intravena selama 30 menit. Titik data konsentrasi
plasma tersedia hanya 60 menit setelah akhir infus karena
sensitivitas uji yang rendah dalam penelitian tersebut. Para
penulis ini mengamati penurunan log-linear setelah infus dan
menggunakannya untuk memperkirakan waktu paruh. Kami
telah menunjukkan bahwa pembersihan ginjal signifikan dan
terjadi setelah infus dosis tinggi, ketika plasmal-konsentrasi
arginin melebihi ambang ginjal. Fenomena ini diabaikan dalam
kedua studi ketika menganalisis parameter farmakokinetik. Tak
satu pun dari dua studi ini [17, 18] memberikan data definitif
tentang disposisil-arginin atau bioavailabilitasnya setelah
pemberian oral.
Selama studi kontrol kami menemukan bahwa nilai rata-
rata untuk konsentrasi plasma dasar daril-arginin saat
menelan makanan normal selama 8 jam adalah 15,1±
2.6mg ml1. Tingkat ini konsisten dengan pengamatan
sebelumnya pada subyek hiperkolesterolemia [11].
Variabilitas dalam konsentrasi plasma daril-arginin yang
diamati dari jam 09.00 hingga 17.00 dalam studi kontrol ini
secara teoritis dapat dipengaruhi oleh asupan makanan dan
modifikasi dalaml-sintesis dan/atau pembersihan arginin.
Perubahan baseline karena asupan makanan, perubahan l-
produksi arginin atau dalam izin, atau perbedaan dalam
diet subjek antara kontrol dan hari studi bisa
semua menjadi alasan mengapa konsentrasi dalam plasma setelah
pemberian eksogen gagal kembali ke baseline. Penelitian lebih
lanjut akan diperlukan untuk menentukan mekanisme yang tepat
yang bertanggung jawab untuk pengamatan ini, dan sebaiknya
dilakukan dengan menggunakan bentuk isotop radiolable atau
stabil daril-arginin. Dari sudut pandang praktis, konsekuensi
penting dari desain kami adalah kami tidak dapat menentukan
waktu paruh untukl-arginin.
Pemberian oral 10 gl-arginin, dosis dalam kisaran yang
diusulkan untuk tujuan terapeutik [11, 15], dikaitkan
dengan peningkatan tiga kali lipat konsentrasi asam amino
plasma. Bioavailabilitas absolut rata-rata untuk dosis oral ini
adalah sederhana (20%) tetapi rentang yang luas diamati di
antara subjek (5% -50%). Studi lebih lanjut akan diperlukan
untuk menentukan mekanisme yang tepat yang
bertanggung jawab atas variabilitas intersubjek ini dan
hubungan antara konsentrasi plasmal- arginin dan fungsi
yang diperantarai NO seperti relaksasi vaskular dan
agregasi trombosit. Seperti asam amino lainnya,
penyerapan ususl-arginin terjadi di jejunum, di mana
terdapat sistem transportasi khusus, yang dikenal sebagai
sistem Y+ [21]. Setelah diserap oleh membran brush-border,
l-arginin secara ekstensif dikatabolisme oleh enterosit [21].
Studi pada manusia juga menunjukkan bahwa total
homeostasis arginin tubuh terkait dengan laju degradasi
oleh arginase hati [22]. Aktivitas enzim ini berhubungan
langsung dengan konsentrasi substrat arginin [23]. Asupan
arginin berlebih pada hewan juga dikaitkan dengan
peningkatan ekskresi asam amino melalui urin [24] karena
reabsorpsi tubulus ginjal arginin di loop distal Henle
menunjukkan transpor maksimum [25, 26]. Peningkatan 90
kali lipat dalaml-konsentrasi plasma arginin yang diamati
setelah infus iv dalam penelitian kami konsisten dengan
pengukuran yang diperoleh dalam a

264 © 1999 Blackwell Science LtdBr J Clin Pharmacol,47, 261–266


studi farmakodinamik menggunakan dosis yang sama
pada sukarelawan sehat [19]. Menariknya, peningkatan
ini dikaitkan dengan kehadiran sementara ekskresi ginjal
(1,17 ml min1kg1) yang tidak diamati setelah pemberian
oral. Setelah kehilangan urin awal ini, plasma l-arginin
menurun perlahan dengan pembersihan nonrenal (5 ml
min1kg1). Pola ini konsisten dengan konsep bahwa
konsentrasi tinggi asam amino melebihi ambang ginjal
untuk reabsorpsi pada manusia.
Kami tidak mengevaluasi efek eksogenl- arginin aktifin
vivoindeks produksi NO. Namun, data yang tersedia
menunjukkan bahwa dosis intravena, tetapi bukan dosis
oral, yang digunakan dalam penelitian kami kemungkinan
terkait dengan peningkatan generasi NO. Dalam larutan air-
tion, NO cepat teroksidasi menjadi nitrit (NO− 2) dan nitrat
(TIDAK3−);
kedua senyawa hadir dalam plasma dan
kemudian diekskresikan ke dalam urin, terutama sebagai NO− 3[27].
Di bawah asupan makanan standar NO− 3, kuantitas-
kation NO− 2dan tidak− 3telah disarankan sebagai
metode noninvasif yang sesuai untuk menentukan aktivitas NO
in vivo[28]. Pemberian intravena tunggall- arginin pada subyek
sehat dengan dosis yang sama dengan yang digunakan dalam
penelitian kami (30 g selama 30 menit) telah terbukti
berhubungan dengan peningkatan 80% dalam ekskresi NO
3 [urin.
melalui 19].−Studi lain menunjukkan bahwa suplemen
denganl-arginin dalam makanan (40 g hari1) selama 6 hari
tidak mengubah tingkat harian total NO . urin− 3pengeluaran
maupun konsentrasi plasma NO−3[29].
Penelitian ini, dengan mengintegrasikan variasi plasma
endogenl-konsentrasi arginin, memberikan informasi baru
yang penting tentangl-farmakokinetik arginin pada subyek
sehat. Penelitian lebih lanjut diperlukan pada pasien, terutama
pada subyek hiperkolesterolemia, untuk menentukan apakah
pola yang sama diamati.
Pekerjaan ini didukung oleh National Institute of Health Grants
AG-05627 dan RR-00070. Dr Oranee Tangphao didukung oleh
Ananthamahidol Foundation, Bangkok, Thailand. Dr Stephan Chalon
didukung oleh Merck Sharp dan Dohme International Fellowships
dalam Farmakologi Klinis. Kami berterima kasih atas bantuan para
perawat dan staf Pusat Pendidikan dan Klinis Penelitian Geriatri
Rumah Sakit Urusan Veteran Palo Alto dan Pusat Penelitian Klinis
Umum di Rumah Sakit Stanford. Tina Moy dan Patricia Burton
memberikan bantuan teknis yang sangat baik.
Referensi
1 Visek WJ. Kebutuhan arginin, keadaan fisiologis dan diet biasa.
Sebuah Evaluasi Ulang.J nutr1986;116: 36–46.
2 Moncada S, Higgs A. Thel-jalur arginin-nitrat oksida. N
Engl J Med1993;329: 2002–2012.
3 Celermajer DS. Disfungsi endotel: Apakah itu penting?
Apakah itu reversibel?J Am Coll Kardiol1997;30: 325–333.
4 Hutchison S, Reitz M, Sudhir K,dkk. Diet kronis l-arginin
mencegah disfungsi endotel sekunder
© 1999 Blackwell Science LtdBr J Clin Pharmacol,47, 261–266
L - farmakokinetik arginin
lingkungan asap tembakau pada kelinci
normokolesterolemia.Hipertensi1997;29: 1186-1191.
5 Cooke JP, Andon NA, Girerd XJ, Hirsch AT, Creager MA. Arginin
mengembalikan relaksasi kolinergik
aorta toraks kelinci hiperkolesterolemia.Sirkulasi1991; 83:
1057–1062.
6 Tsao PS, Theilmeier G, Penyanyi AH, Leung LLK, Cooke JP.
l-arginin melemahkan reaktivitas trombosit pada kelinci
hiperkolesterolemia.Trombosis Arterioskler1994;14: 1529–1533.
7 Cooke JP, Penyanyi AH, Tsao P, Zera P, Rowan RA,
Billingham SAYA. Efek antiaterogenik daril-arginin pada
kelinci hiperkolesterolemia.J Clin Invest1992;90: 1168–
1172.
8 Böger RH, Bode-Böger SM, Mugge A,dkk. Suplementasi kelinci
hiperkolesterolemia dengan l-arginin mengurangi pelepasan
vaskular dari anion superoksida dan mengembalikan produksi
NO.Aterosklerosis1995;117: 273–284.
9 Wang BY, Candipan RC, Arjomand i M, Hsiun PTC, Tsao
PS, Cooke JP . Arginin mengembalikan aktivitas oksida nitrat dan
menghambat akumulasi monosit setelah cedera vaskular pada
kelinci hiperkolesterolemia.J Am Coll Kardiol1996;28: 1573–
1579.
10 Tsao PS, McEvoy LM, Drexler H, Butcher EC, Cooke JP. Peningkatan
daya rekat endotel pada hiperkolesterolemia dilemahkan oleh:l-
arginin.Sirkulasi1994;89: 2176–2182. Clarkson P, Adams MR, Powe
11
AJ,dkk. Lisanl-arginin meningkatkan pelebaran yang bergantung
pada endotelium dalam
dewasa muda hiperkolesterolemia.J Clin Invest1996;97:
1989–1994.
12 Dubois-Rande JL, Zelinsky R, Chabrier PE, Castaigne A, Geschwind
H, Adnot S.l-arginin meningkatkan relaksasi endotelium yang
bergantung pada konduktansi dan resistensi arteri koroner pada
penyakit arteri koroner.J Cardiovasc Pharmacol 1992;20: S211–
S213.
13 Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Koreksi
disfungsi endotel dalam mikrosirkulasi koroner
pasien hiperkolesterolemia olehl-arginin.Lanset
1991; 338: 1546-1550.
14 Creager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ, Coleman SM, Dzau VJ, Cooke
JP.l-arginin meningkatkan vasodilatasi yang bergantung pada
endotel pada manusia hiperkolesterolemia.J Clin Invest 1992;90:
1248-1253.
15 Wolf A, Zalpour C, Theilmeier G,dkk. Dietl-suplementasi
arginin menormalkan agregasi trombosit pada manusia
hiperkolesterolemia.J Am Coll Kardiol1997;29: 479–485.
16 Chauhan A, More R, Mullins P, Taylor G, Petch C,
Schofield P. Disfungsi endotel terkait penuaan pada
manusia dibalik olehl-arginin.J Am Coll Kardiol1996; 28:
1796–1804.
17 Van Haeften TW, Konings CH. Farmakokinetik arginin pada
manusia dinilai dengan uji enzimatik yang disesuaikan dengan
penganalisis sentrifugal.Klin Chem1989;35: 1024–1026. Robert
18 I, Smith IM. Metode sederhana untuk pengukuran arginin
dalam serum.Ann Clin Biokimia1984;21: 515–518. Bode-Boer
19 SM, Boer RH, Creutzig A,dkk.l-infus arginin menurunkan
resistensi arteri perifer dan menghambat agregasi trombosit
pada subyek sehat.Ilmu Klinik1994;87: 303–310.
265
O. Tangphaodkk.
20 Gopalakrishnan V, Burton PJ, Blaschke TF. Uji
kromatografi cair kinerja tinggi untuk kuantisasil-
arginin dalam plasma manusia.Kimia Anal 1996;68:
3520–3523.
21 Reyes AA, Karl IE, Klahr S. Peran arginin dalam kesehatan
dan penyakit ginjal.Am J Physiol1994;267: F331–F346. Castillo
22 L, Sanchez M, Chapman TE, Ajami AM, Burke JF, Young VR.
Fluks plasma dan laju oksidasi ornitin secara adaptif menurun
dengan pembatasanl-asupan arginin.Proc Natl Acad Sci USA
1994;91: 6393–6397.
23 Morris SM Jr Regulasi enzim sintesis urea dan
arginin.Ann Rev Nutr1992;12: 81-101.
24 LL Selatan, Baker DH. Kinerja dan konsentrasi asam amino
dalam plasma dan urin babi muda yang diberi diet dengan
kelebihan baik arginin atau lisin.Ilmu Hewan J1982;55: 857–
866.
25 Muda JA, Freedman SB. Transpor asam amino tubulus
ginjal.Klin Chem1971;17: 245–266.
266
26 Dantzler WH, Silbernagl S. Transportasi asam amino dasar di
papila ginjal: microinfusion loop Henle dan vasa recta. Am J
Physiol1993;265: F830–F838.
27 Wennmalm A, Benthin G, Petersson AS. Ketergantungan
metabolisme nitrit oksida (NO) dalam darah utuh manusia yang
sehat pada oksigenasi hemoglobin sel darah merahnya.Br J
Pharmacol1992;106: 507–508.
28 Suzuki H, Ikenaga H, Hishikawa K, Nakaki T, Kato R, Saruta T.
Peningkatan ekskresi NO2−/NO3− dalam urin sebagai
indikator faktor relaksasi yang diturunkan dari endotel
selama peningkatan tekanan darah.Ilmu Klinik1992;82: 631–
634.
29 Beaumier L, Castillo L, Ajami AM, Young VR. Kinetika
menengah siklus urea dan ekskresi nitrat pada asupan
arginin normal dan 'terapeutik' pada manusia.Am J Physiol
1995;269: E884–E896.
© 1999 Blackwell Science LtdBr J Clin Pharmacol,47, 261–266