1 PB
1 PB
Abstrak
Aspirin adalah terapi antiplatelet standar untuk penyakit jantung dan pembuluh darah. Aspirin dapat
memberikan efek antiplatelet melalui asetilasi siklooksigenase di platelet sehingga menimbulkan
hambatan pembentukan platelet yang permanen. Namun, aktivitas antiplatelet pada setiap individu
dapat bervariasi. Penelitian di luar Indonesia memperkirakan sekitar 5 sampai 45% dari populasi tidak
memperoleh efek antiplatelet yang adekuat dari aspirin. Penelitian tentang resistensi aspirin belum
pernah dilakukan di RS Indonesia. Penelitian ini dilakukan untuk melihat prevalensi resistensi aspirin
dan mengetahui faktor-faktor yang dapat memengaruhi resistensi aspirin pada pasien penyakit jantung
koroner dengan komorbid hipertensi menggunakan metode agregasi platelet optik. Penelitian ini
menggunakan studi potong lintang dengan melibatkan 43 pasien di Rumah Sakit Dr. Soetomo Surabaya
selama bulan Juni 2012. Hasil penelitian menunjukkan tidak diperoleh pasien dengan resistensi aspirin
dan hanya dua (4,7%) pasien termasuk aspirin semirespon. Respon pasien penyakit jantung coroner
(PJK) dengan komorbid hipertensi terhadap aspirin sebagai antiplatelet masih bagus. Diperlukan
penelitian serupa dengan sampel yang lebih besar pada pasien PJK disertai dua atau lebih komorbid.
Selain itu, diperlukan penelitian lanjutan untuk mengetahui genotipe diantara pasien yang memberikan
respon bagus dan pasien yang memberikan respon kurang terhadap aspirin.
Kata kunci: Agregasi platelet, hipertensi, penyakit jantung koroner, resistensi aspirin
Korespondensi: Ema Pristi Yunita, M.Farm.Klin., Apt., Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas
Brawijaya, Malang, Indonesia, email: emapristi@ub.ac.id
Naskah diterima: 14 Juli 2014, Diterima untuk diterbitkan: 10 Oktober 2014, Diterbitkan: 1 Maret 2015
28
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
29
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
30
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
nadi, TD sistolik dan diastolik, serta Tabel 2. Klasifikasi nadi pada pasien yang
kebiasan merokok yang diperoleh melalui sensitif dan semirespon terhadap aspirin dapat
wawancara dan rekam medis. Data hasil tes dilihat pada Tabel 3. Klasifikasi hipertensi
agregasi platelet (TAP) diperoleh melalui pada pasien yang sensitif dan semirespon
pengambilan sampel darah pasien kemudian terhadap aspirin dapat dilihat pada Tabel 4.
diukur persentase agregasi menggunakan alat Kebiasaan merokok pada pasien yang sensitif
agregometer. dan semirespon terhadap aspirin dapat dilihat
pada Tabel 5. Penggolongan jenis kelamin
Hasil pada pasien yang sensitif dan semirespon
terhadap aspirin dapat dilihat pada Tabel 6.
Penelitian ini dilakukan di poliklinik jantung
RSUD Dr. Soetomo Surabaya selama bulan Pembahasan
Juni 2012. Pada penelitian yang melibatkan
43 pasien ini tidak ada pasien jantung koroner Prosedur dalam penelitian ini telah melalui
dengan hipertensi yang mengalami resisten proses review dari Komite Etik Penelitian
terhadap aspirin tetapi terdapat dua pasien Kesehatan RSUD Dr. Soetomo Surabaya
(4,7%) yang semirespon terhadap aspirin dan dan dinyatakan Laik Etik dengan No. 89/
sisanya sebanyak 41 orang pasien (95,3%) Panke.KKE/IV/2012. Jumlah pasien yang
masih sensitif terhadap aspirin. Karakteristik berpartisipasi dalam penelitian ini berjumlah
umum pasien aspirin-sensitif dan aspirin- 43 pasien penyakit jantung koroner dengan
semirespon dapat dilihat pada Tabel 1. hipertensi, terdiri dari 22 pasien pria dan 21
Klasifikasi BMI pada pasien sensitif dan pasien wanita yang memenuhi kriteria inklusi.
semirespon terhadap aspirin dapat dilihat pada Pasien yang berpartisipasi dalam penelitian ini
31
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
adalah pasien yang telah rutin mengonsumsi mayor khususnya perdarahan saluran cerna
aspirin 1x100 mg dan pemeriksaan tes dapat dikurangi dengan menggunakan aspirin
agregasi platelet (TAP) dilakukan pada saat dosis yang rendah.4,25Aspirin efektif sebagai
pasien melakukan kontrol. Kepatuhan pasien pencegahan primer maupun sekunder pada
dalam mengkonsumsi aspirin diketahui dari kejadian aterotrombotik dan telah terdapat
assessment langsung terhadap pasien dan bukti penelitian yang mendukung hal ini.4,15
menghitung jumlah aspirin yang masih tersisa Namun demikian, saat ini terdapat pasien
atau sudah habis. Aspirin per oral dengan yang mengalami resistensi terhadap efek
cepat diabsorpsi oleh mukosa lambung dan menguntungkan aspirin.26
usus bagian atas. Kadar dalam plasma dapat Hasil penelitian menunjukkan prevalensi
dideteksi setelah 20 menit konsumsi per oral resistensi aspirin berkisar antara 5,5–60%
dan konsentrasi puncak dapat dicapai dalam serta bergantung pada definisi dan parameter
30–40 menit serta efek hambatan pada fungsi pengukuran yang digunakan.26 Sampai saat
platelet dicapai dalam waktu 1–2 jam.23 Oleh ini, penelitian mengenai resistensi aspirin
karena itu, pengukuran TAP dilakukan 1–2 di kawasan Asia masih terbatas. Penelitian
jam setelah pasien mengonsumsi aspirin. mengenai resistensi aspirin di kawasan Asia
Pada pasien yang diduga mengalami antara lain oleh Indian Hospital yang secara
sindrom koroner akut, direkomendasikan prospektif mengevaluasi 50 pasien PJK stabil
pemberian aspirin 300 mg sebagai antiplatelet menunjukkan bahwa sebanyak 2,8% pasien
apabila tidak terdapat kontraindikasi seperti mengalami resistensi aspirin dan sebanyak
reaksi anafilaksis atau perdarahan.24 Akan 39,58% pasien semirespon terhadap aspirin.16
tetapi, untuk terapi jangka panjang lebih Penelitian lain di Shifa International Hospital
dipilih dosis 100 mg karena risiko perdarahan (Pakistan) menunjukkan bahwa sebesar 12%
32
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
pasien mengalami resistensi aspirin.27 Pada 1 (PTGS1) meliputi A842G, C22T [R8W],
penelitian di RSUD Dr. Soetomo Surabaya G128A [Q41Q], C644A [G213G], dan
ini menunjukkan tidak terdapat pasien yang C714A [L237M] berhubungan dengan respon
mengalami resistensi aspirin dan 4,7% pasien terhadap aspirin.28 Polimorfisme P1A dari
termasuk semirespon terhadap aspirin. gen ITGB3 mengatur fungsi platelet, yaitu
Sebanyak dua orang pasien pada penelitian allele P1A2 dikaitkan dengan peningkatan
ini mengalami semirespon terhadap aspirin. reaktivitas platelet. Berbeda dengan beberapa
Faktor yang paling berperan pada resistensi penelitian lain, allele P1A2 diketahui dapat
ataupun semirespon terhadap aspirin adalah menjadi faktor risiko potensial terjadinya
faktor intrinsik, yaitu usia platelet 7–10 PJK dan trombosis stent.29
hari yang menyebabkan reseptor platelet Resistensi terhadap aspirin didefinisikan
selalu terbarukan sehingga dalam penelitian menggunakan agregometer platelet yang
ini tidak diperoleh pasien yang mengalami merupakan gold standard untuk mengevaluasi
resisten terhadap aspirin. responsivitas dari platelet. Resisten terhadap
Pasien yang mengalami semirespon aspirin ditandai jika memenuhi dua kriteria,
terhadap aspirin pada penelitian ini dapat yaitu agregasi ≥70% dengan 10 µmol/L
dikaitkan dengan terjadinya polimorfisme ADP (adenosin difosfat) dan ≥20% dengan
genetik. Peningkatan peran variasi genetik 0,5 mg/mL AA (asam arakidonat).5,12,14
dalam respon aspirin telah terjadi pada lebih Semirespon terhadap aspirin adalah apabila
dari satu dekade terakhir. Polimorfisme genetik hasil agregasi hanya memenuhi satu dari dua
dalam hubungannya dengan resistensi aspirin kriteria di atas.15, 16, 30 Kedua kondisi tersebut
kebanyakan disebabkan beberapa faktor atau yaitu aspirin-resisten dan aspirin-semirespon
dapat juga karena variasi genetik hemostatik merupakan kondisi respon yang tidak adekuat
lain (seperti polimorfisme koagulasi darah terhadap aspirin.16
dan faktor fibrinolitik). Serangkaian single Penelitian oleh Ozben et al., menunjukkan
nucleotide polymorphisms (SNPs) dalam resistensi aspirin sebesar 21% pada pasien
gen prostaglandin endoperoxide synthase hipertensi dengan menggunakan alat The
33
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
34
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
aspirin karena ditemukan hubungan antara terhadap aspirin, hanya dua pasien mengalami
peningkatan aktivasi dan agregasi platelet sedikit penurunan respon terhadap aspirin.
dengan peningkatan aktivitas simpatis.21 Hal tersebut dapat dikaitkan dengan terjadinya
Sistem adrenergik memengaruhi aktivasi dari polimorfisme genetik, yaitu dimungkinkan
platelet perifer maupun trombositopoiesis populasi sampel pada penelitian ini bukan
dalam sumsum tulang. Aktivasi platelet ini sebagai pembawa polimorfisme gen PTGS2
menyebabkan perubahan bentuk sehingga (prostaglandin endoperoxide synthase-2)
meningkatkan nilai mean platelet volume G765C. Individu pembawa polimorfisme
(MPV).35 Penelitian Threatte juga menemukan PTGS2 G765C akan berisiko lebih tinggi
tingginya nilai MPV yang menggambarkan mengalami resistensi aspirin dibandingkan
peningkatan aktivitas platelet pada kelompok dengan individu lain. Deteksi selektif terhadap
yang tidak merespon aspirin.36 Oleh sebab itu, mutasi tersebut dapat membantu mencegah
aktivitas simpatis yang berlebihan pada pasien terjadinya penyakit trombotik pada pasien
dengan resistensi aspirin dapat menyebabkan tertentu.38 Pasien yang mengalami penurunan
aktivasi platelet dan berkontribusi terhadap respon terhadap aspirin dimungkinkan sudah
resistensi aspirin pada pasien PJK. Dalam mengalami polimorfisme PTGS2 G765C.
penelitian ini sebanyak 7% pasien takikardia
tidak ada yang mengalami resistensi aspirin. Simpulan
Tubuh menghasilkan lebih dari 20 enzim
untuk membentuk koagulasi darah, akan Pada penelitian ini tidak terdapat pasien yang
tetapi tubuh hanya menghasilkan satu enzim mengalami resisten terhadap aspirin, terdapat
untuk memecah koagulasi tersebut, yaitu 4,7% pasien yang mengalami semirespon
plasmin. Semakin bertambahnya usia maka terhadap aspirin, dan 95,3% pasien masih
produksi plasmin semakin menurun sehingga sensitif terhadap aspirin. Aspirin masih
menyebabkan darah cenderung membentuk mampu memberikan perlindungan dalam
koagulasi. Plasmin diproduksi oleh sel menurunkan risiko kekambuhan kejadian
endotel seluruh tubuh maka dimungkinkan kardiovaskular pada pasien dengan PJK yang
koagulasi darah juga dapat terjadi di setiap diakibatkan pembentukan agregasi platelet.
bagian tubuh. Selain itu, kadar fibrinogen Perlu dilakukan penelitian serupa dengan
juga meningkat dengan bertambahnya usia. jumlah sampel yang lebih besar pada pasien
Semakin tinggi kadar fibrinogen biasanya PJK disertai dua atau lebih komorbid serta
akan mengakibatkan peningkatan agregasi diperlukan pemeriksaan genotyping diantara
platelet, koagulasi darah, dan bahkan serangan pasien yang memberi respon baik atau respon
jantung maupun stroke.37 Akan tetapi, pada lemah terhadap aspirin.
penelitian ini yang melibatkan pasien lanjut
usia tidak terdapat pasien yang mengalami Daftar Pustaka
aspirin-resisten, yaitu pasien dengan usia
rerata 56,54±8,73 tahun pada kelompok 1. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie
aspirin-sensitif dan usia rerata 61,50±7,78 K, Go K, Greenlund K, et al. Heart
tahun pada kelompok usia aspirin-semirespon. disease and stroke-2007 update: a report
Pada penelitian ini, meskipun pasien PJK from the american heart association
dengan hipertensi yang disertai berbagai statistics committee and stroke
pengaruh lain seperti jenis kelamin wanita, statistics subcommitte. Circulation.
usia lanjut, pasien obesitas, dan takikardi 2007;115(5):69–171. doi: 10.1161/
ternyata tidak terdapat pasien yang resisten CIRCULATIONAHA. 106.179918
35
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
2. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, myocardial infarction and correlates with
Bridges CR, Califf RM, Casey DE Jr, et adenosine diphosphate levels. Throm J.
al. ACC/AHA 2007 guidelines for the 2005;3(10):1–9. doi:10.1186/1477-9560-
management of patients with unstable 3-10
angina/non-ST-elevation myocardial 10. Lev EI, Patel RT, Maresh KJ, Guthikonda
infarction. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7): S, Granada J, DeLao T, et al. Aspirin and
1–157. doi:10.1016/j.jacc.2007.02.013 clopidogrel drug response in patients
3. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, undergoing percutaneous coronary
Bates ER, Green LA, Hand M, et al. ACC/ intervention. J Am Coll Cardiol.
AHA guidelines for the management of 2006;47(1):27–33.doi:10.1016/j.
patients with ST-elevation myocardial jacc.200508.058
infarction-executive summary: a report 11. Eikelboom JW, Hankey GJ. Aspirin
of the american college of cardiology/ resistance: a new independent predictor
american heart association task force of vascular events? J Am Coll Cardiol.
on practice guidelines. Circulation. 2003;41(6):966–8. doi:10.1016/S0735-
2004;110(5):588–636. doi: 10.1161/01. 1097(02)03013-9
CIR.0000134791.68010.FA 12. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA,
4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. White J, Topol EJ. A prospective, blinded
Collaborative meta-analysis of determination of the natural history of
randomised trials of antiplatelet therapy aspirin resistance among stable patients
for prevention of death, myocardial with cardiovascular disease. J Am Coll
infarction, and stroke in high risk patients. Cardiol. 2003;41(6):961–5. doi:10.1016/
Br Med J. 2002;324(7329):71–86. S0735-1097(02)03014-0
5. Ferguson AD, Dokainish H, Lakkis 13. Rouvier J, Scazziota A, Altman R. Aspirin
N. Aspirin and clopidogrel response resistance. Circulation. 2002;106:200–1.
variability: review of the published doi: 10.1161/01.CIR.0000041810.21243.
literature. Tex Heart I J. 2008;35(3):313– DB
20. 14. Neki NS. Aspirin resistance-current
6. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, issues. J Indian Acad Clin Med.
Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin- 2009;10(3):134–9.
resistant thromboxane biosynthesis and 15. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio
the risk of myocardial infarction, stroke, ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, et
or cardiovascular death in patients at al. Profile and prevalence of aspirin
high risk for cardiovascular events. resistance in patients with cardiovascular
Circulation. 2002;105(4):1650–5. doi: disease. Am J Cardiol. 2001;88(3):230–5.
10.1161/01.CIR.0000013777.21160.07 doi:10.1016/S0002-9149(01)01631-9
7. Kour D, Tandon VR, Kapoor B, Mahajan 16. Sadiq PA, Puri A, Dixit M, Ghatak A,
A, Parihar A, Smotra S. Aspirin resistance. Dwivedi SK, Narain VS, et al. Profile and
New Horizons. 2006;8(2):116–7. prevalence of aspirin resistance in Indian
8. Opie LH, Gersh, BJ. Drugs for the heart patients with coronary artery disease.
Edisi ke-6. Philadelphia: Elsevier Inc; Indian Heart J. 2005;57(6):658–61.
2005. 17. Ozben B, Tanrikulu AM, Ozben T,
9. Borna C, Lazarowski E, Heusden Cv, Caymaz O. Aspirin resistance in
Ohlin H, Erlinge D. Resistance to hypertensive patients. J Clin Hypertens.
aspirin is increased by ST-elevation 2010;12(9):714–20. doi: 10.1111/j.1751-
36
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
37
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 1, Maret 2015
38