Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

JURNAL FARMASI SAINS DAN KOMUNITAS, Mei 2017, hlm. 65-73 p-ISSN: Jil. 14 No. 1
1693-5683; e-ISSN: 2527-7146
doi:http://dx.doi.org/10.24071/jpsc.141565

EFEKTIFITAS KLOPIDOGREL SEBAGAI ANTITROMBOTIK

DIBANDINGKAN DENGAN TICLOPIDINE DAN ASPIRIN (META-ANALISIS)

EFEKTIVITAS CLOPIDOGREL SEBAGAI ANTITROMBOTIK

DIBANDINGKAN TERHADAP TICLOPIDINE DAN ASPIRIN (META-ANALYSIS)

Titien Siwi Hartayu*), Dewi Setyaningsih

Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Kampus III Maguwoharjo Depok Sleman,
Yogyakarta 55282, Indonesia

Diterima 21 Oktober 2016; Diterima 30 Maret 2017

ABSTRAK
Clopidogrel, obat antitrombotik, telah dibuktikan oleh FDA sebagai Plavix® pada awalnya digunakan
untuk pencegahan penyumbatan pembuluh darah yang menyebabkan infark miokard, stroke, dan kematian
pembuluh darah pada pasien dengan aterosklerosis dan kemudian digunakan untuk mengobati Sindrom
Koroner Akut (ACS). ). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efektivitas Clopidogrel terhadap
aspirin dan tiklopidin melalui meta-analisis CLASSICS (The Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative
Study), uji coba MATCH dan uji coba CAPRIE. Hasil penelitian menunjukkan bahwa efektivitas Clopidogrel secara
signifikan lebih tinggi, namun risiko iskemik dan perdarahan lebih rendah daripada aspirin dan tiklopidin.
Efektivitas biaya Clopidogrel dalam menghindari stroke sekunder dalam satu episode adalah sekitar US $
33.000, dan aspirin hanya US $ 1400. Di Indonesia harga Clopidogrel berkisar antara US$1,5 hingga US$3 per
tablet, sedangkan harga aspirin berkisar antara US$0,35 hingga US$0,72. Namun di Indonesia saat ini
Clopidogrel sudah masuk dalam daftar Formularium Nasional, fakta ini mungkin turut andil dalam peningkatan
penggunaan Clopidogrel yang telah mencapai sekitar 1000 tablet per hari di setiap rumah sakit sedangkan
aspirin telah mencapai hampir 1500 tablet per hari.

Kata kunci:antitrombotik, aspirin, antiplatelet, Clopidogrel, ticlopidine

ABSTRAK
Clopidogrel sudah mendapat izin edar dari FDA sejak November 1998 dengan nama Plafiks@dan
digunakan untuk pencegahanoklusif vaskularyang dapat menimbulkaninfark miokarddan stroke.
Selanjutnya, Clopidogrel diindikasikan untuk pengatasanSindrom Koroner Akut (ACS).Studi ini ditujukan
untuk membandingkan efektifitas Clopidogrel dengan ticlopidine dan aspirin sebagai antitrombotik
melalui meta-analisis, yaitu CLASSICS (The Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study),
MATCH trial dan CAPRIE trial. Hasil studi menunjukkan bahwa Clopidogrel lebih efektif secara signifikan
dibandingkan dengan aspirin (5,32% vs 5,87%), dan risiko terjadinya serangan Iskemia dan perdarahan
lebih rendah dibandingkan dengan aspirin dan tiklopidin. Biaya pencegahan terjadinya serangan stroke
yang ke-dua dengan menggunakan Clopidogrel diperkirakan mencapai US$33.000, sedangkan
penggunaan aspirin hanya sekitar US$1400. Sementara di Indonesia harga Clopidogrel mulai dari US$1,5
sampai US$3 per tablet, 2 kali lipat harga aspirin yang hanya berkisar antara US$0,35 sampai US$0,72.
Namun demikian di Indonesia Clopidogrel saat ini juga sudah dimasukkan ke dalam Fornas. Inilah hal
yang menyebabkan penggunaan Clopidogrel di Indonesia mulai meningkat, dengan penggunaan rata-
rata per Rumah Sakit mencapai 1000 tablet per hari, dan aspirin lebih dari 1500 tablet per hari.

Kata kunci:antitrombotik, aspirin, antiplatelet, Clopidogrel, ticlopidine

* Penulis korespondensi: Titien Siwi Hartayu

Email:titien@usd.ac.id
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
PENGANTAR
Clopidogrel, obat antitrombotik, telah disetujui
oleh FDA untuk dipasarkan sejak 17 November 1998.
Pertama kali disetujui oleh FDA, Clopidogrel dikenal
sebagai Plavix®pada awalnya digunakan hanya untuk
pencegahan sekunder kejadian oklusi vaskular yang
menyebabkan kejadian infark miokard, stroke, dan
kematian vaskular pada pasien dengan aterosklerosis
yang didokumentasikan oleh stroke baru-baru ini, infark
miokard baru-baru ini, atau penyakit arteri perifer yang
sudah mapan. Pada bulan Agustus 2001, Clopidogrel
digunakan pada angina tidak stabil untuk mencegah
kejadian berulang untuk mencegah masalah oklusi
vaskular berulang, dan kemudian pada bulan September
2002, Clopidogrel telah mendapatkan indikasi baru
untuk elevasi segmen non-ST Sindrom Koroner Akut
(SKA) (NHS) , 2004).
ACS adalah sekumpulan tanda dan gejala
yang menunjukkan iskemia jantung mendadak,
biasanya disebabkan oleh peristiwa erosi dan
ruptur plak aterosklerotik sebagai akibat dari
peristiwa berurutan yang melibatkan adhesi
trombosit, aktivasi dan agregasi berikutnya
yang dapat menyebabkan oklusi vaskular pada
arteri koroner epikardial. . Bukti ini juga disebut
sebagai trombosis arteri. Sindrom koroner akut
termasuk Unstable Angina (UA), Non-ST
Segment Elevation Myocardial Infarction
(NSTEMI), dan ST Segment Elevation Myocardial
Infarction (STEMI), biasa disebut sebagai
serangan jantung. (Yeghiazarians, Braunstein,
Askari, & Stone, 2000)
Patofisiologi ACS bergantung pada peran
aktivasi trombosit. Biasanya, trombosit tidak
berinteraksi dengan endotel pembuluh darah yang
sehat; Namun, sebagai akibat dari peradangan
Gambar 1.Aktivasi platelet penyumbatan selektif oleh Clopidogrel, aspirin dan antagonis
GPIIb/IIIa (Weitz & Hirsh, 1998)
66
kaskade, trombosit mengikuti ke terkena
struktur subendotel pada pembuluh darah yang
rusak. Tindakan ini kemudian memicu siklus
rekrutmen dan adhesi trombosit tambahan dan
menghasilkan ekspresi dan perakitan reseptor untuk
fibrinogen pada permukaan trombosit. Reseptor ini,
reseptor glikoprotein trombosit (GP) IIb/IIIa adalah
jalur umum terakhir untuk agregasi trombosit karena
berikatan dengan molekul fibrinogen bivalen untuk
membentuk agregat trombosit. Agregasi trombosit
yang stabil ditambah dengan dua faktor autokrin
yang dihasilkan pada stimulasi trombosit: Adenosin
difosfat (ADP), pelepasan dari badan padat trombosit,
dan TXA2 yang dihasilkan oleh aksi berurutan Cox-1
dan tromboksan sintase pada asam arakidonat yang
dilepaskan dari fosfolipid membran (Philips, Conley,
Sinha, & Andre, 2005; Sharis, Cannon, & Loscalzo,
1998; Weitz & Hirsh, 1998).
Clopidogrel, anggota thienopyridines, adalah
agen antiplatelet dengan pertolongan pertama aktivasi
sitokrom P450 (CYP), dan karenanya obat metabolit
aktifnya bertindak sebagai penghambat selektif untuk
agregasi trombosit yang diinduksi adenosin difosfat
(ADP) dan dengan demikian mempengaruhi aktivasi
yang bergantung pada ADP kompleks glikoprotein
GPIIb/IIIa (Gambar 1), reseptor utama untuk fibrinogen
yang ada pada permukaan trombosit. Oleh karena itu,
agregasi trombosit dapat dicegah. Aspirin, agen
antitrombotik lain, bekerja dengan cara yang berbeda
dengan Clopidogrel atau tiklopidin karena aspirin
mencegah kejadian trombotik melalui penghambatan
perekrutan trombosit yang bergantung pada
tromboksan A2 (Weitz dan Hirsh, 1998). Kombinasi
Clopidogrel dan aspirin menunjukkan efek sinergis
dalam studi menggunakan model trombosis (Harker et
al., 1998; Herbert et al., 1998).
Titien Siwi Hartayu dan Dewi Setyaningsih
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
JALAN RASIONAL PENEMUAN OBAT
BERLAKU PADA PERKEMBANGAN
KLOPIDOGREL
Berdasarkan pengertian
patofisiologinya jalan
kejadian aterotrombosis dan aktivitas
antagonisme dalam mencegah kejadian trombotik,
Clopidogrel, dikembangkan dengan modifikasi
kimia dari obat tiklopidin yang ditemukan
sebelumnya, antagonis reseptor ADP (Bhatt,
Bertrand, Berger, 2002; Sado, 2001). Selain itu,
karena tiklopidin, obat yang ada sebelumnya
menunjukkan efek samping yang luar biasa
menyebabkan neutropenia, Clopidogrel
ditemukan untuk tujuan efek obat yang lebih baik
dengan toksisitas yang lebih rendah.
Ditemukan banyak informasi tentang
efektivitas dan keamanan Clopidogrel
dibandingkan obat tiklopidin yang ditemukan
sebelumnya. Dalam penelitian hewan, dimodelkan
untuk trombosis, Clopidogrel menunjukkan
aktivitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan
tiklopidin (Herbert, Tissinier, Defreyn, Maffrand,
1993). Dibandingkan dengan agen antitrombotik
sebelumnya, tiklopidin, keamanan dan tolerabilitas
Clopidogrel menunjukkan lebih unggul daripada
tiklopidin di CLASSICS (Studi Kooperatif
Internasional Clopidogrel Aspirin Stent) (Bertrand,
Rupprecht, Urban, Gershlick, 2000). Berdasarkan
penelitian yang melimpah ini dalam keamanan
dan efektivitas Clopidogrel, Sanofi-Syntelabo
mengajukan persetujuannya ke FDA.
EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN
STUDI DAN META-ANALISIS
Kemanjuran Clopidogrel ditimbang dengan
mengevaluasi efeknya pada pengurangan titik
akhir primer komposit dari kejadian
ateretrombotik dari Clopidogrel dibandingkan
dengan aspirin dalam studi CAPRIE (Komite, 1996).
Studi acak dan buta ini, melibatkan 19.185 pasien
dengan risiko tinggi kejadian aterotrombotik, dari
384 pusat di 16 negara yang berbeda. Pasien-
pasien ini ditugaskan dalam studi 3 tahun dan
dibagi menjadi dua kelompok, satu kelompok
diobati dengan Clopidogrel 75 mg setiap hari
sementara yang lain diberi aspirin 325 mg.
Hasilnya ditetapkan pada titik akhir komposit,
yaitu
Efektivitas Clopidogrel…
kematian vaskular, infark miokard (MI), dan atau
stroke iskemik. Efektivitas Clopidogrel sedikit
tetapi secara signifikan lebih tinggi daripada
aspirin sebagaimana dibuktikan dalam laporan
dari ini bahwa pengobatan dengan Clopidogrel
menunjukkan titik akhir primer 5,32% vs 5,87%
dengan aspirin. Laporan ini juga menyarankan
pengurangan risiko keseluruhan sebesar 8,7%
(95% CI 0,3, 16,5; P=0,043) oleh Clopidogrel.
Efektivitas Clopidogrel juga dikonfirmasi dengan
mengurangi jumlah rawat inap untuk kejadian
iskemik dan perdarahan di Clopidogrel
dibandingkan dengan aspirin selama rata-rata
1,6 tahun pengobatan.
Meskipun efektivitas Clopidogrel sedikit
lebih tinggi dibandingkan dengan aspirin dalam
studi CAPRIE yang ditargetkan untuk pasien yang
menderita risiko tinggi kejadian aterotrombotik,
ada bukti yang dilaporkan bahwa manfaat
Clopidogrel yang lebih signifikan menguntungkan
terlihat pada pasien yang terdaftar di CAPRIE
dengan sudah ada sebelumnya simptomatik
penyakit aterotrombotik atau faktor risiko
tambahan seperti diabetes mellitus dan
hiperkolesterolemia. Dalam sub-kelompok
percobaan CAPRIE ini, 4.496 pasien sebelumnya
menderita stroke iskemik dan MI, dan
sebuah secara substansial tinggi dari
mempertaruhkan
kejadian aterotrombotik, menghasilkan titik akhir
primer sebesar 8,8% pada kelompok Clopidogrel
dibandingkan dengan 10,2% pada kelompok yang
diobati dengan aspirin (Ringleb, Bhatt, Hirsch,
2004). Selain itu, efek menguntungkan Clopidogrel
diperkuat oleh hasil pengurangan risiko relatif
Clopidogrel dibandingkan aspirin sebesar 14,9%
(95% CI 0,3, 27,3; P = 0,045) dan pengurangan
risiko absolut sebesar 3,4% (34 kejadian dihindari
per 1000 pasien). per tahun di antara 19.825
pasien yang terdaftar CAPRIE per 2 tahun (Durand-
Zaleski dan Bertrand, 2004).
Efek menguntungkan dari Clopidogrel juga
diamati dari studi CAPRIE yang ditugaskan untuk
kelompok dengan penyakit diabetes yang sudah ada
sebelumnya. Tingkat kejadian tahunan untuk titik
akhir gabungan kematian vaskular, MI, stroke atau
rawat inap ulang untuk iskemia atau perdarahan
adalah 15,6% pada kelompok Clopidogrel dan 17,7%
pada kelompok aspirin. Keuntungan pengobatan
Clopidogrel dibandingkan aspirin
67
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
dikonfirmasi oleh laporan pengurangan risiko
relatif 13,1% menguntungkan untuk Clopidogrel
(95% CI 1,2, 23,7; P = 0,032). Selain itu,
pengurangan risiko absolut pada pasien dengan
riwayat diabetes adalah 21% untuk Clopidogrel
versus 11% untuk terapi aspirin (Bhatt, Marso,
Hirsch, 2002).
Dalam studi keamanan di CAPRIE, ada
bukti bahwa Clopidogrel juga dikaitkan
dengan risiko komplikasi perdarahan yang
lebih rendah dibandingkan dengan aspirin
seperti yang ditunjukkan oleh perdarahan
gastrointestinal yang lebih rendah (1,99 vs
2,66% P <0,05) dan kecenderungan insiden
perdarahan intrakranial yang lebih rendah
(0,33 vs 0,47% P = 0,23) (Panitia, 1996).
Selanjutnya keamanan clopidogrel dilaporkan
lebih unggul daripada agen antiplatelet
ticlopidine yang diutamakan. Clopidogrel
tidak menyebabkan efek samping hematologi
yang parah dibandingkan dengan tiklopidin
(Steinhubl, Tan, Foody, Topol, 1999). Selain
itu, Clopidogrel ditoleransi lebih baik daripada
aspirin, karena onset kerjanya lebih cepat dan
dosis resimen sekali sehari lebih nyaman
(Bhatt, Bertrand, Berger, 2002).
Perbandingan dalam studi keamanan dan
kemanjuran juga ditugaskan untuk Clopidogrel
dan ticlopidine dalam analisis meta acak dan
registri ticlopidine dengan Clopidogrel setelah
stenting (Bhatt, Bertrand, Berger, 2002).
Penelitian yang melibatkan hampir 14.000
pasien menunjukkan khasiat Clopidogrel lebih
unggul dari tiklopidin. Penulis menyarankan
bahwa ini karena kepatuhan pasien yang lebih
baik terhadap Clopidogrel seperti yang
ditunjukkan dalam data CLASSIC acak (Bertrand,
Rupprecht, Urban, Gershlick, 2000). Dari profil
hematologi Clopidogrel dibandingkan dengan
tiklopidin, dikuatkan bahwa kemungkinan terapi
jangka panjang dengan Clopidogrel lebih dapat
diterima daripada terapi tiklopidin jangka
panjang (Bhatt, Bertrand, Berger, 2002).
Kombinasi Clopidogrel dan aspirin dosis
rendah baru-baru ini menjadi terapi antiplatelet
standar yang menguntungkan, menggantikan
kombinasi ganda aspirin dan tiklopidin. Strategi
baru ini didukung oleh sejumlah besar
penelitian pra-klinis dan klinis tentang
kemanjuran dan keamanan Clopidogrel selama
68
tiklopidin. Sebuah studi pra-klinis
menunjukkan bahwa terapi bersama aspirin
dengan set Clopidogrel dengan dosis muatan
dan dosis harian, secara signifikan
mengurangi kejadian trombosis graft dan
stent. Sinergisme antara aspirin dan
Clopidogrel juga ditunjukkan oleh Makkar et
al dalam studi ex vivo (Makkar et al., 1998).
Studi klinis fase III dalam studi CURE
mengkonfirmasi manfaat kombinasi ganda
Clopidogrel dan Aspirin. Dalam penelitian ini
yang melibatkan 12.562 pasien sindrom
koroner akut tanpa elevasi segmen ST,
kombinasi Plavix (Clopidogrel)-aspirin
menunjukkan penurunan jumlah pasien yang
mengalami titik akhir primer (kematian CV,
MI, atau stroke). Pada kelompok yang diobati
dengan plavix, 9,3% pasien mengalami titik
akhir primer dibandingkan dengan 11,41%
pada kelompok yang tidak diobati dengan
plavix. Selain itu, pada akhir 12 bulan, hasil
koprimer (CV, MI,
INDIKASI BARU UNTUK
CLOPIDOGREL
Sebelumnya, Clopidogrel diindikasikan
untuk pengurangan kejadian aterosklerosis
termasuk infark miokard, stroke, atau
penyakit arteri perifer, dan digunakan pada
pasien dengan sindrom koroner akut
dengan elevasi segmen non-ST untuk
mereka yang akan ditangani secara medis
atau menerima koroner perkutan.
intervensi (Aschenbrenner dan Price, 2007).
Indikasi baru Clopidogrel muncul sebagai
hasil dari uji coba Unstable angina to prevent
Recurrent Event (CURE) menyebabkan
persetujuan FDA untuk indikasi baru yang
mencakup indikasi untuk pencegahan kejadian
trombotik pada pasien yang mengalami infark
miokard dengan elevasi segmen ST akut dan
tidak akan memiliki stenting arteri koroner
(Aschenbrenner dan Price, 2007). Menurut
pengaturan ini, dosis pemuatan 300 mg diikuti
oleh 75 mg setiap hari harus digunakan.
DAMPAK OBAT DALAM TERAPI
Dalam terapi penggunaan obat antiplatelet yang
diberikan secara oral, aspirin merupakan lini pertama
Titien Siwi Hartayu dan Dewi Setyaningsih
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
terapi antiplatelet untuk pasien dengan infark
miokard (MI) elevasi segmen ST (Diener, 2002;
Donnan dan Davis, 2002; Tran dan Anand,
2004; Warlow, 2002). Hal ini dikarenakan dari
perhitungan costeffectiveness tidak ada obat
antiplatelet lain yang lebih unggul
dibandingkan aspirin. Dari data yang disajikan
oleh Garattini S dan Bertele V, biaya bulanan
untuk pencegahan sekunder kejadian
cardiocasvular, biayanya adalah €2,3; €14.0;
€70,0 untuk aspirin, ticlopidine, dan
Clopidogrel masing-masing (Garattini dan
Bertele, 2004). Untuk pasien yang
menunjukkan intoleransi terhadap aspirin,
maka Clopidogrel diberikan sebagai
pengganti aspirin. Terapi lini kedua adalah
kombinasi aspirin plus Clopidogrel untuk
pasien dengan sindrom koroner akut
berulang. Namun, dalam uji coba MATCH,
Sebuah percobaan untuk mempelajari terapi
kombinasi aspirin dan Clopidogrel dalam hal
keamanan dan kemanjuran pada pasien
dengan penyakit stroke, menunjukkan bahwa
terapi kombinasi aspirin dan Clopidogrel tidak
signifikan mengurangi risiko relatif dari titik
akhir primer yaitu infark miokard, stroke
iskemik, dan kematian vaskular. Selain itu,
pada titik keamanan, terjadi peningkatan
signifikan pada perdarahan yang mengancam
jiwa untuk terapi kombinasi Clopidogrel dan
aspirin (Amarenco dan Donnan, 2004).
Penggunaan Clopidogrel pada pasien
penderita penyakit SKA merupakan alternatif
pengobatan sebagai pengobatan pertama yang
masih dipilih oleh dokter untuk aspirin. Hanya untuk
pasien yang memiliki intoleransi gastrointestinal
terhadap aspirin dan dengan alergi terhadap aspirin,
Clopidogrel adalah obat pilihan dalam pengobatan
ACS (Braunwald, Antman, Beasly, 2002).
PERBANDINGAN HEAD TO HEAD
Percobaan besar yang dilakukan dalam
studi klinis CAPRIE memberikan perbandingan
head to head antara Clopidgrel dan aspirin
dalam pencegahan kejadian iskemik berulang
pada pasien dengan risiko tinggi kejadian
iskemia (infark miokard akut (IMA), stroke,
penyakit arteri perifer simptomatik). Titik akhir
primer adalah kombinasi dalam pencegahan MI,
stroke iskemik, atau vaskular
Efektivitas Clopidogrel…
kematian. Clopidogrel secara signifikan
mengurangi risiko relatif dari titik akhir primer
sebesar 8,7% (Komite, 1996). Berlawanan
dengan hasil keunggulan Clopidogrel atas
aspirin, manfaat signifikan Clopidogrel tidak lagi
ditetapkan ketika perhitungan statistik dibuat
dalam acara indeks terpisah. Dalam mencegah
kekambuhan IMA, dan stroke, keuntungan
Clopidogrel jauh lebih kecil dan tidak berbeda
nyata dengan kelompok perlakuan aspirin.
Manfaat signifikan yang lebih besar dari
Clopidogrel diperoleh pada kelompok dengan
penyakit arteri perifer. Oleh karena itu, manfaat
signifikan Clopidogrel didorong oleh kelompok
penyakit arteri perifer (Gebel, 2005; Hankey,
2005).
Studi perbandingan antara Clopidogrel dan
aspirin dianggap kurang rasional karena tujuan
pengembangan Clopidogrel adalah untuk
menemukan obat yang lebih baik dan kurang
beracun daripada tiklopidin. Meskipun studi meta-
analisis dalam perbandingan Clopidogrel dan
tiklopidin setelah stenting tersedia (DL Bhatt,
Bertrand, Berger, 2002), itu mendapatkan kritik
bahwa studi dilakukan dalam waktu yang terlalu
singkat untuk pengamatan titik akhir primer (30
hari) (Garattini dan Bertele, 2004).
Studi perbandingan acak lain dari
Clopidogrel dan triclopidin dalam kombinasinya
dengan aspirin selama 28 bulan menunjukkan
bahwa kematian yang lebih tinggi ditemukan pada
kelompok Clopidogrel daripada triclopidie (Mueller
et al., 2003). Namun dalam percobaan CAPRIE,
neutropenia seperti yang diamati pada efek
samping tiklopidin, lebih sedikit pada Clopidogrel
dan aspirin (0,10% untuk Clopidogrel dan 0,17%
pada aspirin) (Komite, 1996).
PENGEMBALIAN
Studi efektivitas pada perbandingan
Clopidogrel dan terapi standar, aspirin dalam
percobaan CAPRIE menunjukkan bahwa meskipun
Clopidogrel secara signifikan melemahkan
agregasi yang diinduksi trombosit, namun, efek
menguntungkan dari Clopidogrel atas aspirin
cukup sederhana. Oleh karena itu manfaat
tambahan mungkin secara statistik dan obat
tersebut belum diberikan klaim keunggulan atas
aspirin oleh pihak berwenang. Dalam uji coba
CAPRIE yang membandingkan Clopidogrel
69
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
dibandingkan aspirin, ada penurunan
yang signifikan untuk stroke, MI atau
kematian vaskular yang mendukung
Clopidogrel (sekitar 8% p = 0,03). Namun,
satu publikasi melaporkan bahwa uji coba
CAPRIE tidak didukung untuk mendeteksi
perbedaan pengobatan dalam
subkelompok pasien. Selain itu,
berdasarkan analisis statistik, terungkap
heterogenitas pasien yang signifikan
sehubungan dengan hasil untuk berbagai
subkelompok dalam percobaan CAPRIE
(p=0,042). Ketika pasien dari stroke dan
penyakit arteri perifer (PAD) dikumpulkan,
hasilnya disukai Clopidogrel. Namun,
diketahui bahwa proporsi penderita PAD
jauh lebih besar dibandingkan dengan
penderita stroke. Oleh karena itu
kesimpulan perbandingan Clopidogrel
dan aspirin dalam pencegahan sekunder
penyakit kardiovaskular didorong oleh
disproporsionalitas kelompok dengan
PAD mencerminkan kesimpulan.
Tiga tahun setelah persetujuan
Clopidogrel oleh FDA, pemerintah Belanda
memutuskan untuk memasukkan Clopidogrel
dalam daftar penggantian obat. Peraturan
penggantian Clopidogrel di Belanda dirilis
pada 26 Juli 2000 (Algra dan Gijn, 2000).
Indikasi resmi untuk Clopidogrel adalah
pencegahan sekunder pada pasien dengan
penyakit aterosklerotik dan terbukti sensitif
terhadap aspirin. Namun, meskipun banyak
publikasi merekomendasikan penggunaan
Clopidogrel dalam pengobatan satu tahun
untuk mengurangi ACS, pemerintah Belanda
mengizinkan penggantiannya hanya untuk
terapi 6 bulan dengan Clopidogrel. Ada tiga
kriteria prinsip dalam menetapkan keputusan
penggantian obat, yaitu manfaat terapeutik,
bukti efektivitas biaya, dan beban penyakit.
Kebijakan penggantian yang ketat yang hanya
mengizinkan terapi 6 bulan dengan Clopidogrel
didukung oleh studi tentang perhitungan efektivitas
biaya dalam manajemen stroke pada Clopidogrel.
Sebuah studi oleh Niessen et. Al. mengungkapkan
bahwa menggunakan asam asetilsalisilat lebih hemat
biaya dibandingkan dengan Clopidogrel (Niessen,
Dippel,
70
Limburg, 2000). Nilai biaya dalam studi efektivitas
biaya yang dibuat untuk perbandingan Clopidogrel
dan aspirin mengungkapkan bahwa biaya untuk
menghindari satu episode stroke dalam
pencegahan stroke sekunder adalah sekitar US$
33.000 dengan Clopidogrel, sedangkan biaya yang
dihitung dengan aspirin hanya US$ 1.400 (Algra
dan Gijn, 2000). ).
Sehubungan dengan biaya penggunaan
Clopidogrel dan aspirin, sebuah pengamatan
mengungkapkan bahwa harga Clopidogrel di
Indonesia berkisar antara US $ 1,5 hingga $ 3
setiap tablet, lebih tinggi dari aspirin (berkisar
antara 3,50 sen hingga 7,2 sen) tentu saja, biaya
penggunaan Clopidogrel adalah lebih tinggi dan
hampir dua kali lipat dibandingkan dengan aspirin.
Namun, Clopidogrel sekarang termasuk dalam
daftar obat yang ditanggung oleh BPJS, sehingga
tidak terlalu membebani keuangan pasien sendiri
dan fakta ini mungkin berkontribusi pada
peningkatan penggunaan Clopidogrel di
Indonesia. Di Indonesia penggunaan Clopidogrel
sebagai antitrombotik di setiap rumah sakit sudah
mencapai 1000 tablet per hari, namun aspirin
masih lebih tinggi dari Clopidogrel yang sudah
mencapai hampir 1500 tablet per hari.
KESIMPULAN
Clopidogrel dapat dipilih dalam merawat
penyakit kardiovaskular terutama dalam
mengurangi kejadian stroke, MI, atau penyakit
pembuluh darah.
MENCAPLOK
1. Bagaimana Clopidogrel ditemukan? Penemuan
Clopidogrel jelas bukan kebetulan, dan
ditemukan melalui jalur penelitian rasional
karena ada pemahaman jalur patologis
penyakit kardiovaskular akut (ACD). Clopidogrel
adalah obat antiplatelet yang termasuk dalam
golongan thienopyridine. Ticlopidine juga
merupakan anggota thyenopiriden, tetapi
karena efek samping yang cukup besar
(neutropenia), Clopidogrel dikembangkan
dengan tujuan memiliki efek yang lebih baik
dengan toksisitas obat yang lebih rendah.
Struktur kimia Clopidogrel dan ticlopidine
adalah analog.
2. Apa rute pendaftaran terkemuka?
Titien Siwi Hartayu dan Dewi Setyaningsih
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
Sebelum pendaftaran obat telah
ditugaskan untuk uji klinis besar (CAPRIE)
yang melibatkan 19185 pasien dari 384
pusat di 16 negara yang berbeda di
dunia. Oleh karena itu, studi klinis fase III
besar telah dilakukan.
3. Apakah meta-analisis tersedia?
Ya. Meta-analisis tersedia dalam studi
CAPRIE dan dalam perbandingan studi
efektivitas antara Clopidogrel dan
tiklopidin.
4. Apakah studi tentang hard endpoint tersedia?
Ya. Titik akhir keras pada Clopidogrel
dibandingkan dengan aspirin adalah titik
akhir komposit infark miokard, stroke
iskemik dan kematian vaskular. Titik akhir
yang sulit ini adalah parameter yang diukur
dalam uji coba CAPRIE.
5. Apakah uji coba perbandingan head to head
dilakukan?
Data perbandingan head to head
tersedia dalam perbandingan
Clopidogrel dengan aspirin dalam uji
coba CAPRIE. Namun, ada informasi yang
langka dalam perbandingan Clopidogrel
dengan tiklopidin. Data perbandingan
Clopidogrel dan tiklopidin yang tersedia
tersedia melalui studi meta-analisis
(Bhatt, Bertrand, Berger, 2002) yang
melibatkan 13.955 pasien. Namun oleh
penulis lain perbandingan ini dikritik
karena hanya 30 hari pengamatan dalam
pengukuran hard endpoint (mortalitas)
(Garattini dan Bertele, 2004).
6. Apa yang terjadi setelah obat beredar di
pasaran? Apakah itu diganti?
Ya. Penggantian obat oleh pemerintah Belanda
sudah pada 26 Juli 2000. Penggantian
Clopidogrel diterapkan selama 6 bulan terapi.
Waktu yang terbatas dan peraturan yang ketat
di pemerintah Belanda untuk penggantian
Clopidogrel adalah rasional. Karena ada
keterbatasan keuntungan menggunakan
Clopidogrel dibandingkan aspirin dalam
pengobatan antiplatelet sebagaimana
dibuktikan oleh uji coba CAPRIE, dan efektivitas
biaya masih menegaskan bahwa menggunakan
aspirin lebih hemat biaya daripada Clopidogrel.
Selain itu, melalui studi keamanan dan
efektivitas yang dilakukan di
Efektivitas Clopidogrel…
Percobaan MATCH menunjukkan bahwa
kombinasi aspirin dan Clopidogrel
menghasilkankehidupan mengancam pendarahan
dibandingkan dengan monoterapi Clopidogrel.
Dalam percobaan MATCH juga menunjukkan
bahwa efektivitas kombinasi aspirin dan
Clopidogrel dibandingkan dengan Clopidogrel
tidak signifikan dalam mengurangi risiko relatif
dari titik akhir primer.
7. Penyakit apa yang menjadi sasaran obat?
Clopidogrel adalah antagonis reseptor ADP.
Obat ini ditargetkan untuk mengurangi
kejadian aterosklerosis termasuk infark
miokard, stroke, atau penyakit arteri perifer,
dan digunakan pada pasien dengan elevasi
segmen non-ST.
8. Apa dampak obat tersebut dibandingkan dengan
obat lain?
Di bidang terapi antiplatelet, aspirin tetap
menjadi terapi lini pertama. Hanya untuk
pasien yang menunjukkan intoleransi
terhadap aspirin, Clopidogrel akan diberikan.
Kombinasi aspirin dan Clopidogrel
merupakan terapi lini kedua.
9 Informasi apa yang masih kurang?
Studi efektivitas dalam uji coba CAPRIE
menantang interpretasi yang bertentangan
dari peneliti lain tentang keunggulan
Clopidogrel terhadap aspirin. Heterogenisitas
antara subkelompok dalam percobaan CAPRIE
dianggap menguntungkan untuk interpretasi
keuntungan terapi Clopidogrel dibandingkan
aspirin (Garattini & Bertele, 2004). Selain itu,
studi perbandingan dalam meta-analisis antara
Clopidogrel dan tiklopidin menghasilkan
interpretasi yang berbeda. Selama 30 hari
terapi, Clopidogrel menunjukkan manfaat yang
signifikan atas tiklopidin dalam mengurangi
kematian, namun peneliti lain dengan
penyelidikan lebih lama pada terapi Clopidogrel
(28 minggu) dibandingkan dengan tiklopidin
menunjukkan bahwa kematian secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok yang
diobati dengan Clopidogrel. Oleh karena itu,
menurut pemahaman saya, Informasi yang
masih kurang adalah bahwa kesimpulan yang
benar apakah Clopidogrel hanya sedikit lebih
unggul dari aspirin atau Clopidogrel
memberikan manfaat besar yang signifikan
atas aspirin dan juga tiklopidin. Mungkin
71
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
berguna untuk merancang perbandingan
Clopidogrel dan aspirin dengan menghindari
heterogenitas tersebut. Selain itu, studi
perbandingan Clopidogrel dan tiklopidin
mungkin diperlukan dalam jangka waktu terapi
yang lebih lama.
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan
finansial baik secara langsung maupun tidak langsung
terkait dengan naskah ini.
PENGAKUAN
Terima kasih banyak kepada Stuned
Foundation atas dukungan finansialnya dan
kepada Prof Dr MJ Postma Departemen
Farmako-epidemiologi dan Farmakoekonomi
Universitas Groningen, Belanda, Dr Rustamaji
M.Kes., Departemen Farmakologi dan Terapi,
Universitas Gadjah Mada, atas bimbingan,
inspirasinya , saran dan sebagai reviewer yang
memungkinkan penelitian ini.
REFERENSI
Algra, A., Gijn, Jv, 2000. Adalah clopidogrel
unggul aspirin dalam pencegahan
sekunder penyakit pembuluh darah?Uji
Coba Kontrol Curr Cardiovasc, 1, 143-145.
Amarenco, P., Donnan, GA, 2004. Seharusnya
hasil MATCH diekstrapolasi ke semua pasien
stroke dan mempengaruhi uji coba yang
sedang berlangsung mengevaluasi clopidogrel
plus aspirin?Pukulan, 35(11), 2606-2608.
Aschenbrenner, DS, Price, C., 2007. Yang baru
indikasi untuk clopidogrel.AJN, 107(2),
35.
Bertrand, SAYA, Rupprecht, HJ, Urban, P.,
Gershlick, AH, 2000. Studi double-blind
keamanan clopidogrel dengan dan tanpa
dosis muatan dalam kombinasi dengan
aspirin dibandingkan dengan tiklopidin
dalam kombinasi dengan aspirin setelah
stenting koroner.Sirkulasi, 102, 624-629.
Bhatt, D., Marso, S., Hirsch, A., Ringleb,
PA, Hacke, W., Topol, EJ, 2002. Manfaat
clopidogrel dibandingkan aspirin pada
pasien dengan diabetes mellitus. Am J
Cardiol, 90, 625-628.
72
Bhatt, DL, Bertrand, SAYA, Berger, PB,
L'Allier, PL, Moussa, I., Moses, JW,
Dangas, G., Taniuchi, M., Lasala, JM,
Holmes, DR, Ellis, SG, Topol, EJ, 2002.
Meta-analisis acak dan registri
perbandingan ticlopidine dengan
clopidogrel setelah stenting.J Am
Coll Kardiol, 39(1), 9-14.
Braunwald, E., Antman, EM, Beasly, JW,
Califf, RM, Cheitlin, MD, Hochman, JS
et al., 2002. Pembaruan Pedoman
ACC/AHA untuk Penatalaksanaan
Pasien Dengan Angina Tidak Stabil
dan Infark Miokard Elevasi Non-ST-
Segmen-2002; Ringkasan Artikel:
laporan dari American College of
Cardiology/American Heart
Association Task Force tentang
pedoman praktik (Komite Manajemen
Pasien dengan Angina Tidak Stabil).
Sirkulasi, 106, 1893-1900. Komite, CS,
1996. Sebuah acak,
buta, percobaan clopidogrel versus
aspirin pada pasien dengan risiko
kejadian iskemik (CAPRIE).Lanset,
348(9038), 1329-1339.
Diener, HC, 2002. Terapi aspirin harus
pengobatan lini pertama dalam
pencegahan sekunder stroke--terhadap.
Pukulan, 33(8), 2138-2139.
Donnan, GA, Davis, SM, 2002. Aspirin
terapi harus menjadi lini pertama: mungkin,
tetapi perhatikan ruang ini.Pukulan, 33(8),
2139-2140.
Durand-Zaleski, I., Bertrand, M., 2004. The
nilai clopidogrel versus aspirin dalam
mengurangi kejadian aterotrombotik:
studi CAPRIE.Farmakoekonomic,
22(pelengkap 4), 19-27.
Garattini, S., Bertele, V., 2004. Risiko: Manfaat
Penilaian Obat Lama.Br J Clin
Pharmacol, 58(6), 581-586.
Gebel, JM, Jr., 2005. Stroke sekunder
pencegahan dengan terapi antiplatelet
dengan penekanan pada pasien jantung:
pandangan ahli saraf.J Am Coll Kardiol,
46(5), 752-755.
Hankey, GJ, 2005. Apakah clopidogrel itu?
obat antiplatelet pilihan untuk risiko tinggi
Titien Siwi Hartayu dan Dewi Setyaningsih
 Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas, 2017, 14(1), 65-73
penderita stroke/TIA?: Tidak.J Tromb
Haemost, 3(6), 1137-1140.
Harker, LA, Marzec, UM, Kelly, AB,
Chronos, NR, Sundell, IB, Hanson, SR, et
al., 1998. Penghambatan clopidogrel
dari stent, cangkok, dan trombogenesis
vaskular dengan peningkatan
antitrombotik oleh aspirin pada primata
bukan manusia.Sirkulasi, 98, 2461-2469.
Herbert, JM, Dol, F., Bernart, A., Falotico,
R., Lale, A., Savi, P., 1998. Aktivitas
antiagregasi dan antitrombotik
clopidogrel diperkuat oleh aspirin
dalam beberapa model
eksperimental pada kelinci.Tromb
Haemost, 80, 512-518.
Herbert, J., Tissinier, A., Defreyn, G.,
Maffrand, J., 1993. Efek penghambatan
clopidogrel pada adhesi trombosit dan
proliferasi intima setelah cedera arteri
pada kelinci.Trombosis Arterioskler, 13,
1171-1179.
Makkar, R., Eigler, N., Kaul, S., Frimerman,
A., Nakamura, M., Shah, P., et al.,
1998. Efek clopidogrel, aspirin dan
terapi kombinasi dalam model ex vivo
babi dari trombosis stent yang
diinduksi geser tinggi.Jurnal Jantung
Eropa, 19, 1538-1546.
Mueller, C., Roskamm, H., Neumann, FJ,
Hunziker, P., Marsch, S., Perruchoud,
A., dkk. 2003. Perbandingan acak
clopidogrel dan aspirin versus
tiklopidin dan aspirin setelah
penempatan stent arteri koroner.
Jurnal American College of
Cardiology, 41(6), 969-973.
NHS, 2004. Clopidogrel dalam pengobatan
sindrom koroner non- akut
ST-segmen-elevasi Teknologi
Penilaian 80. Institut Nasional untuk
Keunggulan Klinis, 1-24.
Efektivitas Clopidogrel…
Niessen LW, Dippel, DW, Limburg, M.,
2000. Perhitungan biaya stroke, efektivitas
biaya unit stroke dan pencegahan sekunder
pada pasien setelah stroke, seperti yang
direkomendasikan oleh pedoman praktik
CBO yang direvisi 'Stroke'.Ned Tijdschr
Geneeskd, 144(41 abstrak), 1959-1964.
Philips, DR, Conley, PB, Sinha, U., Andre,
P., 2005. Pendekatan terapeutik pada
trombosis arteri.J.of trom & Haem, 3,
1577-1589.
Ringleb, PA, Bhatt, DL, Hirsch, A., Topol,
EJ, Hacke, W., et al, 2004. Manfaat
clopidogrel dibandingkan aspirin
diperkuat pada pasien dengan riwayat
kejadian iskemik.Pukulan, 35, 528-532.
Sado, D., 2001. Penemuan Obat.Siswa BMJ,
3, 13-15.
Sharis, P., Cannon, C., Loscalzo, J., 1998. The
efek antiplatelet tiklopidin dan
clopidogrel.Ann Intern Med, 129,
394- 405.
Steinhubl, SR, Tan, WA, Foody, JM,
Topol, EJ, 1999. Insiden dan perjalanan
klinis purpurea trombositopenik
trombotik akibat tiklopidin setelah
pemasangan stent koroner.JAMA,
281(9), 806- 810.
Tran, H., Anand, SS, 2004. Antiplatelet Oral
Terapi Penyakit Serebrovaskular,
Penyakit Arteri Koroner, dan
Penyakit Arteri Perifer.JAMA, 292(15),
1867-1874.
Warlow, C., 2002. Aspirin harus menjadi lini pertama
terapi antiplatelet dalam pencegahan
sekunder stroke.Pukulan, 33(8),
2137-2138.
Weitz, J., Hirsh, J., 1998. Antotrombotik baru
agen.Dada, 114(5), 715S-727S.
Yeghiazarians, Y., Braunstein, J., Askari, A.,
Stone, P., 2000. Angina pektoris tidak
stabil.N Engl J Med, 342, 101-114.
73