MULTI­DRUG 

RESISTANCE TUBERCULOSIS (MDR­TB) 

DISUSUN OLEH 
RINA YUNITA 
NIP. 19790624 200312 2 003 
 
 

DEPARTEMEN MIKROBIOLOGI  
FAKULTAS KEDOKTERAN  
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA 
 

Universitas Sumatera Utara

 DAFTAR ISI 
 

Abstrak                    1 

I. Pendahuluan                  2 
 

II. Definisi                  3 
 

III. Patogenesa MDR‐TB               4 
 

IV. Mekanisme Molekuler Resistensi Obat Antituberkulosis (OAT)    6 
  4.1 Isoniazid                  7 

  4.2 Rifampisin                8 

  4.3 Pirazinamid                9 

  4.4 Ethambutol                9 

V.  Metode Deteksi Resistensi Obat Antituberkulosis 

  5.1 Metode Fenotiping              10 

    5.1.1 Metode Konvensional            11 

      Metode Proporsi            11 

      Metode Konsentrasi Absolut        12 

      Metode Rasio Resistensi          12 

    5.1.2 Metode Modern   

      Metode Radiometri BACTEC        13 

      Metode Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT)  13 

  5.2 Metode Genotiping              14 

VI.   Terapi MDR‐TB                15 

Universitas Sumatera Utara

VII.  Kesimpulan                  19 

VIII.  Daftar Pustaka                20 

Daftar Tabel  

  Tabel 1. Obat antituberkulosis dan berbagai gen yang terlibat   

      Dalam mekanisme resistensi          9 

  Tabel 2. Konsentrasi kritis antibiotik pada metode proporsi (ug/ml)  12 

  Tabel 3. Dosis yan dianjurkan untuk OAT lini pertama      16 

  Tabel 4. Dosis harian dan tingkat toksisitas dari  

       obat antituberkulosis lini kedua           17 

  Tabel 5. Anjuran pengobatan pasien dengan MDR‐TB      18 

Daftar Gambar 

  Gambar 1. M. tuberculosis dalam pewarnaan tahan asam  

          (kiri) dan melalui mikroskop elektron (kanan). CDC    2 

  Gambar 2. Resistensi ‘didapat’ terjadi karena seleksi alamiah  

          akibat pengobatan inefektif dan ketidakpatuhan    6 

  Gambar 3. Medium Lowenstein‐Jensen serta koloni M.tuberculosis  11 

  Gambar 4. Tabung MGIT menunjukkan reaksi positif dan negatif  14 

 
 
 
 
 
 

Universitas Sumatera Utara

 
MULTI­DRUG RESISTANCE TUBERCULOSIS (MDR­TB) 
Rina Yunita 
Departemen Mikrobiologi Fakultas Kedokteran USU 
 
 
Abstrak 
 
  Multiple  Drug  Resistance  Tuberculosis  (MDR‐TB)  adalah  suatu  keadan  dimana  M. 
tuberculosis  telah  resisten  terhadap  INH  dan  rifampisin  saja  atau  resisten  terhadap  INH  dan 
rifampisin serta OAT lini pertama lainnya. Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi yang 
menular, disebabkan oleh kuman Mycobacterium tuberculosis. Sumber penularan adalah dahak 
yang  mengandung  kuman  TB.  Estimasi  global  terhadap  insidensi  MDR‐TB  pada  tahun  2006 
adalah sebesar 489.139 atau sekitar 4,8% dari jumlah total estimasi insidens tuberkulosis (TB) 
di  114  negara  pada  tahun  2006  (10.229.315).  Resistensi  obat  pada  kasus  TB  adalah  masalah 
yang  mendapat  perhatian  besar  dalam  program  penanggulangan  TB  oleh  karena  beberapa 
strain  MDR‐TB  yang  sulit  diobati.  Prevalensi  resistensi  OAT  diantara  pasien  baru  merupakan 
indikator yang sangat penting dalam program pengendalian TB. 
  Kejadian  resistensi  M.  tubercolosis  terhadap  OAT  adalah  akibat  mutasi  alami. 
Penyebaran  selanjutnya  disebabkan  oleh  kesalahan  pengelolaan  penyakit  seperti  :  Kesalahan 
pengelolaan OAT, kesalahan manajemen kasus TB, kesalahan proses penyampaian OAT kepada 
pasien,  kesalahan  hasil  uji  sensitifitas  obat,  pemakaian  OAT  dengan  mutu  rendah  serta 
kurangnya  keteraturan  pengobatan  atau  pengobatan  yang  tidak  selesai.  Resistensi  terhadap 
OAT lini pertama berhubungan dengan adanya mutasi sedikitnya pada 10 gen, yaitu katG, inhA, 
ahpC,  kasA  and  ndh  untuk  resistensi  terhadap  INH;  rpoB  untuk  resistensi  terhadap  RIF,  embB 
untuk  resistensi  terhadap  EMB;  pncA  untuk  resistensi  terhadap  PZA  serta  rpsL  dan  rrs  untuk 
resistensi terhadap streptomisin 
  Metode  untuk  mendeteksi  resistensi  OAT  diantaranya  dengan  metode  fenotiping  yang 
dapat dilakukan denagn metode proporsi, konsentrasi absolut, rasio resistensi dan dengan cara 
otomatis  menggunakan  Bactec    serta  MGIT.  Selain  itu  dapat  juga  dilakukan  genotiping  untuk 
melihat keberadaan gen resistensi. 
 
Kata Kunci : MDR­TB, Tuberkulosis, obat antituberkulosis lini kedua, gen resistensi OAT 
 

Universitas Sumatera Utara

                  
I. PENDAHULUAN 
 

Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi yang menular, disebabkan oleh kuman 
Mycobacterium  tuberculosis  (gambar  1).  Sumber  penularan  adalah  dahak  yang  mengandung 
kuman  TB.  Gejala  umum  TB  paru  pada  orang  dewasa  adalah  batuk  yang  terus‐menerus  dan 
berdahak,  selama  tiga  minggu  atau  lebih.1  Bila  tidak  diobati  penyakit  dapat  berkembang 
menjadi fatal.2 
Estimasi  global  terhadap  insidensi  MDR‐TB  pada  tahun  2006  adalah  sebesar  489.139 
atau  sekitar  4,8%  dari  jumlah  total  estimasi  insidens  tuberkulosis  (TB)  di  114  negara  pada 
tahun 2006 (10.229.315). Dua negara penyumbang kasus terbesar adalah China dan India, yang 
diperkirakan  menyumbang  sekitar  50%  dari  seluruh  kasus  MDR‐TB  dan  diikuti  oleh  Rusia 
sekitar 7%.2 
 

Gambar 1. M. tuberculosis dalam pewarnaan tahan asam (kiri) dan melalui mikroskop elektron (kanan). 
CDC 
 

Resistensi  obat  pada  kasus  TB  adalah  masalah  yang  mendapat  perhatian  besar  dalam 
program penanggulangan TB oleh karena beberapa strain MDR‐TB yang sulit diobati. Strain ini 
mendapat  perhatian  oleh  karena  dapat  menyebar  di  seluruh  dunia,  menekankan  perlunya 
peningkatan  program  kontrol,  seperti  metode  diagnostik  baru,  obat‐obatan  yang  lebih  efektif 
dan penemuan vaksin yang lebih efektif.3 Pasien dengan MDR-TB membutuhkan pengobatan lebih
lama dengan obat yang sebenarnya kurang efektif namun lebih toksik. Oleh karena itu sangat penting
untuk membedakan diagnosis MDR-TB dengan resistensi lain dengan melakukan kultur
mikobakterial dan uji sensitifitas karena implikasi terapi yang berbeda.4
Prevalensi  resistensi  OAT  diantara  pasien  baru  merupakan  indikator  yang  sangat 
penting  dalam  program  pengendalian  TB.  Prevalensi  resisten  diantara  orang  yang  belum 
pernah  diobati  merefleksikan  gambaran  program  selama  periode  yang  panjang  dan 
mengindikasikan  tingkat  penularan  di  dalam  masyarakat.  Pasien  yang  menjalani  pengobatan 

Universitas Sumatera Utara

kembali merupakan kelompok heterogen yang terdiri dari pasien kronik yang merupakan kasus 
gagal  pengobatan,  kasus  relaps,  dan  pasien  yang  kembali  setelah  putus  berobat.  Dalam 
beberapa kasus, dari populasi ini lebih dari 40% menunjukkan hasil smear positif. Kasus kronik 
dan pengobatan yang gagal memiliki resiko yang lebih besar mendapatkan resistensi dan MDR‐
TB.3 
Terdapat  bukti  yang  menunjukkan  hubungan  antara  TB  dan  HIV.  Namun  meskipun 
kejadian kasus TB resisten OAT diantara pasien HIV positif secara nosokomial sudah secara luas 
diketahui,  masih  sedikit  informasi  yang  didapat  tentang  hubungan  HIV  dan  resistensi  OAT 
dalam tingkat populasi. Ada dua alasan utama kenapa TB resisten OAT dapat dikaitkan dengan 
HIV.  Pertama  adalah  terdapatnya  resistensi  rifampisin  diantara  pasien  TB  dengan  HIV  dan 
dalam  pengobatan  TB,  meskipun  hal  ini  berkaitan  dengan  pengobatan  yang  terputus‐putus. 
Malabsorbsi OAT juga telah berhasil dibuktikan dalam penelitian kohort pada kelompok dengan 
prevalensi  HIV  yang  tinggi,  yang  menunjukkan  pasien  TB  dengan  HIV  kemungkinan  memiliki 
risiko  yang  lebih  tinggi  untuk  mendapatkan  resistensi.  Alasan  kedua  berhubungan  dengan 
paparan, faktor risikonya adalah riwayat dirawat di rumah sakit yang berarti pasien TB dengan 
HIV memiliki risiko yang tinggi terpapar kuman yang resisten.2 
 
II. DEFENISI 
 

Multiple  Drug  Resistance  Tuberculosis  (MDR‐TB)  adalah  suatu  keadan  dimana  M. 
tuberculosis  telah  resisten  terhadap  INH  dan  rifampisin  saja  atau  resisten  terhadap  INH  dan 
rifampisin serta OAT lini pertama lainnya.1,3
Drug Resistance TB dikonfirmasi melalui uji laboratorium yang menunjukkan bahwa isolat 
Mycobacterium  tuberculosis  dapat  tumbuh  secara  invitro  meskipun  dengan  adanya  satu  atau 
lebih obat antituberkulosis (OAT).5 Empat kategori resistensi OAT dapat dibedakan atas3,5 : 
 Mono­resistance : resistensi terhadap salah satu dari OAT 
 Poly‐resistance : resistensi terhadap lebih dari satu OAT, selain isoniazid (INH) dan 
rifampisin secara bersamaan 
 Multidrug‐resistance  :  resisten  terhadap  sekurang‐kurangnya  INH  beserta 
rifampisin 
 Extensive drug‐resistance : Multidrug‐resistance ditambah resistensi terhadap salah 
satu  golongan  fluoroquinolon,  dan  sedikitnya  satu  dari  tiga  jenis  obat  lini  kedua 
injeksi (kapreomisin, kanamisin dan amikasin) 
 

Universitas Sumatera Utara

 Berdasarkan kategori diagnostik TB oleh WHO yang berimplikasi pada perbedaan regimen 
pengobatan  yang  direkomendasikan,  kasus  MDR‐TB  tergolong  dalam  kategori  IV.    Kategori 
diagnostik IV mencakup5 : 
o MDR‐TB yang sudah terkonfirmasi 
o Dugaan  MDR‐TB.  Kelompok  ini  memerlukan  wewenang  medis  yang  relevan  yang 
merekomendasikan  bahwa  pasien  perlu  mendapatkan  pengobatan  Kategori  IV. 
Pasien  dapat  dicatat  dan  memulai  pengobatan  kategori  IV  sebelum  adanya 
konfirmasi  MDR‐TB  hanya  jika  adanya  survey  resistensi  obat  yang  representatif 
atau  data  epidemiologik  lain  yang  mengindikasikan  kemungkinan  besar  kasus 
tersebut MDR‐TB 
o Poly­resistant  TB.  Beberapa  kasus  poly‐resistant  TB  membutuhkan  pengobatan 
kategori IV. Pasien‐pasien ini membutuhkan pengobatan dengan OAT lini pertama 
yang lebih lama (18 bulan atau lebih) diombinasikan dengan dua atau lebih obat lini 
kedua dan dicatat sebagai kelompok kategori IV. 
 
III. PATOGENESA MDR­TB 
 

Kejadian  resistensi  M.  Tubercolosis  terhadap  OAT  adalah  akibat  mutasi  alami.  Amplifikasi 
M. tuberculosis yang resisten selanjutnya terjadi akibat kesalahan manusia seperti1 : 
 Kesalahan pengelolaan OAT 
 Kesalahan manajemen kasus TB 
 Kesalahan proses penyampaian OAT kepada pasien 
 Kesalahan hasil uji DST 
 Pemakaian OAT dengan mutu rendah 
 Kurangnya keteraturan pengobatan atau pengobatan yang tidak selesai 
 
TB  yang  rentan  OAT  dan  TB  yang  resisten  menular  dengan  cara  yang  sama  yaitu  melalui 
droplet  saluran  nafas  yang  menyebar  di  udara.  Beberapa  faktor  risiko  untuk  terjadinya  kasus 
MDR‐TB adalah : 
 Pengobatan TB sebelumnya yang tidak berhasil : kasus kambuh, gagal, kronik 
 Kontak erat dengan penderita MDR‐TB : keluarga, sahabat, teman sekerja 
 Orang  dengan  daya  tahan  tubuh  rendah  :  HIV/AIDS,  diabetes  mellitus,  ginjal,  kanker, 
berat badan rendah, anak‐anak 
 Tinggal/lahir di tempat prevalensi MDR‐TB yang tinggi 
 Pencegahan dan pengendalian infeksi yang tidak adekuat 
 

Universitas Sumatera Utara

Sebelum  menegakkan  diagnosa  MDR‐TB,  perlu  dinilai  kondisi  yang  mengarahkan  penderita 
untuk dapat dikategorikan sebagai suspek TB MDR yaitu : 
Semua orang yang memiliki gejala TB dan memenuhi salah satu kriteria : 
1. Kasus kronik atau gagal pengobatan kategori 2 
2. Gagal pengobatan kategori 1 
3. Kasus    TB  kambuh  (kategori  1  atau  kategori  2)  tetap  positif  setelah  bulan  ketiga 
pengobatan kategori 2 
4. Pasien  dengan  hasil  pemeriksaan  dahak  tetap  positif  setelah  bulan  ketiga  pengobatan 
kategori 2 
5. Pasien  yang  pernah  diobati  dengan  OAT  TB  MDR  misalnya  fluorokuinolon  dan 
kanamisin 
6. Pasien  kategori  1  dengan  hasil  pemeriksaan  dahak  tetap  positif  setelah  pemberian 
sisipan 
7. Pasien yang kembali setelah lalai/default pada pengobatan kategori 1 dan atau kategori 
2 
8. Suspek  TB  dengan  keluhan,  yang  tinggal  dekat  dengan  pasien  TB  MDR  konfirmasi, 
termasuk petugas kesehatan yang bertugas di bangsal MDR 
 
Pasien yang memenuhi salah satu kriteria suspek, harus dirujuk ke rumah sakit rujukan TB 
MDR  untuk  dilakukan  pemeriksaan  laboratorium  untuk  menemukan  basil  M.tuberculosis  dan 
pemeriksaan tes kepekaan terhadap OAT lini pertama.4 
 
Resistensi obat alamiah­Natural drug resistance 
Resistensi  alamiah  dari  M.tuberculosis  merupakan  rintangan  utama  dalam  pengobatan  dan 
pengendalian TB.  
Resistensi  ini  dihubungkan  dengan  envelope  sel  multi  layer  yang  tidak  lazim  dan  aktivasi 
pompa  efluks  multidrug.  Pengetahuan  mutakhir  adalah  adanya  mekanisme  yang  menetralisir 
toksisitas  antibiotik  dalam  sitoplasmamenyebabkan  sinergi  antara  barier  permeabilitas  dan 
sistem effluks untuk menghasilkan resistensi alamiah.4 
 
 
Resistensi obat yang didapat­Acquired drug resistance 
Pengetahuan  akan  dasar  molekular  resistensi  obat  dari  M.tuberkulosis  meningkat  seiring 
dengan  dikembangkannya  sekuensing  dari  genome  kuman  serta  perangkat  molekular.  Pada 
spesies  bakteri  yang  lain,  resistensi  terhadap  obat  dimediasi  oleh  plasmid  atau  transposon, 
tetapi  kontradiktif  pada  M.tuberculosis,  resistensi  disebabkan  oleh  adanya  mutasi  dari  gen 

Universitas Sumatera Utara

kromosomal.  Sejauh  ini,  tidak  ada  mutasi  pleiotropik  tunggal  yang  ditemukan  pada 
M.tuberculosis  yang  menyebabkan  fenotipik  MDR.  Fenotipe  MDR  disebabkan  oleh  akumulasi 
mutasi  sekuensial  pada  gen‐gen  berbeda  yang  terlibat  dalam  resistensi  masing‐msing  obat, 
berkaitan  dengan  pengobatan  yang  tidak  tepat  atau  kepatuhan  yang  jelek.  Meskipun  begitu, 
penting  untuk  mengobservasi  beberapa  strain  yang  resisten  yang  tidak  mengalami  mutasi 
klasik  ini,  mengarahkan  kemungkinan  kehadiran  mekanisme  lain  seperti  pompa  efflux  dan 
perubahan permeabilitas dinding sel.4 
 
IV. MEKANISME MOLEKULER RESISTENSI OBAT ANTI TUBERKULOSIS 
 

  Pengetahuan tentang mekanisme ini akan membantu kita untuk memahami bagaimana 
mencegah  terjadinya  resistensi  obat,  demikian  juga  dengan  mengidentifikasi  gen  yang 
berhubungan dengan resistensi dari obat baru. Terjadinya resistensi OAT secara klinis dibagai 
atas resistensi didapat (acquired) dan resistensi primer (gambar 2). Resistensi ‘didapat’ terjadi 
oleh  karena  adanya  seleksi  mutan  yang  resisten  terhadap  obat  sebagai  hasil  dari  pengobatan 
yang  inefektif,  sedangkan  resistensi  primer  adalah  jika  pasien  terinfeksi  strain  yang  resisten. 
Mutasi pada genom M. tuberculosis dapat menyebabkan resistensi terhadap OAT terjadi spontan 
dengan  estimasi  frekuensi  3,5  x  10‐6    untuk  INH  dan  3,1  x  10‐8    untuk  rifampisin.  Resiko 
terjadinya  mutasi  spontan  ganda  INH  dan  RIF  sangat  rendah,  9  x  10‐14  oleh  karena  lokus 
kromosom yang bertanggungjawab terhadap resistensi obat tidak saling terkait.6 

Gambar 2. Resistensi ‘didapat’

terjadi karena seleksi alamiah akibat
pengobatan inefektif dan ketidak
patuhan 

  Setiap obat yang digunakan dalam regimen OAT diharapkan memiliki aktifitas sterilisasi 
yang efektif  serta mampu mempersingkat durasi pengobatan. Saat  ini,  ada empat  macam obat 
dalam  regimen  yang  terdiri  dari  INH,  rifampisin  (RIF),  pirazinamid  (PZA),  dan  etambutol 
(EMB).6  INH  merupakan  obat  mycobactericidal  yang  sangat  kuat,  memastikan  terjadinya 
konversi  sputum  sehingga  akan  membantu  penurunan  tingkat  penularan  tuberkulosis. 

Universitas Sumatera Utara

Rifampisin  memiliki  aktifitas  mycobacterisidal  dan  sterilisasi  sangat  penting  untuk  mencegah 
terjadinya  relaps.  Sehingga  INH  dan  rifampisin  merupakan  obat‐obatan  kunci  dalam 
penatalaksanaan tuberkulosis. Resistensi terhadap salah satu INH atau rifampisin akan diatasi 
oleh  obat  lini  pertama  lain,  namun  jika  terjadi  resistensi  terhadap  keduanya  (MDR‐TB)  maka 
dibutuhkan  pengobatan  dengan  obat  lini  kedua.  Obat‐obatan  ini  memiliki  kapasitas  sterilisasi 
yang terbatas sehingga tidak cocok untuk pengobatan jangka pendek.4  Resistensi terhadap OAT 
lini pertama berhubungan dengan adanya mutasi sedikitnya pada 10 gen, yaitu katG, inhA, ahpC, 
kasA and ndh untuk resistensi terhadap INH; rpoB untuk resistensi terhadap RIF, embB  untuk 
resistensi terhadap EMB; pncA untuk resistensi terhadap PZA serta rpsL dan rrs untuk resistensi 
terhadap streptomisin (tabel 1).4,6 
 
4.1 Isoniazid 
katG 
INH  (isonicotinic  acid  hydrazide)  memasuki  sel  bakteri  sebagai  prodrug  yang  akan 
diaktivasi oleh enzim catalase peroxidase yang dikode oleh gen katG. Aktifitas peroksidase dari 
enzim ini menjadikan INH sebagai substansi yang toksik untuk sel bakteri. Kehilangan aktifitas 
katalase dapat menghasilkan resistensi terhadap INH, yang disebabkan oleh adanya mutasi atau 
delesi  pada  gen  katG.  Dalam  isolat  klinis,  yang  paling  sering  dijumpai  adalah  kejadia  mutasi 
ibandingkan dengan delesi. Kebanyakan peristiwa mutasi dijumpai antara kodon 138 dan 328, 
paling sering pada kodon 315 dari gen tersebut.6  
 

ahpC 
  Ada bukti bahwa kehilangan kemampuan aktifitas dari katG yang berhubungan dengan 
substitusi  asam  amino  S315T  sering  disertai  dengan  peningkatan  ekspresi  dari  alkyl 
hydroperoxide  reductase  (ahpC)  yang  memiliki  kemampuan  untuk  mendetoksifikasi  kerusakan 
dari peroksidase organik.6 
 

inhA 
  Salah  satu  target  dari  aktivasi  INH  adalah  protein  yang  dikode  oleh  lokus  inhA.  InhA 
merupakan  enoyl–acyl  carrier  protein  (ACP)  reductase  yang  ditujukan  untuk  menjadi  target 
utama  ketahanan  terhadap  INH  dan  ethionamide.  INH  yang  teraktivasi  berikatan  dengan 
kompleks InhANADH untuk membentuk kompleks rangkap yang menghasilkan penghambatan 
dari  biosistesis  asam  mikolat  dari  bakteri.  Ada  enam  jenis  mutasi  titik  pada  struktur  gen  inhA 
yang  telah  diidentifikasi  (Ile16Thr,  Ile21Thr,  Ile21Val,  Ile47Thr,  Val78Ala  and  Ile95Pro). 
Substitusi  pada  Ser94Ala  menyebabkan  penurunan  sfinitas  ikatan  dari  inhA  dengan  NADH 
untuk  menghambat  sistesis  asam  mikolat.  Hingga  saat  ini,  sekitar  70‐80%  dari  resistensi  INH 
pada isolat klinis M.tuberculosis dapat dikaitkan dengan mutasi pada gen katG dan inhA.6 

Universitas Sumatera Utara

 

kasA 
  Gen  ini  mengkode  β­ketoacyl­ACP  synthase  yang  terlibat  dalam  sintesis  asam  mikolat. 
Mutasi  dalam  gen  ini  dapat  menyebabkan  resistensi  INH  level‐rendah.  Analisis  genotipik  gen 
kasA menunjukkan adanya substitusi 4 asam amino yang berbeda, melibatkan kodon 66 (GAT‐
AAT), kodon 269 (GGT‐AGT), kodon 312 (GGC‐AGC) dan kodon 413 (TTC‐TTA). Namun, mutasi 
yang  sama  juga  dapat  ditemukan  pada  isolat  yang  sensitf  terhadap  INH.  Meskipun  begitu, 
kemungkinan  bahwa  kasA  dapat  menyumbang  mekanisme  resistensi  sebaiknya  tidak 
seluruhnya diabaikan.6 
 

ndh 
  Gen  ndh  mengkode  NADH  dehydrogenase  yang  berikatan  pada  sisi  aktif  inhA  untuk 
membentuk kompleks rangkap dengan INH. Studi menunjukkan bahwa bentuk reaktif dari INH 
memecah  ko‐faktor  NAD(H)  dan  menghasilkan  sebuah  ikatan  kovalen  INH‐NAD.  Mutasi  pada 
gen ndh menyebabkan gangguan pada aktifitas enzimatik ini. Mutasi titik yang utama pada gen 
ndh ini terletak pada kodon 110 dan 268 (T110A dan R268H) yang dapat dideteksi pada 9,5% 
sampel INH resisten. Mutasi yang sama tidak terdeteksi pada kelompok yang sensitif terhadap 
INH.6 
 
4.2 Rifampisin 
  Rifampisin pertama kali diperkenalkan pada tahun 1972 sebagai obat anti tuberkulosis 
yang memiliki aktifitas sterilisasi yang sangat baik. Kerja dari rifampisin yang dikombinasikan 
dengan  PZA  mampu  memperpendek  pengobatan  TB  yang  rutin  dari  1  tahun  menjadi  6  bulan. 
RIF berkombinasi denga INH merupakan tulang punggung dari kemoterapi jangka pendek. Hal 
yang  cukup  menarik  adalah  bahwa  resistensi  tunggal  terhadap  INH  sering  dijumpai,  namun 
resistensi  tunggal  terhadap  RIF  cukup  jarang.  Sehingga  diusulkan  bahwa  resistensi  terhadap 
RIF dapat menjadi surrogate marker dari MDR‐TB, oleh karena mendekati 90% strain resisten 
RIF juga resisten terhadap INH.6  
  Sebuah studi mengenai gen rpoB pada isolat yang resisten RIF mengidentifikasi berbagai 
mutasi dan delesi pendek pada gen ini. Telah dilaporkan ada sebanyak 69 perubahan nukleotida 
tunggal, 3 insersi, 16 delesi, dan 38 perubahan nukleotida multipel. Lebih dari 95% dari semua 
mutasi  missense  berlokasi  pada  51bp  regio  inti  dari  gen  rpoB  antara  kodon  507‐533  denga 
perubahan yang tersering pada kodon Ser531Leu, His526Tyr and Asp516Val.6 
 
4.3 Pirazinamid 
  PZA  memiliki  target  enzim  yang  terlibat  pada  sintesis  asam  lemak  dan  bertanggung 
jawab  untuk  membunuh  basil  tuberkel  yang  persisten  pada  fase  inisial  dari  kemoterapi.  PZA 

Universitas Sumatera Utara

memiliki aktifitas sterilisasi yang efektif dan mampu memperpendek masa kemoterapi dari 12 
menjadi  6  bulan.  PZA  diaktivasi  menjadi  pyrazinoic  acid  (POA)  oleh  pyrazinamidase  (Pzase) 
yang  dikode  oleh  pncA.  Aktivitas  PZA  sangat  spesifik  pada  M.tuberculosis  dan  tidak  memiliki 
efek  pada  mikobakterium  lainnya.  Akumulasi  dari  POA  menyebabkan  penurunan  pH 
intraselular ke satu level yang dapat menginaktivasi sintesis asam lemak yang vital. Kloning dan 
karakterisasi  dari  gen  pncA  menunjukkan  bahwa  mutasi  pada  pncA  dapat  menyebabkan 
resistensi. 
 
4.4 Ethambutol 
  Ethambutol (EMB), digunakan dalam kombinasi dengan obat lain dan spesifik terhadap 
mikobakterium,  mampu  menghambat  arabinosyl  transferase  (embB)  yang  terlibat  pada 
biosintesa  dinding  sel  bakteri.  Berbagai  studi  berhasil  mengidentifikasi  lima  macam  mutasi 
pada  kodon  306  [(ATG‐GTG),  (ATG‐CTG),  (ATG‐ATA),  (ATG‐ATC)  dan  (ATG‐ATT)]  yang 
menghasilkan  substitusi  asam  amino  (Val,  Leu,  dan  Ile)  pada  isolat  resisten  EMB.  Mutasi 
missense telah diidentifikasi pada tiga kodon tambahan : Phe285leu, Phe330Val dan Thr630Ile 
pada isolat resisten EMB.6 
 

Tabel 1. Obat antituberkulosis dan berbagai gen yang terlibat dalam mekanisme resistensi4 
Jenis  Gen yang Terlibat 
Isoniazid  Enoyl acp reductase (inhA) 
  Catalase‐peroxidase (katG) 
  Alkyl hydroperoxide reductase (ahpC) 
  Oxidative stress regulator (oxyR) 
Rifampicin  RNA polymerase subunit B (rpoB) 
Pyrazinamide  Pyrazinamidase (pncA) 
Streptomycin  Ribosomal protein subunit 12 (rpsL) 
  16s ribosomal RNA (rrs) 
  Aminoglycoside phosphotransferase gene (strA) 
Ethambutol  Arabinosyl transferase (embB A, B, C) 
Fluoroquinolone  DNA gyrase (gyr A dan B) 
 
V. METODE DETEKSI RESISTENSI OBAT ANTITUBERKULOSIS (OAT) 
 

Deteksi  dini  dari  resistensi  OAT  merupakan  salah  satu  prioritas  dalam  program 
penggulangan  TB.  Hal  ini  dapat  memfasilitasi  pengobatan  yang  tepat  pada  pasien  dan  juga 
surveilans  resistensi  OAT.  Pemeriksaan  resistensi  OAT  telah  dapat  dilakukan  sejak  lama 

Universitas Sumatera Utara

menggunakan  metode  konvensional  dengan  dasar  deteksi  pertumbuhan  kuman  M.tuberculosis 
dengan  diberikan  antibiotik.  Namun  sehubungan  dengan  besarnya  jumlah  tenaga  yang 
dibutuhkan  dari  metode‐metode  ini,  waktu  yang  lama  untuk  mendapatkan  hasil,  pada  tahun 
belakangan  ini  teknologi  dan  pendekatan  diagnostik  baru  telah  ditawarkan.  Hal  ini  mencakup 
metode  fenotiping dan genotiping. Pada banyak kasus, metode genotiping secara khusus telah 
ditujukan  untuk  deteksi  resistensi  rifampisin,  oleh  karena  RIF  dipertimbangkan  sebagai 
surrogate marker untuk MDR‐TB.3 
Metode genotiping memiliki keuntungan dalam hal waktu pemeriksaan yang pendek, tidak 
membutuhkan  pertumbuhan  organisme  terlebih  dahulu,  kemungkinan  dapat  diaplikasi 
langsung  dari  sampel  klinis,  rendahnya  risiko  biohazard  dan  kemungkinan  dapat  dikerjakan 
secara  otomatis.  Namun  meskipun  begitu,  belum  semua  mekanisme  molekular  dari  resistensi 
obat  telah  diketahui.  Sebaliknya,  metode  fenotiping  lebih  sederhana  untuk  dilakukan  dan 
diimplementasikan  pada  pekerjaan  rutin  di  laboratorium  mikobakteriologi  klinis.  Penjelasan 
berikutnya akan menerangkan masing‐masing mengnai kedua metode tersebut.3,6 
 

5.1 Metode Fenotiping  
  Secara  umum,  metode  fenotiping  melihat  bagaimana  pertumbuhan  M.tuberculosis 
setelah  pemberian  antibiotik,  untuk  membedakan  strain  yang  sensitif  dan  resisten.  Definisi 
klasik dari M.tuberculosis yang resisten OAT adalah yang menunjukkan tingkat sensitifitas yang 
secara signifikan lebih rendah dari strain liar yang belum pernah kontak dengan obat.3 Secara 
tradisional, kultur untuk uji resistensi menggunakan media Lowenstein‐Jensen (LJ) (gambar 3).4 
Ada tiga jenis metode untuk uji kepekaan pada medium padat : metode proporsi, metode rasio 
resistensi  dan  metode  konsentrasi  absolut.3,4  Cara  konvensional  ini  membutuhkan  waktu  6‐8 
minggu sampai hasil sensitifitas diketahui.4 
  Metode yang lebih mutakhir adalah berbasis media cair mencakup BACTEC radiometrik 
dan  metode  Mycobacterial  Growth  Indicator  Tube  (MGIT).3  Dengan  metode  BACTEC  dapat 
mengurangi sekitar 15 hari dari waktu pemeriksaan.6 
 

Universitas Sumatera Utara

  
Gambar 3. Medium Lowenstein‐Jensen serta koloni M. tuberculosis 
 
5.1.1 Metode Konvensional 
 

Metode proporsi 
  Merupakan  metode  yang  paling  banyak  digunakan  didunia  diantara  metode 
konvensional  yang  lain.  Metode  ini  dapat  menghasilkan  determinasi  yang  tepat  dari  proporsi 
mutan  yang  resisten  terhadap  obat  tertentu.  Pada  metode  ini,  beberapa  larutan  bakteri  serial 
dengan  pengenceran  100  kali  diinokulasi  pada  media  yang  mengandung  obat  dan  media  yang 
bebas  obat  (kontrol).  Satu  dari  larutan  tersebut  akan  menghasilkan  sejumlah  koloni  yang 
mudah  untuk  dihitung.  Jumlah  koloni  yang  didapat  dari  media  tersebut  dihitung  dan  proporsi 
dari mutan yang resisten dapat dikalkulasi. Jika dilakukan pada media Lowenstein‐Jensen, hasil 
tes  dibaca  pertama  kali  setelah  inkubasi  selama  28  hari  pada  suhu  370C.3  Isolat  dengan 
resistensi  minimal  1%  akan  dilaporkan  sebagai  “resisten  terhadap  konsentrasi  obat  tersebut.1 
Jika  proporsi  bakteri  yang  resisten  lebih  dari  1%  untuk  isoniazid,  rifampicin  dan  para‐amino 
salycilic acid, dan 10% untuk jenis obat lain, strain dianggap resisten dan tes dikatakan selesai.3 
Di  lain  pihak,  tes  dibaca  kembali  pada  hari  ke  42  inkubasi  untuk  menilai  kembali  jika  strain 
sensitif  untuk  beberapa  obat.  Jika  tes  dilakukan  pada  agar  Middle  brook  7H10/11,  diinkubasi 
pada  suasana  CO2  10%.  Hasil  dibaca  setelah  21  hari  inkubasi  atau  dapat  lebih  awal  jika 
menunjukkan  strain  yang  cenderung  resisten.  Konsentrasi  kritis  dari  obat  utama  yang 
digunakan pada metode ini ditunjukkan pada tabel berikut3. 
 
 
 
 
 
 

Universitas Sumatera Utara

Tabel 2. Konsentrasi Kritis Antibiotik pada Metode Proporsi (ug/ml) 
Antibiotik  Loweistein­Jensen  Agar 7H10  Agar 7H11 
Isoniazid  0,2  0,2; 1,0  0,2; 1,0 
Rifampisin  40,0  1,0  1,0 
Etambutol  2,0  5,0  7,5 
Streptomisin  4,0  2,0  2,0; 10,0 
Pirazinamid  100  ‐  ‐ 
PAS  0,5  2,0  8,0 
Kanamisin  20,0  5,0  6,0 
Ethionamide  20,0  5,0  10,0 
Ofloksasin  2,0  2,0  2,0 
Kapreomisin  20,0  10,0  10,0 
Cycloserine  40,0  ‐  ‐ 
Diadaptasi dari : Kent 1985; WHO/CDS/TB/2001. 228; dan NCCLS 2000 
 
 
Metode Konsentrasi absolut 
Pada  metode  konsentrasi  absolut,  Kadar  Hambat  Minimum  (KHM=MIC)  dari  obat  ditentukan 
dengan menginokulasikan pada media kontrol dan media yang mengandung obat dengan isolat 
M.  tuberkulosis  dengan  seksama  dan  terkontrol.  Media  mengandung  beberapa  urutan 
pengenceran  dua  kali  serial  dari  setiap  obat  yang  digunakan.    Konsentrasi  kritis  obat  yang 
digunakan  pada  media  sama  dengan  pada  metode  proporsi.3  Resistensi  ditunjukkan  dengan 
konsentrasi  terendah  dari  obat  yang  dapat  menghambat  pertumbuhan  (ditegaskan  dengan  20 
koloni  atau  lebih  pada  akhir  minggu  ke‐empat).4    Sebuah  strain  dianggap  sensitif  jika  jumlah 
koloni  dari  media  yang  mengandung  obat  kurang  dari  20  dengan  pertumbuhan  3+  atau  4+ 
(konfluen) pada medium kontrol yang bebas obat.3 
 
Metode Rasio Resistensi 
Pada metode rasio resistensi, MIC dari isolat diekspresikan sebagai sebuah MIC majemuk dari 
strain  sensitif  yang  terstandarisasi,  ditentukan  secara  bersamaan,  dengan  tujuan  untuk 
menghindari variasi intra‐ dan inter‐laboratorium.  Metode ini membutuhkan ukuran inokulum 
yang  rinci  sehingga  kurang  optimal  jika  dilakukan  secara  langsung  dari  spesimen  klinik 
meskipun terkonsentrasi.4 Pembacaan hasil test dilakukan setelah 4 minggu inkubasi pada 370C. 
Tabung  yang  mengandung  20  atau  lebih  koloni  ditetapkan  sebagai  positif  tumbuh  dan  MIC 
didefenisikan  sebagai  konsentrasi  terendah  dari  obat  yang  ditumbuhi  koloni  kurang  dari  20. 

Universitas Sumatera Utara

Isolat  dengan  nilai  rasio  resistensi  ≤  2  dianggap  sensitif,  sedangkan  rasio  resistensi  ≥  8 
didefinisikan sebagai resisten.3 
 
5.1.2 Metode Modern  
Metode Radiometri BACTEC 
  Metode  ini  berdasarkan  sistem  komersial  BACTEC  TB‐460  (Becton  Dickinson,  Sparks, 
MD),  yang  menggunakan  media  cair  Middlebrook  7H9  yang  diperkaya  yang  mengandung  14C‐
labeled  palmitic  acid  sebagai  sumber  karbon  tunggal  (vial  12B).  Pertumbuhan  dari 
mycobacteria dan konsumsi dari asam lemak yang diberi label akan menghasilkan  14CO2 yang 
dideteksi  didalam  vial  12B  oleh  perangkat  BACTEC  dan  diekspresikan  sebagai  index 
pertumbuhan.  Dalam  kondisi  terdapatnya  obat  tertentu,  sensitifitas  dapat  diukur  melalui 
inhibisi  peningkatan  index  pertumbuhan  harian.  Untuk  menjalankan  pemeriksaan  ini,  tabung 
tes  mengandung  obat  yang  akan  diuji  dan  kontrol‐bebas  obat  diinokulasi  dengan  inokulum 
standar dan diinkubasi pada suhu 370C. Tabung kemudian akan dibaca oleh perangkat BACTEC 
460‐TB  setiap  hari.  Oleh  karena  dua  tabung  kontrol  yang  diinokulasi  dengan  inokulum 
pengenceran  100  kali,  hasil  dapat  diinterpretasikan  sebagai  metode  proporsi  dengan  1% 
proporsi pertumbuhan.3  
  BACTEC telah disetujui oleh FDA‐US dan dipertimbangkan menjadi baku emas untuk uji 
kepekaan  terhadap  OAT  lini  pertama.  Keuntungan  utama  dari  metode  radiometri  BACTEC  ini 
adalah  kapasitas  untuk  mendeteksi  resistensi  OAT  dengan  lebih  cepat  daripada  metode 
berbasis  medium  padat,  sedangkan  kelemahannya  terutama  adalah  biaya  dan  kebutuhan 
adanya penanganan limbah radioaktif dari tabung yang sudah digunakan.3  
 
Metode Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) 
  Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT) (Becton Dickinson, Sparks, MD) merupakan 
salah satu dari ‘new generation’ dari alat diagnostik TB.3 Sistem MGIT merupakan metode yang 
cepat  dan  tidak  berbahan  radioaktif  digunakan  untuk  mendeteksi  dan  uji  sensitifitas  dari  M. 
tuberculosis.4 Prinsipnya adalah berdasarkan deteksi pertumbuhan mikobakterium pada tabung 
yang  mengandung  Middlebrook  7H9  yang  dimodifikasi  serta  sensor  oksigen  berbasis 
pemadaman  fluoresensi  yang  ditanamkan  di  dasar  tabung.3,4  Konsumsi  oksigen  pada  medium 
menghasilkan  fluoresensi  saat  diiluminasi  oleh  lampu  UV.  Pada  sistem  yang  manual,  tabung 
yang  mengandung  obat  dan  tabung  kontrol  diinokulasi  dengan  suspensi  mikobakterial  yang 
distandarisasi dan diinkubasi pada suhu 37oC (hari 0). Mulai hari ketiga (hari 2), tabung diawasi 
setiap  hari  dengan  lampu  UV.  Adanya  floresensi  oranye  pada  tabung  yang  mengandung  obat 
diinterpretasi  sebagai  resistensi  obat.  Jika  terjadi  sebaliknya,  maka  strain  dianggap  sensitif 
terhadap obat. Hasil tes valid jika kontrol pertumbuhan memberikan sinyak positif sampai hari 

Universitas Sumatera Utara

ke  empat  belas  inkubasi.  Versi  manual  dari  sistem  MGIT  juga  berhasil  digunakan  sebagai 
metode langsung yang menggunakan spesimen klinik yang telah didekontaminasi.3 
 

Gambar  4  :  Tabung  MGIT 

menunjukkan  reaksi  positif  dan 
negatif 

   
  Saat ini telah banyak penelitian yang dipublikasi mengenai aplikasi sistem MGIT untuk 
deteksi cepat resistensi terhadap OAT lini pertama dan kedua. Melalui penelitian‐penelitian ini, 
sistem  MGIT  menunjukkan  hasil  yang  sangat  baik  dengan  korelasi  terhadap  metode 
konvensional  pada  media  padat  dan  sistem  BACTEC  TB‐460.  MGIT960  baru‐baru  ini  telah 
disetujui oleh US FDA untuk mendeteksi resistensi terhadap OAT lini pertama.3 
 

5.2 Metode Genotiping 
Pada  metode  ini,  resistensi  obat  dilihat  dengan  menemukan  determinan  genetik  dari 
resistensi,  bukan  sifat  fenotipiknya,  serta  melibatkan  dua  langkah  dasar  :  amplifikasi  asam 
nukleat‐seperti  pada  PCR‐untuk  mengamplifikasi  bagian  dari  genome  M.tuberculosis  yang 
diketahui  berubah  pada  strain  yang  resisten.  Tahap  kedua  adalah  menilai  produk  yang 
diamplifikasi  untuk  mutasi  spesifik  yang  berkorelasi  dengan  sifat  resistensi  terhadap  obat. 
Beberapa metode genotiping yang dilakukan saat ini adalah3 : 
 Desoxyribonucleic acid (DNA) sequencing 
 Solid‐phase hybridization techniques 
Saat ini ada dua metode komersial yang digunakan : Line Probe Assay 
(INNO‐LiPA  Rif  TB  Assay,  Innogenetics,  Ghent,  Belgium)  untuk  melihat  resistensi  RIF 
dan  GenoType  MTBDR  assay  (Hain  Lifesciences,  Nehren,  Germany)  untuk  deteksi 
simultan resistensi terhadap INH dan RIF. 

Universitas Sumatera Utara

  Real time PCR 
 Microarrays 
 
 
VI. TERAPI MDR­TB 
 

Pengobatan  dengan  obat  antituberkulosis  (OAT)  memiliki  dua  tujuan  utama.  Pertama, 
dibutuhkan  pemusnahan  secara  cepat  basil  yang  hidup  ekstraselular  pada  kavitas  paru,  yang 
aktif secara metabolik dan membelah terus‐menerus. Hal ini dibutuhkan untuk mencapai hasil 
negatif  dari  sputum  sehingga  dapat  mencegah  penularan  penyakit  lebih  jauh.  Hal  yang  kedua, 
diperlukan sterilisasi dan eliminasi yang komplit dari basil yang bereplikasi kurang aktif pada 
lesi tertutup dengan suasana asam dan anoksia, dan untuk membunuh basil semi‐dormant  yang 
hidup  secara  intraselular  pada  jaringan  tubuh  host  yang  lainnya.3  Oleh  karena  basil  ini  dapat 
menetap dan menjadi penyebab kasus relaps TB. INH adalah obat dengan aktifitas yang tinggi 
melawan  basil  yang  membelah  aktif,  sementara  RIF  dan  PZA  memiliki  efek  sterilisasi  terbaik 
terhadap  basil  yang  tidak  sedang  membelah.  Alasan  tersebut  bersama  dengan  pertimbangan 
pencegahan resistensi, mendukung penggunaan terapi kombinasi untuk pengobatan TB.3,7 
  Obat untuk mengatasi TB umumnya diklasifikasi atas obat lini pertama dan kedua. Ada 
lima  macam  obat  lini  pertama  :  INH,  rifampicin,  pirazinamide,  ethambutol  dan  streptomycin 
(tabel  3).6  Obat  lini  kedua  mencakup  aminoglycosides  (kanamycin  dan  amikacin),  polypeptide 
(capreomycin,  PAS,  cycloserine),  thioamides  (ethionamide  and  prothionamide)  dan  beberapa 
fluoroquinolones  seperti  moxifloxacin,  levofloxacin  and  gatifloxacin.  Obat‐obat  baru  seperti 
rifamycin  derivat  rifapentine  dan  rifabutin  dapat  dipertimbangkan  diantara  obat  lini  pertama, 
dan  yang  akan  datang,  kecenderungan  beberapa  fluoroquinolone  dapat  digabungkan  dalam 
pengobatan antituberkulosis standar yang dipertimbangkan sebagai obat lini pertama.3  
   
   Pengobatan  short‐course  terbaru  untuk  eliminasi  komplit  dari  basil  yang  aktif  dan 
dorman mencakup dua fase3 : 
•  initial  phase  :  tiga  atau  lebih  obat  (isoniazid,  rifampisin,  pirazinamid  dan  ethambutol  atau 
streptomisin) digunakan selama dua bulan, menghasilkan konversi sputum menjadi negatif  
•  continuation  phase­fase  lanjutan  :  obat  dikurangi  (isoniazid  and  rifampicin)  digunakan 
selama  4‐7  bulan  untuk  membunuh  basil  yang  dorman  atau  masih  tersisa,  untuk  mencegah 
kekambuhan. 
 
 
 

Universitas Sumatera Utara

Tabel 3. Dosis yang Dianjurkan untuk OAT Lini Pertama3 
Jenis Obat  Dewasa/Anak  Dosis harian  3 x seminggu  2 x seminggu (dosis 
(dosis maks.)  (dosis maks.)  maks.) 
INH  Dewasa  5 mg/kg   10‐15 mg/kg  15 mg/kg 
  (300 mg)  (900 mg)  (900 mg) 
Anak  10‐15 mg/kg  20‐30 mg/kg 
(300 mg)  (900 mg) 
RIF  Dewasa  10 mg/kg   10 mg/kg  10 mg/kg 
  (600 mg)  (600 mg)  (600 mg) 
Anak  10‐20 mg/kg  10‐20 mg/kg 
(600 mg)  (600 mg) 
PZA  Dewasa  18,2‐26,3 mg/kg  27,3‐39,5 mg/kg  36,4‐52,6 mg/kg 
  (1‐2 g)  (1,5‐3 g)  (2‐4) g 
Anak  15‐30 mg/kg  50 mg/kg 
(2 g)  (2 g) 
EMB  Dewasa   14,5‐21,1 mg/kg  21,8‐31,6 mg/kg  36,4‐52,6 mg/kg 
  (800‐1600 mg)  (1,2‐2,4 g)  (1,2‐2,4 g) 
Anak  15‐20 mg/kg  50 mg/kg 
(1 g)  (2,5 g) 
SM  Dewasa  15 mg/kg     
  (1 g)   
Anak  20‐40 mg/kg  20 mg/kg 
(1 g)  (1 g) 
  a : pasien berusia < 15 tahun 

  b : INH dapat diberikan juga 1 x dalam seminggu pada dosis 15 mg/kg, maksimal 900 mg 

  c  :  untuk  RIF,  beberapa  pedoman  merekomendasikan  dosis  yang  lebih  tinggi  (10‐15 
  mg/kg) secara intermiten (2‐3 x seminggu), dosis maksimal 900 mg (Martindale 2004) 
  d : untuk PZA dan EMB, dosis dihitung dengan akurat berdasarkan kisaran berat badan 

  e : SM : dosis harus dikurangi sampai 10 mg/kg pada usia >59 tahun 

 
 
Obat Lain untuk Tuberkulosis 
Obat dalam kelompok ini memiliki karakteristik3,5 : 
 Digunakan secara luas pada waktu lampau tetapi penggunaannya digantikan oleh obat 
baru yang lebih efektif dan memiliki toksisitas rendah 
 Digunakan  ketika  terjadi  resistensi  terhadap  OAT  lini  pertama,  baik  yang  diduga  atau 
yang sudah dikonfirmasi, biasanya juga dikenal sebagai obat lini kedua 

Universitas Sumatera Utara

  Digunakan saat timbul reaksi efek samping obat 
 Saat ini dikembangkan untuk digabungkan ke dalam regimen OAT standar 
 Memungkinkan adanya dosis intermiten, oleh karena itu dapat memfasilitasi kepatuhan 
berobat pasien 
 
Golongan obat ini adalah3,5 : 
 Capreomycin 
 Cycloserine 
 Aminoglycoside 
 Thionamides 
 Fluoroquinolone 
 Rifamycin 
 Thiacetazone 
 
  Bila terjadi resistensi terhadap obat lini pertama atau diduga kuat mengalami resistensi, 
atau  jika  terjadi  efek  yang  tidak  diinginkan  selama  terapi,  pengobatan  harus  melibatkan  obat 
lain yang dikenal sebagai obat lini kedua.3,8  
 
Tabel 4. Dosis harian dan tingkat toksisitas dari obat antituberkulosis lini kedua4,7 
Jenis obat  Dosis Harian  Toksisitas 
 
Aminoglikosida     
  Streptomisin  15 mg/kg (750‐1000 mg)  Medium 
  Kanamisisn  15 mg/kg (750‐1000 mg)  Medium 
  Amikasin  15 mg/kg (750‐1000 mg)  Medium 
  Kapreomisin  15 mg/kg (750‐1000 mg)  Medium 
Thioamide     
  Ethionamide  10‐20 mg/kg (500‐750 mg)  Medium 
  Prothionamide  10‐20 mg/kg (500‐750 mg)  Medium 
Pirazinamid  20‐30 mg/kg (1200‐1600 mg)  Rendah 
Ofloksasin  7,5‐15 mg/kg (600‐800 mg)  Rendah 
Levofloksasin  500‐1000 mg/kg  Rendah 
Ethambutol  15‐20 mg/kg (1000‐1200 mg)  Rendah 
Cycloserine  10‐20 mg/kg (500‐750 mg)  Tinggi 
Para‐aminosalicylic acid  10‐12 g  Rendah 
 

Universitas Sumatera Utara

  Jika  ada  suspek  kasus  MDR‐TB  berdasarkan  riwayat  penyakit  maupun  informasi 
epidemiologis,  sputum  pasien  harus  diarahkan  untuk  kultur  dan  uji  sensitifitas  OAT  dan 
mendapatkan regimen pengobatan WHO atau regimen empirik obat lini kedua yang dianjurkan 
oleh American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the Infectious 
Diseases Society of America (ATS/CDC/IDSA) sambil menunggu  hasil uji sensitifitas.  Pedoman 
pengobatan selanjutnya berdasarkan hasil uji sensitifitas obat (tabel 4 dan 5).4,8 
  Jika  hasil  uji  sensitifitas  diperoleh  dan  terjadi  resistensi  terhadap  isoniazid  dan 
rifampisin  (  dengan  atau  tanpa  resistensi  terhadap  streptomisin)  selama  fase  inisial,  maka 
digunakan  kombinasi  dari  ethionamide,  fluoroquinolon,  obat  bakteriostatik  lain  seperti 
ethambutol,  PZA  dan  aminoglikosida  selama  3  bulan  atau  sampai  terjadi  konversi  sputum. 
Selama  fase  lanjutan,  ethionamide,  fluoroquinolon,  obat  bakteriostatik  lain  (ethambutol) 
sebaiknya  digunakan  selama  minimal  18  bulan  sesudah  terjadi  konversi  sputum  (tabel  5). 
Pedoman  terbaru  yang  dikeluarkan  oleh  ATS/CDC/IDSA  menyarankan  bahwa  diantara 
golongan  fluoroquinolon,  levofloksasin  adalah  yang  paling  sesuai  untuk  pengobatan  MDR‐TB 
karena memberikan profil keamanan yang baik pada saat digunakan jangka panjang.4,5,8  
 
Tabel 5. Anjuran pengobatan pasien dengan MDR‐TB7 
Pola Resistensi  Fase Inisial  Fase Lanjutan 
  Jenis Obat  Durasi minimal  Jenis Obat  Durasi Minimal 
(bulan)  (bulan) 
Resisten  terhadap  Aminoglikosida  3  Ofloksasin  atau  18‐24 
INH  dan  RIF    levofloksasin 
dengan  atau  tanpa  Ofloksasin  atau   
resistensi  levofloksasin  Ethambutol  
terhadap    Ethionamide 
streptomisin  PZA 
Ethambutol 
Ethionamide 
Resisten  terhadap  Aminoglikosida  3  Ofloksasin  atau  18‐24 
INH,  RIF,  dan    levofloksasin 
ethambutol  Ofloksasin  atau   
dengan  atau  tanpa  levofloksasin  Ethionamide 
resistensi    Cycloserine 
terhadap  PZA 
streptomisin  Ethionamide 
Selama fase lanjutan oAT diberikan selama kurun waktu minimal 18 bulan setelah konversi sputum 
 

Universitas Sumatera Utara

 
VII. KESIMPULAN 
 

MDR‐TB  saat  ini  merupakan  masalah  baru  dalam  penanggulangan  tuberkulosis. 

Berdasarkan  survey  WHO,  insidensinya  mengalami  peningkatan  setiap  tahunnya.  Penegakan 
diagnosisnya  memerlukan  pemeriksaan  mikrobiologis  terhadap  M.tuberculosis  dan 
sensitifitasnya  terhadap  OAT  lini  pertama.  Pemeriksaan  yang  perlu  dikembangkan  saat  ini 
adalah  yang  memberikan  hasil  yang  cepat  dan  akurat  untuk  menunjang  percepatan 
penanggulangan infeksi TB. Obat‐obatan lini kedua dapat dipakai untuk mengatasi strain MDR 
dan  perlu  dikembangkan  lagi  untuk  menghasilkan  efektifitas  yang  baik  terhadap  strain  MDR 
dengan sifat toksisitas yang rendah. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Universitas Sumatera Utara

 VIII. DAFTAR PUSTAKA 
 
1. Sjahruracchman  A.  Modul  Kultur  dan  Uji  kepekaan  M.tuberculosis  terhadap  obat  anti 
tuberculosis lini pertama. Depkes RI. 2008. hal : 1‐7, 63‐6 
2. WHO/IUATLD  Global  Project  on  Anti  Tuberculosis  Drug  Resistance  Surveillance.  Anti 
Tuberculosis Drug Resistance in the World. Report no.4. Geneva. 2008. p : 14‐7 
3. Palomino, JC. Leao, SC. Ritacco, V (ed). Tuberculosis 2007; From Basic Science to Patient 
Care. www.TuberculosisTextbook.com. 2007. p : 635‐55 
4. Sharma, SK. Mohan, A. Multidrug‐resistant Tuberculosis. Review Article. Indian Journal 
Med Res 120, 354‐376. 2004.  
5. WHO.  Guidelines  for  the  programmatic  management  of  drug‐resistant  tuberculosis. 
WHO library Cataloguing‐in‐Publication Data. 2008. p : 19‐50 
6. Johnson,  R.  et  al.  Drug  Resistance  in  Mycobacterium  tuberculosis.  Current  Issues 
Molecular Biology 8 : 97‐112 
7. Crofton,  J.  Et  al.  Guidelines  for  the  Management  of  Drug‐Resistant  Tuberculosis.  WHO. 
1997. p : 26‐33 
8. WHO. Management of MDR‐TB : a field guide : a companion document to guidelines for 
programmatic  management  of  drug‐resistant  tuberculosis  :  integrated  management  of 
adolescent and adult illness (IMAI). WHO Library Cataloguing‐in‐Publication Data. 2009. 
p : 18‐24 

 
 
Universitas Sumatera Utara