KIMIA MEDISINAL 30 NOV

Reseptor itu suatu protein yang ada dalam sel tubuh kita. Protein atau reseptor
tersebut akan menghasilkan suatu perubahan jika menerima sinyal dari suatu senyawa kimia.
nah disini senyawa kimia disebut sebagai chemical messenger. termasuk obat juga
merupakan suatu chemical messenger.

OBAT+RESEPTOR kompleks OP (menghasilkan suatu perubahan pada fungsi biologis

sel)

menunjukkan bahwa interaksi antara reseptor dan obat (chemical messenger) akan
mengalami suatu reaksi kimia sehingga menimbulkan suatu efek atau respon biologis.
Respon biologis ini yang kita sebut sebagai efek farmakologis, baik itu efek yang baik
maupun efek samping. Setiap sel dalam tubuh kita punya banyak jenis reseptor dan tiap
reseptor memiliki chemical messenger masing2.
JENIS RESEPTOR
Reseptor membran dan Reseptor Inti
Ada istilah baru lagi yaa yaitu ligan.
jadi ligan itu sama saya dengan chemical messenger ya memiliki fungsi dapat berikatan
dengan reseptor.

PERBEDAAN
Chemical messenger ada 2 jenis yaa. primer dan sekunder
untuk ilustrasi gambaran reseptornya dapat kalian lihat yaaa.
primary messenger akan langsung berikatan dengan Reseptor.
sedangkan Secondary messenger tidak langsung berikatan dengan Reseptor, tapi interaksinya
di awali oleh primeri Effector dan ada bantuan signal tranducer.

ada 2 chemical messenger yaa dalam tubuh kita.. yaitu neurotrasmitter dan Hormon
Mekanisme aktivasi reseptor.
seperti yang sebelumnya dijelaskan adanya interaksi antara ligan dengan reseptor
menghasilkan suatu respon biologis..
bagaimana mekanismenya
JENIS JENIS RESEPTOR
Pembahasan yang pertama yaitu reseptor Ion.
ini menjelaskan mengenai reseptor kanal ion. dari gambar dapat kalian lihat bahwa reseptor
ini fungsinya terbuka atau tertutup akan melakukan perpindahan ion melewati membran sel
atau mencegah perpindahan ion. respon yang dihasilkan akan menyebabkan polarisasi atau
depolarisasi.

mekanisme aktivasi kanal ion.

dapat di lihat gambar reseptor (R) kmd ada reaksi reversible menjadi O, pada gambar ada
yang berbeda dengan reseptornya ya.. reseptor yang awal (R) tidak ada ditempeli segitiga
merah kmd terjadi ikatan dengan ligan (segitiga merah) akan menghasilkan respon
terbukanya kanal ion sehingga mengalami perpindahan ion dari ektra ke intrasel.. proses
perpindahan digambarkan oleh anak panah yang mengarah ke bawah yaa dan ada ion.

ternyata reseptor kanal ion tidak hanya dapat teraktivasi adanya ligan atau chemical
messenger tapi adanya tegangan voltase..
yang kedua yaitu reseptor terkait protein G
reseptor Protein G ini termasuk Sekundery Messenger, karna dalam aktivasi reseptor ini
melibatkan berbagai proses.
Protein G merupakan suatu protein kompleks yang terdiri dari 3 rantai polipeptida. Awal
proses aktivasinya.. aktivasi GPCR akan mengalami pergantian GDP menjadi GTP.
GTP kemudian akan mengaktivasi efektor primer seperti adenilil siklase. proses aktivasi akan
berlangsung.
proses inaktivasi juga akan terjadi dengan melibatkan GTPase.

proses mekanisme aktivasinya bisa di amati yaa

Yang ketiga adalah Reseptor Enzim Kinase.

Ilustrasi mekanisme reseptor (pada reseptor epidermal growth factor/ EGF)

slide 21 pada reseptor insuline

pada reseptor faktor pertumbuhan atau growth hormon (GH)
masing2 jenis reseptornya beda mekanismenyaaa..

Reseptor inti
katan antara ligan dan reseptor itu ternyata tidak selalu menghasilkan sinyal untuk dapat
menghasilkan respon biologis.

Ligan atau obat dapat mengalami aksi sebagai agonis dan antagonis.
Agonis --> Mengaktifkan Reseptor Untuk Memberi Sinyal Sebagai Akibat Langsung Dari
Proses Pengikatan
Antagonis --> Mengikat Reseptor Tetapi Tidak Mengaktifkan Sinyal; Akibatnya, Mereka
Mengganggu Kemampuan Agonis Untuk Mengaktifkan Reseptor.

Jadi kita sering mendengar obat efeknya untuk memblokade atau sebagai antagonis.

Sudah bisa di fahami yaa? Ikatan ligan dengan reseptor tidak hanya agonis saja tapi juga
dengan antagonis yang hasilnya berlawanan.
 KIMIA MEDISINAL 7 DES

1. ENZIM SEBAGAI TARGET KERJA OBAT, yang kita tau enzim dapat bersifat sebagai
Inhibitor Reversibel (Kompetitif dan NonKompetitif), Inhibitor Non Reversibel
(IRREVELSIBEL) dan SELEKTIVITAS ISOZIM

2. ASAM NUKLEAT SEBAGAI TARGET KERJA OBAT

 Interkalator
 Agen Pengalkilasi
 Agen Pengompleks
 Terminator Polimerasi

SALAH SATU CONTOH OBAT YANG BEKERJA PADA ENZIM YAITU

PARACETAMOL
yaitu obat yang biasa digunakan untuk mengobati nyeri, radang dan demam. Obat ini
merupakan antiinflamasi yang bekerja MENGAMBAT ENZIM SIKLOOKSIGENASE
(COX).

INHIBITOR KOMPETITIF : ANALOG SUBSTRAT

Inhibitor merupakan suatu senyawa yang dapat memperlambat atau bahkan

menDEAKTIVASI kerja enzim.
Inhibitor Kompetitif merupakan inhibitor yang bekerja dengan cara berikatan dengan SISI
AKTIF ENZIM, sehingga substrat enzim tidak dapat mengakses SISI AKTIF ENZIM.
Pada umumnya, inhibitor kompetitif memiliki struktur yang mirip dengan SUbstrat atau
Produk.

COntohnya adalah antibiotik SULFONAMIDA yang kerjanya menghambat kerja enzim

dihiropteroar sintetase, dimana substratnya adalah asam 4-aminobenzoat (PABA)

Inhibitor Kompetitif yang kedua dengan ANalog Keadaan Transisi

Selain mirip substrat atau produk, inhibitor kompetitif juga ada yang mirip keadaan transisi
dalam mekanisme reaksinya. Contohnya adalah Inhibitor Enzim Protease HIV,
Dari suatu keadaan intermediet atau keadaan transisi dari suatu analog dapat ditemukan suatu
core struktur untuk inhibitor protease dapat dilihat pada gambar 3 ya.

untuk struktur2 inhibitor protease HIV yang telah beredar di pasaran dapat dilihat pada
gambar 4 ya. dari sana dapat kalian lihat struktur inti yang berperan sebagai inhibitor protease
HIV.

Dari sini dapat dipelajari bahwa untuk menemukan sebuah obat atau senyawa yang berfungsi
sebagai pengobatan kita harus tahu mengenai target aksi dan mekanisme aksi dari obatnya.
Inhibitor Non Kompetitif

Inhibitor nonkompetitif merupakan senyawa yang menghambat kerja enzim, namun tidak
menyerang sisi aktif enzim melainkan menyeranng sisi lain yang menyebabkan perubahan
konformasi pada sisi aktif, sehingga afinitas terhadap substrat menurun.

Biasanya Inhibitor Non Kompetitif memiliki struktur yang sangat berbeda dengan substrat
atau analog.
COntohnya adalah inhibitor non nukleosida reverse transcriptase

Dapat kalian lihat pada gambar merupakan struktur dari NNRTi dan sebelahnya adalah
mekanismenya.

SELEKTIVITAS ISOZIM

Terkadang enzim memiliki beberapa isozim yang mengkatalisis reaksi yang sama namun
memiliki fungsi berbeda sebagai contohnya adalah enzim yang berfungsi dalam sintesis
prostaglandin yaitu siklooksigenase (COX) yang memiliki 2 isozim utama yaitu COX 1 dan
COX 2.
COX 1 merupakan enzim konstitutif yang apabila dihambat akan menyebabkan pendarahan
pada saluran pencernaan (EFEKNYA TIDAK DIHARAPKAN)
COX 2 merupakan enzim indusibel yang terekspresi saat proses munculnya inflamasi, apabila
dihambat maka akan menekan Proses inflamasi (EFEK YANG DIHARAPKAN)

Mekanisme selektivitas inhibitor COX dapat dijelaskan dengan menentukan sisi aktif enzim
COX 1 dan COX 2,
Inhibitor Irreversibel

Inhibitor irreversibel terikat pada enzim secara irreversibel karena terbentuk ikatan kovalen
antara inhibitor dengan residu asam amino pada enzim.
Inhibitor irreversible mendeaktivasi enzim secara permanen, Contohnya adalah penisilin.
Penisilin akan mengikat protein yang berperan dalam sintesis sel. sehingga tidak terjadi
proses sintesis, malah yang terjadi penisilin terikat kuat dengan protein dan melepaskan diri.
pada gambar dapat dilihat core struktur atau gugus fungsi yang memiliki efektivitas.

Mekanisme kerja penisilin

Penisilin binding protein (PBP) memiliki residu serin yang berperan dalam pembentukan
ikatan amida. Residu ini bersifat nukleofil dan dapat bereaksi dengan struktur beta laktam
membentuk ester sehingga tidak bersifat nukleofil lagi (Deaktivasi)
DNA INTERKALATOR : INHIBITOR TOPOISOMERASE
DNA Interkalator merupakan senyawa yangn dapat menyisip diantara sela-sela basa nitrogen
pada DNA, secara struktur DNA interkalator memiliki struktur cincin yang planar.
Senyawa ini juga merupakan inhibitor bagi enzim topoisomerase.

Contohnya seperti Dactinomycin dan Doksorubisin, contoh strukturnya dapat di lihat pada
gambar ya.
Sebagai DNA interkalator memiliki Struktur khas,

Mekanisme lainnya yaitu Alkylating agent dan Complexing agent

Alkylating agent merupakan sebtawa reaktif yang dapat mengalkilasi DNA, sehingga
menyebabkan mutasi atau kerusakan struktur awal DNA. bagaimana mekanismenya

Complexing agent memiliki mekanisme yang sama dengan alkylating agent, namun
senyawanya kompleks.
Mekanisme

Selain ke 3 target aksi yang sudah disebut ada juga DNA TERMINATOR.
yaitu terminator polimerisasi pada sintesis DNA yang memiliki struktur mirip dengan
nukleosida contohnya Nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor (NARTI)
Contoh2 obatnya dan mekanismenya
 KIMIA MEDISINAL 14 DES

Metabolisme Obat.
Metabolisme obat ini merupakan suatu rangkaian dalam ADME Obat dalam Tubuh.

Yang akan kita pelajari hari ini apa saja?

1. Kinetika Metabolisme Obat (Laju Orde 0 dan Laju Orde 1)
2. Reaksi Fase 1 (Reaksi Reduksi Oksidasi dan Hidrolisis)
3. Reaksi Fase 2 (Metilasi, Sulfasi, Asetilasi, Glukoronidasi, Konjugasi dengan glutation dan
Konjugase dengan asam amino.

Kenapa kita perlu mempelajari Metabolisme Obat ini??

Oke
Kadang kala dokter memberikan peringatan untuk tidak mengkonsumsi jus atau buah anggur
dalam waktu yang hampir bersamaan dengan obat, khususnya obat yang berkaitan dengan
penyakit kardiovaskuler. hal itu disebabkan anggur mengandung beberapa senyawa fenolik
yang dapat menghambat kerja enzim sitokrom P450 yang berfungsi dalam metabolisme obat.

Sudah bisa di fahami ya, jika kerja enzim di hambat berarti obat tidak dapat dimetabolisme
dengan baik, jika terlalu lama obat di dalam tubuh setelah masa kerjanya habis dapat
berbahaya untuk tubuh kita.

Bagaimana Tubuh memperlakukan Obat?

Obat merupakan suatu molekul asing atau biasa dikenal dengan XENOBIOTIK dimana tubuh
akan berusaha untuk mengeluarkannya melalui sistem ekskresi

Syarat ZAT yang dapat di ekskresikan oleh tubuh adalah memiliki KELARUTAN YANG
BAIK DALAM AIR. Namun, pada umumnya senyawa obat bersifat HIDROFOB atau
TIDAK SUKA AIR, sehingga sangat sulit diEKSKRESIKAN atau DIKELUARKAN secara
langsung oleh tubuh

Untuk mengubah senyawa obat agar lebih mudah larut dalam air, perlu dilakukan reaksi
kimia yang dapat mengubah senyawa obat tersebut menjadi lebih POLAR. Reaksi tersebut
merupakan BIOTRANSFORMASI. Hasilnya adalah METABOLIT

Serangkaian Reaksi biotransformasi membentuk suatu sistem metabolisme yang umumnya

kita kenal sebagai metabolisme Xenobiotik

Selain berfungsi untuk mengekskresikan senyawa asing, metabolisme xenobiotik juga

berfungsi untuk mengubah aktivitas biologis dari senyawa asing tersebut (Biasanya
mereduksi bioaktivitasnya)

Jalur metabolisme Xenobiotik dapat kalian lihat pada gambar ya..

Sperti yang sudah kita pelajari di awal bahwa obat akan mengalami Absorbsi distribusi
metabolisme dan Ekskresi.
Pada bagian metabolisme berdasarkan tingkat polaritasnya
1. Obat yang POLAR akan mengalami eksresi langsung bisa melalui urin atau fese
2. Obat dengan tingkat kepolaran lebih rendah dari no. 1 akan mengalami metabolisme
dengan cara konjugasi kmd setelah itu baru bisa di keluarkan dari tubuh
3. Obat dengan tingkatan NonPolar akan ada dalam 2 bentuk yaitu Bentuk Aktif dan IN aktif.
Kita bahas yang In aktif dlu ya (Ini telah kita bahas bahwa obat yang masuk ke dalam tubuh
dalam keadaaan inaktif akan di aktifaasi terlebih dahulu kmd melalui DME)

Untuk obat yang aktif setelah absorbsi dan distribusi obat akan mengalami Metabolisme.
Nah dalam hal ini akan mengalami 2 Fase yaitu Fase 1 (Proses pengubahan menjadi bentuk
In aktif) dan Fase 2 dngan mengalami konugasi kmd dapat dikeluarkan oleh tubuh kita.

Setelah kita bahas proses dan tempat. Dalam mengalami metabolisme Obat juga ada
kinetikanya
Sama seperti kita belajar biokimia enzim, kita juga gunakan persamaan michaelis menten.
kenapa spt itu? Karena metabolisme Obat dikatalisis oleh enzim maka kinetikanya pun dapat
diperkirakan menggunakan persamaan tersebut.
masih inget ya persamaannya bagaimana?
v = vmax [C] dibagi Km + [C]
dengan [C] adalah konsentrasii obat, v max adalah laju maksimal metabolisme obat dan Km
adalah konstanta Dosis obat kebanyakan sangat kecil ([C]<<Km) sehingga persamaan
tersebut diubah menjadi persamaan laju orde satu dengan rumus
v=vmax [C] dibagi Km = k [C]
Untuk grafiknya dapat dilihat pada gambar yaaaa
disana ada perbedaan rumus untuk Orde 1 dan Orde 0

Jalur metabolisme

Kinetika metabolisme
Tempat metabolisme

Metabolisme Xenobiotik / Obat FASE 1

Pada Fase 1, senyawa obat akan mengalami reaksi penambahan gugus fungsi yang polar,
misal reaksi hidroksilasi yang menambahkan gugus fungsi alkohol. Pada umumnya reaksi
fase 1 adalah reaksi oksidasi yang biasanya dikatalisis oleh enzim sitokrom P450. Contoh
reaksi sederhananya dapat dilihat pada gambar metabolisme fase 1. Proses pengubahan R-H
menjadi R-OH oleh P450.

Postingan sebelumnya Pada Fase 1 ini dapat terjadi 3 reaksi yaitu Oksidasi, reduksi dan
Hidrolisis
Pertama
kita bahas mengenai Reaksi2 Oksidasi yang dapat terjadi pada fase 1
1. Reaksi Oksidasi pada rantai hidrokarbon jenuh (Karbon berhibridisasi Sp3)
2. Reaksi pada karbon yang bertetangga dengan karbon Sp2/ Sp
3. Reaksi dealkilasi oksidatif amina, eter, tioeter
4. Reaksi Dehalogenasi Oksidatif

1. OKSIDASI PADA RANTAI ALIFATIS JENUH

Biasanya, reaksi oksidasi terjadi pada atom karbon terluar, atom karbon tersebut
terekspos keluar dan memiliki halangan ruang (sterik yang rendah) sehingga mudah
diakses oleh sisi aktif enzim sitokrom P450. Hasil dari oksidasi adalah alkohol primer
yang dapat dioksidasi lebih lanjut hingga menjadi asam karboksilat.

Reaksi Oksidasi Juga dapat terjadi pada reaksi tetangga atom yang dekat dengan Sp2
atau Sp. Reaksi oksidasi menghasilkan alkohol sekunder yang dapat dioksidasi
menjadi keton, ataupun alkohol tersier yang tidak dapat dioksidasi lagi

2. Oksidasi pada Rantai Cincin Siklis Jenuh

pada cincin siklis jenuh, reaksi oksidasi biasa terjadi pada bagian yang paling luar.
Seperti contoh pada metabolisme phencyclidine (PCP), Ada 2 Cincin Alifatis yakni
cincin Sikloheksana dan piperidin.
Reasksi oksidasi oleh sitokrom P450 dapat terjadi pada kedua cincin tersebut, dan
gugus hidroksi akan berposisi para.

3. Oksidasi pada sistem benzilik dan alilik

Rantai alifatis yang berikatan dengan atom karbon Sp2 memiliki reaktivitas yang
tinggi terhadap reaksi oksidasi oleh enzim sitokrom P450. seperti contoh pada
metabolisme hexobarbital, reaksi oksidasi terjadi pada atom karbon disamping alkena
(Atom C alilik) yang memiliki rintangan sterik paling rendah.
Selain itu, pada nevirapine (NVP) reaksi oksidasi terjadi pada atom karbon yang
terikat pada cincin aromatis (Atom C benzilik).
Kedua hal tersebut terjadi akibat faktor elektronik, dimana reaksi oksidasi
berlangsung melalui mekanisme radikal dan sistem alilik dan benzilik dapat
membentuk radikal yang stabil.
4. Oksidasi pada ikatan rangkap dan aromatis
Ikatan rangkap, seperti alkena dapat menjalani reaksi oksidasi oleh enzim sitokrom
P450. pada reaksi alkena ini biasanya dioksidasi menjadi epoksida.
Cincin aromatis juga dapat menjalani reaksi yang sama, bedanya epoksida yang
terbentuk pada cincin aromatus dapat mengalami reaksi penataan ulang menjadi
alkohol aromatis sperti fenol.
Cincin epoksida sangat mudah mengalami reaksi pembukaan cincin oleh nukleofil
seperti basa nitrogen, shingga senyawa epoksida tersebut merupakan mutagen dan

lebih toksik.
Dealkilasi Oksidatif pada amina dan eter
Amina tersier atau amina sekunder dapat menjalani reaksi dealkilasi oksidatif untuk
menghilangkan rantai alkilnya. seperti contoh pada metabolisme ketamin, dimana
gugus metil pada amina sekunder akan teroksidasi membentuk hemiaminal yang
mudah terhidrolisis membebaskan amina primer dan formaldehida. Reaksi atas pada
gambar.
Pola reaksi yang sama juga terjadi pada eter. pada metabolisme Naproxen gugus
metoksi teroksidasi menjadi hemiasetal yang mudah terhidrolisis membebaskan
alkohol dan formaldehida. R

Dehalogenasi Oksidatif pada alkil halida

Reaksi2 halogenasi oksidatif biasa terjadi pada alkil halida yang atom karbonnya
masih mengikat hidrogen. Reaksi oksidasi akan menghasilkan intermediet halohidrin
yang sangat tidak stabil
contohnya pada metabolisme haloetana (Gambar reaksi atas) dan pada kloramfenikol
(Gambar reaksi bawah)

REAKSI REDUKSI
1. Gugus fungsi nitro aromatis biasanya direduksi menjadi amina aromatis. Reaksi ini
biasa dikatalisis oleh enzim reduktase, seperti nitrazepam reduktase. (Gambar (1)
reaksi atas)
2. Gugus fungsi karbonil yang tidak mungkin teroksidasi (seperti keton) biasanya
direduksi menjadi alkohol. reaksi ini biasa dikatalisis oleh carbonyl reducing enzyme
(CRE) (Gambar (1) reaksi bawah)
3. Gugus fungsi azo biasanya menjalani reaksi reduksi pemecahan. Reaksi ini biasa
dikatalisis oleh enzim azoreductase yang biasanya ada pada bakteri yang hidup di
usus besar. dalam hal ini ada 2 hal proses yaitu Pemacahan reduktif pada prontosil
menghasilkan sulfonamida yang aktif biologis (Gambar (2) Reaksi atas) dan
Pemecahan reduktif pada sulfasalazin menghasilkan 2 senyawa yang memiliki
aktivitas berbeda (Gambar (2) reaksi bawah)

REAKSI HIDROLISIS
1. Hidrolisis biasanya terjadi pada gugus fungsi yang labil terhadap hidrolisis seperti
turunan asam karboksilat. contoh reaksi hidrolisis amida pada lidocaine dikatalisis
oleh enzim carboxylesterase (Gambar (1) Reaksi atas) dan Reaksi hidrolisis ESTER
pada simvastatin dengan enzyme carboxylesterase menghasilkan metabolit yang aktif
biologis (Gambar (1) Reaksi bawah)
2. Gugus fungsi lain yang biasanya menjalani hidrolisis adalah epoksida, dimana
epoksida berasal dari reaksi oksidasi dengan enzim sitokrom P450.
Contohnya pada reaksi hidrolisis Carbamazepin 10,110epoxide dengan bantuan enzim
epoxidee hydrolase (Gambar (2) Reaksi Atas) dan Enzim yang sama juga
menghhidrolisis epoksida Fenitoin (Gambar (2) reaksi bawah)

Fase selanjutnya adalah METABOLISME FASE 2

pada fase 2 senyawa obat akan mengalami reaksi penambahan fragmen polar atau
ionik, seperti glukoronat, sulfat, glutation dan alanin.
Semua reaksi pada fase 2 dikatalisis oleh golongan enzim transferase.
Berdasarkan reaktifitasnya, metabolit yang dihasilkan dari fase 1 dapat dibedakan
menjadi 2 golongan yaitu metabolit elektrofilik dan metabolit nukleofilik.
Pada fase 2 reaksi akan terjasi berdasarkan reaktivitas kimianya, metabolit nukleofilik
akan dikonjugatkan atau digabungkan dengan konjugat elektrofilik. berlaku juga
sebaliknya, metabolit elektrofilik akan dikonjugatkan dengan konjugat nukleofilik.
Pola reaksi organiknya dapat dilihat pada gambar ya...
Kalian bisa mengamati elektrofilik itu spt apa nukleofilik itu seperti apa.

REAKSI GLUKORONIDASI

Glukoronidasi merupakan reaksi penambahan fragmen asam glukoronat.

Asam glukoronat yang ditambahkan berasal dari UDP-Glukoronat.
Molekul yang akan mengalami reaksi glukoronidasi harus memiliki gugus yang
bersifat nukleofil seperti -OH atau -NH
Reaksi dikatalisis oleh enzim UDP-Glucoronosyl transferase (UGT).
Contohnya pada metabolisme phenytoin dimana fase 1 menghasilkan 4'-
hidroxyphenytoin yang diproses pada fase 2 dengan reaksi glukoronidasi.
Jenis Reaksi Glukuronidasi ada 2 macam yaitu O- dan N- Glukuronidasi
1. Glukoronidasi yang terjadi pada gugus fungsi -OH adalah reaksi O- Glukuronidasi.
Reaksi O-glukuronidasi dapat terjadi pada gugus fungsi alkohol ataupun asam
karboksilat. Contohnya reaksi O-Glukuronidasi pada asam salisilat membentuk dua
produk isomer.
 2. Glukuronidasi juga dapat terjadi pada gugus fungsi amina yang biasa disebut
dengan N-Glukuronidasi. Contohnya reaksi N-glukuronidasi pada olanzapine
membentuk dua produk isomer.

2. SULFATASI
Sulfatasi merupakan reaksi penambahan gugus sulfat pada gugus fungsi alkohol
ataupun amina. pada fase 2, sulfatasi biasanya terjadi pada gugus alkohol aromatis.
Reaksi ini memerlukan koenzim PAPS yang berfungsi donor gugus sulfat. enzim
yang terlibat dalam reaksi ini adalah enzim sulfotransferase (SULT). Contoh
metabolismenya pada paracetamol, dimana paracetamol dapat langsung memasuki
fase 2 dan berubah menjadi paracetamol sulfat yang larut air.
3. Asetilasi dan Metilasi
ASETILASI merupakan reaksi penambahan gugus ASETIL. Senyawa yang diasetilasi
haruslah memiliki gugus fungsi yang nukleofil seperti Amina.
Reaksi ini dikatalisis oleh golongan enzim N-acetyltransferase (NAT) dimana enzim
ini memerlukan asetilkoenzim-A.
METILASI merupakan reaksi penambahan gugus METIL. Senyawa yang dimetilasi
haruslah memiliki gugus fungsi yang nukleofil, seperti amina atau alkohol. Reaksi ini
dikatalisis oleh enzim N-Metiltransferase, dimana enzim ini memerlukan koenzim S-
adenosylmethionine (SAM). Baik ASETILASI atau METILASI kurang cocok disebut
detoksifikasi karena produk reaksi tersebur terkadang lebih tidak larut dan toksik.
Asetilasi dan metilasi biasanya MENURUNKAN Aktivitas Biologis saja.

4. Konjugasi GLUTATION
Glutation merupakan tripeptida yang terdiri dari asam glutamat, sistein dan glisin,
dimana gugus sulfuhdril (-SH) sistein memainkan peran penting dalam aktiivitas
biologisnya yaitu sebagai antioksidan dan detoksifikasi.
Metabolit yang akan dikonjugasikan dengan glutation haruslah elektrofil agar dapat
bereaksi dengan gugus sulfuhidrilnya. Enzim yang mengkatalis konjugasi ini adalah
enzim Glutathione S-transferase (GST)
Secara mekanisme, reaksi konjugasi glutation ada 3 macam yaitu reaksi SN2, Reaksi
Adisi Konjugasi (Reaksi Michael) dan Reaksi SNAr.
Detoksifikasi NAPQI pada gambar merupakan reaksi michael.

5. KONJUGASI ASAM AMINO

Konjugasi dengan asam amino biasa terjadi pada asam karboksilat. pada reaksi ini,
asam karboksilat bereaksi dengan amina pada asam amino membentuk amida.
Asam amino yang biasa dipakai dalam reaksi ini adalah glisin. lainnya dapat
dikonjugatkan dengan taurin, arginin, asparagin, histidin, lisin asam glutamat, asam
aspartat, alanin dan serin. Berbeda dengan reaksi konjugasi biasanya, pada konjugasi
dengan asam amino berlangsung dalam 2 tahap.
Tahap pertama adalah aktivasi gugus karboksilat dimana pada tahap ini memerlukan 2
ekuivalen ATP dan yang kedua adalah reaksi adisi-eliminasi dengan asam amino
Contohnya metabolisme Asam salisilat melalui jalur konjugasi dengan glisin.

Jalur metabolisme obat dapat terjadi lebih dari satu ya..

Umumnya obat memiliki lebih dari satu jalur metabolisme. Contohnya seperti
fenobarbital dimana mengalami fase 2 melalui 2 jalur yaitu reaksi glukuronidasi dan
sulfatasi. reaksi pada

Beberapa obat lain juga dapat langsung masuk ke fase 2 tanpa melalui fase 1.
contohnya seperti obat yang sudah memiliki gugus polar yang dapat dikonjugatkan
spt paracetamol.