FARMAKOLOGI MOLEKULER S-1 FARMASI

ONLINE APRIL 2020

ENZIM SEBAGAI TARGET OBAT

A. PENGERTIAN ENZIM
Enzim adalah protein yang memiliki aktivitas katalisis, yaitu
mempercepat reaksi kimia pada sistem biologi. Suatu enzim tidak
mempengaruhi konstanta ekuilibrium reaksi yang dikatalisisnya.teta[i
menurunkan ambang energi yang dibutuhkan sehingga reaksi bisa
bekerja dengan lebih mudah.
Ciri khas enzim adalah aksinya yang spesifik, yaitu bahwa dia
bekerja pada substrat tetentu saja. Pada mahluk hidup, keberadaan
enzim sangat esensial untuk mengatur bebagai fungsi tubuh.
Metabolisme berbagai senyawa, komunikasi antar sel, sintesis
berbagai biomakro molekul merupakan reaksi biokimiawi yang
membutuhkan enzim sebagai katalisator. Karena itu, tidak
mengherankan jika ada gangguan fungsi enzim dapat menyebabkan
penyakit, Sebaliknya, fungsi enzim juga bisa diatur untuk bisa
mencapai hasil yang diinginkan dengan sifatnya ini, enzim
merupakan salah satu target aksi obat yang atarktif dan cukup luas
aplikasinya.Sebuah survei pada tahun 2002 melaporkan bahwa 47%
obat yang beredar di pasaran bekerja sebagai inhibitor enzim, baik
enzim yang ada pada tubuh manusia maupun pada mikroorganisme,
seperti bakteri, virus, jamur, dan lain-lain. Berdasarkan analisis dari
FDA Orange Book pada tahun 2005 terdapat 317 obat di pasaran
yang bekerja sebagai inhibitor enzim. Obat-obat ini menghambat 71
macam enzim meliputi 48 enzim pada manusia, 13 bakteri, pada 5
virus, pada 4 jamur, dan 1 protozoa.

B. MEKANISME INHIBISI ENZIM

Sebagian besar obat yang beraksi pada enzim bersifat sebagai inhibitor enzim.
Ikatan Obat/ inhibitor dengan enzim dapat menyebabkan substrat tidak bisa
berikatan dengan sisi aktif enzim. Sehingga enzim tidak bisa mengkatalisis
reaksinya. Penghambatan bias bersifat reversible atau irreversible.Inhibitor
irreversible umumnya berkaitan dengan enzim dan mengubahnya secara kimia,
misalnya dalam pembentukan ikatan kovalen. Sebaliknya inhibitor revessibel
mengikat enzim secara non kovalen.
 1. Inhibitor reversible
Ada beberapa klasifikasi inhibitor enzim reversible, yaitu inhibitor kompetitif,
inhibitor non kompetitif, inhibitor inkompetitif dan inhibitor campuran
a. Inhibitor kompetitif adalah senyawa yang mirip dengan substrat dan
memiliki tempat ikatan yang sama dengan substrat terhadap enzim,
sehingga mereka tidak mungkin berikatan denga enzim pada saat yang
sama.. Inhibisi jenis in I dapat diatasi dengan peningkatan konsentrasi
substrat.
b. Inhibitor Nonkompetitif, yaitu senyawa yang bisa berikatan dengan enzim
sehingga bisa mengurangi aktivitas enzim, tetapi mem iliki ikatan tempat
yang berbeda dengan substrat, sehingga kekuatan inhibisinya tergantung
hanya pada konsentrasi inhibitor
c. Inkompetitif Inhibitor, adalah senyawa yang hanya mengikat kompleks
enzim-substrat
d. Inhibitor campuran yaitu inhibitor yang dapat mengikat enzim pada saat
yang sama dengan substrat, tetapi pada tempat ikatan yang berbeda.
Ikatan ini disebut ikatan alosterik, Inhibisi jenis ini dapat dikurangi dengan
peningkatan konsentrasi substrat.

2. Inhibitor Irreversibel
Inhibitor Irreversibel biasanya mengikay enzim secara kovalen, sehingga
inhibisinya tidak bisa balik kembali. Inhibitor irreversible sering kali
mengandung gugus fungsional yang rekstif seperti mustard nitrogen, aldehid,
haloalkana, fenilsulfonat dan fluorofoffonat. Gugus elektrofilik ini bereaksi
dengan rantai asam amini pada enzim membentuk ikatan kovalen. Inhibitor
irreversible umumnya spesifik untuk suatu golongan enzim tertentu.

C. CONTOH OBAT SEBAGAI INHIBITOR ENZIM

1. Inhibitor Kolinerterase
Molekul obat yang bekrja menghambat kerja enzim (inhibitor kompetitif
pada enzim) cukup banyak dijumpai, misalnya pada obat-obat system saraf.
Sintesis dan degradasi neurotransmitter sangat menentukan keberadaan
neurotransmitter ditempat aksinya dan lebih lanjut menetukan kerja
neurotransmitter untuk fungsi tertentu. Proses sintesis dan degradasi
neurotransmitter itu dikatalisis oleh enzim sehingga jika ada obat yang dapat
memodulasi kerja enzim, akan mempengaruhi keberadaan neurotransmitter
di tempat aksinya.
Contoh adalah Neostigminyang bereaksi pada enzim kolinesterase.
Kolinesterase adalah enzim yang mengkatalisis degradasi asetilkolin menjadi
 kolin dan asetat. Penghambatan kerja asetilkolinesterase menyebabkan
degradasi asetilkolin berkurang. Akibatnya konsentrasi asetilkolin
meningkat. Obaat ini digunalkan pada penyakit Alzheimer, dimana terjadi
degenerasi saraf kolinergik yang dikarakterisasi dengan berkurangnya
secara signifikan enzim kolin asetil-transferase yang mengkatalisis sintesis
asetilkolin. Karena itu salah satu strategi terapi adalah dengan memberikan
penghambat kolinerterase agar asetilkolin yang disintesis tidak segera
terdegradasi. Contoh obat inhibitor enzim kolinesterase adalah: Donepezil.
Rivastigmin dan Galantamin

2. Inhibitor MAO
Contoh enzim berikutnya yang menjadi target aksi obat adalah Mono
Amin Oksidase (MAO), yang banyak digunakan secara klinis pada
pengobatan penyakit saraf seperti depresi atau Parkinson. MAO adalah
enzim yang mengkatalisis oksidasi senyawa monoamine. Enzi mini banyak
terdapat dalam keadaan terikat pada membrane luar mitokondria pada
hamper semua jenis sel. MAO terdiri dari 2 sub tipe, yaitu MAO-A dan MAO-
B. Keduanya terdapat pada saraf dan astroglia. Selai di saraf, MAO-A juga
terdapat pada hati, saluran gastrointestinal dan plasenta, sedangkan MAO-B
terutama terdapat pada platelet darah. Karena itu MAO-A teutama penting
untuk menguraikan senyawa monoamine yang terdapat pada makanan yang
masuk dalam saluran pencernaan.
Kedua enzim ini penting untuk menginaktivasi neurotransmitter
monoamine, tetapi terdapat spesifitas senyawa amin yang diuraikan.
Keduanya bisa menguraikan Dopamin dengan sama kuatnya, tetapi MAO-A
lebih suka mendegradasi serotonin, norepinefrin, dan epinefrin. Sedangkan
MAO-B mendegradasi senyawa fenetilamin.
Enzim ini menjadi target aksi obat-obat golongan inhibitor MAO untuk
meningkatkan kadar neurotransmitter amin pada kondisi-kondisi patologis
yang disebabkan karena kekurangan senyawa monoamine, seperti Depresi.
Contoh obat antidepresan golongan inhibitor MAO adalah Tranilsipromin,
fenelzin dan isokarboksasid, Obat-obat ini bersifat irreversible dan tidak
selektif dan mengakibatkan banyak efek samping, ternasuk reaksi yang
disebut CHEESE REACTION sebagai akibat interaksi dengan makanan yang
mengandung asam amino tiramin. Reaksi ini berupa peningkatan resiko
krisis hipertensi akibat picuan pelepasan nor-epinefrin oleh tiramin yang di
uptake oleh sel saraf.
Pada perkembangan berikutnya, obat MAO inhibitor disesain untuk
lebih selektif terhadap sub tipe MAO tertentu. Contohnya adalah Selegilin,
pergilin dan rasagilin yang lebih selektif menghambat MAO_B. Inhibitor
MAO-B banyak digunakan untuk pengobatan penyakit Parkinson. Diketahui
 bahwa penyakit Parkinson disebabkan oleh terjadinya degenerasi saraf
dopaminergik di otak sehingga menyebabkan gejala-gejala seperti tremor,
gerakan lambat dan kaku, ketidak seimbangan tubuh, dll. Golongan inhibitor
MAO-B relative kurang menyebabkan efek samping dan tidak menyebabkan
CHEESE REACTION.
Perkembangan saat ini mengarah pada penemuan obat baru yang
merupakan inhibitor MAO-A, tetapi yang bersifat reversible. (gologan RIMA =
reversible MAO-A Inhibitor). Contohnya adalah Moklobemid, obat ini relative
lebih aman dan tidak menyebabkan cheese reaction, karena sifar
revessibelitasnya memungkinkan terjadinya kompetisi antara obat dan
senyawa tiramin sehingga tiramin dapt dimetabolisasi dengan cara yang
normal di usus maupun di hati dan tidak terakumulasi di sirkulasi.
Moklobemid digunakan secara klinis untuk pengobatan Depresi.

3. INHIBITOR SIKLOOKSIGENASI (COX)

Contoh lain yang menggambarkan selektivitas obat terhadap subtype

enzim tertentu ditunjukkan oleh obat-obat antiinflamasi golongan inhibitor
selective Cox-2 (Enzim siklooksigenase-2). Seperti diketahui generasi
pertama obat-obat golongan antiinflamasi Non steroid (AINS) bekerja
menghambat rasa nyeri dengan menghambat pembentukan mediator nyeri
yaitu Prostaglandin. Prostaglandin merupakan senyawa endogen hasil
metabolism asam arakidonat yang berasal dari lapisan fosfolipid pada
membrane sel. Metabolisme asam arakidonat terjadi melalui 2 jalur, yaitu
jalur Lipooksigenasi yang dikatalisis oleh enzim lipooksigenase
menghasilkan leukotriene dan siklooksigenasi yang dikatalisis oleh enzim
siklooksigenase, menghasilkan prostaglandin dan tromboksan. Obat AINS
bekerja menghambat enzim siklooksigenase sehingga pada gilirannya
menghambat produksi prostaglandin yang merupakan mediator nyeri utama.
Sementara itu perkembangan penelitian di bidang biokimia
menemukan bahwa enzim siklooksigenase (Cox) ternyata terdiri dari 2
isoform, yaitu Cox-1 dan Cox-2. Enzim Cox-1 merupakan enzim yang
bersifat konstitutif, artinya keberadaannya selalu tetap dan tidak dipengaruhi
adanya stimulus. Enzim ini mengkatalisis sintesis prostaglandin yang
dibutuhkan oleh tubuh yang normal, termasuk untuk proteksi mukosa
lambung. Sementara itu enzim Cox-2 bersifat indusibel yang berarti
keberadaanya tergantung adanya induksi dari stimulus. Enzi mini meningkat
ekspresinya pada pada kondisi inflamasi dan kanker. Dengan demikian
enzim Cox-2 lah (bukab Cox-1) yang terlibat dalam patofisiologi inflamasi.
AINS yang tidak selektif dapat menghambat sistensis prostaglandin yang
dibutuhkan tubuh untuk proteksi mukosa lambung. Karena itu, efek samping
 utama obat-obat AINS adalah tukak lambung. Dari fakta itu dikembangkanlah
obat-obat antiinflamasi yang lebih selektif sebagai penghambat Cox-2
sehingga memiliki efek samping minimal pada lambung. Contohnya
Celecoxib dan Rofecoxib.
Meskipun demekian perkembangan penelitian tentang obat-obat
golongan Coxib ini menemukan fakta baru bahwa walaupun aman bagi
lambung, obat-obat coxib meningkatkan resiko thrombosis pada pasien-
pasien dengan gangguan kardiovaskuler. Diketahui bahwa tromboksan A-2
merupakan eicosanoid yang meyebabkan agregasi platelet dan
vasokonstriksi. Tromboksan A2 dihasilkan di platelet dengan dikatalisis oleh
Cox-1. Platelet sendiri hanya mengekspresikan Cox-1 sehingga adanya obat
golongan Coxib tidak menghambat pembentukan tromboksan A2. Disisi lain
prostaksilklin (PGI2) merupakan vasodilator dan inhibitor agregasu platelet
yang pembentukannya dikatalisis utama oleh Cox-2. Dengan penggunaan
obat-obat golongan coxib, akan terjadi ketidakseimbangan dimana sintesis
prostaksiklin berkurang, sementara tromboksan a2 yang membantu agregasi
platelet tetap terbentuk. Hal inilah yang kemudian dapat meningkatkan resiko
penjendalan darah (Trombosis) pada pasien-pasien yang sudah memilki
riwayat gangguan kardiovaskuler.

4. ANTIMETABOLIT
Obat dapat berperan sebagai substrat palsu bagi enzim sehingga
menghasilkan produk yang salah dan tidak berfungsi, atau disebut juga
sebagai anti metabolit. Bentuknya sangat mirip dengan substrat. Contohnya
adalah 5-flurourasil. 5- bromourasil, floxuridin (5-fluorodeoksiuridin) dan
sitarabin. Obat-obat ini adalah obat-obat anti kanker. 5-flurourasil, misalnya
dapat menghambat pertumbuhan dan proliferasi sel dengan cara menjadi
substrat palsu menggantikan urasil dalam biosintesis nukleotida timin.
Akibatnya terbentuk nukleotida palsu yang ketika terinkorporasi ke dalam
DNA menyebabkan penghambatan sintesis DNA dengan mekanisme yang
disebut “kematian kekurangan timin”. Obat-obat lain juga bekerja dengan
mekanisme yang serupa.

Nama Obat Target Enzim Indikasi Penggunaan

Inhibitor Kompetitif
Lovastatin, pravastatin HMG-Co A reduktase Menurunkan kolesterol
dan statin lainnya
Kaptopril, Enalapril dan Angiotensin Converting Menurunkan tekanan
ACE inhibitor Enzyme (ACE) darah
Saquinavir, Indinavir, HIV Protease Anti HIV
Ritonavir
Acetazolamid Karbonik anhidrase Glaukoma
Sidenafil,Tidalifil, 5-Fosfidieterase Disfungsi ereksi
Vardenafil
Metotreksat Dihidrofolat reduktase Sitostatika,
imunosupresan
Inhibitor Nonkompetitif
Nevarapin,Efavirenz HIV reverse Anti HIV
transkriptase
Etoposide Topoisomerase II Kanker
Takrin Asetilkolinesterase Alzheimer
Trazodon Adenosin deaminase Depresi

Inhibitor Inkompetitif
Mikofenolat mofetil Inosin-5 monofosfat Imunosupresan
dehidrogenase

Finasterid, Episterid Steroid 5α-reduktase Benign protease

hyperplasia
Camptothecin Topoisomerase Kanker