Jurnal Ketiga - En.id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di:https://www.researchgate.net/publication/353733622
Studi Tentang Hipertensi Portal Sirosis: Pendekatan dari Patofisiologi ke Terapi

Baru
Bab· Juli 2021

DOI: 10.9734/bpi/hmms/v13/9900D
KUTIPAN BACA
0 48
5 penulis, termasuk:
Lakmie Gunarathne Peter Angus

Universitas Melbourne Universitas Melbourne
6PUBLIKASI40KUTIPAN 369PUBLIKASI12.666KUTIPAN
LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL
Chandana B Herat
UNSW Sydney
84PUBLIKASI1,798KUTIPAN
LIHAT PROFIL
Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:
RESEP HERBAL ASLI HEPATOPROTECTIVE: EFEKTIFITAS OSBECKIA OCTANDRA (HEEN BOWITIYA)Lihat proyek
AIMS65Lihat proyek
Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah olehChandana B Heratpada 07 Agustus 2021.
Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Bab 8
ISBN Cetak: 978-93-91473-77-8, ISBN eBuku: 978-93-91473-78-5
Studi Tentang Hipertensi Portal Sirosis:

Pendekatan dari Patofisiologi ke Terapi
Baru
Lakmie S. Gunarathne1, Harinda Rajapaksha2, Nicholas Shackel3,

Peter W. Angus4, Chandana B. Herath1,5*
DOI: 10.9734/bpi/hmms/v13/9900D
ABSTRAK
Penyebab paling umum morbiditas dan mortalitas pada pasien sirosis adalah hipertensi portal dan perdarahan
dari varises gastroesofageal. Hipertensi portal diprakarsai oleh peningkatan resistensi pembuluh darah
intrahepatik dan keadaan sirkulasi hiperdinamik. Yang terakhir ini dibedakan oleh curah jantung yang tinggi,
peningkatan volume darah total, dan vasodilatasi splanknik, yang semuanya menghasilkan peningkatan aliran
darah mesenterika. Pembuluh darah splanknik dan hati keduanya ditargetkan oleh manajemen farmakologis
pada hipertensi portal sirosis. Obat-obatan yang menargetkan komponen sistem renin angiotensin klasik (RAS),
seperti penghambat enzim pengubah angiotensin dan penghambat reseptor tipe 1 angiotensin II, diharapkan
dapat mengurangi tonus pembuluh darah intrahepatik dengan mengurangi deposisi matriks ekstraseluler dan
vasoaktivitas sel kontraktil, dan dengan demikian meningkatkan hipertensi portal. Efek di luar target seperti
hipotensi sistemik dan gagal ginjal telah diamati dengan ini
obat-obatan. Akibatnya, non-selective --blocker (NSBBs) adalah terapi andalan saat ini untuk mencegah
perdarahan varises dan meningkatkan kelangsungan hidup pasien dengan menurunkan tekanan portal. NSBB ini
berfungsi dengan menurunkan curah jantung dan vasodilatasi splanknik, namun kebanyakan pasien tidak
mendapatkan respon terapeutik yang memadai, dan sebagian besar pasien tidak dapat mentolerir obat-obatan
ini. Meskipun statin telah ditunjukkan untuk mengurangi tekanan portal dan kematian secara keseluruhan pada
pasien sirosis bila diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan NSBB, uji klinis acak lebih lanjut dengan
populasi pasien yang lebih besar dan titik akhir klinis spesifik diperlukan. Temuan terbaru dari penelitian yang
melihat potensi penggunaan penghambat komponen RAS alternatif untuk menghambat vasodilatasi splanknikus
pada hipertensi portal memberikan bukti kuat yang dapat mengarah pada pengembangan obat yang
menargetkan dasar vaskular splanknik untuk menghambat vasodilatasi splanknik pada hipertensi portal. Ulasan
ini menguraikan mekanisme yang mendasari patogenesis hipertensi portal dan upaya untuk memberikan
pembaruan pada pendekatan terapeutik yang tersedia saat ini dalam pengelolaan hipertensi portal, dengan
fokus pada bagaimana RAS alternatif dapat dimanipulasi dalam pencarian kami untuk keamanan, spesifik, dan
efektif. terapi baru untuk mengobati hipertensi portal pada sirosis.
Kata kunci: Hipertensi portal; Sirosis; resistensi pembuluh darah intrahepatik; peredaran darah hiperdinamik
negara; vasodilatasi splanknik; aliran darah portal; betablocker non-selektif; sistem rennin
angiotensin alternatif.
1. PERKENALAN
Sirosis dan komplikasinya menyebabkan sejumlah besar kematian setiap tahun di seluruh dunia. Pada
tahun 2017, studi Global Burden of Disease (GBD) melaporkan lebih dari 1,32 juta kematian terkait sirosis
_________________________________________________________________________________________
1Departemen Kedokteran, Sekolah Kedokteran Melbourne, Universitas Melbourne, Heidelberg, VIC 3084, Australia.
2Oracleuntuk Penelitian, Oracle Australia, VIC 3000, Australia.
3Lembaga Penelitian ANZAC, Concord, NSW 2139, Australia.
4Departemen Gastroenterologi, Kesehatan Austin, Heidelberg, VIC 3084, Australia.
South Western Sydney Clinical School, Fakultas Kedokteran, Universitas New South Wales, Institut Ingham untuk Penelitian
5
Medis Terapan, Liverpool, NSW 2170, Australia.
* Penulis korespondensi: E-mail: c.herath@unsw.edu.au ;
Sorotan Kedokteran dan Ilmu Kedokteran Vol. 13
Studi Tentang Hipertensi Portal Sirosis: Pendekatan dari Patofisiologi ke Terapi Baru
di seluruh dunia, terhitung sekitar 2,4 persen dari semua kematian [1]. Hipertensi portal berkembang pada
lebih dari 90% pasien sirosis, dan kondisi ini merupakan prekursor sebagian besar kematian pasien sirosis
[2]. Hipertensi portal non-sirosis adalah jenis hipertensi portal yang terjadi tanpa adanya sirosis hati [3] .
Mayoritas komplikasi yang terjadi pada pasien dengan sirosis dekompensasi termasuk
pengembangan varises gastro-esofagus, asites, peritonitis bakteri spontan (SBP), sindrom
hepatorenal (HRS), sindrom hepato-paru (HPS), hiper-splenisme, dan bahkan hepatoma. Karsinoma
seluler (HCC), terkait dengan evolusi hipertensi portal [4-7]. Diskusi tentang komplikasi ini selain
hipertensi portal dan perdarahan varises berada di luar cakupan ulasan ini dan pembaca dirujuk ke
ulasan luar biasa yang diterbitkan di tempat lain [8-12]. Varises gastroesofageal adalah hasil yang
paling signifikan secara klinis, berkontribusi pada 25-50% kematian pada pasien karena
kecenderungannya untuk pecah dan perdarahan [2,13,14].
Selama beberapa dekade terakhir, banyak kemajuan telah dibuat dalam pemahaman patofisiologi
hipertensi portal pada sirosis. Awalnya disarankan bahwa hipertensi portal hanyalah konsekuensi
dari distorsi arsitektur jaringan normal dan fungsi di hati sirosis [15,16]. Namun, selanjutnya
ditunjukkan bahwa peningkatan aliran masuk portal yang disebabkan oleh vasodilatasi splanknikus
juga memainkan peran penting [15,17,18].
Kemajuan dalam pemahaman ini telah menyebabkan pengembangan strategi terapi baru. Namun, pilihan
pengobatan baru ini, termasuk penggunaan non-selective --blocker (NSBBs), tidak efektif pada semua pasien
yang menyoroti pentingnya mengembangkan terapi baru yang dapat secara tepat menargetkan hipertensi
portal pada sirosis. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sistem renin angiotensin (RAS) adalah sistem
fisiologis penting yang berkontribusi terhadap hipertensi portal dan karena itu merupakan target potensial untuk
farmakoterapi masa depan [19-21]. Mendukung ini, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa obat yang
memodulasi sistem renin angiotensin (RAS) mengurangi tekanan portal pada model hewan sirosis dan pasien
manusia dengan hipertensi portal [22-26].
Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menguraikan jalur patofisiologi yang mengarah pada
perkembangan hipertensi portal pada sirosis, pendekatan metodologis untuk diagnosis klinis dan
pendekatan terapeutik saat ini dalam pengelolaan kondisi ini. Berdasarkan bukti dari kemajuan
terbaru dalam penelitian RAS, khususnya bekerja pada peran "sumbu alternatif" dari RAS, dalam
ulasan ini kami secara khusus menekankan kontribusi RAS terhadap patogenesis hipertensi portal
sirosis dan bagaimana sistem ini dapat dimanipulasi untuk merumuskan terapi baru untuk
mengobati kondisi ini.
2. PATOFISIOLOGI HIPERTENSI PORTAL
Perubahan tekanan di sepanjang pembuluh darah (ΔP) dihasilkan dari interaksi aliran darah (Q) dan hambatan
(R) yang berlawanan dengan aliran tersebut. Dengan demikian, perubahan resistensi vaskular dan/atau aliran
darah akan diterjemahkan ke dalam perubahan tekanan. Sifat fisik yang sama dapat digunakan untuk
menentukan faktor yang berkontribusi terhadap hipertensi portal. Dalam sirkulasi portal, Q mewakili aliran
masuk vena portal dan R mewakili resistensi vaskular portal yang berlawanan dengan aliran tersebut.
Perkembangan hipertensi portal sirosis merupakan efek kumulatif dari peningkatan resistensi vena portal
terhadap aliran vena masuk karena perubahan anatomi dan fungsional dalam sirkulasi intrahepatik dan
peningkatan aliran vena portal sebagai akibat dari vasodilatasi splanknik dan peningkatan curah jantung [27,28] .
2.1 Peningkatan Resistensi Vaskular Intrahepatik
Peningkatan resistensi vaskular hepatik pada hepar yang mengalami sirosis merupakan akibat dari obstruksi tetap yang
disebabkan oleh perubahan struktural hepar, dan perubahan tonus vaskular hepatik. Obliterasi vaskular oleh
pembentukan jaringan parut dan nodul regeneratif di hati sirosis selama remodeling jaringan dan jaringan parut
berkontribusi sekitar 70% dari peningkatan resistensi hati [29,30]. Sel stellata hepatik yang teraktivasi (HSCs) yang
bertanggung jawab atas produksi matriks ekstra seluler (ECM) yang berlebihan mendorong pembentukan jaringan
parut, sehingga menggantikan jaringan hati fungsional dengan matriks fibrosa
62
[19,31,32]. Sisa 30% peningkatan resistensi hati diatur oleh kontraksi HSC teraktivasi dan sel otot
polos pembuluh darah (VSMC) yang dimodulasi oleh berbagai vasokonstriktor [24,25]. Tingkat
angiotensin II (Ang II), peptida vasokonstriktor kuat dari RAS, meningkat di hati sirosis, menambah
proliferasi HSC dan vasokonstriksi sinusoidal melalui peningkatan ekspresi reseptor tipe 1 Ang II
(AT1R) pada HSC [33-35] . Herath dan rekan telah menunjukkan bahwa AT1R yang diregulasi di hati
tikus sirosis merespons Ang II dengan peningkatan respons vasokonstriksi dibandingkan dengan hati
kontrol perfusi [24]. Seiring perkembangan penyakit hati, HSC yang teraktivasi meningkatkan
produksi peptida vasokonstriktor kuat lainnya, endotelin-1 (ET-1).SEBUAH) dan B2 (ETRB2), dan
meningkatkan proliferasi dan kontraksi HSC, sehingga meningkatkan tonus dan resistensi vaskular
hepatik [36,37]. Selain itu, prostaglandin yang diturunkan dari siklooksigenase (COX) (prostaglandin
H2 (PGH2)) dan tromboksan A2 (TXA2), dan leukotrien yang diturunkan dari lipoksigenase (LTs) juga
diproduksi secara berlebihan di hati sirosis yang memodulasi tonus vaskular hati [38,39].
Peningkatan tonus vaskular intrahepatik selanjutnya dipengaruhi oleh disfungsi endotel yang
ditandai dengan penurunan bioavailabilitas vasodilator intrahepatik seperti oksida nitrat (NO),
bersama dengan peningkatan pelepasan vasokonstriktor [29,39,40]. Berkurangnya aktivitas endotel
oksida nitrat sintase (eNOs) bertanggung jawab untuk penurunan produksi NO hati dan gangguan
vasodilatasi intrahepatik [41,42]. Berkurangnya aktivitas eNOS terutama disebabkan oleh pengikatan
eNOS ke protein penghambat caveolin-1 dalam sel endotel vena dan sinusoidal dari hati sirosis [43].
Namun, kontribusi dari banyak faktor lain juga telah dijelaskan, seperti disregulasi fosforilasi eNOS
karena sinyal abnormal oleh regulator protein kinase B, berkurangnya ekspresi eNOS activator G-
protein ditambah reseptor kinase interaktor-1,
2.2 Mengurangi Resistansi Vaskular Splanknik dan Peningkatan Aliran Darah Splanknik
Seperti diuraikan di atas, vasodilatasi splanknik yang menyebabkan peningkatan aliran darah portal juga berkontribusi
pada patogenesis hipertensi portal. Berbeda dengan adanya disfungsi endotel terhadap vasodilator pada pembuluh
darah hati, pada pembuluh darah splanknik yang sirosis, vasodilatasi didorong oleh produksi berlebihan vasodilator
lokal, yang, bersama dengan hipokontraktilitas vaskular intrinsik memungkinkan peningkatan aliran darah melalui
pembuluh splanknik.
Sel endotel vaskular splanknik hiperaktif memproduksi NO secara berlebihan sebagai respons terhadap
rangsangan yang berbeda seperti tegangan geser, sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF) [39, 40, 48, 49]. Isomer utama yang bertanggung jawab atas produksi NO yang berlebihan pada pembuluh
darah splanknik adalah eNOS. Ketika dilepaskan dari sel endotel, NO berdifusi ke dalam sel otot polos pembuluh
darah (VSMC), di mana secara langsung merangsang guanylate cyclase yang terikat membran untuk melepaskan
guanosin monofosfat siklik (cGMP) dari guanosin trifosfat (GTP). Selanjutnya, cGMP menginduksi K+ eflux
meningkatkan Ca . intraseluler2+ konsentrasi dan mengaktifkan cGMP tergantung protein kinase untuk
defosforilasi myosin light chain kinase (MLCK), menginduksi vasodilatasi [38,40] (Gbr. 1). Molekul vasodilatasi
seperti angiotensin-(1-7) [22], cannabinoid endogen (ECs) dan karbon monoksida (CO) [50] telah terbukti
mengatur jalur vasodilatasi melalui mekanisme yang bergantung pada eNO/NO.
Beberapa bukti penelitian mendukung peningkatan peran eNOS dalam peningkatan produksi berlebih NO
di dasar vaskular splanknik pada sirosis. Telah dilaporkan bahwa ada peningkatan aktivitas eNOS dan
kadar nitrit dalam sirkulasi portal pasien sirosis manusia yang menjalani transplantasi hati [51]. Sesuai
dengan ini, peningkatan ekspresi dan aktivitas eNOS telah dilaporkan pada pembuluh darah splanknikus
pada tikus hipertensi portal [52-55]. Sejumlahin-vivo dan in-vitro penelitian telah menunjukkan bahwa
penghambatan eNOS dengan inhibitor NOS non-selektif, N(G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME),
mengurangi hipokontraktilitas vaskular dan volume plasma, dan meningkatkan tekanan perfusi pada tikus
hipertensi portal [25, 56 -59], memberikan bukti pentingnya sistem eNOS/NO pada vasodilatasi splanknik
dan sistemik pada sirosis. Mendukung ini, denudasi
63
pembuluh darah untuk menghilangkan hipokontraktilitas vaskular yang diperbaiki endotel, menunjukkan bahwa
produksi NO yang berlebihan bergantung pada endotel [60, 61].
Namun, NOS/NO bukan satu-satunya sistem yang terlibat dalam mengubah hemodinamik splanknik pada
sirosis. Fakta ini dibuktikan oleh penelitian di mana penghambatan NO atau penggundulan pembuluh
darah tikus sirosis gagal untuk sepenuhnya menormalkan hipokontraktilitas pembuluh darah splanknik
[56, 58, 62, 63]. Selain itu, tikus knockout gen eNOS dan/atau iNOS masih mengembangkan sirkulasi
hiperdinamik setelah induksi hipertensi portal [64]. Hal ini menunjukkan bahwa selain NO, vasodilator
parakrin/autokrin lainnya seperti prostaglandin I2, (PGI2), faktor hiperpolarisasi turunan endotelium
(EDHFs) termasuk asam epoksieikosatrienoat, hidrogen sulfida (H2S), karbon monoksida (CO), dan
cannabinoids endogen (ECs) dapat berkontribusi pada patogenesis sirkulasi hiperdinamik dan vasodilatasi
splanknik pada sirosis [40, 65]. Hal ini menunjukkan bahwa molekul seperti PGI2 [66-68] dan ECs [69]
mengaktifkan adenil siklase untuk meningkatkan pelepasan cAMP sebagai respons terhadap rangsangan
mekanik/humoral, sehingga menginduksi relaksasi VSMC. Mekanisme vasodilatasi H2S telah terbukti diatur
melalui pembukaan K+-ATP saluran [70]. Dengan tidak adanya NO, EDHFs juga bertindak sebagai molekul
vasodilatasi yang menonjol, untuk menginduksi vasodilatasi melalui metabolisme asam arakidonat dan
aktivasi K+.+ saluran di VSMC [40, 71, 72]. Sementara sistem eNOS/NO dan EDHF dapat berpartisipasi dalam
respon vasodilatasi pada pembuluh darah yang sama, bukti juga menunjukkan kemungkinan bahwa
kontribusi masing-masing sistem mungkin bergantung pada ukuran pembuluh darah [73]. Ini didasarkan
pada pengamatan bahwa berbagai daerah arteri mesenterika superior tikus merespons secara berbeda
terhadap relaksasi yang bergantung pada endotelium yang diinduksi asetilkolin, dan dibandingkan dengan
pembuluh saluran besar seperti aorta, telah ditunjukkan bahwa kontribusi NO paling menonjol dalam
aorta dengan ekspresi eNOS tertinggi, sedangkan EDHF paling menonjol di arteri mesenterika distal yang
menyertai ekspresi eNOS paling sedikit [73-75].
Perlu dicatat bahwa keadaan sirkulasi hiperdinamik vasodilatasi ini tetap ada meskipun aktivasi sistem vasokonstriktor kuat dalam sirkulasi sistemik
seperti RAS, sistem endotelin dan tonus simpatis. Tampaknya resistensi terhadap agen vasokonstriktor ini kemungkinan disebabkan oleh adanya
hiporesponsif vaskular intrinsik dari pembuluh splanknik/sistemik [28, 30, 76]. Sejumlah penelitian pada manusia dan hewan telah menunjukkan
hiporesponsif vaskular splanknik terhadap berbagai vasokonstriktor termasuk ET-I, Ang II, - agonis adrenoseptor, neuropeptida Y dan vasopresin
pada sirosis. Mendukung ini, penurunan tingkat portal ET-1 ditemukan disertai dengan peningkatan ekspresi ET vasodilatasi.B reseptor di kedua sel
endotel pembuluh darah mesenterika dan otot polos tikus sirosis [77]. Peningkatan nyata konsentrasi norepinefrin telah terdeteksi dalam sirkulasi
portal pada manusia dan tikus yang mengalami sirosis, namun diusulkan bahwa aktivasi berlebihan simpatis yang berkelanjutan dengan
norepinefrin dapat menyebabkan desensitisasi vaskular, sehingga memperburuk vasodilatasi splanknik pada sirosis [78, 79]. Demikian pula,
konsentrasi plasma Ang II juga meningkat pada sirosis [80], namun berspekulasi bahwa pengikatan protein desensitisasi reseptor seperti arrestin-2
dan GRK2 ke AT1R mungkin bertanggung jawab atas hiporeaktivitas vaskular terhadap Ang II [81]. Juga telah disarankan bahwa meskipun
reaktivitas yang dilemahkan terhadap vasokonstriktor, ekspresi dan afinitas beberapa reseptor terhadap vasokonstriktor endogennya tidak
berubah, dan oleh karena itu, perubahan dalam jalur transduksi sinyal hilir kemungkinan besar bertanggung jawab atas hipo-reaktivitas vaskular ini
[81-83]. Namun, fenomena hipokontraktilitas pembuluh darah splanknik sirosis dipertanyakan oleh penelitian terbaru yang diterbitkan oleh
laboratorium kami, menunjukkan bahwa respon pressor pembuluh splanknik yang diperoleh dari penerima transplantasi hati ke Ang II mirip
dengan kontrol pembuluh splanknik [84]. Secara keseluruhan, hasil ini menyiratkan lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk mengklarifikasi hipo-
responsif vaskular splanknik terhadap berbagai vasokonstriktor pada hipertensi portal. fenomena hipokontraktilitas pembuluh darah splanknik
sirosis ini dipertanyakan oleh penelitian terbaru yang diterbitkan oleh laboratorium kami, menunjukkan bahwa respon pressor pembuluh splanknik
yang diperoleh dari penerima transplantasi hati ke Ang II mirip dengan kontrol pembuluh splanknik [84]. Secara keseluruhan, hasil ini menyiratkan
lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk mengklarifikasi hipo-responsif vaskular splanknik terhadap berbagai vasokonstriktor pada hipertensi
portal. fenomena hipokontraktilitas pembuluh darah splanknik sirosis ini dipertanyakan oleh penelitian terbaru yang diterbitkan oleh laboratorium
kami, menunjukkan bahwa respon pressor pembuluh splanknik yang diperoleh dari penerima transplantasi hati ke Ang II mirip dengan kontrol
pembuluh splanknik [84]. Secara keseluruhan, hasil ini menyiratkan lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk mengklarifikasi hipo-responsif
vaskular splanknik terhadap berbagai vasokonstriktor pada hipertensi portal.
2.3 PEMBENTUKAN JAMINAN PORTOSISTEMIK
Perkembangan jaringan pembuluh darah vena dari kolateral porto-sistemik juga menyertai perkembangan
hipertensi portal pada sirosis. Pembentukan kolateral melalui aktivasi angiogenesis dimodulasi oleh
beberapa faktor pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor pertumbuhan
plasenta (PLDF), faktor turunan epitel pigmen (PEDF) dan faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF)
[29, 38, 49, 85]. Memblokir reseptor VEGF dan PDGF dengan pemberian sorafenib selama satu bulan telah
terbukti mengurangi tingkat kolateralisasi dan tekanan portal pada tikus sirosis
64
[86, 87], dan penurunan aliran vena portal pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler [88]. Beberapa
penelitian juga menunjukkan bahwa peningkatan regulasi NO dalam pembuluh darah splanknikus juga berperan
dalam pembentukan kolateral [48]. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oksidase juga telah
terbukti memainkan peran penting dalam hipertensi portal dengan memodulasi angiogenesis splanknik dan
pembentukan kolateral portosistemik [89].
Gambar 1. Usulan jalur sinyal hilir dari vasodilatasi yang bergantung pada endotelium di
pembuluh darah splanknikus
Nitric oxide (NO) adalah mediator kunci dari vasodilatasi mesenterika pada sirosis. G protein-coupled receptor
(GPCR)- aktivasi G-protein yang dimediasi meningkatkan produksi dan aktivasi sejumlah jalur vasodilatasi
termasuk endotel nitric oxide synthase/nitric oxide (eNOS/NO), vasodilatasi prostasiklin, dan metabolit
metabolisme asam arakidonat (AA) yang bertindak sebagai faktor hiperpolarisasi yang diturunkan dari endotel (EDHFs)
seperti asam epoksieikosatrienoat (EET) dalam sel endotel vaskular (VEC). eNOS mengubah L-arginin untuk menghasilkan
NO yang berdifusi ke dalam sel otot polos pembuluh darah (VSMC). Dalam VSMCs, NO yang mengaktifkan membran-
mengikat enzim guanylyl cyclase untuk melepaskan siklik guanosin monofosfat (cGMP) dari guanosin trifosfat
(GTP), memediasi vasodilatasi dengan meningkatkan K+ penghabisan melalui konduktansi besar (BKCa2+) dan
konduktansi menengah (IKCa2+) saluran kalium yang diaktifkan kalsium dan dengan menurunkan Ca2+ masuk
melalui saluran kalsium berpintu tegangan (VGCC), dan dengan defosforilasi rantai ringan miosin. Selain NO,
vasodilator seperti prostaglandin I2 (PGI2), berasal dari AA oleh aksi enzim siklooksigenase (COX) yang mengaktifkan
enzim adenilil siklase yang terikat membran untuk melepaskan adenosin monofosfat siklik (cAMP)
dari adenosin trifosfat (ATP), menyebabkan vasodilatasi dengan meningkatkan K+ efluks dan defosforilasi
rantai ringan miosin. EET yang diturunkan dari AA oleh aksi epoksigenase endotel seperti sitokrom
P450 (CYP450) langsung bekerja pada Ca2+ dan K+ saluran, menyebabkan hiperpolarisasi membran VSMC dan
vasodilatasi selanjutnya.
3. DIAGNOSIS KLINIS HIPERTENSI PORTAL
Hipertensi portal didefinisikan sebagai peningkatan berkelanjutan dalam gradien tekanan antara sirkulasi portal dan
sistemik. Parameter yang paling umum digunakan untuk mengukur tekanan portal adalah tekanan hepatik
65
gradien tekanan vena (HVPG), gradien tekanan antara vena portal (PV) dan vena cava inferior (IVC)
[12]. Pada orang sehat, HVPG normal adalah 1-5 mmHg. Pada sirosis kompensasi, HVPG antara 6-10
mmHg menandakan hipertensi portal subklinis ringan, sementara komplikasi hipertensi portal yang
signifikan secara klinis berkembang bila melebihi 10 mmHg. Sirosis dekompensasi ditandai dengan
HVPG di atas 12 mmHg, yang dimanifestasikan oleh perkembangan pirau porto-sistemik, ruptur
varises dan perdarahan [90,91]. Selain itu, telah dilaporkan bahwa kemungkinan bertahan hidup
pada pasien sirosis dengan HVPG di atas 16 mmHg berada di bawah 70% dari pasien yang memiliki
HVPG di bawah tingkat ini dan bahwa tingkat kelangsungan hidup yang buruk ini terkait dengan
kelas Child-Pugh [92].
Tekanan portal dapat diukur pada hewan percobaan dengan kanulasi langsung vena portal atau
anak sungainya, vena mesenterika superior. Namun, ini tidak layak dalam pengaturan klinis dan oleh
karena itu, pengukuran HVPG telah diadopsi sebagai metode yang paling umum untuk pemantauan
tekanan portal. Dalam teknik ini, kateter berujung balon Prancis dimasukkan ke dalam vena jugularis
interna kanan dan dimajukan melalui atrium kanan dan IVC ke dalam vena hepatik (HV) di bawah
bimbingan fluoroskopi. Tekanan vena hepatik bebas (HVP) diukur ketika ujung kateter bebas di
dalam HV. Balon kemudian dipompa sehingga menyumbat aliran dan menciptakan kolom darah
statis proksimal, yang mentransmisikan tekanan dari sinusoid hepatik ke kateter. Untuk
mendapatkan pengukuran tekanan yang akurat dan andal, pembacaan dilacak secara permanen dan
setidaknya 3 pembacaan tekanan diperoleh setelah oklusi HV untuk menghitung tekanan vena
hepatik terjepit (WHVP) [93]. HVPG adalah perbedaan antara WHVP dan HVP, dan merupakan ukuran
tekanan sinusoidal yang berkorelasi erat dengan tekanan portal [94]. Dalam hati normal, HVPG
sedikit lebih rendah dari tekanan portal, karena keseimbangan tekanan melalui sinusoid yang saling
berhubungan. Namun, pada sirosis hati, kolom darah statis yang dibuat dengan menyumbat vena
hepatik tidak dapat didekompresi pada tingkat sinusoidal karena gangguan koneksi antara sinusoid,
oleh karena itu, HVPG memberikan perkiraan tekanan portal yang baik pada sirosis [90, 94 , 95].
Namun,
4. KECERDASAN BUATAN DALAM MEMPREDIKSI HIPERTENSI PORTAL SIGNIFIKAN

SECARA KLINIS
Meskipun HVPG dianggap sebagai standar emas dalam pengukuran tekanan portal, teknik ini
bersifat invasif dan keandalannya tergantung pada pengalaman dokter yang melakukan prosedur
tersebut. Oleh karena itu, metode untuk mengevaluasi keparahan fibrosis dan kekakuan hati seperti
elastografi transien hati, elastografi ultrasound, ultrasonografi dan tes serum yang ditingkatkan
dengan doppler dan kontras, telah dikembangkan dan divalidasi sebagai alat untuk prediksi adanya
hipertensi portal yang signifikan secara klinis dan varises gastroesofageal menggunakan penilaian
luas sirosis sebagai prediktor luasnya hipertensi portal [96, 97].
Studi terbaru berfokus pada integrasi kecerdasan buatan dalam diagnosis penyakit hati dan hipertensi
portal. Studi tersebut menggunakan program berbasis komputer untuk menentukan apakah ada korelasi
antara penanda diagnostik yang berbeda dan hasil klinis. Program komputer ini menggunakan analisis
statistik non-linier untuk membangun hubungan antara variabel input dan output yang berbeda. Sebuah
studi baru-baru ini menggunakan jaringan saraf tiruan (JST) membandingkan kinerja diagnostik dari tujuh
variabel input (elastografi sementara dan enam tes serum) dalam memprediksi adanya sirosis, hipertensi
portal yang signifikan secara klinis dan varises esofagus pada pasien [96]. Studi ini mengungkapkan bahwa
kekakuan hati yang diukur dengan elastografi transien dapat digunakan untuk mendeteksi hipertensi
portal dan varises dengan > Akurasi 80% melalui JST. Studi lain menunjukkan efektivitas perangkat lunak
data mining dalam membangun hubungan antara berbagai variabel input, termasuk parameter klinis,
penanda serum, ultrasonografi hati dan elastografi sementara, dibandingkan dengan tekanan portal yang
diukur dengan HVPG [98]. Perangkat lunak ini menggunakan meta-algoritma klasifikasi yang berbeda pada
kumpulan data yang dipilih untuk menunjukkan bahwa ada hubungan antara variabel input di atas dan
hipertensi portal yang diukur, menyarankan analisis meta-algoritma ini
66
dapat digunakan sebagai pengganti pengukuran tekanan portal dengan HVPG. Sementara metode ini bekerja dengan
baik pada sirosis lanjut dengan hipertensi portal yang sudah mapan, mereka bekerja kurang baik pada tahap awal
penyakit hati.
5. MANIFESTASI KLINIS HIPERTENSI PORTAL
Sebagian besar peristiwa yang terjadi selama evolusi penyakit hati kronis adalah konsekuensi dari
hipertensi portal. Manifestasi klinis dari sirosis dekompensasi termasuk pembentukan varises dan
perdarahan varises, asites, sindrom hepato-renal (HRS) dan sindrom hepato-pulmoner (HPS) secara
langsung berhubungan dengan perkembangan sirkulasi hiperdinamik, vasodilatasi splanknik dan
hipertensi portal pada sirosis. . Perlu dicatat bahwa pada tahun 2016, HRS tipe 1 dan 2 direklasifikasi
masing-masing sebagai HRS-AKI dan HRS-NAKI, dengan perbedaan antara keduanya tergantung
pada lintasan kenaikan kreatinin di atas baseline [99, 100]. Sekitar 30% pasien mengalami kegagalan
organ ekstrahepatik dan gagal hati kronis akut (ACLF) diikuti oleh sirosis dekompensasi [101].
Perkembangan peristiwa dekompensasi dikaitkan dengan pengurangan kelangsungan hidup rata-
rata pasien menjadi kurang dari 2 tahun, dari 12 tahun pada pasien sirosis tanpa komplikasi ini [91].
Mortalitas meningkat pada ACLF menjadi 50% dari 14% pada sirosis akut kompensasi, terutama
karena kurangnya pilihan pengobatan untuk mencegah perkembangan penyakit [101].
Sirkulasi hiperdinamik pada sirosis ditandai dengan vasodilatasi sistemik dan splanknik, ekspansi
volume plasma dan peningkatan indeks jantung. Vasodilatasi splanknik menghasilkan volume darah
yang berlebihan di kompartemen vaskular splanknik, yang menyebabkan penurunan volume darah
arteri efektif (EABV). Selanjutnya, sistem neuro-hormonal endogen seperti RAS dan sistem saraf
simpatis diaktifkan dalam upaya untuk mengembalikan volume darah normal melalui peningkatan
retensi natrium dan air dan dengan mempromosikan vasokonstriksi dan peningkatan curah jantung
[11] (Gbr. 2). Namun, pada sirosis dekompensasi, mekanisme kompensasi ini tidak efektif karena
hipokontraktilitas vaskular splanknik intrinsik.
5.1 Pembentukan Varises Gastroesofageal dan Pendarahan Varises
Perkembangan varises gastroesofageal dan perdarahan gastrointestinal bagian atas yang masif merupakan
penyebab utama kematian pada pasien sirosis. Varises adalah pelebaran komunikasi vena kolateral yang
terbentuk antara sirkulasi portal dan sistemik, terutama di daerah gastrointestinal bagian atas. Varises dapat
mengalihkan 90% atau lebih aliran portal yang meningkat kembali ke jantung. Akhirnya mereka merombak dan
semakin membesar untuk mengakomodasi peningkatan aliran darah menghasilkan risiko pecah dan perdarahan
[12].
Pada pasien sirosis, sirkulasi kolateral mulai berkembang ketika HVPG naik di atas 10 mmHg. Ketika HVPG
meningkat di atas 12 mmHg, ada risiko signifikan pecahnya varises dan perdarahan [90, 91]. Sejauh ini
yang paling signifikan secara klinis dan relevan di antaranya adalah varises gastroesofageal, meskipun
dapat juga terjadi di dalam lambung, rektum, omentum, dan di tempat lain di saluran cerna. Varises
gastroesofagus lebih rentan terhadap perdarahan karena kurangnya dukungan jaringan eksternal dan
gradien tekanan trans-luminal yang tinggi karena tekanan luminal esofagus negatif selama inspirasi [102,
103].
Setelah diagnosis sirosis, varises terdeteksi pada sekitar 30% dan 60% dari pasien kompensasi dan
dekompensasi, masing-masing [104-106]. Pasien tanpa varises mengembangkannya pada tingkat 8% per tahun.
Studi tindak lanjut jangka panjang mengungkapkan hingga 90% pasien sirosis akhirnya akan mengembangkan
varises. Ada risiko 10-30% untuk ruptur varises dalam tahun pertama diagnosis [107]. Meskipun kemajuan dalam
pengelolaan perdarahan varises dalam beberapa dekade terakhir, rata-rata 6 minggu kematian di rumah sakit
perdarahan varises pertama masih mendekati 20% [102, 108, 109].
67
Gambar 2. Patofisiologi komplikasi pada sirosis dekompensasi

Vasodilatasi splanknik dan pengurangan selanjutnya dari volume darah arteri efektif (EABV) memicu aktivasi
mekanisme homeostatis seperti sistem renin angiotensin (RAS) dan sistem saraf simpatik (SNS) untuk meningkatkan
retensi natrium dan air dan vasokonstriksi. Peningkatan tekanan hidrostatik dan peningkatan permeabilitas kapiler di
pembuluh splanknik menyebabkan kebocoran kelebihan cairan ke dalam rongga peritoneum dan timbulnya asites.
Pembuluh darah ginjal hiper-responsif terhadap sistem vasokonstriktor sirkulasi yang diaktifkan, menciptakan defisit
perfusi ginjal dan laju filtrasi glomerulus (GFR) yang pada gilirannya mengarah pada pengembangan sindrom
hepatorenal (HRS). Pada sirosis dekompensasi, mekanisme kompensasi untuk mengembalikan EABV adalah:
tidak efektif karena hipokontraktilitas vaskular splanknik intrinsik dan kardiomiopati.
6. FARMAKOTERAPI TARGET HIPERTENSI PORTAL PADA SIRHOSIS
Pengobatan hipertensi portal ditujukan pada modifikasi gaya hidup (yaitu penghapusan agen etiologi)
dikombinasikan dengan farmakoterapi untuk mengobati manifestasi klinisnya [110]. Selama beberapa
dekade terakhir, sejumlah kemajuan telah dibuat dalam pengembangan strategi pengobatan baru untuk
mengobati hipertensi portal dan komplikasinya seperti perdarahan varises. Terapi ini bertujuan untuk
mengurangi risiko perdarahan dari varises dengan menurunkan HVPG setidaknya 20% dari tekanan awal
atau kurang dari 12 mmHg. Namun, efektivitas obat yang tersedia saat ini termasuk NSBB dalam
pengobatan perdarahan varises terbatas, oleh karena itu ada kebutuhan berkelanjutan untuk penyelidikan
dan pengembangan terapi baru.
6.1 Terapi Menargetkan Vasodilatasi Splanknik
6.1.1 Non-Selective Beta-Blocker (NSBB)
Pada tahun 1981, non-selective --blocker (NSBBs) pertama kali diperkenalkan sebagai pengobatan untuk
perdarahan gastrointestinal berulang pada pasien dengan sirosis [111]. Kemudian, mereka terbukti serupa
68
efektif dalam profilaksis primer untuk perdarahan varises [112]. Sejak itu, efektivitas NSBBs sebagai farmakoterapi lini
pertama dalam perdarahan varises telah didokumentasikan oleh banyak uji klinis [113-117]. NSBB menurunkan HVPG
dengan dua mekanisme utama; pertama, dengan mengurangi curah jantung yang mengarah pada penurunan
berikutnya dalam aliran darah splanknik (blokade adrenergik -1 jantung) dan kedua dengan meningkatkan resistensi
pembuluh darah splanknik dengan memungkinkan aktivitas alfa-adrenergik vasokonstriksi tanpa hambatan sehingga
mengurangi aliran darah portal (splanknik -2-adrenergik). blokade) [26, 118-120].
Asosiasi Amerika untuk studi penyakit hati (AASLD) pedoman, British Society of Gastroenterology (BSG) pedoman dan konsensus Baveno VI
merekomendasikan penggunaan NSBBs di kedua profilaksis primer dan sekunder perdarahan varises [121-123], dan efektivitas mereka telah telah
dibuktikan oleh sejumlah uji klinis. Pada pasien dengan varises kecil yang sudah ada, NSBB memperlambat perkembangan varises kecil menjadi
varises besar (11% dan 37%, NSBB vs kontrol plasebo) dan menurunkan insiden perdarahan varises pertama (12% dan 22%, NSBB vs kontrol
plasebo). , masing-masing) [124]. Pada pasien dengan varises sedang atau besar dan pada risiko tinggi perdarahan, mereka mengurangi risiko
perdarahan menjadi 14% dari 30% pada subyek kontrol [125]. Efektivitas NSBBs dalam profilaksis sekunder telah ditunjukkan oleh penelitian yang
menunjukkan bahwa pada satu tahun pengobatan dengan propranolol, obat mengurangi perdarahan berulang pasien sirosis dengan perdarahan
gastrointestinal [111, 114]. Namun, NSBB tidak sama efektifnya dalam mencegah perkembangan varises baru pada pasien sirosis dini dengan
hipertensi portal subklinis ringan [120]. Selain itu, obat ini dikontraindikasikan pada pasien pada saat perdarahan varises akut karena hipotensi
sistemik dan efek samping jantung [126]. NSBB tidak sama efektifnya dalam mencegah perkembangan varises baru pada pasien sirosis dini dengan
sistemik dan efek samping jantung [126]. NSBB tidak sama efektifnya dalam mencegah perkembangan varises baru pada pasien sirosis dini dengan
sistemik dan efek samping jantung [126].
Meskipun efektivitas klinisnya terbukti, NSBB tradisional seperti propranolol dan nadolol
dikontraindikasikan atau ditoleransi dengan buruk hingga 15-20% pasien dan hingga 60% pasien
tidak mencapai penurunan HVPG yang berguna secara terapeutik dengan NSBB ini [107, 127 , 128].
NSBB menghasilkan sejumlah efek samping jantung dan non-jantung, seperti sakit kepala, kelelahan,
asma dan sesak napas, yang menyebabkan penghentian pengobatan pada sekitar 15% pasien dalam
uji klinis [129, 130].
Efek -1-adrenergik dari NSBBs dalam mengurangi curah jantung memiliki efek samping yang merugikan pada
pasien dengan sirosis lanjut. Pada pasien sirosis tahap akhir dengan asites refrakter dan/atau SBP, NSBB
menumpulkan kemampuan untuk mempertahankan tekanan darah arteri sistemik yang memadai, dan perfusi
ginjal yang rusak dapat menyebabkan perkembangan HRS [131, 132], dan pada sirosis tahap akhir NSBB
memiliki dikaitkan dengan peningkatan kematian [133]. Penggunaan NSBB juga dikontraindikasikan pada sekitar
15% pasien sirosis yang menderita asma, penyakit paru obstruktif kronik, fungsi jantung yang buruk atau
tekanan darah rendah [91].
NSBB tradisional dan paling banyak digunakan dalam praktik klinis adalah propranolol dan nadolol. Banyak uji klinis
menunjukkan bahwa kedua obat memiliki efektivitas yang sama dalam profilaksis primer perdarahan varises. Namun,
beberapa penelitian menunjukkan bahwa efek samping yang dihasilkan oleh nadolol (9-13%) lebih rendah dibandingkan
dengan propranolol (12-31%), meskipun perbandingan langsung antara kedua kelompok belum dilakukan [134]. Selain
itu, dibandingkan dengan propranolol, nadolol memiliki waktu paruh yang lebih lama dalam sirkulasi dikaitkan dengan
kelarutan lipid yang rendah dan metabolisme hati, sehingga pasien dapat diberi dosis lebih jarang [135].
Serupa dengan propranolol, timolol NSBB efektif dalam mengurangi HVPG, terutama pada sirosis
dini (12% dan 13% pengurangan timolol dan propranolol, masing-masing) [136, 137]. NSBB lain yang
digunakan sebagai obat antihipertensi termasuk sotalol, pindolol dan penbutalol mungkin juga
efektif dalam pengobatan hipertensi portal; namun, kemanjuran obat ini belum diuji pada pasien
dengan varises esofagus.
NSBB, carvedilol, telah terbukti lebih efektif daripada propranolol dalam mengurangi tekanan portal
[138]. Dalam satu uji klinis, carvedilol dan propranolol menghasilkan penurunan HVPG lebih dari 20%
dari nilai awal, atau kurang dari 12 mmHg, masing-masing pada 64% dan 14% pasien sirosis [139].
Selain aktivitas --blocker yang kuat dalam mengurangi vasodilatasi splanknik, efektivitas carvedilol
kemungkinan karena potensi aktivitas anti-1 adrenergiknya, yaitu sekitar sepersepuluh dari aktivitas
--blocker-nya, sehingga mengurangi resistensi vaskular intrahepatik [140] . Jadi, sementara
69
carvedilol menurunkan curah jantung bersamaan dengan peningkatan resistensi splanknikus dengan
memblokir reseptor -, aktivitas reseptor anti-1 membantu menurunkan tonus vaskular hati dan resistensi
hati [141]. Selain itu, carvedilol juga diketahui memiliki sifat antioksidan, antifibrotik, dan antiinflamasi,
yang berpotensi bermanfaat bagi pasien dengan sirosis lanjut [135]. Namun, efek anti-1 vasodilatasi dari
carvedilol memiliki potensi untuk meningkatkan hipotensi sistemik, menyebabkan penurunan perfusi
ginjal dan oleh karena itu, aplikasi klinisnya terbatas, terutama pada pasien sirosis dengan asites refrakter
dan pada pasien dengan sirosis dekompensasi lanjut. 139, 142]. Namun, labetalol, NSBB lain dengan
aktivitas anti-1 adrenergik serupa gagal mengurangi HVPG pada pasien dengan sirosis [143]. Meskipun
studi individu menunjukkan bahwa carvedilol mungkin lebih efektif daripada NSBB tradisional seperti
propranolol dalam mencegah perdarahan varises pada pasien sirosis, meta-analisis baru-baru ini yang
secara sistematis menganalisis sepuluh uji klinis acak menggunakan carvedilol, propranolol dan nadolol,
menyimpulkan bahwa carvedilol tidak seefektif sebagai NSBB tradisional dalam mengurangi kematian,
perdarahan varises dan efek samping yang serius [144]. Dengan demikian, penulis menyimpulkan bahwa
bukti tambahan diperlukan dari uji klinis acak yang cukup bertenaga, jangka panjang, buta ganda,
mengevaluasi hasil klinis dan hemodinamik. Yang penting, di Inggris, ada uji klinis acak yang cukup kuat
yang sedang berlangsung membandingkan efektivitas carvedilol vs plasebo [145] dan carvedilol vs terapi
ligasi varises endoskopik [146] pada pasien sirosis dan hasil dari studi ini belum dipublikasikan. Ini adalah
percobaan pertama yang menyelidiki efektivitas carvedilol pada perdarahan varises pada pasien sirosis.
Penghambat reseptor -1 selektif seperti atenolol dan metoprolol juga mengurangi HVPG pada pasien sirosis.
Pengurangan HVPG yang dicapai dengan penghambat selektif ini terkait dengan efek yang dimediasi blokade
reseptor -1 pada indeks jantung, yang kontras dengan efek kumulatif jantung (-1) dan splanknik (-2) dari NSBB
seperti propranolol. Dilaporkan bahwa kemanjuran atenolol dalam mengurangi HVPG dan perdarahan varises
kurang dan tidak berkelanjutan pada pasien sirosis dibandingkan dengan propranolol [147, 148]. Demikian pula,
pengobatan dengan metoprolol juga dikaitkan dengan tingkat perdarahan berulang yang lebih tinggi [149].
Berdasarkan temuan ini dan juga karena efek sampingnya yang mendalam pada jantung, penghambat reseptor
-1 selektif oleh karena itu tidak direkomendasikan dalam profilaksis perdarahan varises [128].
6.1.2 Terapi lain yang menargetkan vasodilatasi splanknik
Vasokonstriktor splanknik seperti vasopresin, somatostatin dan analognya digunakan sendiri atau dalam
kombinasi dengan terapi endoskopi untuk mengobati pasien dengan perdarahan varises akut [121].
Mirip dengan NSBB, vasopresin mengurangi tekanan portal dengan menghasilkan vasokonstriksi
splanknik dan dengan demikian menurunkan aliran darah vena portal. Namun, karena kemampuan
vasokonstriksinya yang kuat, vasopresin telah terbukti menghasilkan beberapa efek samping pada
jantung dan sirkulasi sistemik termasuk hipertensi, aritmia ventrikel, iskemia jantung dan perifer, dan
iskemia usus [134]. Terapi kombinasi nitrogliserin vasodilator telah terbukti melawan efek samping
jantung dari vasopresin pada pasien sirosis dan hewan percobaan [150]. Terlipresin analog
vasopresin sintetis yang selektif untuk reseptor vasopresin V1 memiliki efek samping yang jauh lebih
sedikit dan oleh karena itu, dianjurkan untuk pasien dengan perdarahan varises akut [151, 152].
Namun, terlipressin tidak tersedia di beberapa negara termasuk Amerika Serikat dan Kanada.
Pengobatan dengan somatostatin dan analognya seperti octreotide dan vapreotide juga
direkomendasikan untuk pengobatan perdarahan varises akut [153]. Di antaranya, hanya octreotide
yang tersedia di banyak negara termasuk Amerika Serikat. Meskipun obat ini sebelumnya
ditunjukkan untuk mempromosikan vasokonstriksi splanknik melalui penghambatan pelepasan
glukagon peptida vasodilatasi, sekarang diketahui bahwa efek vasokonstriksi yang dimediasi
reseptor adrenergik -1 lokal dari somatostatin bertanggung jawab untuk melawan vasodilatasi
splanknik. Sebuah meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa kemanjuran somatostatin/
octreotide pada perdarahan ulang varises serupa dengan vasopresin/terlipresin [154]. Dalam
pedoman saat ini, bagaimanapun,
70
6.2 Terapi yang Menargetkan Peningkatan Resistensi Vaskular Intrahepatik
Pengurangan resistensi intrahepatik dan/atau porto-collateral menggunakan agen vasodilatasi seperti

nitrat juga bisa menjadi pendekatan terapi yang ideal dalam pengobatan hipertensi portal pada sirosis.
Agen ini seperti isosorbide-5-mononitrate (ISMN), tidak efektif bila diberikan sebagai monoterapi tetapi bila
diberikan sebagai pengobatan kombinasi dengan NSSB meningkatkan kemanjuran NSBB dalam
pengurangan HVPG, dan mungkin sangat berguna dalam profilaksis sekunder untuk varises. perdarahan
[158] Pengobatan gabungan, telah terbukti efektif untuk pasien yang tidak menanggapi pengobatan NSBB
standar saja [124, 159].
Penghambat reseptor adrenergik -1 selektif seperti prazosin adalah terapi eksperimental lain untuk modifikasi
tonus vaskular intrahepatik. Sebuah penelitian pada 12 pasien dengan varises esofagus menunjukkan bahwa
pemberian prazosin jangka pendek dan jangka panjang mengurangi HVPG masing-masing sebesar 25% dan 19%
dari nilai awal [160]. Namun, prazosin menghasilkan efek samping jangka panjang yang merusak pada pasien
sirosis dengan mempromosikan vasodilatasi perifer dan meningkatkan retensi natrium dan air, yang mengarah
ke pengembangan asites. Sebuah studi yang membandingkan efek terapi kombinasi propranolol dengan ISMN
atau prazosin menunjukkan bahwa pengobatan propranolol plus prazosin mengurangi HVPG pada pasien sirosis
lebih dari pengobatan propranolol plus ISMN [161]. Namun, hipotensi sistemik lebih jelas dengan terapi
kombinasi prazosin dibandingkan dengan ISMN.
Statin adalah kategori terapi lain yang telah dipelajari secara luas dalam modulasi resistensi
intrahepatik dan tonus vaskular. Obat ini telah terbukti secara selektif meningkatkan aktivitas eNOS
pada sirosis hati, mempromosikan produksi NO dalam sel endotel sinusoidal hepatik, sehingga
mereka tampak berperilaku sebagai 'vasodilator selektif hati sejati' pada sirosis [47, 162, 163]. Di hati
sirosis, statin juga mengurangi kontraksi dan proliferasi HSC myofibroblastik dengan memblokir jalur
landak non-kanonik RhoAdependent [164]. Selain itu, statin telah terbukti mengurangi
neoangiogenesis dan aliran kolateral dengan menumpulkan jalur pensinyalan landak non-kanonik
pada sirosis eksperimental [164].
Sejumlah studi klinis telah menyoroti potensi pentingnya penggunaan statin seperti simvastatin dan
atorvastatin dalam pengobatan hipertensi portal pada sirosis. Baru-baru ini, tinjauan sistematis dan
meta-analisis merangkum hasil dari 13 penelitian yang menggunakan statin pada pasien dengan
penyakit hati kronis, untuk menunjukkan bahwa obat ini secara signifikan mengurangi
perkembangan penyakit hati kronis menjadi sirosis dekompensasi sebesar 46%, kematian pasien
sebesar 46%. , dan risiko perdarahan varises dan perkembangan hipertensi portal sebesar 26% pada
pasien sirosis [165]. Sebuah uji coba terkontrol acak buta ganda multisenter yang penting
menunjukkan bahwa pengobatan dengan simvastatin secara signifikan mengurangi HVPG (8,3%)
pada pasien sirosis dengan hipertensi portal, tanpa menginduksi hipotensi arteri, mendukung
argumen bahwa obat ini adalah 'vasodilator selektif hati sejati' [166]. Simvastatin juga menghasilkan
efek aditif dalam mengurangi HVPG pada pasien yang menerima pengobatan NSBB (sebesar 11%),
mungkin terkait dengan peningkatan bioavailabilitas NO dalam sirkulasi sinusoidal hati [119]. Dalam
uji klinis lain baru-baru ini, penambahan simvastatin ke pengobatan NSBB menurunkan mortalitas
secara keseluruhan pada pasien meskipun gagal untuk mengurangi tingkat perdarahan ulang dari
varises [167]. Sementara penelitian ini menunjukkan bahwa 3% dari pasien yang diobati dengan
simvastatin mengalami efek samping yang merugikan seperti rhabdomyolysis, uji klinis yang lebih
baru menunjukkan bahwa risiko terkait statin tampaknya terkait dengan dosis [168].
Sebuah studi baru-baru ini pada model hewan percobaan menunjukkan bahwa statin mungkin memiliki efek
yang berbeda pada hipertensi portal sirosis dan non-sirosis. Ushner dan rekan menunjukkan bahwa dalam
model tikus hipertensi portal non-sirosis, statin memperburuk aliran portosystemic shunt dan hipertensi portal,
melalui peningkatan angiogenesis ekstrahepatik melalui jalur landak kanonik [164], menunjukkan bahwa dalam
pengaturan klinis, penggunaan statin bisa mungkin terbatas pada pasien sirosis dengan hipertensi portal.
71
Pengiriman vasodilator hepatik selektif seperti NO juga telah diidentifikasi sebagai strategi ideal dalam
modifikasi tonus vaskular intrahepatik. Tanpa diduga, pengiriman donor NO spesifik hati NCX-100 gagal
menurunkan HVPG dalam uji klinis fase II [169]. Selain itu, antioksidan seperti asam askorbat, kafein dan
coklat hitam diusulkan sebagai terapi yang meningkatkan disfungsi endotel pada sirosis [170-172]. Bukti
eksperimental juga menunjukkan bahwa inhibitor multikinase seperti sorafenib dapat digunakan untuk
menghambat pembentukan kolateral dan/atau neoangiogenesis dengan memblokir reseptor VEGF dan
PDGF. Namun, tantangan dengan terapi ini adalah ketidakmampuan obat untuk membedakan
neoangiogenesis patologis dari neoangiogenesis fisiologis seperti perubahan siklik pada saluran
reproduksi wanita [86, 87, 173].
Clonidine agonis reseptor -2 adrenergik selektif adalah terapi potensial lain untuk pengobatan hipertensi portal
pada sirosis. Agonis reseptor -2 mengurangi aktivitas simpatis dan menurunkan curah jantung serta
meningkatkan tonus vena portal, sehingga diharapkan dapat menurunkan aliran masuk vena portal. Penelitian
telah menunjukkan bahwa clonidine mengurangi HVPG >10% dari baseline pada sekitar 87% pasien sirosis
alkoholik [174]. Namun, kegunaan klonidin sebagai pengobatan untuk hipertensi portal dibatasi oleh efek
samping sistemik dan ginjal yang merugikan [175].
7. SISTEM RENIN ANGIOTENSIN (RAS)
Sistem renin angiotensin (RAS) telah lama dikenal sebagai kaskade enzimatik sederhana yang bertanggung
jawab untuk regulasi homeostasis kardiovaskular dan cairan. Namun, pemahaman tentang sistem ini telah
berubah secara dramatis selama beberapa dekade terakhir. Sekarang diketahui bahwa selain peran
fisiologisnya, RAS juga memediasi fungsi regulasi kompleks yang terlibat dalam perkembangan penyakit
dan penyembuhan luka [176, 177].
RAS terdiri dari dua sumbu yang berfungsi saling bergantung (Gbr. 3). "Sumbu klasik" dari RAS terdiri
dari enzim pengubah angiotensin (ACE), peptida vasokonstriksi Ang II dan reseptornya AT1R. ACE
memotong dekapeptida angiotensin I (Ang I) yang tidak aktif secara biologis menjadi oktapeptide
Ang II. Ang II adalah vasokonstriktor kuat yang bekerja melalui AT1R dalam mengatur tekanan darah,
dan homeostasis cairan dan elektrolit [53, 178]. Selain peran vasoaktifnya, Ang II memainkan peran
penting dalam respon penyembuhan luka melalui proliferasi sel, peradangan jaringan dan
fibrogenesis [179-183].
Sekarang diketahui ada "sumbu alternatif" dari RAS yang terdiri dari karboksipeptidase ACE2 aktifnya,
homolog struktural ACE, efektor heptapeptide Ang-(1-7) dan reseptornya Mas. ACE2 memotong residu
terminal-C tunggal dari Ang II dan Ang I untuk menghasilkan Ang-(1-7) dan angiotensin-(1-9) (Ang-(1-9)),
masing-masing [184-186]. Dibandingkan dengan ACE, afinitas ACE2 untuk membelah Ang I rendah;
namun, ACE2 memiliki afinitas lebih dari 400 kali lipat untuk membelah Ang II untuk menghasilkan Ang-
(1-7) [24, 187-190]. Ang-(1-7) juga dapat dibentuk dari Ang I dan Ang-(1-9) dengan aksi enzimatik dari netral
endopeptidase neprilysin dan ACE, masing-masing [24, 190, 191].
Pada tahun 1988, Schiavone dan rekan menerbitkan laporan pertama dari tindakan biologis Ang-(1-7) yang
dicirikan in vitro [192], yang segera diikuti oleh laporan yang menunjukkan in vivo aksi peptida [193].
Setelah penemuan ini, banyak penelitian membuktikan bahwa itu adalah peptida aktif yang memiliki efek
berlawanan dengan Ang II, termasuk vasodilatasi [25, 194-197]. Selain itu, Ang-(1-7) juga memiliki sifat anti-
inflamasi, anti-fibrotik dan anti-proliferatif, sehingga memperlambat perkembangan penyakit, termasuk
hati kronis [80, 198] jantung [199-202] dan ginjal [203-207] ] penyakit. Bukti yang tersedia menunjukkan
bahwa efek vasodilatasi Ang-(1-7) diatur melalui peningkatan produksi NO [208-212] melalui aktivasi eNOS
dalam sel endotel [25, 212, 213]. Telah ditunjukkan bahwa Ang-(1-7) mengatur fosforilasi Ser1177/Thr495
untuk meningkatkan aktivitas eNOS dan produksi NO melalui jalur sensitif P13K/Akt [212]. Juga telah
ditunjukkan bahwa Ang-(1-7) memediasi vasodilatasi dengan mempotensiasi bradikinin, peptida efektor
dari sistem kalikrein-kinin, untuk melepaskan NO dan prostasiklin vasodilatasi. Hal ini menunjukkan bahwa
sistem kallikrein-kinin dan eNOS keduanya berkontribusi pada vasodilatasi yang dimediasi Ang-(1-7) [208,
211, 214-216].
72
Identifikasi Ang-(1-7) sebagai peptida fungsional dari RAS alternatif memberikan dorongan untuk menyelidiki lebih lanjut mekanisme
kerjanya. Bukti kehadiran reseptor Ang-(1-7) spesifik datang dalam sebuah penelitian yang menunjukkan bahwain vivo dan in vitro
tanggapan fungsional untuk Ang (1-7) dihapuskan oleh analog Ang-(1-7) sintetis D-Ala7-Ang-(1-7) (A779), sedangkan efek Ang-II tidak
dapat diblokir oleh A779 [217]. Selanjutnya, studi pengikatan radioligand dalam sel endotel aorta sapi menunjukkan bahwa baik A779,
dan agonis Ang-(1-7) non-peptida AVE0991 bersaing untuk mengikat dengan Ang-(1-7), yang mengarah pada spekulasi bahwa Ang-( 1-7)
harus memiliki reseptor spesifik [218, 219]. Pada tahun 2003, Santos dan rekan menemukan reseptor fungsional untuk Ang-(1-7) dan
menamakannya sebagai reseptor Mas (MasR), yang merupakan reseptor berpasangan protein G yang dikodekan oleh protoonkogen Mas
[220]. Spesifisitas MasR ke Ang-(1-7) ditunjukkan oleh Ang-(1-7) gagal mengikat ginjal tikus knockout MasR (MasR-KO), dan Ang-(1-7) gagal
mengerahkan vasodilatasi respon dalam cincin aorta diisolasi dari tikus ini. Lebih-lebih lagi, pembuluh arteri mesenterika yang diisolasi
dari tikus MasR-KO menunjukkan respon vasodilatasi tumpul terhadap asetilkolin, menunjukkan disfungsi endotel pada tikus Mas-KO,
yang menegaskan peran MasR dalam mengatur tonus vaskular [221, 222]. Mengkonfirmasi peran MasR dalam memodulasi tonus
vaskular, Xu dan rekan telah menunjukkan bahwa penghapusan MasR menghasilkan peningkatan tekanan darah dan disfungsi endotel
[223]. Dalam penelitian lain, penghapusan MasR mengubah fungsi ventrikel, resistensi pembuluh darah dan meningkatkan profil
profibrotik dan Ca . Xu dan rekan telah menunjukkan bahwa penghapusan MasR menghasilkan peningkatan tekanan darah dan disfungsi
endotel [223]. Dalam penelitian lain, penghapusan MasR mengubah fungsi ventrikel, resistensi pembuluh darah dan meningkatkan profil
profibrotik dan Ca . Xu dan rekan telah menunjukkan bahwa penghapusan MasR menghasilkan peningkatan tekanan darah dan disfungsi
endotel [223]. Dalam penelitian lain, penghapusan MasR mengubah fungsi ventrikel, resistensi pembuluh darah dan meningkatkan profil
profibrotik dan Ca .2+ regulasi di kardiomiosit, lebih lanjut menyiratkan signifikansi fungsional dari sumbu Ang-(1-7)/MasR [224, 225].
Gambar 3. Gambaran umum sistem renin angiotensin

Efek dari sistem renin angiotensin (RAS) ditentukan oleh keseimbangan antara "sumbu klasik" dan "sumbu
alternatif". Sumbu klasik terdiri dari angiotensin converting enzyme (ACE), angiotensin II, angiotensin
reseptor tipe 1 II (AT1R) dan reseptor angiotensin II tipe 2 (AT2R), yang memediasi vasokonstriksi (AT1R) atau
fungsi vasodilatasi (AT2R), jalur proinflamasi dan profibrogenik. Sumbu alternatif terdiri dari enzim pengubah
angiotensin 2 (ACE2), angiotensin (1-7) dan reseptor Mas (MasR) menentang efek RAS klasik [53]. Studi terbaru
mengidentifikasi bahwa aksi vasodilatasi angiotensin-(1-7) juga diperantarai
melalui Mas-related G protein-coupled receptor-type D (MrgD), yang juga memediasi aksi alamandine.
Namun, penelitian yang lebih baru berspekulasi tentang keberadaan reseptor kedua untuk Ang-(1-7) yang
tampaknya memainkan peran utama dalam mengendalikan tonus vaskular. Bukti awal untuk ini berasal
dari penelitian yang menunjukkan bahwa efek vasodilatasi Ang-(1-7) pada aorta tikus tidak dapat diblokir
oleh penghambat MasR A779, tetapi sepenuhnya dihilangkan oleh antagonis Ang-(1-7) sintetis D- Pro7-Ang-
(1-7) (D-Pro) [226]. Selanjutnya, pekerjaan dari laboratorium kami menunjukkan bahwa di hati tikus perfusi
sirosis, efek pengurangan tekanan perfusi Ang-(1-7) diblokir oleh D-Pro tetapi tidak oleh A779,
menunjukkan adanya subpopulasi reseptor selain MasR yang sensitif terhadap D-Pro [25]. Lautner dan
rekan mampu mengkarakterisasi reseptor baru, yang mereka identifikasi sebagai G . terkait Mas
73
protein-coupled receptor type-D (MrgD), yang diaktifkan saat mengikat peptida alamandine RAS vasodilatasi
yang baru ditemukan [227]. Yang penting, mereka menemukan bahwa efek vasodilatasi alamandine diblokir oleh
D-Pro, tetapi tidak oleh A779. Ini mengkonfirmasi laporan sebelumnya bahwa sel COS yang diekspresikan secara
berlebihan dengan MasR atau MrgD melepaskan asam arakidonat sebagai respons terhadap stimulasi Ang-(1-7),
menunjukkan bahwa MasR dan MrgD memediasi aksi Ang-(1-7) dengan melepaskan asam arakidonat. , sebuah
molekul prekursor dari jalur sinyal vasodilatasi intraseluler yang menonjol [228] (Gbr. 1). Baru-baru ini, penelitian
lain sangat mendukung konsep bahwa MrgD adalah reseptor kedua untuk Ang-(1-7) dengan menunjukkan
bahwa tanpa adanya aktivasi MasR atau MrgD, sel mesangial gagal meningkatkan pelepasan siklik adenosin
monofosfat (cAMP) sebagai respons terhadap Ang-(1-7), dan baik A779 maupun D-Pro menghapus pelepasan
cAMP oleh sel HEK293 yang ditransfeksi dengan MasR atau MrgD [229]. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa
tikus MrgD-KO memiliki respon hemodinamik yang terganggu terhadap pemberian Ang-(1-7). Temuan ini secara
kolektif menegaskan bahwa MrgD adalah reseptor fungsional yang memediasi efek vasodilatasi Ang- (1-7).
8. RAS PADA HIPERTENSI PORTAL
Telah diketahui dengan baik bahwa RAS diaktifkan pada sirosis dan memainkan peran utama dalam
perkembangan hipertensi portal [4, 176, 230, 231] (Gbr. 4). Pada pasien sirosis dan model sirosis
hewan, komponen sumbu klasik dan alternatif RAS diregulasi secara nyata.[34, 53, 80]. Pekerjaan dari
laboratorium kami dan lainnya menunjukkan bahwa komponen RAS klasik, khususnya ACE dan Ang II
meningkat secara signifikan dalam sirkulasi dan hati hewan sirosis, berkontribusi terhadap fibrosis
hati dan peningkatan tonus pembuluh darah intrahepatik [25, 35, 232- 234]. Konsisten dengan ini,
blokade RAS klasik telah terbukti meningkatkan fibrosis hati eksperimental dan resistensi pembuluh
darah intrahepatik [24, 232, 235-237]. Penemuan terbaru menunjukkan bahwa komponen RAS
alternatif termasuk ACE2 dan Ang-(1-7) juga diregulasi dalam sirkulasi dan hati hewan sirosis [35, 80,
233]. Penting, komponen RAS ini juga meningkat di dasar vaskular splanknik dari hewan sirosis dan
telah disarankan untuk memainkan peran penting dalam vasodilatasi splanknik dan perkembangan
hipertensi portal [22, 23]. Oleh karena itu, manipulasi RAS, khususnya RAS alternatif, dapat
memberikan pendekatan baru untuk mengobati hipertensi portal pada sirosis.
8.1 RAS dalam Peningkatan Resistensi Vaskular Intrahepatik
Pada sirosis hati, tingkat Ang II meningkat secara nyata, mendorong proliferasi HSC dan produksi ECM [19, 238],
yang meningkatkan resistensi intrahepatik terhadap aliran portal. Penghambatan aksi Ang II melalui ACE
inhibitor (ACEi) dan/atau penghambat reseptor angiotensin (AT1R blocker) (ARBs), oleh karena itu telah terbukti
tidak hanya untuk melemahkan fibrosis hati tetapi juga untuk mengurangi resistensi intrahepatik pada model
hewan sirosis [232, 239 , 240].
Selain itu, fenotip kontraktil teraktivasi dari HSCs mengekspresikan peningkatan AT1R dan berkontraksi sebagai
respons terhadap Ang II dan dengan demikian meningkatkan vasokonstriksi sinusoidal, yang menyebabkan
peningkatan resistensi vaskular intrahepatik [33, 178]. Mendukung fenomena ini, pekerjaan dari laboratorium
kami menunjukkan bahwa respons vasokonstriksi terhadap pemberian Ang II meningkat pada preparasi hati
tikus sirosis yang diperfusi dibandingkan dengan hati yang sehat, mungkin melalui efek Ang II pada AT1R yang
diregulasi dalam sel VSMC dan HSC miofibroblastik sinusoidal. [24]. Studi ini juga menunjukkan bahwa produksi
Ang II di hati meningkat pada sirosis, menunjukkan bahwa Ang II yang diproduksi secara lokal berkontribusi
pada peningkatan resistensi pembuluh darah intrahepatik dan menyoroti pentingnya RAS hati dalam regulasi
hipertensi portal.
Telah disarankan bahwa peningkatan ekspresi lokal dari komponen RAS alternatif mungkin efektif dalam
melawan efek merugikan dari RAS klasik pada sirosis hati [53]. Mendukung konsep ini, penelitian yang
diterbitkan oleh laboratorium kami menunjukkan bahwa ekspresi berlebihan spesifik hati dari ACE2
memperbaiki fibrosis hati dan meningkatkan perfusi hati dengan mengurangi kadar profibrotik dan
peptida vasokonstriktor Ang II dengan peningkatan bersamaan dalam antifibrotik dan vasodilator peptida
Ang-(1 -7) [241]. Temuan ini mendukung penelitian sebelumnya yang diterbitkan oleh laboratorium kami
bahwa infus Ang-(1-7) ke tikus sirosis secara signifikan meningkatkan fibrosis hati dengan
74
menekan aktivasi HSC, meskipun tekanan portal tidak diukur dalam penelitian ini [80]. Dukungan langsung
untuk tindakan vasodilatasi Ang-(1-7) di hati sirosis berasal dari pekerjaan yang dilakukan di laboratorium
kami yang menunjukkan bahwadi tempat preparat hati tikus sirosis perfusi yang dipra-konstriksi dengan
Ang II atau metoxamine menjalani respons vasodilatasi yang bergantung pada endotel, dan independen
AT1R/AT2R terhadap infus Ang-(1-7) [25]. Selain itu, pekerjaan oleh laboratorium kami juga menunjukkan
bahwa pemberian Ang-(1-7) atau agonis MasR non-peptida AVE0911 mengurangi aktivasi HSC tikus primer
dalam kultur sedangkan penghambat MasR A779 meningkatkan aktivasinya, sebagaimana tercermin dari
peningkatan -- ekspresi SMA. Dengan kata lain, efek antifibrotik dan vasodilatasi yang dapat dihasilkan
oleh komponen RAS alternatif diharapkan dapat memperbaiki hipertensi portal dengan mengurangi
resistensi pembuluh darah intrahepatik.
8.2 RAS dalam Penurunan Resistensi Vaskular Splanknik
Berbeda dengan efek molekul vasoaktif dalam pembuluh darah intrahepatik, pembuluh darah sistemik dan
splanknikus hiporesponsif terhadap vasokonstriktor sirkulasi termasuk Ang II dan dengan demikian, pembuluh
darah ini tetap melebar pada sirosis [242-244].
Angiotensin converting enzyme 2 dan produksi Ang-(1-7) meningkat pada pembuluh darah splanknik pada
tikus sirosis dan pasien sirosis dibandingkan dengan kontrol yang sehat, menunjukkan peran potensial
Ang-(1-7) dalam vasodilatasi splanknik pada sirosis [22] . Menariknya, dalam sirkulasi sistemik kadar Ang-
(1-7) meningkat seiring dengan perkembangan penyakit hati tetapi Ang II meningkat hanya setelah
terjadinya hipertensi portal [35, 80, 245]. Pada pasien sirosis pada transplantasi hati, rasio Ang-(1- 7)/Ang II
meningkat dalam sirkulasi splanknik dibandingkan dengan sirkulasi sistemik, dan berkorelasi negatif
dengan resistensi vaskular sistemik, menunjukkan bahwa ada peningkatan aktivitas Ang lokal. -(1-7) di
kompartemen vaskular splanknikus [245]. Bukti fungsional untuk hubungan ini berasal dari pekerjaan yang
diterbitkan oleh laboratorium kami bahwa infus Ang-(1-7) mengurangi resistensi vaskular splanknikus pada
tikus sirosis ke tingkat yang jauh lebih besar daripada pada kontrol, menunjukkan bahwa Ang-(1-7) adalah
kuncinya. mediator vasodilatasi splanknik pada sirosis [22]. Konsisten dengan peningkatan aktivitas Ang-
(1-7), MasR juga diregulasi pada pembuluh splanknik sirosis manusia dan tikus, dan penghambat MasR
A779 memblokir efek vasodilatasi Ang-(1-7) dan sangat mengurangi vasodilatasi splanknik pada tikus
sirosisin vivo [22]. Selain itu, kami baru-baru ini menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa selain MasR,
reseptor alternatif untuk Ang-(1-7), MrgD, juga diregulasi di pembuluh splanknikus tikus sirosis [23]. Studi
ini menunjukkan bahwa baik blokade MasR dan MrgD meningkatkan hipertensi portal, kemungkinan
melalui penghambatan vasodilatasi splanknik yang dimediasi Ang-(1-7) [23].
Dilatasi vaskular splanknikus juga telah dikaitkan dengan hiporesponsif vaskular intrinsik terhadap
vasokonstriktor termasuk Ang II pada sirosis [246-248]. Mendukung iniin vitro kerja pembuluh darah,
vasokonstriksi yang diukur dengan mengevaluasi respons aliran darah lengan bawah terhadap pemberian Ang II
intra-arterial ditemukan lebih rendah pada pasien sirosis dibandingkan dengan kontrol yang sehat [249].
Wawasan mekanistik dalam hal ini diberikan oleh penelitian yang menunjukkan bahwa ekspresi AT1R normal
atau diregulasi di pembuluh splanknik dari pasien sirosis [81, 83], menunjukkan bahwa hiporesponsif vaskular
terhadap vasopresor kemungkinan disebabkan oleh perubahan yang terjadi di hilir AT1R [82, 250]. Untuk
mendukung fenomena ini, Ferlitsch dan rekan mendemonstrasikan bahwa penurunan respon aliran darah
lengan bawah terhadap pemberian vasopresor intra-arteri termasuk Ang II pada pasien sirosis benar-benar
dikembalikan ke subjek kontrol dengan pemberian bersama vitamin C, menunjukkan bahwa generasi spesies
oksigen reaktif intraseluler (ROS), yang terkait erat dengan aktivasi AT1R, mungkin bertanggung jawab untuk
hiporesponsif terhadap Ang II [243]. Namun, temuan ini tidak sesuai dengan temuan sebelumnya yang
menunjukkan bahwa stimulasi protein G independen AT1R dengan AICl3/NaF menginduksi respon kontraktil utuh
dari arteri hepatik yang besarnya serupa dengan pembuluh kontrol yang diperoleh dari donor organ dan
menyarankan bahwa hiporesponsif terhadap Ang II mungkin terkait dengan fenomena spesifik reseptor yang
terlokalisasi di hulu dari tingkat protein G [ 246]. Berbeda dengan temuan ini, penelitian terbaru yang diterbitkan
oleh laboratorium kami menggunakan pembuluh arteri splanknikus yang diisolasi dari penerima transplantasi
hati menunjukkan bahwa mereka tidak hiporesponsif terhadap efek pressor Ang II [84]. Dengan demikian, ada
data literatur yang bertentangan mengenai vasoaktivitas arteri splanknikus [84, 246, 248] dan arteri lengan
bawah [243, 249] terhadap vasopresor seperti Ang II, menyiratkan lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk
memperjelas vasoaktivitas mesenterika.
75
pembuluh darah arteri pada hipertensi portal karena tidak hanya tempat tidur vaskular yang berbeda dapat merespon secara
berbeda terhadap vasopresor tetapi juga perbedaan dalam respon vasoaktif mungkin karena efek peracikan dari kondisi
eksperimental yang berbeda [251].
Gambar 4. Perubahan patofisiologi yang diperantarai sistem angiotensin renin pada hipertensi portal
Di hati sirosis, "sumbu klasik" dari sistem renin angiotensin (RAS) mendominasi. Vasokonstriktor
octapeptide angiotensin II (Ang), melalui reseptor Ang II tipe 1 (AT1R) dalam sel stelata hati (HSC)
meningkatkan pengendapan protein matriks ekstraseluler (ECM), menciptakan penghalang tetap untuk
aliran darah portal dalam hati sirosis. Selain itu, Ang II juga meningkatkan tonus vaskular intrahepatik
dengan merangsang kontraksi HSC teraktivasi dan sel otot polos vaskular (VSMC). Pengurangan pelepasan
molekul sinyal intraseluler vasodilatasi seperti oksida nitrat (NO) dari sel endotel vaskular (VEC) oleh aksi
sintase NO endotel (eNOS) lebih lanjut merusak vasodilatasi intrahepatik. Sebaliknya, "sumbu alternatif"
dari RAS mendominasi di tempat tidur vaskular splanknik sirosis. Vasodilator heptapeptide angiotensin-
(1-7) (Ang-(1-7)), melalui reseptornya Mas (MasR) dan, Mas terkait protein G ditambah reseptor tipe-D
(MrgD), meningkatkan pelepasan NO dari VEC untuk meningkatkan relaksasi VSMC yang menyebabkan
vasodilatasi splanknik. Kondisi ini dapat diperburuk oleh hipokontraktilitas vaskular intrinsik arteri
mesenterika terhadap vasokonstriktor seperti Ang II. Selain aktivitas NO, pelepasan faktor endothelium-
derived hyperpolarizing (EDH) poten lainnya seperti asam epoksieikosatrienoat (EET) yang berasal dari
asam arakidonat (AA) dari fosfolipid membran mungkin memainkan peran penting dalam vasodilatasi
splanknik dengan meningkatkan K+
efluks melalui Ca2+-aktif K+ saluran (KCa2+) di VSMC. Ini menyebabkan peningkatan aliran darah portal,
menghasilkan peningkatan tekanan portal.
9. MANIPULASI RAS PADA HIPERTENSI PORTAL
Jelas bahwa RAS berkontribusi pada patogenesis hipertensi portal. Sementara penghambatan RAS klasik
diharapkan untuk mengurangi tonus pembuluh darah intrahepatik, penghambatan RAS alternatif dalam
pembuluh darah splanknik diharapkan untuk meningkatkan hipertensi portal dengan meningkatkan resistensi
pembuluh darah splanknik. Dengan demikian, baik RAS klasik maupun alternatif adalah target potensial yang
dapat dimanipulasi pada hipertensi portal.
76
9.1 Menargetkan RAS Klasik pada Hipertensi Portal
Sejak kontribusi utama RAS klasik untuk meningkatkan resistensi intrahepatik pada sirosis
diidentifikasi melalui bukti dari penelitian pada sirosis eksperimental, efek penghambatan RAS klasik
telah dipelajari dalam sejumlah uji klinis. Efek antihipertensi portal ACE inhibitor (ACEi) seperti
kaptopril dan enalapril, dan penghambat reseptor angiotensin (ARB) seperti losartan, candesartan
dan irbesartan telah dipelajari. Obat-obat ini diharapkan dapat mengurangi tekanan portal dengan
mengurangi peningkatan resistensi intrahepatik yang diperantarai Ang II pada sirosis. Selain
mengurangi produksi Ang II dari Ang I, penghambatan ACE juga mencegah degradasi vasodilatasi
Ang-(1-7), dan diharapkan dapat meningkatkan konsentrasi Ang-(1-7) intrahepatik.
Sebuah meta-analisis komprehensif oleh Tandon dan rekan meringkas temuan dari sembilan belas uji
klinis yang mencakup tiga ACEi dan sembilan studi ARB yang dilakukan hingga 2009 [26]. Analisis ini
menyimpulkan bahwa ACEi dan/atau ARB sama efektifnya dengan NSBB pada sirosis Pugh A Anak usia dini
di mana ACEi/ARB menunjukkan penurunan yang serupa pada HVPG (17%) dengan NSBB (21%). Namun,
pada sirosis Child Pugh B atau C lanjut, ACEi/ARB tidak efektif dalam mengurangi HVPG dan hanya
menunjukkan penurunan 3% sedangkan NSBB sama efektifnya dengan penyakit Child Pugh A. Studi ini
menyimpulkan bahwa pada tahap awal sirosis, RAS adalah pemain utama dalam peningkatan resistensi
pembuluh darah intrahepatik. Namun, pada sirosis lanjut, ACEi/ARBs tidak efektif dalam mengurangi
tekanan portal kemungkinan sebagian karena aktivasi jalur vasokonstriksi lainnya seperti tonus simpatis
dan sistem endotelin yang meningkatkan tonus vaskular intrahepatik [26, 244, 256]. Lebih lanjut, diketahui
bahwa pengobatan dengan ACEi/ARBs dikaitkan dengan efek hipotensi yang signifikan dan gangguan
ginjal pada pasien dengan sirosis lanjut karena aktivasi awal RAS sangat penting untuk mempertahankan
tekanan arteri dan perfusi ginjal yang memadai [26, 257-259] .
Selain itu, efek ACEi/ARB sebagai terapi antifibrotik telah dipelajari dalam sejumlah uji klinis. Selain efek
obat ini pada tonus intrahepatik, atenuasi fibrosis diharapkan mengarah pada peningkatan resistensi
vaskular intrahepatik terhadap aliran darah portal. Sebuah uji klinis acak label terbuka melaporkan bahwa
candesartan ARB secara signifikan meningkatkan fibrosis hati pada pasien dengan sirosis alkoholik
kompensasi dengan penurunan kecil tetapi signifikan dalam tekanan arteri rata-rata (MAP) [260]. Sebuah
meta-analisis sistematis baru-baru ini, yang dilakukan pada empat uji coba terkontrol secara acak yang
diterbitkan hingga tahun 2014, merangkum efek antifibrotik dari ACEi/ARBs dan menyarankan kemanjuran
obat ini dalam mengurangi fibrosis hati tetapi tidak ada data yang tersedia tentang efek pada tekanan
portal. 261].
9.2 Menargetkan RAS Alternatif pada Hipertensi Portal
Sebagaimana diuraikan di atas, ada banyak bukti bahwa komponen RAS alternatif diregulasi dalam
sirkulasi hepatik, sistemik dan splanknik pada sirosis [24, 35, 80, 233]. Telah ditunjukkan bahwa aksi
vasodilatasi Ang-(1-7) lebih menonjol pada vascular bed splanchnic dibandingkan dengan vascular
bed sistemik [262]. Memang, pada model hewan, Ang-(1-7), peptida efektor dari RAS alternatif,
berkontribusi pada hipertensi portal dengan mengurangi resistensi pembuluh darah splanknik,
menghasilkan peningkatan aliran darah splanknik [22]. Efek Ang-(1-7) pada vascular bed splanchnic
tampaknya dimediasi setidaknya sebagian melalui MasR, karena spesifik MasR blocker A779
meningkatkan resistensi vascular splanchnic, sehingga mengurangi aliran darah splanchnic pada
model tikus sirosis [22]. Namun,
Selain MasR, efek vasodilatasi Ang-(1-7) juga dapat dimediasi oleh MrgD yang baru dikarakterisasi [229].
Pekerjaan terbaru oleh laboratorium kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa mirip dengan MasR, MrgD
juga diregulasi di pembuluh darah splanknik sirosis [23]. Selain itu, injeksi bolus dari penghambat MrgD D-Pro
secara signifikan mengurangi tekanan portal pada model tikus sirosis (Gbr. 5 A, B), dan pengurangan ini serupa
dengan blokade MasR. Namun, kami mencatat bahwa baik MasR atau MrgD
77
blocker tidak menghasilkan penurunan tekanan portal yang bermakna secara klinis (yaitu <20% dari
baseline) dan efek penurunan tekanan hanya bertahan hingga 20 hingga 25 menit. Ini mungkin karena
metabolisme yang cepat dari penghambat peptida ini dalam sirkulasi tikus (Gbr. 5C.). Oleh karena itu,
penelitian ini memerlukan percobaan lebih lanjut di mana infus terus menerus dari penghambat reseptor
harus digunakan untuk mendeteksi apakah mereka memiliki efek yang signifikan dan bermakna secara
klinis pada tekanan portal dalam model eksperimental. Namun demikian, kami membuat penemuan
penting dalam penelitian ini bahwa tidak seperti MasR, MrgD tidak diregulasi di dasar vaskular hepatik
hewan sirosis (Gbr. 6), menunjukkan bahwa efek vasodilatasi MrgD mungkin terbatas pada dasar vaskular
splanknik pada sirosis. Temuan ini, jika terbukti, sangat penting karena blokade MasR dengan A779 tidak
menurunkan tekanan portal pada model sirosis BDL karena efek A779 pada MasR hepatik mengganggu
efek keseluruhan pada tekanan portal [22]. Dengan demikian, pengetahuan tentang ekspresi spesifik
jaringan MrgD penting karena dapat memberikan panduan untuk pengembangan terapi baru yang secara
khusus menargetkan vasodilatasi splanknik dengan efek di luar target yang minimal.
Gbr. 5. Respon tekanan portal dengan blokade MasR dan MrgD dan peptida Ang-(1-7) plasma
(atau pemblokir) konsentrasi
Respon tekanan portal setelah pemberian sistemik dosis bolus dari penghambat MasR A779 (10-g/Kg) atau
penghambat MrgD D-Pro (10-g/Kg) pada induksi karbon tetraklorida sirosis (CCl4) (A) dan tikus yang diinduksi
ligasi saluran empedu (BDL) (B). Baik blokade MrgD dan MasR secara signifikan mengurangi tekanan portal
kemungkinan dengan memblokir vasodilatasi splanknik yang dimediasi Ang-(1-7). Konsentrasi plasma peptida
dan penghambat Ang-(1-7) diukur sebelum dan sesudah injeksi intra-jugularis bolus peptida Ang-(1-7) (3,5-g),
penghambat MasR A779 (3,5 -g) atau penghambat MrgD D -Pro (3,5 -g) ditunjukkan pada panel C. Peptida dan
penghambat disuntikkan ke tikus sehat dan kadar plasma peptida Ang-(1-7) diukur dengan radioimmunoassay
menggunakan antibodi yang diarahkan pada asam amino tengah dari peptida. Setiap titik waktu mewakili rata-
rata ± profil SEM dari 4 tikus per kelompok perlakuan. p<0,005, baseline versus 2 menit pasca injeksi dan 2 menit
versus 5 menit pasca injeksi. Diadaptasi dari referensi [23].
Ekspresi gen MasR dan MrgD dalam pembuluh arteri mesenterika sirosis dan hati dari injeksi karbon
tetraklorida (CCl4) dan tikus yang diligasi saluran empedu (BDL) dibandingkan dengan tikus yang
dioperasikan palsu dan kontrol yang sehat (A). Setiap batang mewakili rata-rata ± profil SEM dari 6-7
tikus per kelompok. Ekspresi gen dari MasR dan MrgD diregulasi di dasar vaskular splanknik dari
kedua model sirosis, menunjukkan bahwa kedua reseptor kemungkinan terlibat dalam vasodilatasi
splanknik yang dimediasi Ang-(1-7) pada sirosis. Sebaliknya, MasR, tetapi bukan MrgD, diregulasi di
hati sirosis, menunjukkan bahwa MasR, tetapi bukan MrgD dari RAS alternatif, kemungkinan
berkontribusi pada regulasi resistensi vaskular hati pada sirosis. Panel B menunjukkan lokalisasi
imunohistokimia MasR dan MrgD di hati CCl4 tikus dan kontrol yang sehat. Konsisten dengan analisis
ekspresi gen, pewarnaan positif yang kuat untuk MasR ditunjukkan pada sinusoid hati (panah), sel
epitel saluran empedu (panah-besar) dan arteriol hepatik (panah-kecil) dari hati sirosis. Konsisten
dengan analisis ekspresi gen, tidak ada pewarnaan positif untuk MrgD di hati sirosis. Diadaptasi dari
referensi [23].
78
Gambar. 6. Ekspresi reseptor RAS alternatif di splanknikus dan hati

pembuluh darah pada sirosis
10. KESIMPULAN
Pada sirosis, hipertensi portal diprakarsai oleh peningkatan resistensi pembuluh darah intrahepatik
karena obstruksi tetap pada pembuluh darah portal akibat fibrosis jaringan dan sel kontraktil lainnya.
Hal ini juga terkait dengan keadaan peredaran darah hiperdinamik yang ditandai dengan curah
jantung yang tinggi, peningkatan volume darah total dan vasodilatasi splanknik, yang
mengakibatkan peningkatan aliran darah mesenterika dan ini selanjutnya meningkatkan tekanan
portal. Meskipun kemajuan besar dalam memahami patofisiologi hipertensi portal, pilihan
pengobatan untuk kondisi ini terbatas. Saat ini, NSBB adalah farmakoterapi yang paling banyak
diterima dalam praktik klinis untuk mencegah perdarahan varises. Namun, sebagian besar pasien
sirosis tidak toleran terhadap NSBB dan gagal mencapai respon terapeutik yang optimal. Karena itu,
Perkembangan terbaru dalam mengecilkan mekanisme kompleks patogenesis hipertensi portal telah
membuka jalan untuk pengembangan terapi baru. Pilihan terapi yang muncul ini menargetkan
peningkatan vasodilatasi splanknik dan peningkatan resistensi pembuluh darah intrahepatik. Telah
diketahui dengan baik bahwa sistem renin angiotensin (RAS) adalah sistem patologis penting yang
diregulasi di tempat tidur vaskular hepatik dan splanknik pada sirosis. Sementara penghambat RAS klasik
seperti ACEi dan ARB dapat memiliki efek terapeutik dengan meningkatkan tonus pembuluh darah
intrahepatik melalui pengurangan fibrosis hati dan vasokonstriksi, mereka juga menyebabkan efek di luar
target yang merugikan seperti hipotensi sistemik dan gagal ginjal. Di samping itu, temuan terbaru dari
penelitian yang telah menyelidiki potensi penggunaan penghambat komponen RAS alternatif memberikan
bukti kuat untuk membenarkan pengembangan obat yang menargetkan dasar vaskular splanknik untuk
menghambat vasodilatasi splanknik pada hipertensi portal. Mengingat hal ini, sekarang terbukti bahwa
penghambatan spesifik tempat tidur vaskular splanknik dari RAS alternatif dapat memberikan pilihan
terapi yang lebih baik daripada memanipulasi RAS klasik pada hipertensi portal.
KEPENTINGAN BERSAING
Penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing.
REFERENSI
1. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. Beban global, regional, dan nasional dari sirosis berdasarkan
penyebab di 195 negara dan wilayah, 1990-2017: analisis sistematis untuk Studi Beban Global
Penyakit 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:245-266.
[PMID: 31981519 DOI: 10.1016/]
2. De Franchis R, Primignani M. Riwayat alami hipertensi portal pada pasien dengan sirosis. Klinik Hati
Dis. 2001;5:645-663.
79
[PMID: 11565135 DOI: 10.1016/s1089-3261(05)70186-0]

3. Khanna R, Sarin SK. Hipertensi portal non-sirosis - diagnosis dan manajemen. J Hepatol.
2014;60:421-441 [PMID: 23978714
DOI: 10.1016/j.jhep.2013.08.013]
4. Bosch J, García-Pagan JC. Komplikasi sirosis. I. Hipertensi portal. J Hepatol. 2000;32:141-156.
[PMID: 10728801 DOI: 10.1016/s0168-8278(00)80422-5]

5. Tandon P, Garcia-Tsao G. Portal hipertensi dan karsinoma hepatoseluler: prognosis dan
seterusnya. Klinik Gastroenterol Hepatol. 2006;4:1318-1319.
[PMID: 17110300 DOI: 10.1016/j.cgh.2006.09.009]
6. Abraldes JG, Bosch, J. Gambaran Klinis dan Sejarah Alami Perdarahan Varises. Dalam: Sanyal AJ
SVHe, editor Portal Hypertension Clinical Gastroenterology. Totwa, NJ: Humana Press Inc; 2005.
7. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, Grace N, Burroughs A, Planas R, Escorsell A, Garcia-Pagan JC,

Makuch R, Patch D, Matloff DS, Bosch J; Kelompok Kolaborasi Hipertensi Portal. Gradien
tekanan vena hepatik memprediksi dekompensasi klinis pada pasien dengan sirosis
kompensasi. Gastroenterologi. 2007;133:481-488.
[PMID: 17681169 DOI: 10.1053/j.gastro.2007.05.024]
8. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ. Sindrom hepatopulmoner - gangguan pembuluh darah paru yang
diinduksi hati. N Engl J Med. 2008;358: 2378-2387 .
[PMID: 18509123 DOI: 10.1056/NEJMra0707185]
9. Lange PA, Stoller JK. Sindrom hepatopulmoner. Ann Intern Med. 1995;122:521-529. [PMID: 7872588
DOI: 10.7326/0003-4819-122-7-199504010-00008]
10. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, pencegahan dan pengobatan sindrom
hepatorenal pada sirosis. Usus. 2007;56:1310-1318.
[PMID: 17389705 DOI: 10.1136/gut.2006.107789]
11. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodés J. Hipotesis vasodilatasi arteri
perifer: proposal untuk inisiasi retensi natrium dan air ginjal pada sirosis. Hepatologi.
1988;8:1151-1157.
[PMID: 2971015 DOI: 10.1002/hep.1840080532]
12. Sanyal AJ, Bosch J, Blei A, Arroyo V. Portal hipertensi dan komplikasinya. Gastroenterologi.
2008;134:1715-1728.
[PMID: 18471549 DOI: 10.1053/j.gastro.2008.03.007]
13. Grace ND, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Burroughs AK, Pagliaro L, Makuch RW, dkk. Hipertensi
portal dan perdarahan varises: simposium topik tunggal AASLD. Hepatologi. 1998;28: 868-880.
[PMID: 9731585 DOI: 10.1002/hep.510280339]

14. Garcia-Tsao G, Bosch J, Groszmann RJ. Hipertensi portal dan perdarahan varises - masalah yang
belum terselesaikan. Ringkasan Asosiasi Amerika untuk studi penyakit hati dan Asosiasi Eropa
untuk studi konferensi topik tunggal hati. Hepatologi. 2008;47:1764-1772. [PMID: 18435460
DOI: 10.1002/hep.22273]
15. Benoit JN, Womack WA, Hernandez L, Granger DN. Mekanisme aliran "maju" dan "mundur" dari
hipertensi portal. Kontribusi relatif dalam model tikus stenosis vena portal. Gastroenterologi.
1985;89:1092-1096
[PMID: 4043666 DOI: 10.1016/0016-5085(85)90214-8]
16. Kocok AO. Masalah Hipertensi Portal Dalam Kaitannya dengan Hepatosplenopati. Ann Sur.
1945;122:449-475
[PMID: 17858664 DOI: 10.1097/00000658-194510000-00001]
17. Atkinson M, Losowsky MS. Mekanisme pembentukan asites pada penyakit hati kronis. QJ Med.
1961;30:153-166. [PMID: 13684979]
18. Sherlock S, Shaldon S. Etiologi dan manajemen asites pada pasien dengan sirosis hati: tinjauan.
Usus. 1963; 4:95-105. [PMID: 13977164]
19. Bataller R, Brenner DA. Fibrosis hati. J Clin Invest. 2005;115:09-218.
[PMID: 15690074 DOI: 10.1172/JCI24282]
20. Tox U, Steffen HM. Dampak penghambat sistem Renin-Angiotensin-aldosteron pada fibrosis hati
dan hipertensi portal. Curr Med Chem. 2006;13: 3649-3661 .
80
[PMID: 17168728 DOI: 10.2174/092986706779026138]

21. Herath CB, Grace JA, Angus PW. Potensi terapi menargetkan sistem renin angiotensin pada
hipertensi portal. Patofisiol Gastrointest Dunia J. 2013;4:1-11.
[PMID: 23596549 DOI: 10.4291/wjgp.v4.i1.1]
22. Grace JA, Klein S, Herath CB, Granzow M, Schierwagen R, Masing N, Walther T, Sauerbruch
T, Burrell LM, Angus PW, Trebicka J. Aktivasi reseptor MAS oleh angiotensin-(1-7) dalam sistem
renin-angiotensin menengahi vasodilatasi mesenterika pada sirosis. Gastroenterologi.
2013;145:874-884.e5.
[PMID: 23796456 DOI: 10.1053/j.gastro.2013.06.036]
23. Gunarathne LS, Angus PW, Herath CB. Blokade Mas Receptor atau Mas-Related G-Protein Coupled
Receptor Tipe D Mengurangi Tekanan Portal di Sirosis tapi Tidak di Tikus Hipertensi Portal Non-
sirosis. Fisiol Depan. 2019;10:1169.
[PMID: 31607942 DOI: 10.3389/fphys.2019.01169]
24. Herath CB, Lubel JS, Jia Z, Velkoska E, Casley D, Brown L, Tikellis C, Burrell LM, Angus PW. Respon
tekanan portal dan produksi peptida angiotensin di hati tikus ditentukan oleh aktivitas relatif
ACE dan ACE2. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009;297:G98- G106.
[PMID: 19389807 DOI: 10.1152/ajpgi.00045.2009]

25. Herath CB, Mak K, Burrell LM, Angus PW. Angiotensin-(1-7) mengurangi respons tekanan perfusi
terhadap angiotensin II dan metoksamine melalui jalur yang diperantarai oksida nitrat endotel di
hati tikus sirosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;304:G99-108.
[PMID: 23086915 DOI: 10.1152/ajpgi.00163.2012]
26. Tandon P, Abraldes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC, Bosch J. Renin-angiotensinaldosteron
inhibitor dalam pengurangan tekanan portal: tinjauan sistematis dan metaanalisis. J Hepatol.
2010;53:273-282.
[PMID: 20570385 DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.013]
27. Martell M, Coll M, Ezkurdia N, Raurell I, Genescà J. Fisiopatologi vasodilatasi splanknik pada
hipertensi portal. Dunia J Hepatol. 2010;2:208-220.̀
[PMID: 21160999 DOI: 10.4254/wjh.v2.i6.208]
28. Groszmann RJ, Abraldes JG. Hipertensi portal: dari samping tempat tidur ke bangku. J Clin Gastroenterol.
2005;39:S125-S130.
[PMID: 15758647 DOI: 10.1097/01.mcg.0000155552.143963d]
29. Bosch J, Groszmann RJ, Syah VH. Evolusi dalam pemahaman dasar patofisiologi hipertensi portal:
Bagaimana perubahan paradigma mengarah pada pengobatan baru yang sukses. Jurnal
Hepatologi. 2015;62(1):S121-S130.
[PMID: WOS: 000353405400006 DOI: DOI 10.1016/j.jhep.2015.01.003]
30. Wiest R, Groszmann RJ. Paradoks oksida nitrat pada sirosis dan hipertensi portal: terlalu banyak,
tidak cukup.Hepatologi 2002; 35: 478-491 [PMID: 11826425 DOI: 10.1053/jhep.2002.31432]
31. Hernandez-Gea V, Friedman SL. Patogenesis Fibrosis Hati. Tinjauan Tahunan Patologi: Mekanisme
Penyakit. 2011;6(6):425-456.
[PMID: WOS: 000288922800018 DOI: 10.1146/annurev-pathol-011110-130246]
32. Ramachandran P, Iredale JP. reversibilitas fibrosis hati. Sejarah Hepatologi. 2009;8(4): 283-291.
[PMID: WOS: 000272586100001 DOI: 10.1016/S1665-2681(19)31740-5]

33. Bataller R, Ginès P, Nicolás JM, Görbig MN, Garcia-Ramallo E, Gasull X, Bosch J, Arroyo V, Rodés J.
Angiotensin II menginduksi kontraksi dan proliferasi sel stelata hati manusia. Gastroenterologi.
2000;118:1149-1156.
[PMID: 10833490 DOI: 10.1016/s0016-5085(00)70368-4]
34. Paizis G, Cooper ME, Schembri JM, Tikellis C, Burrell LM, Angus PW. Up-regulasi komponen sistem
renin-angiotensin di hati tikus yang diligasi saluran empedu. Gastroenterologi.
2002;123:1667-1676
[PMID: 12404241 DOI: 10.1053/gast.2002.36561]
35. Herath CB, Warner FJ, Lubel JS, Dekan RG, Jia Z, Lew RA, Smith AI, Burrell LM, Angus PW.
Upregulasi tingkat enzim pengubah angiotensin hati 2 (ACE2) dan angiotensin-(1-7) pada
fibrosis bilier eksperimental. J Hepatol. 2007;47:387-395.
[PMID: 17532087 DOI: 10.1016/j.jhep.2007.03.008]
81
36. Kowalczyk A, Kleniewska P, Kolodziejczyk M, Skibska B, Goraca A. Peran antagonis reseptor

endotelin-1 dan endotelin dalam respons inflamasi dan sepsis. Arch Immunol Ada
Exp (Warsz). 2015;63:41-52.
[PMID: 25288367 DOI: 10.1007/s00005-014-0310-1]
37. Pinzani M, Milani S, DeFranco R, Grappone C, Caligiuri A, Gentilini A, TostiGuerra C, Maggi M, Failli P, Ruocco C,
Gentilini P. Endothelin 1 diekspresikan secara berlebihan pada sirosis hati manusia dan memberikan
banyak efek pada hepatik yang diaktifkan sel-sel bintang. Gastroenterologi. 1996;110(2):534-548. [PMID:
WOS:A1996TT97500026 DOI: 10.1053/gast.1996.v110.pm8566602]
38. Fernandez M. Patofisiologi molekuler hipertensi portal. Hepatologi. 2015;61:1406- 1415.
[PMID: 25092403 DOI: 10.1002/hep.27343]

39. Iwakiri Y. Disfungsi endotel dalam regulasi sirosis dan hipertensi portal. Int. Hati 2012;32:199-213.
[PMID: 21745318 DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02579.x]

40. Vorobioff JD, Groszmann, RJ Portal Hipertensi - Mekanisme Molekuler. Dalam: Muriel P, editor
Patofisiologi Hati- Terapi dan Antioksidan. edisi pertama Inggris Raya: Academic Press.
2017;435-449.
41. Rocky DC. Agen vasoaktif pada hipertensi portal intrahepatik dan fibrogenesis: implikasi untuk
terapi. Gastroenterologi. 2000;118:1261-1265.
[PMID: 10833501 DOI: 10.1016/S0016-5085(00)70379-9]
42. Rockey DC, Chung JJ. Mengurangi produksi oksida nitrat oleh sel-sel endotel di hati tikus sirosis:
disfungsi endotel pada hipertensi portal. Gastroenterologi. 1998;114:344-351.
[PMID: 9453496 DOI: 10.1016/s0016-5085(98)70487-1]
43. Shah V, Toruner M, Haddad F, Cadelina G, Papapetropoulos A, Choo K, Sessa WC, Groszmann RJ.
Gangguan aktivitas sintase oksida nitrat endotel terkait dengan peningkatan pengikatan
caveolin pada sirosis eksperimental pada tikus. Gastroenterologi. 1999;117:1222-1228. [PMID:
10535886 DOI: 10.1016/s0016-5085(99)70408-7]
44. Liu S, Premont RT, Kontos CD, Zhu S, Rockey DC. Peran penting GRK2 dalam regulasi fungsi
sintase oksida nitrat sel endotel pada hipertensi portal.Nat Med. 2005;11:952-958. [PMID:
16142243 DOI: 10.1038/nm1289]
45. Morales-Ruiz M, Cejudo-Martín P, Fernández-Varo G, Tugues S, Ros J, Angeli P, dkk. Transduksi
hati dengan Akt teraktivasi menormalkan tekanan portal pada tikus sirosis. Gastroenterologi.
2003;125:522-531.
[PMID: 12891555 DOI: 10.1016/s0016-5085(03)00909-0]
46. Matei V, Rodríguez-Vilarrupla A, Deulofeu R, Colomer D, Fernández M, Bosch J, Garcia-Pagan JC.
Kofaktor eNOS tetrahydrobiopterin meningkatkan disfungsi endotel pada hati tikus dengan
sirosis CCl4. Hepatologi 2006;44:44-52.
[PMID: 16799985 DOI: 10.1002/hep.21228]
47. Trebicka J, Hennenberg M, Laleman W, Shelest N, Biecker E, Schepke M, Nevens F, Sauerbruch T,
Heller J. Atorvastatin menurunkan tekanan portal pada tikus sirosis dengan menghambat
RhoA/Rho-kinase dan aktivasi oksida nitrat endotel sintase. Hepatologi. 2007;46:242- 253
[PMID: 17596891 DOI: 10.1002/hep.21673]

48. Sumanovski LT, Battegay E, Stumm M, van der Kooij M, Sieber CC. Peningkatan angiogenesis pada tikus
hipertensi portal: peran oksida nitrat. Hepatologi. 1999;29:1044-1049.
[PMID: 10094944 DOI: 10.1002/hep.510290436]
49. Abraldes JG, Iwakiri Y, Loureiro-Silva M, Haq O, Sessa WC, Groszmann RJ. Peningkatan ringan pada
tekanan portal meningkatkan regulasi faktor pertumbuhan endotel vaskular dan sintase oksida
nitrat endotel di dasar mikrosirkulasi usus, yang mengarah ke keadaan hiperdinamik. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol. 2006;290:G980-G987.
[PMID: 16603731 DOI: 10.1152/ajpgi.00336.2005]
50. De las Heras D, Fernández J, Ginès P, Cárdenas A, Ortega R, Navasa M, dkk. Peningkatan produksi
karbon monoksida pada pasien dengan sirosis dengan dan tanpa peritonitis bakteri spontan.
Hepatologi. 2003;38:452-459.
[PMID: 12883490 DOI: 10.1053/jhep.2003.50304]
51. Sarela AI, Mihaimeed FMA, Batten JJ, Davidson BR, Mathie RT. Aktivitas oksida nitrat hepatik dan
splanknik pada pasien dengan sirosis. Usus. 1999;44(5):749-753.
82
[PMID: WOS: 000080048600035 DOI: DOI 10.1136/gut.44.5.749]

52. Niederberger M, Ginés P, Martin PY, Tsai P, Morris K, McMurtry I, Schrier RW. Perbandingan
produksi oksida nitrat vaskular dan hemodinamik sistemik pada sirosis versus hipertensi portal
prehepatik pada tikus. Hepatologi. 1996;24:947-951.
[PMID: 8855203 DOI: 10.1002/hep.510240432]
53. Grace JA, Herath CB, Mak KY, Burrell LM, Angus PW. Pembaruan pada aspek baru dari sistem
reninangiotensin pada penyakit hati: implikasi klinis dan pilihan terapi baru. Clin Sci (Lond)
2012;123:225-239.
[PMID: 22548407 DOI: 10.1042/CS20120030]
54. Cahill PA, Redmond EM, Hodges R, Zhang S, Sitzmann JV. Peningkatan aktivitas sintase oksida
nitrat endotel di pembuluh hiperemik tikus hipertensi portal. J Hepatol. 1996;25:370- 378.
[PMID: 8895017 DOI: 10.1016/s0168-8278(96)80124-3]

55. Hori N, Wiest R, Groszmann RJ. Peningkatan pelepasan oksida nitrat sebagai respons terhadap
perubahan aliran dan tegangan geser di arteri mesenterika superior tikus hipertensi portal.
Hepatologi. 1998;28:1467-1473.
[PMID: 9828208 DOI: 10.1002/hep.510280604]
56. Lee FY, Colombato LA, Albillos A, Groszmann RJ. Pemberian N omega-nitro-L-arginine mengoreksi
vasodilatasi perifer dan hipotensi kapiler sistemik dan memperbaiki ekspansi volume plasma
dan retensi natrium pada tikus hipertensi portal. Hepatologi. 1993;17:84-90. [PMID: 8423045
DOI: 10.1002/hep.1840170116]
57. Serna E, Mauricio MD, Lluch P, Segarra G, Cortina B, Lluch S, Medina P. Basal rilis oksida nitrat di
arteri mesenterika di portal hipertensi dan sirosis: peran dimethylarginine
dimethylaminohydrolase. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:880-886.
[PMID: 23302093 DOI: 10.1111/jgh.12119]
58. Angeli P, Fernández-Varo G, Dalla Libera V, Fasolato S, Galioto A, Arroyo V, Sticca A, Guarda
S, Gatta A, Jiménez W. Peran oksida nitrat dalam patogenesis vasodilatasi sistemik dan
splanknik pada tikus sirosis sebelum dan sesudah timbulnya asites. Int. Hati 2005;25:429-437.
[PMID: 15780069 DOI: 10.1111/j.1478-3231.2005.01092.x]
59. Sieber CC, Lopez-Talavera JC, Groszmann RJ. Peran oksida nitrat dalam hiporeaktivitas vaskular
splanknik in vitro pada tikus sirosis asites. Gastroenterologi. 1993;104:1750-1754
[PMID: 8388839]
60. Atucha NM, Shah V, Garcia Cardena G, Sessa WE, Groszmann RJ. Peran endotelium dalam respon
abnormal pembuluh darah mesenterika pada tikus dengan hipertensi portal dan sirosis hati.
Gastroenterologi. 1996;111(6)::1627-1632.
[PMID: WOS:A1996VW29200028 DOI: DOI 10.1016/S0016-5085(96)70026-4]
61. Ros J, Jimenez W, Lamas S, Claria J, Arroyo V, Rivera F, Rodes J. Produksi Nitric-Oxide di Pembuluh
Arteri Tikus Sirosis. Hepatologi. 1995;21(2):554-560.
[PMID: WOS: A1995RB78900040 DOI: 10.1016/0270-9139(95)90119-1]
62. Bolognesi M, Sacerdoti D, Di Pascoli M, Angeli P, Quarta S, Sticca A, Pontisso P, Merkel C, Gatta A.
Haeme oksigenase memediasi hyporeactivity untuk fenilefrin di pembuluh mesenterika tikus
sirosis dengan asites. Usus. 2005;54:1630-1636.
[PMID: 16227362 DOI: 10.1136/gut.2004.063735]
63. Mathie RT, Ralevic V, Moore KP, Burnstock G. Respon vasodilator mesenterika pada tikus sirosis:
peran oksida nitrat? Hepatologi. 1996;23:130-136.
[PMID: 8550032 DOI: 10.1002/hep.510230118]
64. Iwakiri Y, Cadelina G, Sessa WC, Groszmann RJ. Tikus dengan penghapusan eNOS yang ditargetkan
mengembangkan sirkulasi hiperdinamik yang terkait dengan hipertensi portal. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol. 2002;283:G1074-G1081.
[PMID: 12381520 DOI: 10.1152/ajpgi.00145.2002]
65. Di Pascoli M, Sacerdoti D, Pontisso P, Angeli P, Bolognesi M. Mekanisme Molekuler yang Menyebabkan
Vasodilatasi Splanknik pada Sirosis Hati. J Vasc Res. 2017;54:92-99.
[PMID: 28402977 DOI: 10.1159/000462974]
66. Hamilton G, Phing RC, Hutton RA, Dandona P, Hobbs KE. Hubungan antara aktivitas prostasiklin
dan tekanan di vena portal. Hepatologi. 1982; 2:236-242.
[PMID: 7040200 DOI: 10.1002/hep.1840020208]
83
67. Fernández M, García-Pagán JC, Casadevall M, Mourelle MI, Piqué JM, Bosch J, Rodés J. Penyumbatan
siklooksigenase akut dan kronis pada tikus portal-hipertensi: pengaruh dalam biosintesis oksida
nitrat. Gastroenterologi. 1996;110:1529-1535.
[PMID: 8613060 DOI: 10.1053/gast.1996.v.110.pm8613969]
68. Oberti F, Sogni P, Cailmail S, Moreau R, Pipy B, Lebrec D. Peran prostasiklin dalam perubahan
hemodinamik pada tikus sadar dengan hipertensi portal ekstrahepatik atau intrahepatik.
Hepatologi. 1993;18:621-627.
[PMID: 8359803 DOI: 10.1002/hep.1840180322]
69. Bátkai S, Mukhopadhyay P, Harvey-White J, Kechrid R, Pacher P, Kunos G. Endocannabinoid yang
bekerja pada reseptor CB1 memediasi disfungsi kontraktil jantung in vivo pada tikus sirosis. Am J
Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H1689-H1695.
[PMID: 17557913 DOI: 10.1152/ajpheart.00538.2007]
70. Fiorucci S, Antonelli E, Mencarelli A, Orlandi S, Renga B, Rizzo G, dkk. Gas ketiga: H2S mengatur
tekanan perfusi baik pada hati tikus normal yang diisolasi dan perfusi dan pada sirosis.
Hepatologi. 2005;42:539-548.
[PMID: 16108046 DOI: 10.1002/hep.20817]
71. Bauersachs J, Popp R, Hecker M, Sauer E, Fleming I, Busse R. Nitric oxide melemahkan pelepasan faktor
hiperpolarisasi yang diturunkan dari endotel. Sirkulasi. 1996;94: 3341-3347 .
[PMID: 8989149 DOI: 10.1161/01.cir.94.12.3341]
72. Adeagbo AS, Henzel MK. Fosfolipase A2 yang bergantung pada kalsium memediasi produksi faktor
hiperpolarisasi yang diturunkan dari endotel di tempat tidur prearteriolar mesenterika tikus yang perfusi. J
Vasc Res. 1998;35:27-35.
[PMID: 9482693 DOI: 10.1159/000025562]
73. Shimokawa H, Yasutake H, Fujii K, Owada MK, Nakaike R, Fukumoto Y, Takayanagi T, Nagao
T, Egashira K, Fujishima M, Takeshita A. Pentingnya mekanisme hiperpolarisasi meningkat seiring dengan
menurunnya ukuran pembuluh darah pada relaksasi yang bergantung pada endotel dalam sirkulasi
mesenterika tikus. J Cardiovasc Pharmacol. 1996;28:703-711.
[PMID: 8945685 DOI: 10.1097/00005344-199611000-00014]
74. Quilley J, Fulton D, McGiff JC. Faktor hiperpolarisasi. Biokimia Farmakol. 1997;54:1059- 1070.
[PMID: 9464448 DOI: 10.1016/s0006-2952(97)00039-7]

75. Sacerdoti D, Gatta A, McGiff JC. Peran metabolit asam arakidonat yang bergantung pada sitokrom
P450 dalam fisiologi dan patofisiologi hati. Prostaglandin Mediat Lipid Lainnya. 2003;72:51-71.
[PMID: 14626496 DOI: 10.1016/s1098-8823(03)00077-7]

76. Iwakiri Y, Groszmann RJ. Sirkulasi hiperdinamik penyakit hati kronis: dari pasien ke molekul.
Hepatologi. 2006;43:S121-S131.
[PMID: 16447289 DOI: 10.1002/hep.20993]
77. Du QH, Han L, Jiang JJ, Li PT, Wang XY, Jia X. Peningkatan reseptor endotelin B dan protein G
digabungkan kinase-2 di mesenterium tikus hipertensi portal. Gastroenterol Dunia J. 2013;19:
2065-2072.
[PMID: 23599626 DOI: 10.3748/wjg.v19.i13.2065]
78. Shaldon C, Peacock JH, Walker RM, Palmer DB, Badrick FE. Kandungan adrenalin dan noradrenalin
vena portal pada hipertensi portal. Lanset. 1961;1:957-961.
[PMID: 13750619 DOI: 10.1016/s0140-6736(61)91879-7]
79. Gaudin C, Ruget G, Braillon A, Selz F, Cuche JL, Lebrec D. Portal dan noradrenalin terkonjugasi dan
bebas arteri dalam dua model hipertensi portal pada tikus. Ilmu Kehidupan 1989;45:1333- 1339.
[PMID: 2796605 DOI: 10.1016/0024-3205(89)90019-2]

80. Lubel JS, Herath CB, Tchongue J, Grace J, Jia Z, Spencer K, Casley D, Crowley P, Sievert W, Burrell LM,
Angus PW. Angiotensin-(1-7), suatu metabolit alternatif dari sistem renin-angiotensin, diregulasi ke
atas pada penyakit hati manusia dan memiliki aktivitas antifibrotik pada tikus dengan saluran
empedu. Clin Sci (London). 2009;117:375-386.
[PMID: 19371232 DOI: 10.1042/CS20080647]
81. Hennenberg M, Trebicka J, Biecker E, Schepke M, Sauerbruch T, Heller J. Disfungsi vaskular pada
sirosis manusia dan tikus: peran protein reseptor-desensitizing dan kalsium-sensitisasi.
Hepatologi. 2007;45:495-506.
84
[PMID: 17256744 DOI: 10.1002/hep.21502]

82. Hennenberg M, Biecker E, Trebicka J, Jochem K, Zhou Q, Schmidt M, Jakobs KH, Sauerbruch
Pensinyalan RhoA/Rho-kinase T, Heller J. Cacat berkontribusi pada hipokontraktilitas vaskular dan
vasodilatasi pada tikus sirosis. Gastroenterologi. 2006;130:838-854.
[PMID: 16530523 DOI: 10.1053/j.gastro.2005.11.029]
83. Neef M, Biecker E, Heller J, Schepke M, Nischalke HD, Wolff M, Spengler U, Reichen J, Sauerbruch
T. Portal hipertensi dikaitkan dengan peningkatan kadar mRNA reseptor berpasangan Gprotein
vasopresor di arteri hati manusia. Jurnal Investigasi Klinis Eropa. 2003;33(3):249-255.
[PMID: WOS: 000181632800012 DOI: 10.1046/j.1365-2362.2003.01131.x]

84. Casey S, Herath C, Rajapaksha I, Jones R, Angus P. Efek angiotensin-(1-7) dan angiotensin II pada
tonus vaskular pada pembuluh splanknik sirosis manusia. Peptida. 2018;108:25-33 [PMID:
30179652 DOI: 10.1016/j.peptides.2018.08.008]
85. Fernández M, Semela D, Bruix J, Colle I, Pinzani M, Bosch J. Angiogenesis pada penyakit hati. J
Hepatol. 2009;50:604-620
[PMID: 19157625 DOI: 10.1016/j.jhep.2008.12.011]
86. Mejias M, Garcia-Pras E, Tiani C, Miquel R, Bosch J, Fernandez M. Efek menguntungkan dari
sorafenib pada sirkulasi splanknik, intrahepatik, dan portocollateral pada tikus portal hipertensi
dan sirosis. Hepatologi. 2009;49:1245-1256.
[PMID: 19137587 DOI: 10.1002/hep.22758]
87. Reiberger T, Angermayr B, Schwabl P, Rohr-Udilova N, Mitterhauser M, Gangl A, Peck-
Radosavljevic M. Sorafenib melemahkan sindrom hipertensi portal pada tikus yang diikat vena
portal parsial. J Hepatol. 2009;51:865-873.
[PMID: 19726100 DOI: 10.1016/j.jhep.2009.06.024]
88. Coriat R, Gouya H, Mir O, Ropert S, Vignaux O, Chaussade S, Sogni P, Pol S, Blanchet B, Legmann
P, Goldwasser F. Penurunan reversibel aliran vena portal pada pasien sirosis: Efek samping
positif dari sorafenib. PLoS Satu. 2011;6:e16978.
[PMID: 21340026 DOI: 10.1371/journal.pone.0016978]
89. Angermayr B, Fernandez M, Mejias M, Gracia-Sancho J, Garcia-Pagan JC, Bosch J. NAD(P)H
oksidase memodulasi angiogenesis dan perkembangan kolateral portosistemik dan hiperemia
splanknik pada tikus hipertensi portal. Usus. 2007;56:560-564.
[PMID: 16854998 DOI: 10.1136/gut.2005.088013]
90. Kumar A, Sharma P, Sarin SK. Pengukuran gradien tekanan vena hepatik: saatnya belajar!
Gastroenterol J India. 2008;27:74-80. [PMID: 18695309]
91. Garcia-Tsao G. Penggunaan Beta Blocker Nonselektif untuk Pengobatan Hipertensi Portal.
Gastroenterol Hepatol (NY). 2017;13(10):617-619.
92. Merkel C, Bolognesi M, Sacerdoti D, Bombonato G, Bellini B, Bighin R, Gatta A. Respons
hemodinamik terhadap perawatan medis hipertensi portal sebagai prediktor efektivitas klinis
dalam profilaksis primer perdarahan varises pada sirosis. Hepatologi. 2000;32: 930-934
[PMID: 11050041 DOI: 10.1053/jhep.2000.19322]

93. Groszmann RJ, Wongcharatrawee S. Gradien tekanan vena hepatik: apapun yang layak dilakukan harus
dilakukan dengan benar. Hepatologi. 2004;39:280-282.
[PMID: 14767976 DOI: 10.1002/hep.20062]
94. Bosch J, Abraldes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC. Penggunaan klinis pengukuran HVPG pada
penyakit hati kronis. Ulasan Alam Gastroenterologi & Hepatologi. 2009;6(10)::573-582. [PMID:
WOS: 000270354500007 DOI: 10.1038/nrgastro.2009.149]
95. 95 Groszmann RJ, Wongcharatrawee S. Gradien tekanan vena hepatik: Apa pun yang layak dilakukan
harus dilakukan dengan benar. Hepatologi 2004; 39(2): 280-282 [PMID: WOS: 000220375600002 DOI:
10.1002/hep.20062]
96. Procopet B, Cristea VM, Robic MA, Grigorescu M, Agachi PS, Metivier S, Peron JM, Selves J,
Stefanescu H, Berzigotti A, Vinel JP, Bureau C. Tes serum, kekakuan hati dan jaringan saraf
tiruan untuk mendiagnosis sirosis dan hipertensi portal. Gali Hati Dis. 2015;47:411-416. [PMID:
25732434 DOI: 10.1016/j.dld.2015.02.001.]
97. Berzigotti A, Ashkenazi E, Reverter E, Abraldes JG, Bosch J. Evaluasi diagnostik dan prognostik non-
invasif sirosis hati dan hipertensi portal. Penanda Dis. 2011;31:129-138. [PMID: 22045398 DOI:
10,3233/DMA-2011-0835]
85
98. Marozas M, Zykus R, Sakalauskas A, Kupčinskas L, Lukoševičius A. Evaluasi Noninvasif Portal

Hipertensi Menggunakan Teknik Pembelajaran Diawasi. J Healthc Eng. 2017;6183714.
[PMID: 29158886 DOI: 10.1155/2017/6183714]
99. Angeli P, Ginès P, Wong F, Bernardi M, Boyer TD, Gerbes A, dkk. Diagnosis dan manajemen cedera
ginjal akut pada pasien dengan sirosis: rekomendasi konsensus yang direvisi dari International
Club of Ascites. J Hepatol. 2015;62:968-974.
[PMID: 25638527 DOI: 10.1016/j.jhep.2014.12.029]
100. Wong F, Angeli P. Kriteria diagnostik baru dan manajemen cedera ginjal akut. J Hepatol.
2017;66:860-861.
[PMID: 27984175 DOI: 10.1016/j.jhep.2016.10.024]
101. Engelmann C, Clària J, Szabo J, Bosch J, Bernardi M. Patofisiologi sirosis dekompensasi:
Hipertensi portal, disfungsi peredaran darah, peradangan, metabolisme dan disfungsi
mitokondria. J. Hepatol. 2021;75(1):S49-S66.
[PMID: 34039492 DOI: 10.1016/j.jhep.2021.01.002]
102. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey WD; Pedoman Praktik Komite Asosiasi Amerika untuk
Studi Penyakit Hati; Komite Parameter Praktik American College of Gastroenterology.
Pencegahan dan pengelolaan varises gastroesofageal dan perdarahan varises pada sirosis. Am
J Gastroenterol. 2007;102: 2086-2102 .
[PMID: 17727436 DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01481.x]
103. Dell'era A, Bosch J. Artikel ulasan: relevansi tekanan portal dan faktor risiko lain pada perdarahan
varises gastro-esofagus akut. Aliment Pharmacol Ada. 2004;20Supppl3:8-15; diskusi 16-7
[PMID: 15335392 DOI: 10.1111/j.1365-2036.2004.02109.x]

104. Zipprich A, Garcia-Tsao G, Rogowski S, Fleig KAMI, Seufferlein T, Dollinger MM. Indikator prognostik
kelangsungan hidup pada pasien dengan sirosis kompensasi dan dekompensasi. Int. Hati
2012;32:1407-1414.
[PMID: 22679906 DOI: 10.1111/j.1478-3231.2012.02830.x]
105. Haq I, Tripathi D. Kemajuan terbaru dalam pengelolaan perdarahan varises. Laporan
Gastroenterologi. 2017;5(2):113-126.
[DOI: 10.1093/gastro/gox007]
106. Graham DY, Smith JL. Perjalanan pasien setelah perdarahan varises. Gastroenterologi.
1981;80:800-809.
[PMID: 6970703 DOI: 10.1016/0016-5085(81)90144-X]
107. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pengobatan hipertensi portal: tinjauan meta-analitik. Hepatologi.
1995;22:332-354.
[PMID: 7601427 DOI: 10.1002/hep.1840220145]
108. Hernández-Gea V, Berzigotti A. Evaluasi Klinis dan Prognosis. Dis. 2015;33:515-523. [PMID:
26159268 DOI: 10.1159/000374100]
109. Chalasani N, Kahi C, Francois F, Pinto A, Marathe A, Bini EJ, Pandya P, Sitaraman S, Shen J. Peningkatan
kelangsungan hidup pasien setelah perdarahan varises akut: studi kohort multicenter. Am J
Gastroenterol. 2003;98:653-659.
[PMID: 12650802 DOI: 10.1016/S0002-9270(02)06016-1]
110. Selicean S, Wang C., Guixé-Muntet C., Stefanescu H., Kawada N., Gracia-Sancho H. Regresi
hipertensi portal: mekanisme yang mendasari dan strategi terapi. Hepatol
Int. 2021;15(1):36-50.
[PMID: 33544313 DOI: 10.1007/s12072-021-10135-4]
111. Lebrec D, Poynard T, Hillon P, Benhamou JP. Propranolol untuk pencegahan perdarahan
gastrointestinal berulang pada pasien dengan sirosis: studi terkontrol. N Engl J Med. 1981;305:
1371-1374.
[PMID: 7029276 DOI: 10.1056/NEJM198112033052302]
112. Pascal JP, Cales P. Propranolol dalam pencegahan perdarahan saluran cerna atas pertama pada
pasien dengan sirosis hati dan varises esofagus. N Engl J Med. 1987;317:856-861.
[PMID: 3306385 DOI: 10.1056/NEJM198710013171403]

113. Poynard T, Calès P, Pasta L, Ideo G, Pascal JP, Pagliaro L, Lebrec D. Obat beta-adrenergicantagonist
dalam pencegahan perdarahan gastrointestinal pada pasien dengan sirosis dan
86
varises esofagus. Analisis data dan faktor prognostik pada 589 pasien dari empat uji klinis acak.
Kelompok Studi Multicenter Prancis-Italia. N Engl J Med. 1991;324: 1532-1538.
[PMID: 1674104 DOI: 10.1056/NEJM199105303242202]

114. Poynard T, Lebrec D, Hillon P, Sayegh R, Bernuau J, Naveau S, Chaput JC, Klepping C, Rueff
B, Benhamou JP. Propranolol untuk pencegahan perdarahan gastrointestinal berulang pada pasien
dengan sirosis: studi prospektif faktor yang terkait dengan perdarahan ulang. Hepatologi. 1987;7: 447-451.
[PMID: 3032758 DOI: 10.1002/hep.1840070306]

115. Ideo G, Bellati G, Fesce E, Grimoldi D. Nadolol dapat mencegah perdarahan gastrointestinal
pertama pada sirosis: studi prospektif acak. Hepatologi. 1988;8:6-9.
[PMID: 3276591 DOI: 10.1002/hep.1840080103]
116. Pagliaro L, D'Amico G, Sörensen TI, Lebrec D, Burroughs AK, Morabito A, Tiné F, Politi F, Traina M.
Pencegahan perdarahan pertama pada sirosis. Sebuah meta-analisis dari percobaan acak
pengobatan nonsurgical. Ann Intern Med. 1992;117:59-70.
[PMID: 1350716 DOI: 10.7326/0003-4819-117-1-59]
117. Sarin SK, Groszmann RJ, Mosca PG, Rojkind M, Stadecker MJ, Bhatnagar R, Ruben A, Dayal
Y. Propranolol memperbaiki perkembangan pirau portal-sistemik dalam model schistosomiasis
murine kronis dari hipertensi portal. J Clin Invest. 1991;87:1032-1036.
[PMID: 1900306 DOI: 10.1172/JCI115062]
118. Ohnishi K, Nakayama T, Saito M, Hatano H, Tsukamoto T, Terabayashi H, dkk. Efek propranolol
pada hemodinamik portal pada pasien dengan penyakit hati kronis. Am J Gastroenterol.
1985;80:132-135. [PMID: 3881933]
119. Mastai R, Bosch J, Navasa M, Kravetz D, Bruix J, Viola C, Rodés J. Pengaruh stimulasi alfa-adrenergik
dan blokade beta-adrenergik pada aliran darah azygos dan hemodinamik splanknik pada pasien
dengan sirosis. J Hepatol. 1987; 4:71-79.
[PMID: 3033061 DOI: 10.1016/S0168-8278(87)80012-0]
120. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Planas R, dkk. Kelompok
Kolaborasi Hipertensi Portal. Beta-blocker untuk mencegah varises gastroesofageal pada
pasien dengan sirosis. N Engl J Med. 2005;353: 2254-2261 .
[PMID: 16306522 DOI: 10.1056/NEJMoa044456]
121. De Franchis R; Fakultas Baveno VI. Memperluas konsensus dalam hipertensi portal: Laporan
Lokakarya Konsensus Baveno VI: Risiko stratifikasi dan perawatan individual untuk hipertensi
portal. J Hepatol. 2015;63:743-752.
[PMID: 26047908 DOI: 10.1016/j.jhep.2015.05.022]
122. Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A, Bosch J. Pendarahan hipertensi portal pada sirosis:
Stratifikasi risiko, diagnosis, dan manajemen: panduan praktik 2016 oleh American Association
untuk studi penyakit hati. Hepatologi. 2017;65:310-335.
[PMID: 27786365 DOI: 10.1002/hep.28906]
123. Tripathi D, Stanley AJ, Hayes PC, Patch D, Millson C, Mehrzad H, Austin A, Ferguson JW, Olliff SP,
Hudson M, Christie JM; Layanan Klinis dan Komite Standar dari British Society of
Gastroenterology. Pedoman Inggris tentang pengelolaan perdarahan varises pada pasien
sirosis. Usus. 2015;64:1680-1704.
[PMID: 25887380 DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309262]
124. Merkel C, Sacerdoti D, Bolognesi M, Buonamico P, Sticca A, Amodio P, Angeli P, Micotti L, Gatta A.
Pengaruh pengobatan kronis dengan nadolol plus isosorbide mononitrate pada aliran darah hati
dan aktivitas metabolisme hati pada sirosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11:1221-1225.
[PMID: 10563530 DOI: 10.1097/00042737-199911000-00006]
125. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pengobatan farmakologis hipertensi portal: pendekatan berbasis
bukti. Semin Liver Dis. 1999;19:475-505.
[PMID: 10643630 DOI: 10.1055/s-2007-1007133]
126. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W; Komite Pedoman Praktik Asosiasi Amerika untuk
Studi Penyakit Hati; Komite Parameter Praktik dari American College of Gastroenterology.
Pencegahan dan pengelolaan varises gastroesofageal dan perdarahan varises pada sirosis.
Hepatologi. 2007;46:922-938.
[PMID: 17879356 DOI: 10.1002/hep.21907]
87
127. García-Pagán JC, Villanueva C, Vila MC, Albillos A, Genescà J, Ruiz-Del-Arbol L, dkk. Pindah Grup.
Mononitrato Varices Esofágicas. Isosorbide mononitrate dalam pencegahan perdarahan varises
pertama pada pasien yang tidak dapat menerima beta-blocker. Gastroenterologi. 2001;121:908-914
[PMID: 11606504 DOI: 10.1016/s0016-5085(01)81028-3]

128. Ge PS, Runyon BA. Perubahan peran terapi beta-blocker pada pasien dengan sirosis. J Hepatol.
2014;60:643-653.
[PMID: 24076364 DOI: 10.1016/j.jhep.2013.09.016]
129. Garcia-Tsao G, Lim JK; Anggota Program Pusat Sumber Daya Hepatitis C Urusan Veteran.
Penatalaksanaan dan pengobatan pasien dengan sirosis dan hipertensi portal: rekomendasi
dari Program Pusat Sumber Daya Hepatitis C Departemen Urusan Veteran dan Program
Hepatitis C Nasional. Am J Gastroenterol. 2009;104:1802-1829. [PMID: 19455106 DOI: 10.1038/
ajg.2009.191]
130. López-Méndez E, Uribe M. Beta blocker pada hipertensi portal. Apakah mereka benar-benar pilihan yang
bagus? Ann Hepatol. 2006;5:86-91.
[PMID: 16807514 DOI: 10.1016/s1665-2681(19)32023-x]
131. Sersté T, Melot C, Francoz C, Durand F, Rautou PE, Valla D, dkk. Efek merusak betablocker pada
kelangsungan hidup pada pasien dengan sirosis dan asites refrakter. Hepatologi. 2010;52:1017-
1022.
[PMID: 20583214 DOI: 10.1002/hep.23775]
132. Mandorfer M, Bota S, Schwabl P, Bucsics T, Pfisterer N, Kruzik M, dkk. blocker nonselektif
meningkatkan risiko sindrom hepatorenal dan kematian pada pasien dengan sirosis dan
peritonitis bakteri spontan. Gastroenterologi. 2014;146:1680-90.e1
[PMID: 24631577 DOI: 10.1053/j.gastro.2014.03.005]
133. 133 Blasco-Algora S, Masegosa-Ataz J, Alonso S, Gutiérrez ML, Fernández-Rodriguez C. -blocker
nonselektif pada sirosis lanjut: tinjauan kritis dari efek pada kelangsungan hidup secara keseluruhan
dan fungsi ginjal. BMJ Buka Gastroenterol. 2016;3:e000104.
[PMID: 28074149 DOI: 10.1136/bmjgast-2016-000104]
134. Bolognesi M, Balducci G, Garcia-Tsao G, Gatta A, Gines P, Merli M, Rodes J, Stiegmann GV.
Komplikasi dalam perawatan medis hipertensi portal. : Oxford: Ilmu Blackwell; 2001.
135. Tripathi D, Hayes PC. Beta-blocker pada hipertensi portal: perkembangan baru dan kontroversi.
Int. Hati 2014;34:655-667.
[PMID: 24134058 DOI: 10.1111/liv.12360]
136. Escorsell A, Ferayorni L, Bosch J, García-Pagán JC, García-Tsao G, Grace ND, Rodés J, Groszmann RJ.
Respon tekanan portal terhadap blokade beta lebih besar pada pasien sirosis tanpa varises
dibandingkan pada pasien dengan varises. Gastroenterologi. 1997;112:2012-2016
[PMID: 9178694 DOI: 10.1053/gast.1997.v112.pm9178694]
137. Groszmann RJ, Bosch J, Grace ND, Conn HO, Garcia-Tsao G, Navasa M, Alberts J, Rodes J, Fischer
R, Bermann M. Peristiwa hemodinamik dalam percobaan acak prospektif propranolol versus
plasebo dalam pencegahan a perdarahan varises pertama. Gastroenterologi. 1990;99:
1401-1407.
[PMID: 2210246 DOI: 10.1016/0016-5085(90)91168-6]
138. Sinagra E, Perricone G, D'Amico M, Tinè F, D'Amico G. Tinjauan sistematis dengan meta-analisis: efek
hemodinamik carvedilol dibandingkan dengan propranolol untuk hipertensi portal pada sirosis.
Aliment Pharmacol Ada. 2014;39:557-568.
[PMID: 24461301 DOI: 10.1111/apt.12634]
139. Bañares R, Moitinho E, Piqueras B, Casado M, García-Pagán JC, de Diego A, Bosch J. Carvedilol, beta-
blocker nonselektif baru dengan aktivitas anti-Alpha1-adrenergik intrinsik, memiliki efek hipotensi
portal yang lebih besar daripada propranolol pada pasien dengan sirosis. Hepatologi. 1999;30:79-83.
[PMID: 10385642 DOI: 10.1002/hep.510300124]

140. 140 Bosch J. Carvedilol untuk hipertensi portal pada pasien dengan sirosis. Hepatologi 2010; 51:
2214-2218 [PMID: 20513005 DOI: 10.1002/hep.23689]
141. Bosch J. Carvedilol: -blocker pilihan untuk hipertensi portal? Usus. 2013;62:1529-1530. [PMID:
23355548
DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304182]
88
142. Bañares R, Moitinho E, Matilla A, García-Pagán JC, Lampreave JL, Piera C, Abraldes JG, De Diego A,
Albillos A, Bosch J. Perbandingan acak pemberian carvedilol dan propranolol jangka panjang
dalam pengobatan portal hipertensi pada sirosis. Hepatologi. 2002;36:1367- 1373.
[PMID: 12447861 DOI: 10.1053/jhep.2002.36947]

143. Freeman JG, Barton JR, Rekam CO. Pengaruh isosorbid dinitrat, verapamil, dan labetalol pada
tekanan portal pada sirosis. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;291:561-562.
[PMID: 3929873 DOI: 10.1136/bmj.291.6495.561]
144. Zacharias AP, Jeyaraj R, Hobolth L, Bendtsen F, Gluud LL, Morgan MY. Carvedilol versus beta-
blocker non-selektif tradisional untuk orang dewasa dengan sirosis dan varises
gastroesofageal. Sistem Basis Data Cochrane Rev. 2018;10:CD011510
[PMID: 30372514 DOI: 10.1002/14651858.CD011510.pub2]
145. Percaya KsCHN. Beta-blocker untuk Varises Oesofageal (BOPPP). Perpustakaan Kedokteran Nasional
AS: ClinicalTrials.gov. 2018;NCT03776955
146. Tripathi D, Hayes PC, Richardson P, Rowe I, Ferguson J, Devine P, dkk. Protokol penelitian untuk uji
coba terkontrol acak carvedilol versus ligasi pita varises dalam pencegahan primer perdarahan
varises pada sirosis hati (percobaan CALIBRE). BMJ Buka Gastroenterol. 2019;6:e000290 [PMID:
31139428
DOI: 10.1136/bmjgast-2019-000290]
147. 147 Mills PR, Rae AP, Farah DA, Russell RI, Lorimer AR, Carter DC. Perbandingan tiga agen
penghambat adrenoreseptor pada pasien dengan sirosis dan hipertensi portal.Usus 1984; 25:
73-78 [PMID: 6360815 DOI: 10.1136/gut.25.1.73]
148. Hillon P, Lebrec D, Muńoz C, Jungers M, Goldfarb G, Benhamou JP. Perbandingan efek
kardioselektif dan beta-blocker nonselektif pada hipertensi portal pada pasien dengan sirosis.
Hepatologi. 1982;2:528-531.
[PMID: 7118065 DOI: 10.1002/hep.1840020503]
149. Westaby D, Melia WM, Macdougall BR, Hegarty JE, Gimson AE, Williams R. B1 blokade
adrenoreseptor selektif untuk pengelolaan jangka panjang perdarahan varises. Percobaan acak
prospektif untuk membandingkan metoprolol oral dengan skleroterapi injeksi pada sirosis.
Usus. 1985;26:421-425.
[PMID: 3884469 DOI: 10.1136/gut.26.4.421]
150. Groszmann RJ, Kravetz D, Bosch J, Glickman M, Bruix J, Bredfeldt J, Conn HO, Rodes J, Storer EH.
Nitrogliserin meningkatkan respons hemodinamik terhadap vasopresin pada hipertensi portal.
Hepatologi. 1982; 2:757-762.
[PMID: 6815044 DOI: 10.1002/hep.1840020602]
151. Ioannou G, Doust J, Rockey DC. Terlipressin untuk perdarahan varises esofagus akut. Cochrane
Database Syst Rev 2003;CD002147.
[PMID: 12535432 DOI: 10.1002/14651858.CD002147]
152. Walker S, Stiehl A, Raedsch R, Kommerell B. Terlipressin pada perdarahan varises esofagus: studi
double-blind terkontrol plasebo. Hepatologi. 1986;6:112-115.
[PMID: 3510947 DOI: 10.1002/hep.1840150609]
153. Fortune BE, Jackson J, Leonard J, Trotter JF. Vapreotide: analog somatostatin untuk pengobatan
perdarahan varises akut.Ahli Farmasi Opini. 2009;10: 2337-2342 . [PMID: 19708854 DOI:
10.1517/14656560903207019]
154. Wang C, Han J, Xiao L, Jin CE, Li DJ, Yang Z. Khasiat vasopresin/terlipressin dan somatostatin/
octreotide untuk pencegahan perdarahan ulang varises dini setelah kontrol awal perdarahan:
tinjauan sistematis dan meta-analisis . Hepatol Int. 2015;9:120-129. [PMID: 25788386
DOI: 10.1007/s12072-014-9594-9]
155. Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Alamat elektronik: easloffice@easloffice.eu. ; Asosiasi Eropa
untuk Studi Hati. Pedoman Praktek Klinis EASL untuk pengelolaan pasien dengan sirosis
dekompensasi. J Hepatol. 2018;69:406-460.
[PMID: 29653741 DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.024]
156. Bari K, Garcia-Tsao G. Pengobatan hipertensi portal. Gastroenterol Dunia J. 2012;18: 1166- 1175.
[PMID: 22468079 DOI: 10.3748/wjg.v18.i11.1166]
89
157. Escorsell A, Bandi JC, Andreu V, Moitinho E, García-Pagán JC, Bosch J, Rodés J. Desensitisasi
terhadap efek octreotide intravena pada pasien sirosis dengan hipertensi portal.
Gastroenterologi. 2001;120:161-169.
[PMID: 11208725 DOI: 10.1053/gast.2001.20892]
158. Bureau C, Péron JM, Alric L, Morales J, Sanchez J, Barange K, Payen JL, Vinel JP. Pengobatan "A La Carte"
untuk hipertensi portal: Menyesuaikan terapi medis dengan respons hemodinamik untuk
pencegahan perdarahan. Hepatologi. 2002;36:1361-1366.
[PMID: 12447860 DOI: 10.1053/jhep.2002.36945]
159. García-Pagán JC, Feu F, Bosch J, Rodés J. Propranolol dibandingkan dengan propranolol plus
isosorbide-5-mononitrate untuk hipertensi portal pada sirosis. Sebuah studi terkontrol secara
acak. Ann Intern Med. 1991;114:869-873.
[PMID: 2014947 DOI: 10.7326/0003-4819-114-10-869]
160. Albillos A, Lledó JL, Bañares R, Rossi I, Iborra J, Calleja JL, dkk. . Efek hemodinamik dari blokade
alfa-adrenergik dengan prazosin pada pasien sirosis dengan hipertensi portal. Hepatologi.
1994;20:611-617.
[PMID: 7915703 DOI: 10.1002/hep.1840200310]
161. Albillos A, García-Pagán JC, Iborra J, Bandi JC, Cacho G, Pérez-Paramo M, dkk. Propranolol plus
prazosin dibandingkan dengan propranolol plus isosorbid-5-mononitrat dalam pengobatan
hipertensi portal. Gastroenterologi. 1998;115:116-123.
[PMID: 9649466 DOI: 10.1016/s0016-5085(98)70372-5]
162. Trebicka J, Hennenberg M, Odenthal M, Shir K, Klein S, Granzow M, dkk. Atorvastatin
melemahkan fibrosis hati pada tikus setelah ligasi saluran empedu melalui penurunan
pergantian sel stellata hati. J Hepatol. 2010;53:702-712.
[PMID: 20633948 DOI: 10.1016/j.jhep.2010.04.025]
163. Abraldes JG, Rodríguez-Vilarrupla A, Graupera M, Zafra C, García-Calderó H, García-Pagán JC,
Bosch J. Pengobatan Simvastatin meningkatkan disfungsi endotel sinusoid hati pada tikus
sirosis CCl4. J Hepatol. 2007;46:1040-1046.
[PMID: 17335931 DOI: 10.1016/j.jhep.2007.01.020]
164. Uschner FE, Ranabhat G, Choi SS, Granzow M, Klein S, Schierwagen R, dkk. Statin mengaktifkan
pensinyalan landak kanonik dan memperburuk hipertensi portal non-sirosis, tetapi
menghambat pensinyalan landak non-kanonik dan hipertensi portal sirosis. Sci Rep. 2015;5:
14573 [PMID: 26412302 DOI: 10.1038/srep14573]
165. Kim RG, Loomba R, Prokop LJ, Penggunaan Statin Singh S. dan Risiko Sirosis dan Komplikasi
Terkait pada Pasien dengan Penyakit Hati Kronis: Tinjauan Sistematis dan Metaanalisis. Klinik
Gastroenterol Hepatol 2017; 15: 1521-1530.e8
[PMID: 28479502 DOI: 10.1016/j.cgh.2017.04.039]
166. Abraldes JG, Albillos A, Bañares R, Turnes J, González R, García-Pagán JC, Bosch J. Simvastatin
menurunkan tekanan portal pada pasien dengan sirosis dan hipertensi portal: uji coba
terkontrol secara acak. Gastroenterologi. 2009;136:1651-1658.
[PMID: 19208350 DOI: 10.1053/j.gastro.2009.01.043]
167. Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, Turnes J, Hernandez-Guerra M, Genesca J, dkk. Kelompok Studi
BLEPS. Penambahan Simvastatin ke Terapi Standar untuk Pencegahan Pendarahan Ulang Varises
Tidak Mengurangi Pendarahan Ulang tetapi Meningkatkan Kelangsungan Hidup pada Pasien
Dengan Sirosis. Gastroenterologi. 2016;150:1160-1170.e3.
[PMID: 26774179 DOI: 10.1053/j.gastro.2016.01.004]
168. Pose E, Napoleone L, Amin A, Campion D, Jimenez C, Piano S, Roux O, Uschner FE, dkk.
Keamanan dua dosis yang berbeda dari simvastatin ditambah rifaximin pada sirosis
dekompensasi (LIVERHOPE-SAFETY): uji coba fase 2 acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:31-41.
[PMID: 31607677 DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30320-6]
169. Berzigotti A, Bellot P, De Gottardi A, Garcia-Pagan JC, Gagnon C, Spénard J, Bosch J. NCX-1000,
turunan pelepas oksida nitrat dari UDCA, tidak menurunkan tekanan portal pada pasien
dengan sirosis: hasil dari studi acak, double-blind, peningkatan dosis. Am J Gastroenterol.
2010;105:1094-1101.
[PMID: 19920806 DOI: 10.1038/ajg.2009.661]
90
170. Hernández-Guerra M, García-Pagán JC, Turnes J, Bellot P, Deulofeu R, Abraldes JG, Bosch J. Asam
askorbat meningkatkan disfungsi endotel intrahepatik pasien dengan sirosis dan hipertensi
portal. Hepatologi. 2006;43:485-491. [PMID: 16496307
DOI: 10.1002/hep.21080]
171. Hsu SJ, Lee FY, Wang SS, Hsin IF, Lin TY, Huang HC, Chang CC, Chuang CL, Ho HL, Lin HC, Lee SD.
Kafein memperbaiki gangguan hemodinamik dan kolateral portosistemik pada tikus sirosis.
Hepatologi. 2015;61:1672-1684. [PMID: 25557829 DOI: 10.1002/hep.27679]
172. De Gottardi A, Berzigotti A, Seijo S, D'Amico M, Thormann W, Abraldes JG, García-Pagán JC, Bosch
J. Efek postprandial dark chocolate pada hipertensi portal pada pasien dengan sirosis: hasil fase
2, double-blind, uji coba terkontrol secara acak. Am J Clin Nutr. 2012;96:584-590 [PMID:
22811444 DOI: 10.3945/ajcn.112.040469]
173. Bosch J, Abraldes JG, Fernández M, García-Pagan JC. Disfungsi endotel hati dan angiogenesis
abnormal: target baru dalam pengobatan hipertensi portal. J Hepatol. 2010;53: 558-567. [PMID:
20561700
DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.021]
174. Albillos A, Bañares R, Barrios C, Clemente G, Rossi I, Escartin P, Bosch J. Pemberian clonidine
secara oral pada pasien dengan sirosis alkoholik. Efek hemodinamik dan fungsi hati.
Gastroenterologi. 1992;102:248-254 [PMID: 1727758
DOI: 10.1016/0016-5085(92)91807-G]
175. Blendis LM. Clonidine untuk hipertensi portal: solusi simpatik? Ann Intern Med.
1992;116:515-517 [PMID: 1739244
DOI: 10.7326/0003-4819-116-6-515]
176. 176 Simões E Silva AC, Miranda AS, Rocha NP, Teixeira AL. Sistem renin angiotensin pada penyakit hati:
Kawan atau lawan?Gastroenterol Dunia J 2017; 23: 3396-3406 [PMID: 28596676 DOI: 10.3748/
wjg.v23.i19.3396]
177. Ferrario CM. Konsep fisiologis baru sistem renin-angiotensin dari penyelidikan prekursor dan
produk metabolisme angiotensin I. Hipertensi. 2010;55:445-452. [PMID: 20026757
DOI: 10.1161/HIPERTENSIAHA.109.145839]
178. Lubel JS, Herath CB, Burrell LM, Angus PW. Penyakit hati dan sistem renin-angiotensin:
penemuan terbaru dan implikasi klinis. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1327-1338. [PMID:
18557800 DOI: 10.1111/j.1440-1746.2008.05461.x]
179. Campbell DJ. Relevansi klinis sistem Renin Angiotensin lokal. Endokrinol Depan (Lausanne).
2014;5:113.
[PMID: 25071727 DOI: 10.3389/fendo.2014.00113]
180. Bataller R, Gäbele E, Schoonhoven R, Morris T, Lehnert M, Yang L, Brenner DA, Rippe RA. Infus
berkepanjangan angiotensin II ke tikus normal menginduksi aktivasi sel stellata dan peristiwa
proinflamasi di hati. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;285:G642-G651. [PMID:
12773299 DOI: 10.1152/ajpgi.00037.2003]
181. Kagami S, Border WA, Miller DE, Noble NA. Angiotensin II merangsang sintesis protein matriks
ekstraseluler melalui induksi transformasi ekspresi faktor pertumbuhan-beta dalam sel
mesangial glomerulus tikus. J Clin Invest. 1994;93: 2431-2437
[PMID: 8200978 DOI: 10.1172/JCI117251]
182. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin II dan fibrosis ginjal. Hipertensi. 2001;38:
635-638. [PMID: 11566946
DOI: 10.1161/hy09t1.094234]
183. Ruiz-Ortega M, Rupérez M, Esteban V, Rodríguez-Vita J, Sánchez-López E, Carvajal G, Egido
J. Angiotensin II: faktor kunci dalam respon inflamasi dan fibrotik pada penyakit ginjal.
Transplantasi Dial Nephrol. 2006;21:16-20. [PMID: 16280370
DOI: 10.1093/ndt/gfi265]
184. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N, Donovan M, Woolf B, Robison K,
Jeyaseelan R, Breitbart RE, Acton S. Enzim pengubah angiotensin baru terkait karboksipeptidase
(ACE2) mengubah angiotensin I menjadi angiotensin 1-9. Lingkaran Res. 2000;87: E1-E9 [PMID:
10969042
DOI: 10.1161/01.RES.87.5.e1]
185. Oudit GY, Crackower MA, Backx PH, Penninger JM. Peran ACE2 dalam fisiologi kardiovaskular.
Tren Cardiovasc Med. 2003;13:93-101.
91
[PMID: 12691672 DOI: 10.1016/s1050-1738(02)00233-5]

186. Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C, Cooper ME. ACE2, pengatur baru sistem renin-angiotensin.
Tren Metabolisme Endokrinol 2004; 15: 166-169 [PMID: 15109615 DOI: 10.1016/
j.tem.2004.03.001]
187. Vickers C, Hales P, Kaushik V, Dick L, Gavin J, Tang J, Godbout K, Parsons T, Baronas E, Hsieh F, Acton S,
Patane M, Nichols A, Tummino P. Hidrolisis peptida biologis oleh manusia karboksipeptidase yang
berhubungan dengan enzim pengubah angiotensin. J Biol Chem. 2002;277: 14838-14843 [PMID:
11815627 DOI: 10.1074/jbc.M200581200]
188. Guy JL, Jackson RM, Acharya KR, Sturrock ED, Hooper NM, Turner AJ. Angiotensin-converting
enzyme-2 (ACE2): pemodelan komparatif dari situs aktif, persyaratan spesifisitas, dan
ketergantungan klorida. Biokimia. 2003;42: 13185-13192 .
[PMID: 14609329 DOI: 10.1021/bi035268s]
189. Zisman LS, Meixell GE, Bristow MR, Canver CC. Pembentukan angiotensin-(1-7) di jantung manusia
yang utuh: ketergantungan in vivo pada angiotensin II sebagai substrat. Sirkulasi. 2003;108:1679-
1681 [PMID: 14504185
DOI: 10.1161/01.CIR.0000094733.61689.D4]
190. Beras GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluasi enzim pengubah angiotensin
(ACE), homolognya ACE2 dan neprilysin dalam metabolisme peptida angiotensin. Biochem J.
2004;383:45-51 [PMID: 15283675
DOI: 10.1042/BJ20040634]
191. Yamamoto K, Chappell MC, Brosnihan KB, Ferrario CM. Metabolisme in vivo angiotensin I oleh
endopeptidase netral (EC 3.4.24.11) pada tikus hipertensi spontan. Hipertensi. 1992;19:692-696
[PMID: 1317352
DOI: 10.1161/01.hyp.19.6.692]
192. Schiavone MT, Santos RA, Brosnihan KB, Khosla MC, Ferrario CM. Pelepasan vasopresin dari
sistem hipotalamo-neurohipofisis tikus oleh angiotensin-(1-7) heptapeptide. proses
Natl Acad Sci US A.1988;85: 4095-4098 . [PMID:
3375255 DOI: 10.1073/pnas.85.11.4095]
193. Chappell MC, Brosnihan KB, Diz DI, Ferrario CM. Identifikasi angiotensin-(1-7) pada otak tikus.
Bukti untuk pemrosesan diferensial peptida angiotensin. J Biol Chem. 1989;264:16518- 16523.
[PMID: 2777795]
194. Ferrario CM, Brosnihan KB, Diz DI, Jaiswal N, Khosla MC, Milsted A, Tallant EA. Angiotensin-(1-7):
hormon baru dari sistem angiotensin.Hipertensi 1991;18:III126-III133. [PMID: 1937675 DOI:
10.1161/01.hyp.18.5_suppl.iii126]
195. Mahon JM, Carr RD, Nicol AK, Henderson IW. Angiotensin (1-7) Adalah Antagonis pada Reseptor
Angiotensin-Ii Tipe-1. Jurnal Hipertensi 1994; 12(12): 1377-1381 [PMID: WOS:A1994PZ43700010]
196. Benter IF, Ferrario CM, Morris M, Diz DI. Tindakan antihipertensi angiotensin-(1-7) pada tikus
hipertensi spontan. Am J Fisiol. 1995;269:H313-H319.
[PMID: 7631863
DOI: 10.1152/ajpheart.1995.269.1.H313]
197. Iyer SN, Ferrario CM, Chappell MC. Angiotensin-(1-7) berkontribusi pada efek antihipertensi dari
blokade sistem renin-angiotensin. Hipertensi. 1998;31:356-361 [PMID: 9453328
DOI: 10.1161/01.hyp.31.1.356]
198. Rajapaksha IG, Gunarathne LS, Asadi K, Cunningham SC, Sharland A, Alexander IE, Angus PW,
Herath CB. Terapi Angiotensin Converting Enzyme 2 Bertarget Hati Menghambat Fibrosis Bilier
Kronis pada Tikus 2-Knockout Gen Tahan Obat Ganda. Komune Hepatol. 2019;3: 1656-1673.
[PMID: 31832573
DOI: 10.1002/hep4.1434]
199. Loot AE, Roks AJ, Henning RH, Tio RA, Suurmeijer AJ, Boomsma F, van Gilst WH. Angiotensin-(1-7)
melemahkan perkembangan gagal jantung setelah infark miokard pada tikus. Sirkulasi.
2002;105:1548-1550.
[PMID: 11927520 DOI: 10.1161/01.cir.0000013847.07035.b9]
200. Grobe JL, Mekah AP, Mao H, Katovich MJ. Angiotensin-(1-7) kronis mencegah fibrosis jantung
pada model hipertensi DOCA-garam. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H2417-H2423.
[PMID: 16415071
92
DOI: 10.1152/ajpheart.01170/2005]
201. Gava E, De Castro CH, Ferreira AJ, Colleta H, Melo MB, Alenina N, dkk. Angiotensin-(1-7) reseptor
Mas adalah modulator penting dari ekspresi protein matriks ekstraseluler di jantung. Reguler
Pept. 2012;175:30-42 [PMID: 22285513
DOI: 10.1016/j.regpep.2012.01.001]
202. Wang J, He W, Guo L, Zhang Y, Li H, Han S, Shen D. Sumbu reseptor ACE2-Ang (1-7)-Mas
melemahkan remodeling jantung dan fibrosis pada infark miokard pasca. Mol Med Rep.
2017;16:1973-1981 [PMID: 28656296
DOI: 10.3892/mmr.2017.6848]
203. DelliPizzi AM, Hilchey SD, Bell-Quilley CP. Tindakan natriuretik dari angiotensin (1-7). Br J
Pharmacol. 1994;111:1-3 [PMID: 8012686
DOI: 10.1111/j.1476-5381.1994.tb14014.x]]
204. Santos RAS, Baracho NCV. Angiotensin-(1-7) Adalah Peptida Antidiuretik yang Ampuh pada Tikus.
Jurnal Penelitian Medis dan Biologi Brasil. 1992;25(6):651-654.
[PMID: WOS: A1992JD76400012]
205. Su Z, Zimpelmann J, Luka bakar KD. Angiotensin-(1-7) menghambat fosforilasi MAP kinase yang
distimulasi angiotensin II dalam sel tubulus proksimal. Ginjal Int. 2006;69: 2212-2218 . [PMID:
16672906 DOI: 10.1038/sj.ki.5001509]
206. Zimpelmann J, Luka bakar KD. Angiotensin-(1-7) mengaktifkan jalur stimulasi pertumbuhan dalam sel
mesangial manusia. Am J Fisiol Ginjal Fisiol. 2009;296:F337-F346.
[PMID: 19052102 DOI: 10.1152/ajprenal.90437.2008]
207. Benter IF, Yousif MH, Dhaunsi GS, Kaur J, Chappell MC, Diz DI. Angiotensin-(1-7) mencegah
aktivasi NADPH oksidase dan disfungsi vaskular ginjal pada tikus hipertensi diabetes. Apakah J
Nefrol. 2008;28:25-33.
[PMID: 17890855 DOI: 10.1159/000108758]
208. Li P, Chappell MC, Ferrario CM, Brosnihan KB. Angiotensin-(1-7) meningkatkan vasodilatasi yang diinduksi
bradikinin dengan bersaing dengan ACE dan melepaskan oksida nitrat. Hipertensi. 1997;29:394-400.
[PMID: 9039133
DOI: 10.1161/01.hyp.29.1.394]
209. Brosnihan KB, Li P, Ferrario CM. Angiotensin-(1-7) melebarkan arteri koroner anjing melalui kinin
dan oksida nitrat. Hipertensi. 1996;27(3):523-528.
[PMID: WOS:A1996TY06500011 DOI: Doi 10.1161/01.Hyp.27.3.523]
210. Oliveira MA, Fortes ZB, Santos RA, Kosla MC, De Carvalho MH. Efek sinergis dari angiotensin-(1-7)
pada dilatasi arteriol bradikinin in vivo. Peptida. 1999;20:1195-1201. [PMID: 10573291
DOI: 10.1016/s0196-9781(99)00123-0]
211. Heitsch H, Brovkovych S, Malinski T, Wiemer G. Angiotensin-(1-7)-Terstimulasi Nitric Oxide dan
Superoxide Rilis Dari Sel Endotel. Hipertensi. 2001;37:72-76. [PMID: 11208759 DOI:
10.1161/01.hyp.37.1.72]
212. Sampaio WO, Souza dos Santos RA, Faria-Silva R, da Mata Machado LT, Schiffrin EL, Touyz RM.
Angiotensin-(1-7) melalui reseptor Mas memediasi aktivasi sintase oksida nitrat endotel melalui
jalur yang bergantung pada Akt. Hipertensi. 2007;49:185-192
[PMID: 17116756 DOI: 10.1161/01.HYP.0000251865.35728.2f]
213. Tesanovic S, Vinh A, Gaspari TA, Casley D, Widdop RE. Efek vasoprotektif dan ateroprotektif dari
angiotensin (1-7) pada tikus yang kekurangan apolipoprotein E. Arterioskler Tromb Vasc Biol.
2010;30:1606-1613. [PMID: 20448208
DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.204453]
214. Paula RD, CV Lima, Khosla MC, Santos RA. Angiotensin-(1-7) mempotensiasi efek hipotensi
bradikinin pada tikus yang sadar. Hipertensi. 1995;26:1154-1159.
[PMID: 7498987 DOI: 10.1161/01.hyp.26.6.1154]
215. Oliveira MA, Carvalho MH, Nigro D, Passaglia Rde C, Fortes ZB. Interaksi angiotensin-(1-7) dan
bradikinin pada diabetes mellitus: studi in vivo. Peptida. 2002;23:1449-1455.
[PMID: 12182946
DOI: 10.1016/s0196-9781(02)00080-3]
216. Greco AJ, Master RG, Fokin A Jr, Baber SR, Kadowitz PJ. Angiotensin-(1-7) mempotensiasi respons
terhadap bradikinin tetapi tidak mengubah respons terhadap angiotensin I. Can J Physiol
Pharmacol. 2006;84:1163-1175.
93
[PMID: 17218981 DOI: 10.1139/y06-053]

217. Santos RAS, Campagnolesantos MJ, Baracho NCV, Fontes MAP, Silva LCS, Neves LAA, dkk.
Karakterisasi Angiotensin Antagonis Selektif Baru untuk Angiotensin-(1-7) - Bukti Bahwa
Tindakan Angiotensin-(1-7) Dimediasi oleh Reseptor Angiotensin Spesifik. Buletin Penelitian
Otak. 1994;35(4):293-298.
[PMID: WOS:A1994PM27800003 DOI: 10.1016/0361-9230(94)90104-X]
218. Tallant EA, Lu X, Weiss RB, Chappell MC, Ferrario CM. Sel endotel aorta sapi mengandung
reseptor angiotensin-(1-7). Hipertensi. 1997;29:388-393.
[PMID: 9039132 DOI: 10.1161/01.hyp.29.1.388]
219. Wiemer G, Dobrucki LW, Louka FR, Malinski T, Heitsch H. AVE 0991, tiruan nonpeptida dari efek
angiotensin-(1-7) pada endotelium. Hipertensi. 2002;40:847-852 [PMID: 12468568
DOI: 10.1161/01.hyp.0000037979.53963.8f]
220. Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C, Silva DM, Machado RP, dkk. Angiotensin-(1-7) adalah ligan
endogen untuk reseptor berpasangan protein G Mas. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100:
8258-8263 .
[PMID: 12829792 DOI: 10.1073/pnas.1432869100]
221. Peiró C, Vallejo S, Gembardt F, Azcutia V, Heringer-Walther S, Rodríguez-Mañas L, dkk. Disfungsi
endotel melalui penghapusan genetik atau penghambatan reseptor berpasangan protein G Mas:
target baru untuk meningkatkan fungsi endotel. J. Hipertensi. 2007;25: 2421-2425
[PMID: 17984663 DOI: 10.1097/HJH.0b013e3282f0143c]
222. Rabelo LA, Xu P, Todiras M, Sampaio WO, Buttgereit J, Bader M, Santos RA, Alenina N. Ablasi
angiotensin (1-7) reseptor Mas pada tikus C57Bl/6 menyebabkan disfungsi endotel. J
Saya Soc Hipertensi. 2008;2:418-424.
[PMID: 20409925 DOI: 10.1016/j.jash.2008.05.003]
223. Xu P, Costa-Goncalves AC, Todiras M, Rabelo LA, Sampaio WO, Moura MM, Santos SS, Luft FC,
Bader M, Gross V, Alenina N, Santos RA. Disfungsi endotel dan peningkatan tekanan darah
pada tikus yang dihapus gen MAS. Hipertensi. 2008;51:574-580.
[PMID: 18180400 DOI: 10.1161/HIPERTENSIAHA.107.102764]
224. Santos RA, Castro CH, Gava E, Pinheiro SV, Almeida AP, Paula RD, dkk. Penurunan fungsi jantung
in vitro dan in vivo pada tikus knockout MAS reseptor angiotensin-(1-7). Hipertensi. 2006;47:
996-1002 .
[PMID: 16567589 DOI: 10.1161/01.HYP.0000215289.51180.5c]
225. Dias-Peixoto MF, Santos RA, Gomes ER, Alves MN, Almeida PW, Greco L, Rosa M, Fauler B, Bader
M, Alenina N, Guatimosim S. Mekanisme molekuler yang terlibat dalam angiotensin-(1- 7)/ Jalur
pensinyalan Mas di kardiomiosit. Hipertensi. 2008;52:542-548 [PMID: 18695148
DOI: 10.1161/HIPERTENSIAHA.108.114280]
226. Silva DM, Vianna HR, Cortes SF, Campagnole-Santos MJ, Santos RA, Lemos VS. Bukti untuk
subtipe reseptor angiotensin-(1-7) baru di aorta tikus Sprague-Dawley. Peptida.
2007;28:702-707 [PMID: 17129638
DOI: 10.1016/j.peptides.20066.10.007]
227. Lautner RQ, Villela DC, Fraga-Silva RA, Silva N, Verano-Braga T, Costa-Fraga F, Jankowski J, dkk.
Penemuan dan karakterisasi alamandine: komponen baru dari sistem renin-angiotensin.
Lingkaran Res. 2013;112:1104-1111.
[PMID: 23446738 DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301077]
228. Gembardt F, Grajewski S, Vahl M, Schultheiss HP, Walther T. Angiotensin metabolit dapat
merangsang reseptor dari keluarga gen terkait Mas. Biokimia Sel Mol. 2008;319:115-123.
[PMID: 18636314
DOI: 10.1007/s11010-008-9884-4]
229. Tetzner A, Gebolys K, Meinert C, Klein S, Uhlich A, Trebicka J, dkk. Protein-Coupled Receptor
MrgD Adalah Reseptor untuk Angiotensin-(1-7) Yang Melibatkan Adenylyl Cyclase, cAMP, dan
Phosphokinase A. Hipertensi. 2016;68:185-194.
[PMID: 27217404 DOI: 10.1161/HIPERTENSIAHA.116.07572]
230. Hennenberg M, Trebicka J, Sauerbruch T, Heller J. Mekanisme vasodilatasi ekstrahepatik pada
hipertensi portal. Usus. 2008;57:1300-1314.
[PMID: 18445644 DOI: 10.1136/gut.2007.144584]
94
231. Lugo-Baruqui A, Muñoz-Valle JF, Arévalo-Gallegos S, Armendáriz-Borunda J. Peran angiotensin II

dalam hipertensi portal yang diinduksi fibrosis hati dan implikasi terapeutik. Hepatol Res.
2010;40:95-104 [PMID: 19737316
DOI: 10.1111/j.1872-034X.2009.00581.x]
232. Paizis G, Gilbert RE, Cooper ME, Murthi P, Schembri JM, Wu LL, Rumble JR, Kelly DJ, Tikellis
C, Cox A, Smallwood RA, Angus PW. Pengaruh blokade reseptor angiotensin II tipe 1 pada
fibrogenesis hati eksperimental. J Hepatol. 2001;35:376-385. [PMID: 11592599
DOI: 10.1016/s0168-8278(01)00146-5]
233. Paizis G, Tikellis C, Cooper ME, Schembri JM, Lew RA, Smith AI, dkk. Cedera hati kronis pada tikus
dan manusia meningkatkan enzim baru enzim pengubah angiotensin 2. Usus.
2005;54:1790-1796 [PMID: 16166274
DOI: 10.1136/gut.2004.062398]
234. Bataller R, Gäbele E, Parsons CJ, Morris T, Yang L, Schoonhoven R, dkk. Infus sistemik angiotensin II
memperburuk fibrosis hati pada tikus yang diikat saluran empedu. Hepatologi. 2005;41:1046- 1055.
[PMID: 15841463 DOI: 10.1002/hep.20665]
235. Jonsson JR, Clouston AD, Ando Y, Kelemen LI, Horn MJ, Adamson MD, Purdie DM, Powell EE.
Penghambatan enzim pengubah angiotensin melemahkan perkembangan fibrosis hati tikus.
Gastroenterologi. 2001;121:148-155.
[PMID: 11438504 DOI: 10.1053/gast.2001.25480]
236. Yoshiji H, Kuriyama S, Fukui H. Angiotensin-I-converting enzyme inhibitor dapat menjadi strategi
anti-angiogenik alternatif dalam pengobatan fibrosis hati dan karsinoma hepatoseluler.
Kemungkinan peran faktor pertumbuhan endotel vaskular. Tumor Biol. 2002;23:348-356.
[PMID: 12677092
DOI: 10.1159/000069792]
237. Yoshiji H, Kuriyama S, Noguchi R, Ikenaka Y, Yoshii J, Yanase K, dkk. Perbaikan fibrogenesis hati
dengan penghambatan ganda PDGF dan TGF-beta dengan kombinasi imatinib mesylate dan ACE
inhibitor pada tikus. Int J Mol Med. 2006;17:899-904 [PMID: 16596278
DOI: 10.3892/ijmm.17.5.899]
238. Bataller R, Schwabe RF, Choi YH, Yang L, Paik YH, Lindquist J, Qian T, Schoonhoven R, Hagedorn CH,
Lemasters JJ, Brenner DA. Sinyal oksidase NADPH mentransduksi angiotensin II dalam sel stellata
hati dan sangat penting dalam fibrosis hati. J Clin Invest. 2003;112:1383-1394 [PMID: 14597764
DOI: 10.1172/JCI18212]
239. Yoshiji H, Yoshii J, Ikenaka Y, Noguchi R, Tsujinoue H, Nakatani T, Imazu H, Yanase K, Kuriyama S,
Fukui H. Penghambatan sistem renin-angiotensin melemahkan lesi preneoplastik yang diubah
enzim hati dan perkembangan fibrosis pada tikus . J Hepatol. 2002;37:22-30 [PMID: 12076858
DOI: 10.1016/s0168-8278(02)00104-6]
240. Wei HS, Lu HM, Li DG, Zhan YT, Wang ZR, Huang X, Cheng JL, Xu QF. Peran regulasi reseptor AT1
pada HSC teraktivasi dalam fibrogenesis hati: efek inhibitor RAS pada fibrosis hati yang
diinduksi oleh CCl(4). Gastroenterol Dunia J. 2000; 6:824-828 [PMID: 11819703
DOI: 10.3748/wjg.v6.i6.824]
241. Mak KY, Chin R, Cunningham SC, Habib MR, Torresi J, Sharland AF, Alexander IE, Angus PW, Herath CB.
Terapi ACE2 Menggunakan Adeno-associated Viral Vector Menghambat Fibrosis Hati pada Mencit.
Mol Ada. 2015;23:1434-1443. [PMID: 25997428
DOI: 10.1038/mt.2015.92]
242. Macgilchrist AJ, Howes LG, Hawksby C, Reid JL. Noradrenalin plasma pada sirosis: studi tentang
kinetika dan hubungan temporal dengan pembentukan asites. Eur J Clin Berinvestasi.
1991;21:238-243 [PMID: 1905638
DOI: 10.1111/j.1365-2362.1991.tb01816.x]
243. Ferlitsch A, Pleiner J, Mittermayer F, Schaller G, Homoncik M, Peck-Radosavljevic M, Wolzt M.
Vasokonstriktor hiporeaktivitas dapat dibalik dengan antioksidan pada pasien dengan sirosis
alkoholik lanjut dari hati dan asites. Kedokteran Perawatan Kritis. 2005;33(9):2028-2033 [PMID: WOS:
000237504200019
DOI: 10.1097/01.Ccm.0000178173.27923.Eb]
244. Angus PW. Peran endotelin dalam resistensi sistemik dan portal pada sirosis. usus 2006; 55:
1230-1232. [PMID: 16905694
95
DOI: 10.1136/gut.2005.088633]
245. Vilas-Boas WW, Ribeiro-Oliveira A, Pereira RM, Ribeiro RD, Almeida J, Nadu AP, Silva ACSE, dos
Santos RAS. Hubungan antara angiotensin-(1-7) dan angiotensin II berkorelasi dengan
perubahan hemodinamik pada sirosis hati manusia. Jurnal Gastroenterologi Dunia 2009; 15
(20): 2512-2519 [PMID: WOS: 000266482000013 DOI: 10.3748/wjg.15.2512]
246. Schepke M, Heller J, Paschke S, Thomas J, Wolff M, Neef M, dkk. Hiporesponsivitas kontraktil
arteri hepatik pada manusia dengan sirosis: bukti mekanisme reseptor spesifik. Hepatologi.
2001;34:884-888.
[PMID: 11679958
DOI: 10.1053/jhep.2001.28794]
247. Miñano C, Garcia-Tsao G. Farmakologi klinis hipertensi portal. Klinik Gastroenterol North Am.
2010;39:681-695.
[PMID: 20951924 DOI: 10.1016/j.gtc.2010.08.015]
248. Sieber CC, Groszmann RJ. Hiporeaktivitas in vitro terhadap metoxamine pada tikus hipertensi portal:
pembalikan oleh blokade oksida nitrat. Am J Fisiol. 1992;262:G996-1001
[PMID: 1616049
DOI: 10.1152/ajpgi.1992.262.6.G996]
249. Newby DE, Jalan R, Masumori S, Hayes PC, Boon NA, Webb DJ. Tonus vaskular perifer pada
pasien dengan sirosis: peran renin-angiotensin dan sistem saraf simpatik. Kardiovaskular Res.
1998;38:221-228.
[PMID: 9683925
DOI: 10.1016/s0008-6363(98)00008-x]
250. Hennenberg M, Trebicka J, Kohistani AZ, Heller J, Sauerbruch T. Vascular hyporesponsiveness untuk
angiotensin II pada tikus dengan CCl(4)-induced liver cirrhosis. Eur J Clin Berinvestasi. 2009;39:906-913
[PMID: 19522833
DOI: 10.1111/j.1365-2362.2009.02181.x]
251. Bukit CE, Phillips JK, Sandow SL. Kontrol heterogen aliran darah di antara tempat tidur vaskular yang
berbeda. Med Res Rev2001; 21: 1-60 [PMID: 11135298
DOI: 10.1002/1098-1128(200101)21:1<1::aid-med1>3.0.co;2-6]
252. Eriksson LS, Kågedal B, Wahren J. Pengaruh kaptopril pada tekanan vena hepatik dan aliran darah
pada pasien dengan sirosis hati. Apakah J Med. 1984;76:66-70. [PMID: 6328987].
253. Baik SK, Park DH, Kim MY, Choi YJ, Kim HS, Lee DK, Kwon SO, Kim YJ, Park JW, Chang SJ. Captopril
mengurangi tekanan portal secara efektif pada pasien hipertensi portal dengan kecepatan vena
portal yang rendah. J. Gastroenterol. 2003;38:1150-1154 [PMID: 14714252]
DOI: 10.1007/s00535-003-1222-8]
254. Chiang HT, Cheng JS, Lin M, Tseng WS, Chang JM, Lai KH. Efek hemodinamik enalaprilat pada
hipertensi portal pada pasien dengan sirosis HBsAg-positif. J Gastroenterol Hepatol
1995;10:256-260 [PMID: 7548800
DOI: 10.1111/j.1440-1746.1995.tb01090.x]
255. Svoboda P, Ochmann J, Kantorová I. Pengaruh pengobatan enalapril dan skleroterapi varises
esofagus pada hemodinamik hati pada hipertensi portal.Hepatogastroenterologi.
1992;39:549-552.
[PMID: 1336475]
256. Gracia-Sancho J, Laviña B, Rodríguez-Vilarrupla A, García-Calderó H, Bosch J, García-Pagán JC.
Peningkatan produksi prostanoid vasokonstriktor oleh sel endotel sinusoidal meningkatkan
tekanan perfusi portal pada hati tikus sirosis. J Hepatol. 2007;47:220-227
[PMID: 17459512
DOI: 10.1016/j.jhep.2007.03.014]
257. Schepke M, Wiest R, Flacke S, Heller J, Stoffel-Wagner B, Herold T, dkk. Irbesartan ditambah
propranolol dosis rendah versus propranolol dosis rendah saja pada sirosis: studi doubleblind
terkontrol plasebo. Am J Gastroenterol. 2008;103:1152-1158 [PMID: 18422814].
DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01759.x]
258. Schepke M, Werner E, Biecker E, Schiedermaier P, Heller J, Neef M, dkk. Efek hemodinamik dari
antagonis reseptor angiotensin II irbesartan pada pasien dengan sirosis dan hipertensi portal.
Gastroenterologi. 2001;121:389-395 [PMID: 11487548]
DOI: 10.1053/gast.2001.26295]
96
259. Ghatage T, Goyal SG, Dhar A., Bhat A. Terapi baru untuk pengobatan hipertensi dan komplikasi
terkaitnya: strategi berbasis peptida dan nonpeptida. Hipertensi Res. 2021; 1-16 [PMID:
33731923
DOI: 10.1038/s41440-021-00643-z]
260. Kim MY, Cho MY, Baik SK, Jeong PH, Suk KT, Jang YO, dkk. Efek menguntungkan dari
candesartan, agen penghambat angiotensin, pada fibrosis hati alkoholik terkompensasi - studi
terkontrol label terbuka secara acak. Int. Hati 2012;32:977-987.
[PMID: 22364226]
DOI: 10.1111/j.1478-3231.2012.02774.x.]
261. Zhu Q, Li N, Li F, Zhou Z, Han Q, Lv Y, Sang J, Liu Z. Efek terapi penghambat sistem renin
angiotensin pada fibrosis hati. J Renin Angiotensin Aldosteron Syst. 2016;17:
1470320316628717 .
[PMID: 27009285]
DOI: 10.1177/1470320316628717]
262. Sampaio WO, Nascimento AA, Santos RA. Efek hemodinamik sistemik dan regional dari
angiotensin-(1-7) pada tikus. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H1985-H1994
[PMID: 12573992
DOI: 10.1152/ajpheart.01145.2002]
97
Biografi penulis
Dr. Lakmie S. Gunarathne

Departemen Kedokteran, Sekolah Kedokteran Melbourne, Universitas Melbourne, Heidelberg, VIC 3084, Australia.
Penelitian dan Pengalaman Akademik: Melakukan penelitian patofisiologi hipertensi portal dengan penekanan khusus pada peran
lengan alternatif dari sistem renin angiotensin (RAS). Saat ini sedang menyelidiki potensi memanipulasi reseptor RAS yang baru
ditemukan; Mas terkait G-Protein ditambah reseptor tipe-D (MrgD), dalam desain dan pengembangan terapi baru untuk mengobati
hipertensi portal pada sirosis. Selama beberapa tahun terakhir, dia telah mengembangkan dan mengadopsi model hewan percobaan
baru dan tes berbasis sel in-vivo untuk percobaan pengujian obat. Dia juga memiliki pengalaman membimbing mahasiswa pascasarjana
yang bekerja di beberapa proyek yang berfokus pada merumuskan terapi baru untuk mengobati penyakit hati dan hipertensi portal.
Area penelitian: Sistem renin angiotensin pada penyakit hati dan hipertensi portal Gastroenterologi dan hepatologi.
Jumlah makalah yang diterbitkan: 4
Penghargaan Khusus:
Penghargaan peneliti muda Halliday Juni, untuk penelitian sains dasar-2018
- Masyarakat Gastroenterologi Australia (GESA) di Australian Gastroenterology Week (AGW)
Penghargaan beasiswa penuh penyelidik muda-2017 -Asosiasi Eropa untuk studi Hati (EASL), di Kongres Hati Internasional (ILC)
Penghargaan CEO Austin Health untuk penelitian sains dasar-2019 -Pekan penelitian Austin
Dr. Harinda Rajapaksha

Oracle untuk Penelitian, Oracle Australia, VIC 3000, Australia.
Penelitian dan Pengalaman Akademik: Biokimia, Bioinformatika, Proteomik
Area penelitian: Bioinformatika struktural
98
Profesor Nicholas Shackel

Lembaga Penelitian ANZAC, Concord, NSW 2139, Australia.
Penelitian dan Pengalaman Akademik: Dia telah menjalankan program penelitian berbasis klinis dan laboratorium aktif selama lebih dari 25
tahun dengan fokus utama pada kanker hati dan fibrosis hati.
Area penelitian: Karsinoma hepatoseluler dan fibrosis hati
Profesor Peter W. Angus

Departemen Gastroenterologi, Kesehatan Austin, Heidelberg, VIC 3084, Australia.
Penelitian dan Pengalaman Akademik: Profesor Angus telah menjalankan program penelitian berbasis laboratorium aktif selama lebih
dari 30 tahun dengan fokus utama pada mekanisme yang terlibat dalam fibrosis hati dan hipertensi portal. Dia juga memiliki pengalaman
yang luas dalam penelitian klinis dan telah menjadi peneliti utama pada banyak penelitian, terutama di bidang virus hepatitis,
transplantasi hati dan pengelolaan sirosis dan komplikasinya.
Area penelitian: Penelitian laboratoriumnya saat ini melibatkan studi tentang peran sistem renin angiotensin dalam fibrosis hati dan
hipertensi portal.
Penghargaan Khusus: Distinguished Research Prize, Gastroenterological Society of Australia.
Dr. Chandana B. Herath

Department of Medicine, Melbourne Medical School, The University of Melbourne, Heidelberg, VIC 3084, Australia and South
Western Sydney Clinical School, Fakultas Kedokteran, University of New South Wales, Institut Ingham untuk Penelitian Medis
Terapan, Liverpool, NSW 2170, Australia.
Penelitian dan Pengalaman Akademik: Dia telah bekerja di dunia akademis selama 25 tahun dan telah berhasil menyelesaikan
banyak proyek penelitian di berbagai bidang fisiologi seperti fisiologi reproduksi, kloning hewan, dan fisiologi laktasi. Dalam
karirnya saat ini sebagai ahli hepatologi, ia telah berhasil menarik pendanaan kompetitif nasional. Dia telah mengawasi banyak
mahasiswa tingkat tinggi (PhD) hingga berhasil menyelesaikannya.
99
Area penelitian: Penemuan obat untuk penyakit hati, hipertensi portal, steatohepatitis non-alkohol, sirosis, mikrobiota dan
penyakit hati, diabetes.
Penghargaan Khusus: Beasiswa JSPS

________________________________________________________________________________
© Hak Cipta (2021): Penulis. Penerima lisensi adalah penerbit (BP International).
PENAFIAN
Bab ini adalah versi lanjutan dari artikel yang diterbitkan oleh penulis yang sama di jurnal berikut. Jurnal
Dunia Gastroenterol, 28; 26(40): 6111-6140 . 2020
100
Lihat statistik publikasi

Jurnal Ketiga - En.id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Jurnal Ketiga - En.id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Studi Tentang Hipertensi Portal Sirosis: Pendekatan dari Patofisiologi ke Terapi

Bab· Juli 2021

Lakmie Gunarathne Peter Angus

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

Studi Tentang Hipertensi Portal Sirosis:

Lakmie S. Gunarathne1, Harinda Rajapaksha2, Nicholas Shackel3,

2. PATOFISIOLOGI HIPERTENSI PORTAL

2.1 Peningkatan Resistensi Vaskular Intrahepatik

2.3 PEMBENTUKAN JAMINAN PORTOSISTEMIK

3. DIAGNOSIS KLINIS HIPERTENSI PORTAL

4. KECERDASAN BUATAN DALAM MEMPREDIKSI HIPERTENSI PORTAL SIGNIFIKAN

5. MANIFESTASI KLINIS HIPERTENSI PORTAL

5.1 Pembentukan Varises Gastroesofageal dan Pendarahan Varises

Gambar 2. Patofisiologi komplikasi pada sirosis dekompensasi

6. FARMAKOTERAPI TARGET HIPERTENSI PORTAL PADA SIRHOSIS

6.1 Terapi Menargetkan Vasodilatasi Splanknik

6.1.1 Non-Selective Beta-Blocker (NSBB)

6.1.2 Terapi lain yang menargetkan vasodilatasi splanknik

6.2 Terapi yang Menargetkan Peningkatan Resistensi Vaskular Intrahepatik

Pengurangan resistensi intrahepatik dan/atau porto-collateral menggunakan agen vasodilatasi seperti

7. SISTEM RENIN ANGIOTENSIN (RAS)

Gambar 3. Gambaran umum sistem renin angiotensin

8. RAS PADA HIPERTENSI PORTAL

8.1 RAS dalam Peningkatan Resistensi Vaskular Intrahepatik

8.2 RAS dalam Penurunan Resistensi Vaskular Splanknik

9. MANIPULASI RAS PADA HIPERTENSI PORTAL

9.1 Menargetkan RAS Klasik pada Hipertensi Portal

9.2 Menargetkan RAS Alternatif pada Hipertensi Portal

Gambar. 6. Ekspresi reseptor RAS alternatif di splanknikus dan hati

Penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing.

[PMID: 11565135 DOI: 10.1016/s1089-3261(05)70186-0]

[PMID: 10728801 DOI: 10.1016/s0168-8278(00)80422-5]

7. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, Grace N, Burroughs A, Planas R, Escorsell A, Garcia-Pagan JC,

[PMID: 9731585 DOI: 10.1002/hep.510280339]

[PMID: 17168728 DOI: 10.2174/092986706779026138]

[PMID: 19389807 DOI: 10.1152/ajpgi.00045.2009]

[PMID: WOS: 000272586100001 DOI: 10.1016/S1665-2681(19)31740-5]

36. Kowalczyk A, Kleniewska P, Kolodziejczyk M, Skibska B, Goraca A. Peran antagonis reseptor

[PMID: 25092403 DOI: 10.1002/hep.27343]

[PMID: 21745318 DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02579.x]

[PMID: 17596891 DOI: 10.1002/hep.21673]

[PMID: WOS: 000080048600035 DOI: DOI 10.1136/gut.44.5.749]

[PMID: 8895017 DOI: 10.1016/s0168-8278(96)80124-3]

[PMID: 9464448 DOI: 10.1016/s0006-2952(97)00039-7]

[PMID: 14626496 DOI: 10.1016/s1098-8823(03)00077-7]

[PMID: 2796605 DOI: 10.1016/0024-3205(89)90019-2]

[PMID: 17256744 DOI: 10.1002/hep.21502]

[PMID: WOS: 000181632800012 DOI: 10.1046/j.1365-2362.2003.01131.x]

[PMID: 11050041 DOI: 10.1053/jhep.2000.19322]

98. Marozas M, Zykus R, Sakalauskas A, Kupčinskas L, Lukoševičius A. Evaluasi Noninvasif Portal

[PMID: 15335392 DOI: 10.1111/j.1365-2036.2004.02109.x]

[PMID: 3306385 DOI: 10.1056/NEJM198710013171403]

[PMID: 1674104 DOI: 10.1056/NEJM199105303242202]

[PMID: 3032758 DOI: 10.1002/hep.1840070306]

[PMID: 11606504 DOI: 10.1016/s0016-5085(01)81028-3]

[PMID: 10385642 DOI: 10.1002/hep.510300124]

[PMID: 12447861 DOI: 10.1053/jhep.2002.36947]

[PMID: 22468079 DOI: 10.3748/wjg.v18.i11.1166]

[PMID: 12691672 DOI: 10.1016/s1050-1738(02)00233-5]

[PMID: 17218981 DOI: 10.1139/y06-053]