Prof. dr. Mansyur Arif, Ph.D, Sp.PK(K), M.
Kes
EDUCATION
• Dokter Umum FK –
UNHAS Tahun 1989
• Sp. Patologi Klinik FK –
UNHAS Tahun 1998
• Konsultan Hematologi
Tahun 2007
• Ph.D Hematologi dan
Onkologi Hiroshima
Pangkat/Golongan: University, Jepang
Pembina Utama Madya ( IV/D ) Tahun 1997
Tempat / tanggal lahir: • Magister Kesehatan
Selayar/ 4 November 1964 Konsentrasi
Instansi/Tempat tugas: Administrasi Rumah
RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo
Sakit Tahun 2019
EXPERIENCE
• Dosen FK- Unhas Tahun 1990-sekarang
• Sekretaris Bagian Ilmu Patologi Klinik Tahun
2000-2004
• Ketua Bagian Ilmu Patologi Klinik FK-Unhas
Tahun 2010-2016
• Ketua SMF RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo
Makassar Tahun 2009-2015
• Wakil Ketua Komite Medik RSWS Makassar
Tahun 2009-2015
• Ketua SPI RS Universitas Hasanuddin
Makassar Tahun 2010-2015
• Direktur Pelayanan Medik dan Keperawatan
RSWS Makassar Tahun 2016-sekarang
Peranan Dokter Spesialis Patologi Klinik
untuk Menjawab Tantangan Pemeriksaan
dan Penerapan Tes HbA1c di Lapangan

Prof. dr. Mansyur Arif, Ph.D, Sp.PK(K), M.Kes

Departemen Ilmu Patologi Klinik FK Unhas
RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar
Worldwide Prevalence of Diabetes
2000-2030

Millions of Cases of Diabetes in 2000 and Projections for 2030, with Projected Percent Percent Changes Hossain et al.NEJM 2007
3
Gambaran Prevalensi Diabetes di Indonesia

Usia > 20 tahun :

8.4 juta (2000) 7 juta (2009) Usia > 15 tahun :
13.7 juta (2003)
21.3 juta (2030) 12.0 juta (2030) 5.7% (2007))
20.1 juta (2030) 4
 Diabetes Melitus
Kumpulan gejala klinik akibat hiperglikemia oleh karena :
- Gangguan sekresi insulin sel β pancreas,
- Gangguan kerja insulin

Komplikasi mikrovaskular : Komplikasi makrovaskular :

• Retinopati • Penyakit arteri koroner

• Neuropati • Vaskular perifer
• Nefropati • Serebrovaskular

Tujuan terapeutik  normalisasi kadar glukosa

Tes HbA1c
(kontrol glukosa darah jangka panjang yang akurat dan obyektif)
PENDAHULUAN
◉ Hemoglobin Adult 1 c (HbA1c) = hemoglobin
terglikosilasi = glicosilated hemoglobin =
glicohemoglobin (GHB)
◉ Terbentuk dari proses glikosilasi antara glukosa
dengan N-terminal valin dan rantai lysin dari rantai α
dan β hemoglobin A (HbA)
◉ Orang normal : HbA1c : 3-6% HbA-nya terglikosilasi
◉ DM :  2-3 kali lipat tergantung derajat
hiperglikemia
◉ HbA1 terdiri dari 3 varian:
◉ HbA1a
◉ HbA1b
◉ HbA1c (persentase terbesar dari HbA1 total
dalam eritrosit & bereaksi dgn glukosa)

6
HbA1c

Dibentuk secara non enzimatis

melalui 2 tahap reaksi :
- Tahap pertama
Cepat, reversibel, tergantung pada
konsentrasi glukosa dan
menghasilkan pruduk aldimin yang
labil atau schiff base (Labile HbA1c)

- Tahap kedua
Aldimin perlahan-lahan mengalami penyusunan kembali dan dikonversi
menjadi ketoamin yang stabil  hemoglobin terglikasi

7
HbA1c
SCREENING, high risk for
diabetes

DIAGNOSIS, diabetes mellitus

MONITORING, glycemic
control & to adjust therapy

8ADA, Diab
Care 2012
 HbA1c Skrining & Diagnosis
• Analisis masih belum
seragam  .

menyulitkan penafsiran
• Belum terstandarisasi • HbA1c cukup potensial
dengan baik digunakan untuk tujuan
• Tidak sensitif skrining maupun diagnosis
diabetes
• Masalah variabilitas
• Strong predictor :
menentukan risiko diabetes
. dan penyakit kardiovaskular
dibanding glukosa puasa
 HbA1c – Time To Change
Manfaat HbA1c selama ini :
PAST TIMES
HbA1c  ‘gold standard’ pemantauan kadar glukosa
- Monitoring kontrol glikemik jangka panjang
- Penyesuaian terapi
- Menilai kualitas perawatan diabetes
- Memprediksi risiko komplikasi

Manfaat HbA1c update :

- Skrinning maupun diagnosis diabetes
- Menghitung estimated average glucose (eAG)
Diabetes Care 2002; 35: Suplemen 1
10
HbA1c – Skrining
HbA1c 5.7 – 6.4%
- Level HbA1c diatas range “normal” tetapi di bawah kriteria
diagnostik (6-<6,5%) sangat berisiko tinggi berkembang
menjadi diabetes
- Insidensi diabetes 10x

Manfaat HbA1c update :

- Skrining maupun diagnosis diabetes
- Menghitung estimated average glucose (eAG)
Clin Chem 57:2; 2011
ADA, Diab Care 2012
11
HbA1c for Diagnosis?
Biology
- Reflects chronic glycemia
(2-3 months)
- Independent acute factors
(e.g stress; exercise)
- Very low intra-individual
variability (CV~1%).
Analysis
- Blood collected any time
of the day
- Sample is stable
- Fasting not necessary
- “Well standardized” assay
Kriteria Diagnosis DM – update
(Untuk Dewasa Tidak Hamil)

Gejala klasik DM + glukosa plasma sewaktu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/L)

Glukosa plasma sewaktu merupakan hasil pemeriksaan sesaat pada suatu hari
tanpa memperhatikan waktu makan terakhir
Atau
Gejala klasik DM + glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/L)
Puasa diartikan pasien tak mendapat kalori tambahan sedikitnya 8 jam
Atau
Kadar glukosa plasma 2 jam pada TTGO ≥ 200 mg/g (11.1 mmol/L)
TTGO dilakukan dengan standar WHO, menggunakan beban glukosa yang setara
dengan 75 g glukosa anhidrus yang dilarutkan ke dalam air

A1c ≥ 6.5% : tes harus dilakukan dilaboratorium yang menggunakan metode

bersertifikasi NGSP dan terstandarisasi pemeriksaan DCCT
Diabetes Care 2012 ; 35: Suplement 1
Konsensus Diabetes 2011
13
Kriteria Prediabetes & Diabetes
STAGE TEST*

FPG* 2-HR PG DURING HbA1c

75G OGTT
NORMAL < 100mg/dL < 140 mg/dL < 5.7%

PRE DIABETES 100-125 mg/dL (IFG) 140-199 mg/dL (IGT) 5.7-6.4%

DIABETES ≥ 126 mg/dL ≥200 mg/dL ≥6.5%

FPG = Fasting Plasma Glucose, PG = Plasma Glucose, OGTT = Oral Glucose Tolerance
Test, IFG = Impaired Fasting Glucose IGT = Impaired Glucose Tolerance

14
DCCT (Diabetes Control dan Complications Trial)
Pada DM Tipe I :
Tingkat pengendalian
glikemik (diukur sebagai
HbA1c)
berkorelasi erat
terhadap perkembangan
risiko komplikasi
diabetes kronik

Hasil Uji DCCT menetapkan target suatu sasaran terapi diabetes yaiitu
HbA1c < 7%
Diabetes, 44:968-983,1995
Randie R. Little, 2011
UKPDS
• Adanya penurunan risiko komplikasi diabetes dengan kontrol
glukosa darah yang intensif pada pasien diabetes tipe 2

Randie R. Little, 2011

UKPDS Group. Lancet 1998; 352:837-53
But – What did HbA1c result look
like the end of DCCT?

• Tahun 1993, data CAP menunjukkan banyaknya variabilitas antar metode

pengukuran fraksi Hb terglikasi
• Sehingga tidak dapat diterima dalam mencapai target HbA1c
Quality chain of IFCC-
RMP–standardized
HbA1c testing.

HbA1c: A Review of Analytical and Clinical Aspects; Cas Weykamp

http://dx.doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.393
HbA1c – from Chaos to Order
• Studi sebelumnya menunjukkan bahwa metode yang berbeda
dapat memberikan hasil yang ekuivalen jika dikalibrasi dengan
suatu referensi
• Latar belakang : Analisis HbA1c yang masih belum seragam
sehingga menyulitkan penafsiran terutama bila diperiksa di
laborarorium yang berbeda dengan metode yang berbeda
PERLU STANDARISASI
• Upaya Standarisasi telah dilakukan di Amerika Serikat oleh
NGSP & di Eropa oleh IFCC
(http://www.ngsp.org/docs/IFCCstd.pdf)
 NGSP(National Glycohemoglobin
Standarization Program)

Sertifikasi Sertifikasi
Sertifikasi
Laboratorium Laboratorium
Metode Pabrik
Tingkat I Tingkat II

Proses sertifikasi  pertukaran 40 sampel pasien dan penilainan analisis

yang disetujui.
Sertifikat berlaku selama 1 tahun khusus untuk reagen dan instrumen yang
digunakan saat sertifikasi
23
24
NGSP Protocol
Increase in Certification : Year 1 to 13
Hasil Pelaporan HbA1c
◉ HbA1c = 6,4%
◉ Apakah glukosa darahnya normal atau
meningkat?
◉ Apakah pengendalian diabetesnya terkendali
atau tidak?
◉ Tergantung pada skala angka yang
digunakan – NGSP atau IFCC
 8.0% (DCCT aligned)
 6.4% (IFCC aligned)
 64 mmol/mol (IFCC SI)
 183 mmol/l (eAG)
Standarisasi & Pelaporan
◉ 2004 : telah ditetapkan hubungan antara hasil HbA1c dari NGSP network
(%HbA1c) dan IFCC network (mmol/mol):
NGSP = (0.0915x IFCC) + 2.15
• Persamaan linier juga dikembangkan untuk menggambarkan hubungan
antara PFCC dan standarisasi di Jepang dan Swedia
• Hubungan ini dipantau secara teratur untuk menjamin traceability

◉ 2004 : WG ADA, EASD, IDF membahas kontroversi dalam pelaporan HbA1c

sebagai rata-rata glukosa darah dan disepakati perlu dilakukannya studi
tentang mean glucose vs HbA1c
Standarisasi & Pelaporan
◉ ADA, EASD IDF, IFCC dan ISPAD menerbitkan konsensus 2010 :
1. HbA1c harus terstandarisasi secara internasional, termasuk sistem
referensi dan pelaporan hasil
2. Sistem referensi IFCC untuk HbA1c merupakan satu-satunya yang
diakui valid untuk implementasi standarisasi pengukuran
3. Pelaporan HbA1c secara internasional dilakukan dalam SI Unit
(mmol/mol) dan unit NGSP (%), menggunakan perhitungan master
equation IFCC-NGSP
4. Tabel konversi HbA1c termasuk SI Unit dan NGSP unit harus mudah
diakses oleh komunitas Diabetes

29
5. Editor jurnal dan materi lain yang dicetak,
direkomendasikan menggunakan kedua aturan unit
tersebut
6. Pelaporan istilah hemoglobin terglikasi adalah HbA1c,
walaupun dapat menggunakan singkatan A1c di pedoman
dan materi pendidikan
7. Rekomendasi konsensus ini berlaku selama tahun 2011,
sampai dilakukan diskusi kembali di Dubai pada Desember
2011
Status terbaru pelaporan HbA1c
◉ Secara resmi konsensus dunia menetapkan bahwa HbA1c harus
diilaporkan dalam unit NGSP (%) dan unit IFCC (mmol/mol)
◉ Akan tetapi apa yang dilaporkan ditetapkan oleh kebijakan negara
masing-masing
◉ US akan tetap melaporkan %HbA1c unit NGSP. Pelaporan eAG juga telah
direkomendasikan ADA dan AACC akan tetapi harus dihitung dan
dilaporkan oleh laboratorium (US only)
◉ Sebagian besar negara memutuskan untuk mengubah hasil menjadi angka
IFCC – kebanyakan menjadi dual report dalam waktu 1-2 tahun ke depan
Hubungan HbA1c
NGSP dan IFCC
sama dengan eAG
(mmol/L and
mg/dL).
 Faktor Konversi

DCM = designated comparison methods

Standard interpretation norms of HbA1c values

HbA1c: A Review
of Analytical and
Clinical Aspects;
Cas Weykamp34
35
HbA1c methodologies

36
(modified from Weykamp, 2013)
3 Prinsip Dasar Metode Pemeriksaan HbA1c

◉ Metode berdasarkan perbedaan muatan

(ion exchange HPLP, gel elektroforesis, isoelectric foccusing, mass
spectroscopy, electrospray iontophoresis)
◉ Metode berdasarkan perbedaan struktur
(Affinity Chromatography)
◉ Metode berdasarkan reaktivitas kimia
(Immunoturbidimetry, latex agglutination, thiobarbituric)
Semua bertujuan untuk MEMISAHKAN hemoglobin
terglikasi dengan non glikasi

37
 3 Metode HbA1c yang Paling Umum Digunakan
Pemeriksaan Prinsip Kelemahan Keuntungan

Kromatografi Titik isoelektrik HbA1c Adanya interferensi variabel Dapat memeriksa

pertukaran ion lebih rendah dan lebih dari hemogloinopati HbF, dan kromatogram Hb varian
(HPLC) cepat bermigrasi carbamylated Hb; namun assay tingkat presisi tinggi
dibandingkan pertukaran ion saat ini dapat
komponen Hb lainnya mengkoreksi interferensi HbF &
carbamylated Hb
Affinitas Glukosa terikat pada Bukan hanya mengukur glikasi Interferensi minimal
boronat asam m-aminofenil valin pada N-terminal rantai β, berasal dari
boronat tetapi juga glikasi rantai β pada hemoglobinopati, HbF, dan
bagian lain dan glikasi rantai α carbamylated HbF
Immunoassay Antibodi berikatan Dipengaruhi oleh gangguan Tidak dipengaruhi oleh
dengan glukosa dan hemoglobinopati dengan asam HbE, HbD maupun
antara asam amino 4 amino lengkap pada sisi yang carbamylated Hb. Relatif
dan 10 N-terminal berikatan; beberapa gangguan lebih mudah
rantai β berasal dari HbF diimplementasikan pada
berbagai format yang
berbeda
38
 Keuntungan dan Keterbatasan Standarisasi HbA1c

Keuntungan
• Memberikan hasil yang akurat, merupakan standar nilai absolut
• Hasil tidak menyimpang dari hasil DCCT sepanjang waktu
• Korelasi terhadap nilai DCCT akan tetap konstan sepanjang
waktu
• Sekarang memungkinkan untuk melaporkan HbA1c yang
terstandarisasi di seluruh dunia
• Peningkatan terjemahan dari temuan hasil penelitian
• Memungkinkan menggunakan pengukuran HbA1c dalam
mendiagnosa diabetes mellitus
• Program edukasi akan meniingkatkan pengetahuan akan
manfaat dan interpretasi HbA1c
39
 Keterbatasan

• Timeline untuk kebutuhan edukasi dalam mencegah kerancuan

cukup lama dan implementasinya sangat mahal
• Perlu adaptasi peralatan laboratorium dan komputer
• Beberapa metode point of carre tidak dapat diprogram otomatis
mengeluarkan kedua hasil unit DCCT dan IFCC
• Nilai yang berbeda cenderung dapat membingungkan – perlu
program edukasi untuk menjamin kelacaran transisi
• ‘Mengabaikan’ fraksi hemoglobin yang dapat mengganggu
hasil pemeriksaan sebelumnya; akan tetapi apakah fraksi-fraksi
ini berperan penting terhadap perkembangan komplikasi
diabetes masih belum jelas
40
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi HbA1c
1. Eritropoesis
↑HbA1c : Defisiensi besi, defisiensi vitamin B12, penurunan eritropoiesis
↓HbA1c : Pemberian eritropoietin, besi vitamin B12, retikulositosis, penyakit hati kronik
2. Yang mempengaruhi Hemoglobin
Perubahan kimia atau genetik dalam hemoglobin : hemoglobinopati, fetal hemoglobulin,
mehemoglobin, dapat meningkatkan atau menurunkan HbA1c
3. Glikasi
↑HbA1c : alkohol, gagal ginjal kronik, penurunan pH eritrosit
↓HbA1c : aspirin, vitamin C&E, hemoglobulinopati tertentu, peningkatan pH intraeritrosit
Variabel HbA1c : determinan genetik
4. Destruksi Eritrosit
↑HbA1c : peningkatan masa hidup eritrosit: spenektomi
↓HbA1c : penurunan masa hidup eritrosit: hemoglobinopati, spenomegali, rematoid artritis atau obat
seperti antiretroviral, ribavirin dan dapsone
5. Pemeriksaan
↑HbA1c : hiperbillirubinemia, carbamylated haemoglobin, alkohol, dosis tinggi aspirin, penggunaan
opiat kronik
↓HbA1c : hipertriglideridemia
Variabel HbA1c : hemoglobinopati
41
42
Kesimpulan
◉ Manfaat HbA1c semakin luas, tidak hanya untuk monitoring kontrol
glikemik jangka panjang, tetapi juga potensial digunakan untuk
skrinning (5,7-6,4%) dan diagnosis (≥ 6,5), serta estimasi average glucose
(eAG).
◉ Metode pengukuran HbA1c yang AKURAT serta DAPAT DIPERCAYA : sangat
PENTING untuk mendapatkan manfaat yang optimal 
TERSTANDARISASI secara internasional
◉ Pelaporan HbA1c secara global masih belum terstandarisasi akan tetapi
unit pengukurannya sudah dapat dikonversi melalui persamaan linier.
Beberapa negara sudah melaporkan HbA1c dalam unit satuan IFCC
mmol/mol
THANKS!