Horm Res Pediatr.

Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

DIABETES DAN SINDROM METABOLIK PADA PENYINTAS KANKER ANAK

Danielle Novetsky Friedman, MD MS1,Emily S. Tonorezos, MD MPH#2, danPaul Cohen, MD,
PhD#2,3

1Departemen Pediatri, Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering, New York, New York, Amerika
Serikat
2Departemen Kedokteran, Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering, New York, New York, Amerika
Serikat
3Laboratorium Metabolisme Molekuler, The Rockefeller University, New York, New York, Amerika
Serikat
#Para penulis ini berkontribusi sama untuk pekerjaan ini.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

Horm Res Pediatr. 2019 ; 91(2): 118–127. doi:10.1159/000495698.

Alamat korespondensi ke:Danielle Novetsky Friedman, MD, Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering, 1275 York Avenue,
New York, New York 10065, Telepon: 212-639-7376; Facimili: 212-717-3239; gorengmad@mskcc.org.
Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, Penulisan-Persiapan Draf Asli, Penulisan-Review & Editing, DNF; konseptualisasi;
Menulis-Meninjau & Mengedit EST, PC
Konflik kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Abstrak

Komplikasi endokrin, termasuk diabetes dan sindrom metabolik, sangat lazim pada
penderita kanker masa kanak-kanak. Gangguan metabolisme ini dapat berkontribusi pada
risiko morbiditas kardiovaskular yang berlebihan dan kematian dini yang bertahan hidup.
Ulasan ini merangkum pengetahuan yang ada tentang risiko diabetes dan sindrom
metabolik di antara penyintas kanker masa kanak-kanak, dengan fokus khusus pada faktor
risiko yang diketahui, mekanisme potensial, dan rekomendasi skrining. Diagnosis dini
melalui skrining berbasis risiko standar dapat meningkatkan hasil jangka panjang pada
populasi ini. Pekerjaan tambahan diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang
mendasari komplikasi metabolik ini dan untuk menginformasikan desain intervensi
pengurangan risiko dan mengoptimalkan kesehatan kardiometabolik jangka panjang di
antara penyintas kanker anak.

Kata kunci

Resistensi insulin dan sindrom metabolik; diabetes mellitus; disfungsi endokrin setelah
transplantasi sumsum tulang; tindak lanjut jangka panjang; penyakit metabolik; onkologi;
komposisi tubuh

PENGANTAR

Dengan perbaikan dalam terapi yang diarahkan pada kanker dan perawatan suportif
selama beberapa dekade terakhir, kelangsungan hidup lima tahun untuk kanker anak
sekarang melebihi 80%.[1] Orang yang selamat, bagaimanapun, tetap pada risiko seumur
hidup untuk pengembangan komplikasi terkait pengobatan, yang secara kolektif dikenal

1
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

sebagai "efek akhir." Endokrinopati, yang meliputi diabetes mellitus (selanjutnya disingkat
sebagai: diabetes) dan sindrom metabolik, adalah salah satu efek akhir yang paling umum
[2-4] dengan sekitar 50% dari orang yang selamat mengalami setidaknya satu gangguan
hormonal selama hidup mereka.[3] Latensi yang berkepanjangan mungkin ada antara
paparan pengobatan dan berbagai komplikasi, sehingga menyoroti perlunya kewaspadaan
seumur hidup yang berkelanjutan untuk pengembangan komplikasi terkait pengobatan
pada penyintas kanker masa kanak-kanak jangka panjang.

Pada populasi umum, diabetes dan sindrom metabolik dikaitkan dengan peningkatan risiko
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. [5, 6] Pada penderita kanker masa kanak-kanak,
penyakit kardiovaskular adalah penyebab utama kedua kematian terlambat; [7] mengingat
risiko ini, itu sangat penting untuk mengidentifikasi faktor risiko kardiovaskular, termasuk
diabetes dan komponen sindrom metabolik, pada tahap awal dan menerapkan strategi
pengurangan risiko yang agresif, seperti modifikasi pola makan; peningkatan aktivitas fisik;
dan pengobatan dini hipertensi dan/atau dislipidemia, bila memungkinkan. Tujuan dari
artikel tinjauan ini adalah untuk memberikan gambaran umum tentang diabetes dan
sindrom metabolik setelah terapi kanker selama masa kanak-kanak, dengan penekanan
pada mekanisme potensial, faktor risiko, dan rekomendasi skrining yang ada untuk mereka
yang berisiko mengalami komplikasi ini http:// www.survivorshipguidelines.org[8] Namun,
penting untuk dicatat bahwa sejumlah pedoman lain yang diterbitkan juga tersedia dan
mungkin lebih cocok untuk pengaturan praktik tertentu, terutama di area terbatas sumber
daya. Pedoman harus disesuaikan.

DIABETES

Diabetes adalah gangguan metabolisme yang ditandai dengan hiperglikemia yang

berhubungan dengan sekresi insulin yang tidak mencukupi, resistensi insulin, atau
keduanya. Diabetes tipe 1 dihasilkan dari kerusakan autoimun sel pankreas dan
menyebabkan insulinopenia, sedangkan diabetes tipe 2 ditandai dengan periode awal
resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensasi, dengan perkembangan dari waktu ke
waktu menjadi kegagalan sel. Hiperglikemia kronis, yang menjadi ciri penyakit,
mengakibatkan kerusakan organ akhir jangka panjang. Data terbaru telah menunjukkan
bahwa penyintas kanker masa kanak-kanak berada pada peningkatan risiko terkena
diabetes, [4, 9-11] dengan risiko lebih meningkat di antara individu yang dirawat pada usia
muda [11, 12] dan di antara mereka yang terkena radiasi perut [9,12,13] atau iradiasi tubuh
total (TBI). [9]

2
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

Faktor risiko terkait pengobatan

Radiasi perut—Radiasi perut digunakan sebagai landasan terapi untuk berbagai

keganasan padat, termasuk neuroblastoma, tumor Wilms, dan beberapa sarkoma. Secara
historis, radiasi infradiaphragmatic juga digunakan untuk mengobati beberapa pasien
dengan limfoma Hodgkin. Sebagai catatan, dalam analisis terhadap 8.599 penyintas yang
terdaftar dalam Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), dan 2.936 saudara kandung
yang dipilih secara acak, penyintas yang terpapar radiasi perut berada di 3,4 kali lipat (95%
CI, 2,3–5,0; p<0,001) meningkat risiko diabetes bila dibandingkan dengan saudara
kandung, setelah disesuaikan dengan indeks massa tubuh (BMI).[9] Jika dibandingkan
untuk saudara kandung, yang selamat dari neuroblastoma dan tumor Wilms yang diobati
dengan radiasi perut masing-masing memiliki risiko diabetes 6,9 kali lipat dan 2,1 kali lipat;
individu dalam kelompok diagnostik ini yang tidak terkena radiasi perut tidak mengalami
peningkatan risiko sehingga menunjukkan bahwa risiko diabetes terkait dengan
pengobatan sebelumnya daripada faktor penyakit tertentu. Kohort penyintas kanker
Prancis-Inggris dan Belanda juga melaporkan peningkatan risiko diabetes setelah radiasi
perut. [12,13]

Patofisiologi diabetes setelah radiasi abdomen diduga terkait dengan kerusakan akibat
radiasi pada ekor pankreas, yang mengakibatkan insufisiensi pankreas. [12,13] Sifat yang
tepat dari hubungan antara dosis radiasi dan risiko diabetes, bagaimanapun, masih
diperdebatkan. Di antara 2.520 penyintas kanker padat masa kanak-kanak atau limfoma
Prancis-Inggris, risiko relatif diabetes adalah 11,5 (95% confidence interval [CI], 3,9-34,0) di
antara penyintas yang menerima 10 Gy ke ekor pankreas; risiko meningkat dengan
meningkatnya dosis ke ekor pankreas melalui 20-29 Gy dengan dataran tinggi berikutnya
dalam risiko. Sebaliknya, analisis yang lebih baru terhadap 2.264 penderita limfoma
Hodgkin di Belanda menemukan bahwa risiko diabetes meningkat secara signifikan dengan
dosis radiasi rata-rata yang lebih tinggi ke ekor tanpa adanya risiko dataran tinggi yang
jelas (p<0. 001).[13] Orang yang selamat yang diobati dengan 36 Gy ke kelenjar getah
bening para-aorta dan limpa, yang mencakup sebagian besar volume pankreas, berada
pada risiko tertinggi.

Iradiasi tubuh total—TBI umumnya digunakan sebagai prasyarat untuk individu dengan
keganasan hematologi berisiko tinggi yang menjalani transplantasi sel hematopoietik
(HCT); [19, 20] itu juga dapat digunakan sebagai sitoreduksi pratransplantasi untuk individu
dengan keganasan padat berisiko tinggi tertentu, seperti neuroblastoma. [21,22] Tidak

3
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

seperti radiasi perut, TBI memerlukan paparan radiasi ke seluruh tubuh, termasuk
hipotalamus-hipofisis. axis, dan dengan demikian menempatkan orang yang selamat pada
risiko berbagai endokrinopati terkait radiasi, seperti defisiensi hormon pertumbuhan. [23-27]
Orang yang selamat juga berisiko mengalami disfungsi tiroid dan hipogonadisme terkait
dengan kerusakan organ target terkait radiasi.[28-30] Sudah diketahui bahwa penyintas
yang diobati dengan TBI selama masa kanak-kanak juga memiliki peningkatan risiko
diabetes, [9,14,16-18,31-33] dengan risiko diperkirakan 12,6 kali lipat lebih besar dari
saudara kandung setelah disesuaikan untuk BMI (95% CI, 6.2-25,3, p<.001).[9]
Hiperinsulinemia dan resistensi insulin, daripada insufisiensi pankreas, dianggap sebagai
mekanisme patofisiologis utama yang mendasari perkembangan diabetes setelah TBI,
[15,32,34,35] meskipun kemungkinan bahwa endokrinopati terkait TBI lainnya juga
berkontribusi terhadap risiko.

Pekerjaan terbaru telah menunjukkan bahwa orang dewasa muda yang selamat dari HCT
berada pada risiko fenotipe kardiometabolik yang merugikan yang konsisten dengan
obesitas sarcopenic, [37-40] yang biasanya diamati pada populasi lanjut usia dengan
peningkatan risiko kejadian kesehatan yang merugikan. Secara khusus, mereka yang
diobati dengan TBI menunjukkan peningkatan massa lemak total dan penurunan massa
tubuh tanpa lemak dan massa otot, meskipun kesamaan dalam BMI dengan kontrol.
[37,41] penyintas yang terpajan TBI juga menunjukkan profil peradangan yang tidak
menguntungkan dan perubahan adipokin (leptin / leptin yang lebih tinggi). menurunkan
adiponektin).[41,42] Yang penting, defisiensi hormon pertumbuhan dikaitkan dengan
pengurangan massa tubuh tanpa lemak dan peningkatan adipositas viseral pada individu
sehat dan penyintas kanker masa kanak-kanak, [39,43] dan juga dapat berkontribusi pada
disregulasi metabolik dalam kelompok ini. Hilangnya massa otot dalam kelompok ini juga
dapat memberikan wawasan tentang perkembangan diabetes setelah TBI; satu studi
tentang primata bukan manusia yang terpapar radiasi seluruh tubuh menunjukkan bahwa
penurunan sinyal insulin oleh otot rangka memainkan peran sentral dalam patofisiologi
diabetes setelah terapi radiasi. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi
mekanisme yang mengarah ke diabetes setelah TBI.

Kortikosteroid eksogen—Orang yang selamat yang terpapar kortikosteroid eksogen dosis

suprafisiologis, seperti mereka yang memiliki riwayat leukemia limfoblastik akut (LLA),
mungkin berisiko mengalami diabetes dan disfungsi metabolik. Sementara hiperglikemia
transien yang diinduksi steroid pada anak-anak dengan kanker sering sembuh setelah
penghentian terapi, [45-47] hiperglikemia berkepanjangan dengan perkembangan menjadi
diabetes permanen telah dilaporkan [48]. Dalam sebuah studi tentang risiko diabetes di

4
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

antara 8.599 penyintas kanker masa kanak-kanak, paparan kortikosteroid dikaitkan dengan
peningkatan prevalensi diabetes dalam analisis univariat tetapi tidak dalam analisis
multivariat. Penggunaan steroid juga telah dikaitkan dengan resistensi insulin [49] dan
obesitas, [50] yang terkait dengan perkembangan diabetes pada populasi nonkanker. [51-
53] Data yang lebih baru dari Swiss Childhood Cancer Study, bagaimanapun, tidak
menemukan bukti hubungan dosis-respons antara dosis glukokortikoid kumulatif dan
kelebihan berat badan dalam kohort 1.936 penyintas kanker masa kanak-kanak jangka
panjang.[54] Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk lebih menggambarkan hubungan
antara penggunaan glukokortikoid eksogen dan risiko diabetes pada penderita kanker
anak.

Diabetes tipe baru?

Sementara banyak penelitian tentang risiko diabetes setelah terapi kanker menganggap
bahwa orang yang selamat berada pada risiko diabetes tipe 2, [9,13], masih belum jelas
apakah ini benar menurut definisi klasik diabetes. Memang, diabetes tipe 2 ditandai dengan
hiperglikemia dan resistensi insulin dalam pengaturan kelebihan berat badan dan obesitas,
[55, 56] sementara diabetes tipe 1 dibedakan dengan penghancuran autoimun sel
pankreas dengan defisiensi insulin yang dihasilkan yang memerlukan pengobatan insulin
seumur hidup. [57]

Studi besar tentang risiko diabetes pada penderita kanker masa kanak-kanak umumnya
belum menilai status autoantibodi pankreas. Dalam sebuah studi penyakit autoimun di
antara 20.361 orang yang selamat satu tahun dari penderita kanker masa kanak-kanak di
Skandinavia, orang yang selamat berada pada peningkatan risiko 1,6 kali lipat untuk rawat
inap terkait dengan diabetes yang bergantung pada insulin, bila dibandingkan dengan
kontrol berbasis populasi yang cocok, meskipun status autoantibodi pada orang yang
selamat. tidak dilaporkan.

Demikian pula, kohort Prancis-Inggris melaporkan peningkatan insiden diabetes tergantung

insulin dan tidak tergantung insulin setelah radiasi perut pada kohort mereka yang selamat;
[12] informasi tentang status antibodi lagi tidak tersedia. Namun, penting untuk ditekankan
bahwa diabetes yang bergantung pada insulin tidak setara dengan diabetes tipe 1.
Kelompok kami baru-baru ini mengevaluasi status autoantibodi pankreas (asam glutamat
dekarboksilase (GAD-65), autoantibodi insulin, antigen pulau-2) pada 40 penyintas kanker
masa kanak-kanak yang terpapar radiasi perut.[59] Sementara berbagai gangguan glukosa
dan insulin dicatat dalam penyelidikan ini, tidak ada peserta yang memiliki lebih dari satu

5
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

autoantibodi pankreas positif, menunjukkan bahwa autoimunitas bukanlah etiologi yang

mendasari diabetes pasca-terapi.

Pada populasi umum, risiko diabetes tipe 2 terkait erat dengan obesitas; pada penyintas
kanker masa kanak-kanak, bagaimanapun, peningkatan risiko diabetes tetap ada setelah
penyesuaian untuk BMI [9,12,13] Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa BMI
bukanlah pengukuran adipositas yang dapat diandalkan setelah radiasi perut atau TBI dan
pengukuran alternatif seperti lingkar pinggang diperlukan untuk menentukan total lemak
tubuh dan distribusi lemak, [60] yang mungkin menjelaskan perbedaan ini. Sebagai
alternatif, kami dan yang lain telah berteori bahwa radiasi ke perut merusak jaringan
adiposa subkutan perut dan menyebabkan deposisi lipid preferensial di depot visceral,
yang dikaitkan dengan peradangan kronis tingkat rendah dan gangguan metabolisme,
termasuk diabetes. Studi lebih lanjut diindikasikan untuk menentukan apakah disfungsi
jaringan adiposa yang diinduksi radiasi, daripada obesitas sendiri, memainkan peran kunci
dalam berkontribusi pada patofisiologi diabetes setelah terapi radiasi.

Penyaringan dan manajemen

Menurut pedoman COG saat ini, individu yang terpapar radiasi abdomen atau TBI harus
memeriksakan glukosa darah puasa atau hemoglobin A1c setiap 2 tahun, atau lebih sering
jika diindikasikan secara klinis.[8] Ada beberapa bukti, bagaimanapun, bahwa hemoglobin
A1c memiliki sensitivitas yang buruk untuk mendiagnosis diabetes di antara penderita HCT
[18] dan oleh karena itu dokter harus memiliki ambang batas yang rendah untuk melakukan
tes toleransi glukosa oral pada kasus yang dicurigai. Selain itu, mereka yang memiliki
riwayat keluarga positif diabetes tipe 2 mungkin berisiko lebih tinggi mengalami gangguan
toleransi glukosa dan diabetes karena faktor genetik; risiko latar belakang tambahan ini
kemungkinan memerlukan pengawasan yang lebih ketat pada individu-individu ini.[61]
Pasien dengan bukti gangguan metabolisme glukosa pada skrining rutin harus dirujuk ke
ahli endokrin untuk evaluasi dan manajemen lebih lanjut. Semua penyintas kanker masa
kanak-kanak harus diberi konseling setiap tahun tentang pentingnya aktivitas fisik secara
teratur dan diet jantung sehat. Di luar ini, bagaimanapun, strategi berbasis bukti untuk
pencegahan atau pengobatan diabetes khusus untuk penyintas kanker masa kanak-kanak
masih kurang.

SINDROM METABOLIK

Sindrom metabolik terdiri dari konstelasi faktor metabolik yang merugikan yang
berhubungan dengan peningkatan risiko diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular.

6
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

Faktor risiko ini termasuk obesitas, tekanan darah tinggi, intoleransi glukosa, dan
dislipidemia.[5, 62, 63] Kriteria yang paling baru diusulkan menekankan peran obesitas
sentral dan hipotesis bahwa jaringan adiposa visceral memainkan peran kunci dalam
berkontribusi terhadap sindrom metabolik. [64] Pada populasi umum, hubungan yang jelas
telah muncul antara akumulasi lemak di depot tertentu, peradangan kronis (peningkatan
protein C-reaktif, tumor necrosis factor-alpha, dan interleukin-6), dan disfungsi metabolik.
[64,65] Patofisiologi yang diusulkan. sindrom metabolik setelah terapi kanker masa kanak-
kanak digambarkan pada Gambar 1.

Faktor risiko terkait pengobatan

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan peningkatan prevalensi sindrom metabolik dan

komponennya pada anak yang selamat dari kanker [66,67], dengan perkiraan risiko yang
sangat bervariasi dari 7% hingga 60%. [28,68-72] Dalam laporan dari 8.599 penyintas
kanker anak yang terdaftar di CCSS, faktor risiko untuk kelompok faktor risiko
kardiovaskular, pengganti untuk sindrom metabolik, termasuk usia yang dicapai lebih tua
[≥40 versus <30 tahun (peluang rasio [OR], 8.2; 95% CI, 3.5-19.9)], paparan TBI (OR, 5.5;
95% CI, 1.5-15.8) atau radiasi ke dada dan perut (OR, 2.3; 95% CI, 1.2-2.4), dan aktivitas
fisik (OR, 1.7; 95% CI, 1.1-2.6). [68] Berbagai penelitian lain telah menemukan bahwa risiko
sindrom metabolik diucapkan di antara mereka yang sebelumnya terpapar radiasi kranial.
[73-75] Menariknya, dalam sebuah penelitian terhadap 532 orang dewasa yang selamat
dari kanker masa kanak-kanak, faktor pengobatan dan bukan variasi genetik ditemukan
untuk menentukan. risiko hipertensi, lingkar pinggang, diabetes, dan sindrom metabolik.
[76]

Risiko metabolik pada anak yang selamat dari leukemia limfoblastik akut (ALL) telah
dijelaskan dengan baik. [70,73,75,77,78] Dibandingkan dengan kontrol populasi, SEMUA
yang selamat telah terbukti memiliki prevalensi sindrom metabolik yang tinggi, seperti serta
faktor risiko kardiovaskular individu dan obesitas;[73,75] mereka yang sebelumnya terpapar
radiasi kranial atau TBI berada pada risiko tertinggi. Sebuah penelitian terhadap 650
penderita leukemia (rata-rata mencapai usia: 24,2 tahun) yang tidak diobati dengan HCT
(18% diobati dengan iradiasi kranial), menemukan bahwa prevalensi kumulatif spesifik usia
dari sindrom metabolik meningkat tajam dengan bertambahnya usia; prevalensi kumulatif
pada usia 20, 25, 30 dan 35 tahun adalah masing-masing 1,3%, 6,1%, 10,8% dan 22,4%.
[69] Sebuah studi Kohort LEA yang lebih baru dari Perancis menunjukkan bahwa
prevalensi sindrom metabolik lebih tinggi di antara semua anak yang selamat dari
leukemia, dibandingkan dengan kontrol; risiko terbesar, bagaimanapun, di antara mereka
yang ditransplantasikan dengan TBI (OR 6,26, 95% CI, 4,17-9,36; p<0,001) diikuti oleh

7
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

mereka yang diobati dengan kemoterapi dan radiasi kranial (OR 2,32, 95% CI, 1,36-3,97;
p= 0,002); transplantasi tanpa radiasi (OR 2,18, 95% CI, 0,97-4,86; p=0,057); dan
kemoterapi saja (OR 1,68, 95% CI, 1,17-2,41; p=0,005). Menariknya, presentasi sindrom
metabolik berbeda berdasarkan riwayat paparan; bila dibandingkan dengan kontrol,
penerima radiasi kranial dengan sindrom metabolik memilikilebih besarlingkar pinggang
relatif terhadap kontrol (109 vs 99,6 cm; p = 0,007), sedangkan penerima TBI memiliki
alebih kecil lingkar pinggang (91 vs 99,6 cm; p=0,01) serta peningkatan kadar trigliserida,
kadar glukosa puasa, dan tekanan darah sistolik.[79] Perbedaan ini kemungkinan
mencerminkan patofisiologi sindrom metabolik yang berbeda setelah paparan pengobatan
yang berbeda; pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang
mendasari perbedaan yang dicatat ini.

Radiasi kranial sering disebut sebagai faktor risiko independen untuk obesitas dan sindrom
metabolik. [73-75] Sebuah kohort pusat tunggal dari 500 penyintas kanker anak (median
mencapai usia: 28 tahun, kisaran: 6-49 tahun) menemukan bahwa 13% peserta memenuhi
kriteria untuk sindrom metabolik; mereka yang diobati dengan radiasi kranial diidentifikasi
sebagai risiko yang sangat tinggi.[72] Seperti yang telah dibahas sebelumnya, radiasi
kranial dikaitkan dengan defisiensi hormon pertumbuhan, yang telah terbukti terkait dengan
insulin puasa yang lebih tinggi, obesitas perut, dan dislipidemia,[80] dan mungkin secara
independen berkontribusi pada perkembangan sindrom metabolik pada penyintas kanker
masa kanak-kanak.

Paparan TBI juga telah diidentifikasi sebagai faktor risiko independen untuk pengembangan
faktor risiko kardiovaskular dan sindrom metabolik di antara penyintas kanker masa kanak-
kanak. [35,42,9681-84] Yang penting, sindrom metabolik setelah TBI dapat terjadi tanpa
adanya obesitas. Dalam sebuah penelitian institusi tunggal yang besar terhadap 1.885
orang yang selamat dari HCT selama satu tahun (usia rata-rata pada HCT: 44,4 tahun;
30,5% diobati sebelum usia 35; 52,7% diobati dengan TBI), prevalensi faktor risiko
kardiovaskular secara signifikan lebih tinggi di antara para penyintas HCT jika dibandingkan
dengan populasi umum; mereka yang diobati dengan rejimen pengkondisian berbasis TBI
berada pada tingkat tertinggi risiko pengembangan diabetes dan dislipidemia.[85] Yang
penting, kejadian 10 tahun penyakit kardiovaskular telah terbukti meningkat secara
bertahap dengan jumlah faktor risiko kardiovaskular [CVRF] (4,7% [tidak ada], 7,0% [1
CVRF], 11,2% [≥ 2 CVRF], P<0,01 ), termasuk hipertensi, diabetes, dan dislipidemia.[85]
Mekanisme patofisiologis yang mendasari peningkatan risiko ini kemungkinan multifaktorial
dan memerlukan studi lebih lanjut; Gambar.1 menggambarkan berbagai faktor yang
kemungkinan berkontribusi terhadap risiko pada penyintas yang terpajan TBI.

8
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

Populasi penyintas kanker lainnya juga ditemukan berisiko mengalami sindrom metabolik.
Satu studi terhadap 103 penderita neuroblastoma dan Wilms, dan 61 kontrol, menemukan
bahwa orang yang selamat memiliki lebih banyak komponen sindrom metabolik daripada
kontrol. Menariknya, ketika persentase lemak total, yang dinilai dengan absorptiometry
sinar-X energi ganda, digunakan sebagai penanda pengganti adipositas, sindrom metabolik
tiga kali lebih sering terjadi pada penyintas iradiasi abdomen (27,5%) dibandingkan pada
penyintas yang tidak diiradiasi (9,1 %, p=0,018). [60] Temuan ini memerlukan replikasi
dalam kohort penyintas tumor padat yang besar.

Kontribusi endokrinopati lainnya

Pada populasi umum, kadar testosteron dan estrogen yang rendah telah dikaitkan dengan
obesitas viseral, resistensi insulin, dan dislipidemia. Pada penderita kanker masa kanak-
kanak, defisiensi hormon seks dapat terjadi setelah kerusakan langsung pada gonad
karena paparan agen alkilasi dosis tinggi dan/atau radioterapi, atau karena kerusakan
sekunder setelah radiasi kranial dosis tinggi (>30 Gy ke hipotalamus-sumbu hipofisis).
Sementara efek dari perubahan ini pada risiko sindrom metabolik pada penyintas kanker
masa kanak-kanak kurang ditandai, kelainan hormonal ini dapat berkontribusi pada
fenotipe kardiometabolik yang merugikan juga.

Faktor gaya hidup

Faktor gaya hidup, seperti diet, aktivitas fisik, dan kebiasaan merokok, dapat memengaruhi
risiko pengembangan sindrom metabolik di antara penyintas kanker masa kanak-kanak.
Sebuah laporan terbaru dari 1.598 orang dewasa yang selamat dari kanker masa kanak-
kanak (rata-rata mencapai usia: 32,7 tahun) yang terdaftar di St. Jude Lifetime Cohort
Study menemukan bahwa 31,8% memenuhi kriteria untuk sindrom metabolik. Wanita yang
tidak mengikuti rekomendasi World Cancer Research Fund/ American Institute for Cancer
Research (WCRF/AICR) untuk gaya hidup sehat jantung adalah 2,4 kali (95% CI, 1,7-3,3)
dan pria 2,2 kali (95% CI, 1,6). -3.0) lebih mungkin untuk memenuhi kriteria sindrom
metabolik dibandingkan mereka yang mengikuti pedoman WCRF/AICR.

Studi lain juga menyoroti pentingnya faktor gaya hidup dalam memediasi risiko metabolik
pada penyintas kanker masa kanak-kanak. Dalam studi cross-sectional dari 117 orang
dewasa yang selamat dari ALL masa kanak-kanak, kelompok kami menemukan bahwa
kemungkinan memiliki sindrom metabolik turun 31% untuk setiap unit peningkatan
kepatuhan terhadap diet Mediterania. Yang lain juga menunjukkan bahwa peningkatan
aktivitas fisik dikaitkan dengan peningkatan status faktor risiko kardiometabolik pada

9
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

penyintas kanker masa kanak-kanak [87,88] dan pada penyintas HCT secara khusus.[89]
Studi-studi ini memberikan data dasar yang penting untuk studi intervensi masa depan
yang menilai dampak perubahan gaya hidup pada risiko metabolik pada penyintas kanker
masa kanak-kanak.

Penyaringan dan manajemen

Versi terbaru dari pedoman COG LTFU (v4.0) menghapus pedoman skrining spesifik untuk
sindrom metabolik yang terkait dengan radiasi kranial atau TBI.[8] Sebaliknya, pedoman
menyarankan bahwa individu yang diobati dengan radiasi kranial harus memiliki tinggi
badan, berat badan, dan tekanan darah diperiksa setiap tahun dengan penilaian status gizi.
Individu yang diobati dengan TBI harus memiliki profil lipid puasa dan glukosa darah (atau
hemoglobin A1c) diperiksa setiap 2 tahun, dan sesuai indikasi klinis. Semua korban harus
diberi konseling tentang pentingnya gaya hidup jantung sehat. Saat ini, strategi khusus
untuk pencegahan atau pengobatan sindrom metabolik pada penyintas kanker anak masih
kurang.

PENTINGNYA PENYARINGAN BERBASIS RISIKO SEUMUR HIDUP DAN TINDAK

LANJUT JANGKA PANJANG

Mengingat tingginya prevalensi disfungsi metabolik dalam kelompok ini, sangat penting
bahwa orang yang selamat menerima perawatan berbasis risiko seumur hidup yang sesuai.
Banyak dari toksisitas yang dijelaskan memiliki periode laten yang lama dan diam secara
klinis; misalnya, latensi minimal 20 tahun telah dijelaskan antara paparan radiasi perut dan
perkembangan diabetes. Dengan demikian, skrining dan pengawasan berbasis risiko yang
tepat dapat memungkinkan deteksi dini komplikasi terkait pengobatan potensial. Sering
kali, rujukan ke ahli endokrinologi untuk manajemen dan perawatan lebih lanjut adalah
tepat. Penggantian hormon endokrin, seperti yang ditunjukkan secara klinis, merupakan
bagian penting dari pengelolaan kelainan metabolik pada penyintas kanker masa kanak-
kanak.

Di Amerika Utara, klinik penyintas kanker anak umumnya mengikuti pedoman COG, yang
dijelaskan di atas. Upaya juga sedang dilakukan untuk menyelaraskan pedoman bertahan
hidup di seluruh dunia; informasi lebih lanjut dapat ditemukan di:www.ighg.org [90] Sebuah
panel ahli internasional saat ini sedang mengembangkan pedoman yang selaras untuk
skrining diabetes dan sindrom metabolik di antara penyintas kanker anak-anak, yang akan
dirilis tahun depan. Setelah selesai, upaya ini akan membentuk strategi terpadu untuk
pengawasan disfungsi metabolik di antara penyintas kanker masa kanak-kanak dan

10
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

dewasa muda di seluruh dunia. Karya ini menandai awal dari kolaborasi internasional untuk
meningkatkan kesehatan jangka panjang para penyintas kanker anak. Mengingat bahwa
banyak dari pedoman yang ada didasarkan pada konsensus ahli, pengumpulan dan audit
data longitudinal yang berkelanjutan diperlukan untuk mengoptimalkan pedoman ini guna
meningkatkan hasil di antara kelompok individu berisiko tinggi ini.

KESIMPULAN

Anak-anak yang selamat dari kanker berisiko mengalami berbagai komplikasi terkait
pengobatan, yang mungkin terjadi bertahun-tahun setelah terapi, termasuk diabetes dan
sindrom metabolik. Sementara faktor risiko spesifik untuk disfungsi metabolik, termasuk
iradiasi tengkorak, perut, dan tubuh total, telah diidentifikasi, mekanisme pasti yang
mendasari gangguan ini masih belum jelas. Data yang sama kurang pada strategi
pencegahan spesifik yang selamat dan rekomendasi pengobatan untuk disfungsi metabolik
pada populasi berisiko tinggi ini. Diberikan bahwa penyintas sudah berada pada
peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskular, inisiasi dini skrining berbasis
risiko dan penerapan strategi pengurangan risiko diindikasikan pada populasi berisiko tinggi
ini. Studi masa depan diperlukan untuk mengklarifikasi patofisiologi dari gangguan
metabolisme ini untuk menginformasikan upaya terapeutik dan strategi pencegahan di
masa depan dan meningkatkan kualitas dan kuantitas hidup penyintas jangka panjang
kanker anak.

Pengakuan:

Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Joseph Olechnowicz atas kontribusi
editorialnya.

Pendanaan: Penelitian ini didanai oleh Hibah Dukungan Pusat Kanker Memorial Sloan
Kettering/Hibah Inti dari NIH, hibah nomor P30 CA008748.

DAFTAR PUSTAKA
1. Phillips SM, Padgett LS, Leisenring WM, Stratton KK, Bishop K, Krull KR, Alfano CM, Gibson
TM, de Moor JS, Hartigan DB, Armstrong GT, Robison LL, Rowland JH, Oeffinger KC,
Mariotto AB: Korban selamat dari kanker anak di Amerika Serikat: prevalensi dan beban
morbiditas. Epidemiologi, biomarker & pencegahan kanker: publikasi American Association for
Cancer Research, disponsori bersama oleh American Society of Preventive Oncology 2015;
24:653–663.
2. de Fine Licht S, Rugbjerg K, Gudmundsdottir T, Bonnesen TG, Asdahl PH, Holmqvist AS,
Madanat-Harjuoja L, Tryggvadottir L, Wesenberg F, Hasle H, Winther JF, Olsen JH: Beban
penyakit rawat inap jangka panjang di Studi Kehidupan Dewasa setelah Kanker Anak di

11
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

Skandinavia (ALiCCS): Sebuah studi kohort terhadap 21.297 penyintas kanker masa kanak-
kanak. obat PLoS 2017;14:e1002296. [PubMed: 28486495]
3. Brignardello E, Felicetti F, Castiglione A, Chiabotto P, Corrias A, Fagioli F, Ciccone G,
Boccuzzi G: Kondisi kesehatan endokrin pada orang dewasa yang selamat dari kanker masa
kanak-kanak: kebutuhan akan klinik tindak lanjut khusus yang berfokus pada orang dewasa.
Jurnal endokrinologi Eropa / Federasi Masyarakat Endokrin Eropa 2013;168:465– 472.
4. Mostoufi-Moab S, Seidel K, Leisenring WM, Armstrong GT, Oeffinger KC, Stovall M,
Meacham LR, Green DM, Weathers R, Ginsberg JP, Robison LL, Sklar CA: Kelainan Endokrin
pada Penuaan Korban Kanker Anak: A Laporan Dari Studi Penyintas Kanker Anak. Jurnal
onkologi klinis : jurnal resmi American Society of Clinical Oncology 2016
5. Ford ES: Risiko untuk semua penyebab kematian, penyakit kardiovaskular, dan diabetes yang
terkait dengan sindrom metabolik: ringkasan bukti. Perawatan diabetes 2005;28:1769–1778.
[PubMed: 15983333]
6. Galassi A, Reynolds K, He J: Sindrom metabolik dan risiko penyakit kardiovaskular:
metaanalisis. Jurnal kedokteran Amerika 2006;119:812–819. [PubMed: 17000207]
7. Armstrong GT, Chen Y, Yasui Y, Leisenring W, Gibson TM, Mertens AC, Stovall M, Oeffinger
KC, Bhatia S, Krull KR, Nathan PC, Neglia JP, Green DM, Hudson MM, Robison LL:
Pengurangan di Akhir Kematian di antara Korban Kanker Anak 5 Tahun. Jurnal kedokteran
New England 2016;374:833–842. [PubMed: 26761625]
8. Pedoman tindak lanjut jangka panjang untuk penyintas kanker masa kanak-kanak, remaja,
dan dewasa muda Children's Oncology Group, 2013,
9. Meacham LR, Sklar CA, Li S, Liu Q, Gimpel N, Yasui Y, Whitton JA, Stovall M, Robison LL,
Oeffinger KC: Diabetes mellitus pada penyintas jangka panjang kanker anak. Peningkatan
risiko yang terkait dengan terapi radiasi: laporan untuk studi penyintas kanker masa kanak-
kanak. Arsip penyakit dalam 2009;169:1381–1388. [PubMed: 19667301]
10. Holmqvist AS, Olsen JH, Andersen KK, de Fine Licht S, Hjorth L, Garwicz S, Moell C,
Anderson H, Wesenberg F, Tryggvadottir L, Malila N, Boice JD Jr., Hasle H, Winther JF:
Kehidupan dewasa setelah kanker masa kanak-kanak di Skandinavia: diabetes mellitus
setelah pengobatan untuk kanker di masa kanak-kanak. Jurnal kanker Eropa (Oxford, Inggris:
1990) 2014;50:1169-1175.
11. Lega IC, Pole JD, Austin PC, Lau C, Nathan PC, Baxter NN: Risiko Diabetes pada Penyintas
Kanker Anak: Studi Berbasis Populasi. Jurnal diabetes Kanada 2018
12. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, Haddy N, Guibout C, Winter D, Thomas-Teinturier
C, Veres C, Jackson A, Pacquement H, Schlumberger M, Hawkins M, Diallo I, Oberlin O:
Dosis radiasi ke pankreas dan risiko diabetes mellitus pada penyintas kanker masa kanak-
kanak: studi kohort retrospektif. Onkologi Lancet 2012;13:1002–1010. [PubMed: 22921663]
13. van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, Krol AD, Raemaekers JM, Kremer LC, Stovall
M, Aleman BM, van Leeuwen FE: Risiko diabetes mellitus pada penderita limfoma Hodgkin
jangka panjang. Jurnal onkologi klinis: jurnal resmi American Society of Clinical Oncology
2014; 32:3257–3263. [PubMed: 25154821]

12
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

14. Baker KS, Ness KK, Steinberger J, Carter A, Francisco L, Burns LJ, Sklar C, Forman S,
Weisdorf D, Gurney JG, Bhatia S. Diabetes, hipertensi, dan kejadian kardiovaskular pada
penyintas transplantasi sel hematopoietik: laporan dari studi penyintas transplantasi sumsum
tulang. Darah 2007;109:1765-1772. [PubMed: 17047152]
15. Chemaitilly W, Boulad F, Oeffinger KC, Sklar CA: Gangguan homeostasis glukosa pada orang
dewasa muda yang diobati dengan iradiasi tubuh total selama masa kanak-kanak: studi
percontohan. Transplantasi sumsum tulang 2009;44:339–343. [PubMed: 19308039]
16. Mostoufi-Moab S, Seidel K, Leisenring WM, Armstrong GT, Oeffinger KC, Stovall M,
Meacham LR, Green DM, Weathers R, Ginsberg JP, Robison LL, Sklar CA: Kelainan Endokrin
pada Penuaan Korban Kanker Anak: A Laporan Dari Studi Penyintas Kanker Anak. Jurnal
onkologi klinis : jurnal resmi American Society of Clinical Oncology 2016; 34:3240–3247.
[PubMed: 27382091]
17. Wei C, Thyagiarajan M, Hunt L, Cox R, Bradley K, Elson R, Hamilton-Shield J, Stevens M,
Crowne E: Penurunan cadangan sel beta dan volume pankreas pada penderita leukemia
limfoblastik akut anak yang diobati dengan sumsum tulang transplantasi dan iradiasi tubuh
total. Endokrinologi klinis 2015;82:59–67. [PubMed: 25132503]
18. Wei C, Unsworth R, Davis N, Cox R, Bradley K, Stevens M, Crowne E: Orang yang selamat
dari leukemia masa kanak-kanak yang diobati dengan transplantasi sel induk hematopoietik
dan penyinaran total tubuh harus menjalani skrining diabetes dengan tes toleransi glukosa
oral. Pengobatan diabetes : jurnal British Diabetic Association 2016;33:1347–1351. [PubMed:
26757409]
19. Bunin N, Aplenc R, Kamani N, Shaw K, Cnaan A, Simms S: Percobaan acak busulfan vs
penyinaran total tubuh yang mengandung rejimen pengkondisian untuk anak-anak dengan
leukemia limfoblastik akut: studi Konsorsium Transplantasi Darah dan Sumsum Anak.
Transplantasi sumsum tulang 2003;32:543–548. [PubMed: 12953124]
20. Bernard F, Auquier P, Herrmann I, Contet A, Poiree M, Demeocq F, Plantaz D, Galambrun C,
Barlogis V, Berbis J, Garnier F, Sirvent N, Kanold J, Chastagner P, Chambost H, Michel G:
Status kesehatan penyintas leukemia masa kanak-kanak yang menerima transplantasi sel
hematopoietik setelah BU atau TBI: studi LEA. Transplantasi sumsum tulang 2014;49:709–
716. [PubMed: 24535128]
21. Flandin I, Hartmann O, Michon J, Pinkerton R, Coze C, Stephan JL, Fourquet B, Valteau-
Couanet D, Bergeron C, Philip T, Carrie C. Dampak TBI pada efek akhir pada anak-anak yang
diobati dengan megaterapi untuk neuroblastoma Tahap IV. Sebuah studi dari French Society
of Pediatric oncology. Jurnal internasional onkologi radiasi, biologi, fisika 2006;64:1424–1431.
22. Li R, Polishchuk A, DuBois S, Hawkins R, Lee SW, Bagatell R, Shusterman S, Hill-Kayser C,
Al-Sayegh H, Diller L, Haas-Kogan DA, Matthay KK, London WB, Marcus KJ: Pola
Kekambuhan pada Pasien Neuroblastoma Risiko Tinggi yang Diobati Dengan dan Tanpa
Iradiasi Tubuh Total. Jurnal internasional onkologi radiasi, biologi, fisika 2017;97:270–277.
23. Brauner R, Adan L, Souberbielle JC, Esperou H, Michon J, Devergie A, Gluckman E, Zucker
JM: Kontribusi defisiensi hormon pertumbuhan terhadap kegagalan pertumbuhan yang

13
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

mengikuti transplantasi sumsum tulang. Jurnal pediatri 1997; 130:785-792. [PubMed:

9152289]
24. Chemaitilly W, Boulad F, Heller G, Kernan NA, Small TN, O'Reilly RJ, Sklar CA: Tinggi akhir
pada pasien anak-anak setelah iradiasi tubuh total hiperfraksi dan transplantasi sel induk.
Transplantasi sumsum tulang 2007;40:29–35. [PubMed: 17468769]
25. Darzy KH, Shalet SM: Kekurangan hormon pertumbuhan yang diinduksi radiasi. Penelitian
hormon 2003;59 Suppl 1:1-11.
26. Davis NL, Stewart CE, Moss AD, Woltersdorf WW, Hunt LP, Elson RA, Cornish JM, Stevens
MC, Crowne EC: Kekurangan hormon pertumbuhan setelah transplantasi sumsum tulang
anak dengan penyinaran total tubuh: interaksi dengan adipositas dan usia. Endokrinologi klinis
2015;83:508–517. [PubMed: 25807881]
27. Giorgiani G, Bozzola M, Locatelli F, Picco P, Zecca M, Cisternino M, Dallorso S, Bonetti F,
Dini G, Borrone C, et al.: Peran busulfan dan penyinaran total tubuh pada pertumbuhan anak-
anak prapubertas yang menerima transplantasi sumsum tulang dan hasil pengobatan dengan
hormon pertumbuhan manusia rekombinan. Darah 1995;86:825–831. [PubMed: 7606014]
28. Shalitin S, Pertman L, Yackobovitch-Gavan M, Yaniv I, Lebenthal Y, Phillip M, Stein J:
Gangguan Endokrin dan Metabolik pada Korban Transplantasi Sel Induk Hematopoietik di
Masa Kecil dan Remaja. Penelitian hormon dalam pediatri 2018;89:108-121. [PubMed:
29353275]
29. Tauchmanova L, Selleri C, Rosa GD, Pagano L, Orio F, Lombardi G, Rotoli B, Colao A:
Prevalensi tinggi disfungsi endokrin pada penderita jangka panjang setelah transplantasi
sumsum tulang alogenik untuk penyakit hematologi. Kanker 2002;95:1076–1084. [PubMed:
12209694]
30. Wei C, Albanese A: Gangguan Endokrin pada Anak-anak yang Selamat dari Kanker yang
Diobati dengan Transplantasi Sel Punca Haemopoietic. Anak-anak (Basel, Swiss) 2014; 1:48–
62.
31. Taskinen M, Saarinen-Pihkala UM, Hovi L, Lipsanen-Nyman M: Gangguan toleransi glukosa
dan dislipidemia sebagai efek akhir setelah transplantasi sumsum tulang di masa kanak-
kanak. Lancet 2000;356:993–997. [PubMed: 11041401]
32. Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, Johnston K, Walker JL: Hyperinsulinemia, Gangguan
Toleransi Glukosa, dan Diabetes Mellitus pada Korban Kanker Anak: Prevalensi dan Faktor
Risiko. Jurnal Endokrinologi & Metabolisme Klinis 2006;91:4401–4407. [PubMed: 16954158]
33. Rajendran R, Abu E, Fadl A, Byrne CD: Efek akhir pengobatan kanker masa kanak-kanak:
hipertrigliseridemia berat, obesitas sentral, penyakit hati berlemak non alkohol dan diabetes
sebagai komplikasi iradiasi tubuh total masa kanak-kanak. Pengobatan diabetes : jurnal
British Diabetic Association 2013;30:e239–242. [PubMed: 23692373]
34. Lorini R, Cortona L, Scaramuzza A, De Stefano P, Locatelli F, Bonetti F, Severi F:
Hiperinsulinemia pada anak-anak dan remaja setelah transplantasi sumsum tulang.
Transplantasi sumsum tulang 1995;15:873–877. [PubMed: 7581084]

14
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

35. Bizzarri C, Pinto RM, Ciccone S, Brescia LP, Locatelli F, Cappa M: Resistensi insulin dini dan
progresif pada penderita kanker muda non-obesitas yang diobati dengan transplantasi sel
induk hematopoietik. Darah & kanker anak 2015;62:1650–1655. [PubMed: 26017459]
36. Taskinen M, Lipsanen-Nyman M, Tiitinen A, Hovi L, Saarinen-Pihkala UM: Sekresi hormon
pertumbuhan yang tidak mencukupi dikaitkan dengan sindrom metabolik setelah transplantasi
sel induk alogenik di masa kanak-kanak. Jurnal hematologi/onkologi pediatrik 2007;29:529–
534. [PubMed: 17762493]
37. Wei C, Thyagiarajan MS, Hunt LP, Shield JP, Stevens MC, Crowne EC: Berkurangnya
sensitivitas insulin pada anak-anak yang selamat dari transplantasi sel induk hematopoietik
dikaitkan dengan fenotipe lipodistrofik dan sarkopenik. Darah & kanker anak 2015;62:1992–
1999. [PubMed: 25989749]
38. Adachi M, Oto Y, Muroya K, Hanakawa J, Asakura Y, Goto H: Lipodistrofi parsial pada pasien
yang telah menjalani transplantasi sel induk hematopoietik selama masa kanak-kanak: survei
cross-sectional institusional. Endokrinologi pediatrik klinis: laporan kasus dan investigasi klinis:
jurnal resmi Masyarakat Jepang untuk Endokrinologi Anak 2017; 26:99–108.
39. Mostoufi-Moab S, Ginsberg JP, Bunin N, Zemel BS, Shults J, Thayu M, Leonard MB:
Abnormalitas komposisi tubuh pada penyintas jangka panjang transplantasi sel induk
hematopoietik pediatrik. The Journal of pediatri 2012;160:122–128. [PubMed: 21839468]
40. Mostoufi-Moab S, Magland J, Isaacoff EJ, Sun W, Rajapakse CS, Zemel B, Wehrli F, Shekdar
K, Baker J, Long J, Leonard MB: Depot Lemak Merugikan dan Adipositas Sumsum
Berhubungan Dengan Defisit Rangka dan Insulin Resistensi pada Orang yang Selamat
Jangka Panjang dari Transplantasi Sel Punca Hematopoietik Pediatrik. Jurnal penelitian
tulang dan mineral: jurnal resmi American Society for Bone and Mineral Research
2015;30:1657–1666.
41. Ketterl TG, Chow EJ, Leisenring WM, Goodman P, Koves IH, Petryk A, Steinberger J, Baker
KS: Adipokines, Peradangan, dan Adipositas pada Korban Transplantasi Sel Hematopoietik.
Biologi transplantasi darah dan sumsum : jurnal American Society for Blood and Marrow
Transplantation 2018;24:622–626.
42. Chow EJ, Simmons JH, Roth CL, Baker KS, Hoffmeister PA, Sanders JE, Friedman DL:
Peningkatan Sifat Kardiometabolik pada Anak yang Selamat dari Leukemia Limfoblastik Akut
yang Diobati dengan Iradiasi Tubuh Total. Biologi Transplantasi Darah dan Sumsum
2010;16:1674–1681. [PubMed: 20685399]
43. Carrel AL, Allen DB: Pengaruh hormon pertumbuhan pada komposisi tubuh dan metabolisme
tulang. Endokrin 2000; 12:163-172. [PubMed: 10905376]
44. Kavanagh K, Dendinger MD, Davis AT, Register TC, DeBo R, Dugan G, Cline JM: Diabetes
Tipe 2 adalah Efek Terlambat dari Iradiasi Seluruh Tubuh pada Primata Bukan Manusia.
Penelitian radiasi 2015;183:398–406. [PubMed: 25811716]
45. Baillargeon J, Langevin AM, Mullins J, Ferry RJ Jr., DeAngulo G, Thomas PJ, Estrada J,
Pitney A, Pollock BH: Hiperglikemia sementara pada anak-anak Hispanik dengan leukemia
limfoblastik akut. Darah & kanker anak 2005;45:960–963. [PubMed: 15700246]

15
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

46. Lowas SR, Marks D, Malempati S: Prevalensi hiperglikemia transien selama kemoterapi
induksi untuk leukemia limfoblastik akut pediatrik. Darah & kanker anak 2009;52:814– 818.
[PubMed: 19260096]
47. Banihashem A, Ghasemi A, Ghaemi N, Moazzen N, Amirabadi A: Prevalensi hiperglikemia
sementara dan diabetes mellitus pada pasien anak dengan leukemia akut. Jurnal hematologi
dan onkologi pediatrik Iran 2014; 4:5-10. [PubMed: 24734157]
48. Majhail NS, Challa TR, Mulrooney DA, Baker KS, Burns LJ: Hipertensi dan diabetes mellitus
pada orang dewasa dan anak-anak yang selamat dari transplantasi sel hematopoietik
alogenik. Biologi transplantasi darah dan sumsum : jurnal American Society for Blood and
Marrow Transplantation 2009;15:1100-1107.
49. Baker KS, Chow EJ, Goodman PJ, Leisenring WM, Dietz AC, Perkins JL, Chow L, Sinaiko A,
Moran A, Petryk A, Steinberger J: Dampak paparan pengobatan pada risiko kardiovaskular
dan resistensi insulin pada anak yang selamat dari kanker. Epidemiologi, biomarker &
pencegahan kanker: publikasi American Association for Cancer Research, disponsori
bersama oleh American Society of Preventive Oncology 2013; 22:1954–1963.
50. Chow EJ, Pihoker C, Hunt K, Wilkinson K, Friedman DL: Obesitas dan hipertensi di antara
anak-anak setelah pengobatan leukemia limfoblastik akut. Kanker 2007;110:2313–2320.
[PubMed: 17896787]
51. Weiss R, Dufour S, Taksali SE, Tamborlane WV, Petersen KF, Bonadonna RC, Boselli L,
Barbetta G, Allen K, Rife F, Savoye M, Dziura J, Sherwin R, Shulman GI, Caprio S.
Pradiabetes pada remaja obesitas: sindrom gangguan toleransi glukosa, resistensi insulin
parah, dan perubahan partisi mioseluler dan lemak perut. Lancet 2003;362:951–957.
52. Weiss R, Kaufman FR: Komplikasi metabolik dari obesitas anak: mengidentifikasi dan
mengurangi risiko. Perawatan diabetes 2008;31 Suppl 2:S310–316. [PubMed: 18227502]
53. Yeckel CW, Taksali SE, Dziura J, Weiss R, Burgert TS, Sherwin RS, Tamborlane WV, Caprio
S: Kontinum toleransi glukosa normal pada remaja obesitas: bukti penurunan fungsi sel beta
terlepas dari resistensi insulin. Jurnal endokrinologi klinis dan metabolisme 2005;90:747-754.
[PubMed: 15522932]
54. Belle FN, Kasteler R, Schindera C, Bochud M, Ammann RA, von der Weid NX, Kuehni CE:
Tidak ada bukti kelebihan berat badan pada penyintas jangka panjang kanker anak setelah
pengobatan glukokortikoid. Kanker 2018;124:3576–3585. [PubMed: 30119140]
55. Raveendran AV, Chacko EC, Pappachan JM: Pilihan Perawatan Non-farmakologis dalam
Manajemen Diabetes Mellitus. Endokrinologi Eropa 2018; 14:31–39. [PubMed: 30349592]
56. DeFronzo RA, Ferrannini E, Grup L, Henry RR, Herman WH, Holst JJ, Hu FB, Kahn CR, Raz
I, Shulman GI, Simonson DC, Testa MA, Weiss R: Diabetes mellitus tipe 2. Nature review
Penyakit primer 2015;1:15019.
57. Katsarou A, Gudbjornsdottir S, Rawshani A, Dabelea D, Bonifacio E, Anderson BJ, Jacobsen
LM, Schatz DA, Lernmark A: Diabetes mellitus tipe 1. Ulasan Alam Penyakit primer
2017;3:17016.

16
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

58. Holmqvist AS, Olsen JH, Mellemkjaer L, Garwicz S, Hjorth L, Moell C, Mansson B,
Tryggvadottir L, Hasle H, Winther JF: Penyakit autoimun dalam Kehidupan Dewasa setelah
Kanker Anak di Skandinavia (ALiCCS). Sejarah penyakit rematik 2016;75:1622–1629.
[PubMed: 26555403]
59. Friedman DN, Hilden P, Moskowitz CS, Wolden SL, Tonorezos ES, Antal Z, Carlow D, Modak
S, Cheung NK, Oeffinger KC, Sklar CA: Insulin dan homeostasis glukosa pada penderita
kanker anak yang dirawat dengan radiasi perut: Seorang pilot belajar. Darah & kanker
anak;0:e27304.
60. van Waas M, Neggers SJ, Raat H, van Rij CM, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM:
Radioterapi perut: penentu utama sindrom metabolik pada penderita nefroblastoma dan
neuroblastoma. PloS satu 2012;7:e52237. [PubMed: 23251703]
61. Papazafiropoulou AK, Papanas N, Melidonis A, Maltezos E: Riwayat Keluarga Diabetes Tipe
2: Apakah Memiliki Orang Tua Diabetes Meningkatkan Risiko? Ulasan diabetes saat ini
2017;13:19–25. [PubMed: 26490432]
62. Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH: Prevalensi fenotipe sindrom metabolik
ada remaja: temuan dari Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional ketiga, 1988-1994.
Arsip pediatri & kedokteran remaja 2003;157:821–827. [PubMed: 12912790]
63. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, Smith SC, Lenfant C, Peserta ftC: Definisi Sindrom
Metabolik: Laporan Institut Jantung, Paru, dan Darah Nasional/Konferensi Asosiasi Jantung
Amerika tentang Isu Ilmiah Terkait Definisi. Sirkulasi 2004;109:433–438. [PubMed: 14744958]
64. Despres JP, Lemieux I: Obesitas perut dan sindrom metabolik. Alam 2006;444:881–887.
[PubMed: 17167477]
65. Franssens BT, Westerink J, van der Graaf Y, Nathoe HM, Visseren FL: Konsekuensi
metabolik dari disfungsi jaringan adiposa dan bukan adipositas semata meningkatkan risiko
kejadian kardiovaskular dan kematian pada pasien dengan diabetes tipe 2. Jurnal
internasional kardiologi 2016;222:72–77. [PubMed: 27458826]
66. Chemaitilly W, Cohen LE, Mostoufi-Moab S, Patterson BC, Simmons JH, Meacham LR, van
Santen HM, Sklar CA: Endocrine Late Effects in Childhood Cancer Survivors. Jurnal onkologi
klinis : jurnal resmi American Society of Clinical Oncology 2018;36:2153–2159. [PubMed:
29874130]
67. de Haas EC, Oosting SF, Lefrandt JD, Wolffenbuttel BH, Sleijfer DT, Gietema JA: Sindrom
metabolik pada penderita kanker. Onkologi Lancet 2010;11:193–203. [PubMed: 20152771]
68. Meacham LR, Chow EJ, Ness KK, Kamdar KY, Chen Y, Yasui Y, Oeffinger KC, Sklar CA,
Robison LL, Mertens AC: Faktor risiko kardiovaskular pada orang dewasa yang selamat dari
kanker anak-- laporan dari penyintas kanker anak belajar. Epidemiologi, biomarker &
pencegahan kanker: publikasi American Association for Cancer Research, disponsori
bersama oleh American Society of Preventive Oncology 2010; 19:170–181.
69. Saultier P, Auquier P, Bertrand Y, Vercasson C, Oudin C, Contet A, Plantaz D, Poiree M,
Ducassou S, Kanold J, Tabone MD, Dalle JH, Lutz P, Gandemer V, Sirvent N, Thouvenin S,
Berbis J, Chambost H, Baruchel A, Leverger G, Michel G: Sindrom metabolik pada penyintas

17
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

jangka panjang leukemia akut anak yang dirawat tanpa transplantasi sel induk hematopoietik:
studi LEA. Hematologi 2016;101:1603–1610. [PubMed: 27515247]
70. Smith WA, Li C, Nottage KA, Mulrooney DA, Armstrong GT, Lanctot JQ, Chemaitilly W, Laver
JH, Srivastava DK, Robison LL, Hudson MM, Ness KK: Gaya hidup dan sindrom metabolik
pada orang dewasa yang selamat dari kanker masa kanak-kanak: a laporan dari St Jude
Lifetime Cohort Study. Kanker 2014;120:2742–2750. [PubMed: 25070001]
71. Talvensaari KK, Lanning M, Tapanainen P, Knip M: Penyintas jangka panjang dari kanker
masa kanak-kanak memiliki peningkatan risiko mewujudkan sindrom metabolik. Jurnal
Endokrinologi & Metabolisme Klinis 1996; 81:3051–3055. [PubMed: 8768873]
72. van Waas M, Neggers SJ, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM: Komponen sindrom
metabolik pada 500 orang dewasa yang selamat dari kanker masa kanak-kanak. Sejarah
onkologi : jurnal resmi Masyarakat Eropa untuk Onkologi Medis / ESMO 2010; 21:1121–1126.
73. Nottage KA, Ness KK, Li C, Srivastava D, Robison LL, Hudson MM: Sindrom metabolik dan
risiko kardiovaskular di antara penyintas jangka panjang leukemia limfoblastik akut - Dari St.
Jude Lifetime Cohort. Jurnal hematologi Inggris 2014;165:364–374. [PubMed: 24467690]
74. Oudin C, Simeoni MC, Sirvent N, Contet A, Begu-Le Coroller A, Bordigoni P, Curtillet C,
Poiree M, Thuret I, Play B, Massot MC, Chastagner P, Chambost H, Auquier P, Michel G:
Prevalensi dan faktor risiko sindrom metabolik pada orang dewasa yang selamat dari
leukemia masa kanak-kanak. 2011;117:4442–4448. [PubMed: 21278355]
75. Tonorezos ES, Robien K, Eshelman-Kent D, Moskowitz CS, Church TS, Ross R, Oeffinger
KC: Kontribusi diet dan aktivitas fisik terhadap parameter metabolik di antara penyintas
leukemia masa kanak-kanak. Penyebab & pengendalian kanker : CCC 2013;24:313–321.
[PubMed: 23187859]
76. van Waas M, Neggers SJ, Uitterlinden AG, Blijdorp K, van der Geest IM, Pieters R, van den
Heuvel-Eibrink MM: Faktor pengobatan daripada variasi genetik menentukan sindrom
metabolik pada penyintas kanker masa kanak-kanak. Jurnal kanker Eropa (Oxford, Inggris:
1990) 2013;49:668– 675.
77. Oeffinger KC, Adams-Huet B, Victor RG, Church TS, Snell PG, Dunn AL, Eshelman-Kent DA,
Ross R, Janiszewski PM, Turoff AJ, Brooks S, Vega GL: Resistensi insulin dan faktor risiko
penyakit kardiovaskular pada orang dewasa muda yang selamat dari leukemia limfoblastik
akut masa kanak-kanak. Jurnal onkologi klinis : jurnal resmi American Society of Clinical
Oncology 2009;27:3698–3704. [PubMed: 19564534]
78. Tonorezos ES, Vega GL, Sklar CA, Chou JF, Moskowitz CS, Mo Q, Church TS, Ross R,
Janiszewski PM, Oeffinger KC: Adipokines, kegemukan tubuh, dan resistensi insulin di antara
penyintas leukemia masa kanak-kanak. Darah & kanker anak 2012;58:31–36. [PubMed:
21254377]
79. Oudin C, Berbis J, Bertrand Y, Vercasson C, Thomas F, Chastagner P, Ducassou S, Kanold
J, Tabone MD, Paillard C, Poiree M, Plantaz D, Dalle JH, Gandemer V, Thouvenin S, Sirvent
N, Saultier P, Beliard S, Leverger G, Baruchel A, Auquier P, Pannier B, Michel G. Prevalensi
dan karakteristik sindrom metabolik pada orang dewasa dari kelompok penyintas leukemia

18
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

masa kanak-kanak Prancis: perbandingan dengan kontrol dari populasi Prancis. Hematologica
2018;103:645– 654. [PubMed: 29351982]
80. Gurney JG, Ness KK, Sibley SD, O'Leary M, Dengel DR, Lee JM, Youngren NM, Glasser SP,
Baker KS: Sindrom metabolik dan defisiensi hormon pertumbuhan pada orang dewasa yang
selamat dari leukemia limfoblastik akut anak. Kanker 2006;107:1303–1312. [PubMed:
16894525]
81. Airaghi L, Usardi P, Forti S, Orsatti A, Baldini M, Annaloro C, Lambertenghi Deliliers G:
Perbandingan antara sindrom metabolik pasca transplantasi sel induk hematopoietik dan
sindrom metabolik yang terjadi secara spontan. Jurnal investigasi endokrinologis 2011;34:e6-
11. [PubMed: 20595801]
82. Baker KS, Chow E, Steinberger J: Sindrom metabolik dan risiko kardiovaskular pada orang
yang selamat setelah transplantasi sel hematopoietik. Transplantasi sumsum tulang
2012;47:619–625. [PubMed: 21643022]
83. Majhail NS, Flowers ME, Ness KK, Jagasia M, Carpenter PA, Arora M, Arai S, Johnston L,
Martin PJ, Baker KS, Lee SJ, Burns LJ: Prevalensi tinggi sindrom metabolik setelah
transplantasi sel hematopoietik alogenik. Transplantasi sumsum tulang 2009;43:49–54.
[PubMed: 18724397]
84. Frisk P, Rossner SM, Norgren S, Arvidson J, Gustafsson J: Metabolisme glukosa dan
komposisi tubuh pada orang dewasa muda yang diobati dengan TBI selama masa kanak-
kanak. Transplantasi sumsum tulang 2011; 46:1303–1308. [PubMed: 21151187]
85. Armenian SH, Sun CL, Vase T, Ness KK, Blum E, Francisco L, Venkataraman K, Samoa R,
Wong FL, Forman SJ, Bhatia S: Faktor risiko kardiovaskular pada penyintas transplantasi sel
hematopoietik: peran dalam pengembangan kardiovaskular berikutnya penyakit. Darah
2012;120:4505–4512. [PubMed: 23034279]
86. Smith WA, Li C, Nottage KA, Mulrooney DA, Armstrong GT, Lanctot JQ, Chemaitilly W, Laver
JH, Srivastava DK, Robison LL, Hudson MM, Ness KK: Gaya hidup dan sindrom metabolik
pada orang dewasa yang selamat dari kanker masa kanak-kanak: A laporan dari St Jude
Lifetime Cohort Study. Kanker 2014;120:2742–2750. [PubMed: 25070001]
87. Jarvela LS, Kemppainen J, Niinikoski H, Hannukainen JC, Lahteenmaki PM, Kapanen J, Arola
M, Heinonen OJ: Efek dari program latihan di rumah pada faktor risiko metabolik dan
kebugaran pada penyintas jangka panjang leukemia limfoblastik akut masa kanak-kanak .
Darah & kanker anak 2012;59:155–160. [PubMed: 22184098]
88. Slater ME, Ross JA, Kelly AS, Dengel DR, Hodges JS, Sinaiko AR, Moran A, Lee J, Perkins
JL, Chow LS, Baker KS, Steinberger J: Aktivitas fisik dan faktor risiko kardiovaskular pada
anak yang selamat dari kanker. Darah & kanker anak 2015;62:305–310. [PubMed: 25327738]
89. Slater ME, Steinberger J, Ross JA, Kelly AS, Chow EJ, Koves IH, Hoffmeister P, Sinaiko AR,
Petryk A, Moran A, Lee J, Chow LS, Baker KS: Aktivitas Fisik, Kebugaran, dan Faktor Risiko
Kardiometabolik pada Orang Dewasa yang Selamat dari Kanker Anak dengan Riwayat
Transplantasi Sel Hematopoietik. Biologi transplantasi darah dan sumsum : jurnal American
Society for Blood and Marrow Transplantation 2015; 21:1278-1283.

19
 Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

90. Kremer LC, Mulder RL, Oeffinger KC, Bhatia S, Landier W, Levitt G, Constine LS, Wallace
WH, Caron HN, Armenian SH, Skinner R, Hudson MM: Kolaborasi di seluruh dunia untuk
menyelaraskan pedoman untuk tindak lanjut jangka panjang -up penyintas kanker masa
kanak-kanak dan dewasa muda: laporan dari International Late Effects of Childhood Cancer
Guideline Harmonization Group. Darah & kanker anak 2013;60:543–549. [PubMed:
23281199]

20
Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

Jakarta, 2 November 2020

Disadur oleh :

dr. Elmi Suryani

NIP. 198309252009022008

21
Horm Res Pediatr. Naskah penulis; tersedia di PMC 16 Januari 2020

22