Allergology International 68 (2019) 150-157

ASMA BERAT PADA ANAK-ANAK : EVALUASI DAN MANAJEMEN

Mehtap Haktanir Abul a,b,1, Wanda Phipatanakul b,c,*,1

aDivisi Penyakit Pernafasan, Rumah Sakit Anak Boston, Boston, MA, USA
bSekolah Kedokteran Harvard, Boston, MA, AS
cDivisi Alergi dan Imunologi, Rumah Sakit Anak Boston, Boston, MA, AS

Abstrak

Asma berat pada anak-anak dikaitkan dengan morbiditas yang signifikan. Anak-anak
dengan asma berat berada pada risiko tinggi terhadap hal-hal yang merugikan, seperti efek
samping pengobatan, eksaserbasi yang mengancam jiwa, dan gangguan kualitas hidup.
Penting untuk membedakan antara asma yang resisten terhadap terapi lanjut dan asma
yang sulit diobati karena penyakit penyerta. Masalah paling umum yang perlu disingkirkan
sebelum menegakkan diagnosis asma berat adalah rendahnya kepatuhan pengobatan,
teknik pengobatan yang tidak memadai, atau diagnosis asma yang tidak tepat. Sulit untuk
mengobati asma adalah alasan yang jauh lebih umum untuk gejala persisten dan
eksaserbasi dan dapat dikelola jika komorbiditas ditangani dengan baik.1,2 Sesuai dengan
pedoman, anak-anak dengan gejala persisten dan eksaserbasi harus dirujuk ke spesialis
asma yang memiliki keahlian dalam asma berat, walaupun memiliki kepatuhan berobat dan
melakukan teknik inhaler dengan benar. 1,2

Pengantar

Asma adalah penyakit pernapasan kronis yang menyerang orang-orang dari segala usia dan
ditandai dengan serangan mengi yang episodik dan reversibel, sesak dada, sesak napas,
dan batuk.3 Menurut laporan Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) 2016,
prevalensi asma pada anak-anak berusia 5-11 tahun dan 12-17 tahun masing-masing
adalah 9,6% dan 10,5%. Prevalensi keseluruhan asma pada anak di bawah 18 tahun di AS
dilaporkan sebesar 8,3%.4

info artikel
Sejarah artikel:
Diterima 18 November 2018
Tersedia online 14 Januari 2019
Kata kunci: Evaluasi asma; Manajemen asma; Sulit untuk mengobati asma; Asma berat pediatrik; Evaluasi asma berat
*
Penulis yang sesuai. Departemen Pediatri, Sekolah Kedokteran Harvard, Pusat Penelitian Klinis Asma, Rumah Sakit Anak
Boston, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, AS.
Alamat email:Wanda.Phipatanakul@childrens.harvard.edu (W.Phipatanakul).
Peer review di bawah tanggung jawab Japanese Society of Allergology.
1MHA dan WP adalah penulis bersama untuk artikel ulasan ini.
https://doi.org/10.1016/j.alit.2018.11.007
1323-8930/Hak Cipta©2018, Masyarakat Alergi Jepang. Produksi dan hosting oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka
di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licens/by-nc-nd/4.0/).
Menurut kohort Program Penelitian Asma Berat (SARP) III, terlepas dari derajat keparahan
asma, anak-anak dengan asma memiliki fungsi paru dan indeks massa tubuh yang normal.

1
 Allergology International 68 (2019) 150-157

Dibandingkan dengan orang dewasa, anak-anak dengan asma berat memiliki jumlah
eosinofil, sensitisasi alergen, dan kadar IgE yang lebih tinggi secara signifikan. 5 Sebagian
besar anak dengan asma merespon baik terapi standar, namun sebagian besar masih
memiliki penyakit berat yang resisten terhadap terapi konvensional. Menurut International
Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), prevalensi global asma berat di
kalangan remaja adalah 6,9%, mulai dari 3,8% di Asia Pasifik dan Eropa Utara dan Timur
menjadi 11,3% di Amerika Utara.6 Asma berat merupakan beban kesehatan yang penting
karena anak-anak dengan asma berat rentan terhadap efek samping obat, eksaserbasi
yang mengancam jiwa, dan gangguan kualitas hidup.7 Keterbatasan aliran udara progresif
juga merupakan ciri asma berat.8 Yang paling penting, kontrol asma yang buruk
menyebabkan kualitas hidup yang buruk pada anak-anak dan pengasuhnya.9-11

Pengertian Asma Berat

Menurut pedoman ATS/ERS,2 asma berat didefinisikan sebagai asma yang memerlukan
pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi dosis tinggi (ICS) ditambah pengontrol kedua
(dan/atau kortikosteroid sistemik) untuk mencegahnya menjadi “tidak terkontrol” atau tetap
“tidak terkontrol” meskipun dengan terapi ini.12 Sebagian besar anak dengan asma
mencapai kontrol gejala dengan kortikosteroid inhalasi (ICS) dosis rendah hingga sedang;
namun, ada kelompok kecil namun signifikan dari anak-anak dengan asma berat yang
memerlukan dosis ICS yang lebih tinggi dengan obat pengontrol tambahan untuk
mempertahankan kontrol gejala atau mereka tetap tidak terkontrol meskipun telah diberikan
terapi ini.1 Sebuah studi kohort kelahiran mengikuti anak-anak sampai lebih dari 10 tahun
untuk melihat perkembangan asma. Di antara anak-anak yang didiagnosis asma, 4,5%
memiliki "asma berat" dan prevalensi keseluruhan asma berat dalam kelompok kelahiran itu
adalah 0,5%.13

Penting untuk membedakan antara asma berat dan asma yang sulit diobati. Sulit untuk
mengobati asma adalah presentasi yang jauh lebih umum untuk gejala persisten dan
eksaserbasi. Menurut defenisi, sulit untuk mengobati asma berhubungan dengan asma yang
tidak terkontrol karena diagnosis yang tidak tepat atau adanya komorbiditas, kurangnya
kepatuhan berobat, faktor psikologis atau lingkungan.14 Hal ini dapat dikendalikan jika
komorbiditas ditangani dengan baik. Sebaliknya, asma yang resistan terhadap pengobatan
didefenisikan sebagai asma yang sulit dikontrol meskipun faktor-faktor diatas sudah diatasi
dan dikelola.

Masalah paling umum yang perlu disingkirkan sebelum menegakkan diagnosis asma berat
adalah rendahnya kepatuhan pengobatan, teknik pengobatan yang buruk, diagnosis asma

2
 Allergology International 68 (2019) 150-157

yang tidak tepat dengan gejala yang disebabkan oleh disfungsi saluran napas bagian atas,
gagal jantung atau kebugaran yang buruk. Anak harus dievaluasi untuk kemungkinan
penyakit penyerta seperti rinosinusitis, refluks gastroesofageal, obesitas atau obstruktif
sleep apnea. (Tabel.1)2 Selain itu, kontrol alergen lingkungan merupakan kontributor
penting untuk kontrol asma yang buruk. Paparan alergen atau iritan yang berkelanjutan di
rumah atau sekolah akan berakhir dengan asma yang sulit diobati.15

Tabel 1. Komorbiditas yang mempengaruhi konrol asma

Asma menyebabkan morbiditas psikiatri yang tinggi. Penilaian psikososial anak dan
pengasuh adalah penting. Anak-anak dengan asma berat memiliki kecemasan yang
signifikan dan kesulitan dalam mengatasi penyakit mereka, 16,17 yang dapat menyebabkan
kepatuhan pengobatan yang buruk dan asma tidak terkontrol. Selain itu, stres psikososial
pengasuh dikaitkan dengan morbiditas asma yang tinggi terlepas dari kepatuhan
pengobatan. Gejala depresi pada pengasuh penting dan terkait dengan keyakinan dan sikap
yang secara signifikan dapat mempengaruhi manajemen asma dan kepatuhan terhadap
pengobatan asma,18 yang lagi-lagi dapat menyebabkan kontrol asma yang buruk.

Mengevaluasi anak dengan asma berat

Dokter harus memiliki kecurigaan yang tinggi mengenai diagnosis asma dan mengevaluasi
pasien jika gejala asma muncul. Kesalahan diagnosis pada kondisi non-asma sebagai asma
yang tidak terkontrol telah dilaporkan setinggi 12-30%. 12,19,20 Banyak kondisi lain yang dapat
menyerupai asma (asthma masqueraders) seperti disfungsi pita suara, kelainan anatomi
misalnya trakeobronkomalasia, dan penyakit paru obstruktif lainnya seperti cystic fibrosis
atau bronchiolitis obliterans (Tabel.2).2,15 Mengatasi komorbiditas, rendahnya kepatuhan
minum obat pengontrol asma, teknik pengobatan yang tidak memadai, dan keadaan
psikologis dan faktor lingkungan merupakan langkah penting berikutnya untuk diagnosis
definitif.21

Tabel 2. Diagnosis banding asma berat pada anak

3
 Allergology International 68 (2019) 150-157

Konfirmasi diagnosis

Langkah awal untuk memastikan diagnosis terdiri dari riwayat terperinci termasuk garis
besar gejala pernapasan, pemicu batuk, mengi, sesak napas, dan sesak dada, perawatan
yang telah dicoba sebelumnya dan respons terhadap perawatan tersebut, dan riwayat
keluarga terperinci yang mempertanyakan masalah gangguan pernapasan. 21 Setelah
melakukan pemeriksaan fisik secara detail, langkah selanjutnya adalah mendapatkan
spirometri dengan respon pre dan post bronkodilator. Bronkodilator inhalasi kerja pendek
tidak boleh digunakan dalam waktu 4 jam pengujian. Bronkodilator beta agonis kerja lama
(LABA) (misalnya salmeterol atau formoterol) dan terapi oral dengan aminofilin atau agonis
beta lepas lambat harus dihentikan selama 12 jam sebelum tes.22 Sangat penting untuk
menilai kurva volume aliran inspirasi untuk menyingkirkan obstruksi jalan napas sentral tetap
atau dinamis.

Penting untuk diingat bahwa anak-anak dengan asma berat, pada awalnya-jika tidak
menunjukkan eksaserbasi akut, memiliki fungsi paru yang normal atau mungkin
menunjukkan obstruksi aliran udara ringan. Peningkatan resistensi distal dengan
keterlibatan jalan napas kecil-tanpa keterlibatan jalan napas besar, kemungkinan
menjelaskan FEV1 yang seringkali memiliki nilai-nilai yang normal. Parameter spirometri

4
 Allergology International 68 (2019) 150-157

lainnya seperti FEV1/ Kapasitas vital paksa (FVC), prediksi FEF25-75%, atau respons pasca
bronkodilator pada FEV1 mungkin lebih mencerminkan keparahan asma.2,23-25 Respon
postbronkodilator sebesar 12% dan peningkatan 200 mL pada FEV 1 dibandingkan dengan
FEV1 awal menunjukkan adanya respons yang "signifikan" terhadap bronkodilator 26, namun
peningkatan FEV1 sebesar 8% setelah bronkodilator mungkin lebih sensitif untuk
mengevaluasi respon pada anak-anak.27 Jika tidak ada bukti obstruksi pada spirometri,
maka pengujian bronkoprovokasi dengan metakolin atau latihan tantangan perlu dilakukan. 2
Radiografi dada juga diperlukan untuk menyingkirkan kelainan anatomi saluran udara,
parenkim paru dan jantung.

Pekerjaan tambahan untuk menyingkirkan diagnosis diferensial harus didasarkan pada

kecurigaan klinis atau gejala yang tidak khas. Kegagalan tumbuh kembang, penambahan
berat badan yang buruk, batuk produktif, stridor, penurunan fungsi paru dengan cepat, tidak
adanya atopi harus meningkatkan kecurigaan untuk diagnosis lain. 2 Dalam kasus tersebut,
computed tomography resolusi tinggi, bronkoskopi dengan lavage bronchoalveolar (BAL),
tes klorida keringat, biopsi silia hidung atau saluran napas, pemeriksaan imun dasar
termasuk kadar imunoglobulin kuantitatif dengan respons antibodi, probe pH/ impedansi
atau video fluoroskopi saat menelan perlu dilakukan untuk menyingkirkan diagnosis
bronkiektasis, gangguan parenkim atau saluran napas, cystic fibrosis, diskinesia silia primer,
imunodefisiensi, refluks gastroesofagus dan gangguan aspirasi.2,15,21 Bronkoskopi dan BAL
akan membantu menyingkirkan bronkitis bakteri yang berkepanjangan. Selain itu, BAL akan
membantu membedakan antara berbagai fenotipe peradangan saluran napas yang
dijelaskan pada anak-anak dengan asma berat; inflamasi eosinofilik, inflamasi
paucigranulocytic, dan inflamasi neutrofilik. 14

Setelah memastikan diagnosis asma, langkah selanjutnya adalah membedakan antara

asma yang sulit diobati (yang tidak terkontrol dengan baik karena penyakit penyerta,
kepatuhan pengobatan yang buruk, dan paparan lingkungan); dengan asma berat yang
tetap tidak terkontrol meskipun sudah dilakukan penilaian dan pengendalian terhadap faktor-
faktor ini. Hal ini menunjukkan bahwa setelah evaluasi sistematis anak-anak yang disebut
asma berat, 30-50% dari mereka akhirnya didiagnosis sebagai asma yang sulit diobati.2,28

Asma anak dikaitkan dengan penyakit penyerta yang menyebabkan kontrol asma yang
buruk. Mengatasi penyakit penyerta sangat penting untuk kontrol asma yang lebih baik. 7
Kohort SARP III pada anak-anak menunjukkan bahwa peningkatan BMI, GERD, sinusitis
secara signifikan terkait dengan frekuensi eksaserbasi.29 Evaluasi untuk gangguan tersebut
harus dipertimbangkan.

5
 Allergology International 68 (2019) 150-157

Setelah konfirmasi diagnosis asma dan mengatasi penyakit penyerta tersebut, langkah
selanjutnya adalah penilaian kepatuhan minum obat, teknik pemberian obat, faktor
psikologis dan lingkungan. Kepatuhan yang buruk sering terjadi, dan berhubungan dengan
kontrol asma yang buruk.30 Penilaian objektif itu penting. Hal yang menantang adalah
laporan dari pasien tentang kepatuhan pengobatan jarang konsisten dengan penilaian
objektif-yang ditemukan.31,32 Setidaknya 80% kepatuhan pengobatan terhadap kortikosteroid
inhalasi terbukti optimal untuk menjaga gejala asma tetap terkendali. 33 Tinjauan catatan
farmasi, penghitung dosis, timbangan tabung, dan perangkat pemantauan elektronik adalah
contoh penilaian objektif kepatuhan pengobatan. Berat tabung dan pengukuran dosis
terbukti menjadi metode yang paling dapat diandalkan untuk menilai kepatuhan
pengobatan.32 Penting juga untuk diingat bahwa tingkat kepatuhan cenderung menurun dari
waktu ke waktu, dokter harus menilai kepatuhan pengobatan setiap kunjungan. Komunikasi
dan diskusi tentang efisiensi pengobatan antara perawat, pasien, dokter dan tim perawatan
kesehatan penting untuk meningkatkan kepatuhan pengobatan. Kolaborasi dengan perawat
sekolah juga sangat berharga untuk meningkatkan manajemen asma, terutama jika
kepatuhan merupakan kontributor utama untuk kontrol asma yang buruk.34 Pemberian
observasi langsung kortikosteroid inhalasi dosis pagi di lingkungan sekolah telah terbukti
meningkatkan kontrol asma dan kualitas hidup keluarga yang lebih baik, dan mengurangi
pantangan sekolah terkait asma, keterbatasan fungsional, gejala asma malam hari serta
penggunaan obat penyelamat.35,36 Teknik pemberian obat yang tidak memadai juga
merupakan kontributor utama untuk kontrol asma yang buruk. Sebuah studi menilai anak-
anak usia 8 sampai 16 dengan asma menunjukkan bahwa hanya 8,1% dari anak-anak
menyelesaikan langkah-langkah inhaler dosis terukur dengan benar.37 Meninjau langkah-
langkah pemberian obat, mendemonstrasikan kepada pasien dan meminta pasien untuk
mengulangi langkah-langkah ini selama setiap kunjungan klinis adalah penting untuk
memastikan bahwa pasien menerima obat dengan tepat.

Penilaian lingkungan rumah juga penting untuk manajemen asma. Studi sebelumnya
menunjukkan bahwa lebih dari 80% anak usia sekolah dengan asma peka terhadap
setidaknya satu alergen dalam ruangan.38 Hampir semua anak dengan asma berat terbukti
memiliki sensitivitas terhadap alergen.39 Penilaian lingkungan rumah memberikan
kesempatan untuk menilai paparan alergen yang sedang berlangsung seperti tungau debu,
jamur, hewan peliharaan, tikus, kecoak, asap rokok atau polutan lainnya.40 Studi
sebelumnya tentang paparan alergen dalam ruangan hanya berfokus pada lingkungan
rumah dan menemukan hubungan antara paparan lingkungan di lingkungan rumah dalam
kota dan morbiditas asma anak. Penting untuk diingat bahwa anak-anak menghabiskan
setidaknya 6-8 jam sehari di sekolah. Mengingat hal ini, sekolah dapat diterima sebagai

6
 Allergology International 68 (2019) 150-157

tempat kerja bagi anak-anak. Studi terbaru menunjukkan bahwa lingkungan sekolah
merupakan sumber paparan alergen yang signifikan. 41-43 Tingkat endotoksin di udara yang
spesifik di kelas terbukti secara signifikan terkait dengan peningkatan skor gejala pada anak-
anak dengan asma.41 Penilaian klinis diperlukan terutama jika gejala memburuk selama
tahun ajaran atau membaik selama hari libur sekolah.15,42

Pengelolaan

Beberapa kohort asma telah dilakukan selama bertahun-tahun untuk memahami

heterogenitas pada asma berat.29,44-46 Pendekatan klasifikasi telah mengarah pada
identifikasi fenotipe asma berat yang terkait dengan karakteristik klinis, patofisiologi, dan
mekanisme patobiologis yang berbeda. Fenotipe yang berbeda ini dapat menjelaskan
respons heterogen terhadap obat asma biasa yang diamati pada asma berat dan memandu
terapi tambahan yang lebih baru.47

Program Penelitian Asma Berat dari Institut Jantung, Paru dan Darah (SARP) telah
menggambarkan fenotipe klinis asma berat pada orang dewasa dan anak-anak yang dapat
dievaluasi dalam pengaturan klinis.23,29,45 Analisis cluster di SARP mendefenisikan 4
kelompok fenotipik asma pada anak-anak yang berbeda terutama menurut durasi asma,
jumlah obat pengontrol asma dan fungsi paru.23 Anak-anak di cluster 1 memiliki fungsi paru-
paru yang relatif normal dan kurang atopi. Anak-anak di cluster 2 memiliki fungsi paru-paru
yang sedikit lebih rendah, lebih banyak atopi, dan gejala serta penggunaan obat yang lebih
tinggi. Cluster 3 memiliki komorbiditas yang lebih besar, peningkatan respons bronkial, dan
fungsi paru-paru yang lebih rendah. Cluster 4 memiliki fungsi paru-paru terendah dan gejala
dan penggunaan obat terbesar.23

Meskipun Cluster 3 dan 4 tidak sepenuhnya sesuai dengan definisi keparahan asma yang
diusulkan oleh pedoman pengobatan saat ini, mereka dikaitkan dengan respons yang
berbeda dan terbatas terhadap terapi asma.48 Dapat dikatakan, anak-anak di Klaster 4
memiliki respons terbaik dengan flutikason/ salmeterol tetapi anak-anak di klaster 3 memiliki
respons yang buruk terhadap pengobatan asma berbasis pedoman.48 Studi pada orang
dewasa dan anak-anak telah menunjukkan bahwa fenotipe klinis memberikan gambaran
tentang heterogenitas asma, tetapi mereka tidak cukup tepat untuk memandu terapi
imunomodulator yang ditargetkan tanpa penanda biologis untuk menentukan heterogenitas
patogen yang mendasari dan memprediksi respons terhadap terapi.45,49-51

Ada dua endotipe utama yang berbeda yang didefinisikan untuk asma: asma tipe 2 (T2)-
tinggi dan asma T2-rendah, berdasarkan jenis peradangan yang dimediasi kekebalan

7
 Allergology International 68 (2019) 150-157

saluran napas yang mendasarinya.50 Asma T2 tinggi biasanya ditandai dengan peradangan
eosinofilik, dipicu oleh sitokin seperti interleukin-25 (IL-25), IL-33, dan limfopoietin stroma
timus, dan kemudian ditopang oleh IL-4, IL-5, dan IL-13 dari sel-sel sistem imun bawaan dan
adaptif, termasuk sel Helper2 (Th2), sel T invarian, sel pembunuh alami, sel progenitor
eosinofil/ basofil, dan sel limfoid bawaan tipe 2.50 Endotipe eosinofilik ini adalah yang paling
umum di masa kanak-kanak; secara klinis cocok dengan asma berat onset dini, ditandai
dengan gejala yang tidak terkontrol, lebih banyak atopi, gangguan fungsi paru, peningkatan
AHR, peningkatan jumlah eksaserbasi, dan respons steroid dibandingkan dengan fenotipe
lainnya.11,50 Sebagai contoh; Kohort SARP III menunjukkan bahwa anak-anak dengan jumlah
eosinofil darah tinggi dan kadar FeNO menunjukkan respons klinis yang lebih baik terhadap
terapi triamsinolon sistemik.52 Sebaliknya, asma T2-rendah hadir dengan peradangan
neutrofilik atau, lebih jarang, paucigranulocytic, ditopang oleh IL-8, IL-17A, IL-2, dan sitokin
terkait sel T lainnya, serta sitokin yang diturunkan dari sel epitel. 53-55 Endotipe asma T2-
rendah jarang terlihat pada anak-anak, muncul dengan asma berat, menunjukkan
insensitivitas kortikosteroid.50,54,56

Biomarker yang terkait dengan fenotipe klinis

BAL dengan bronkoskopi dan biopsi bronkial adalah standar emas untuk menilai
peradangan saluran napas dan remodeling pada asma; namun, teknik non-invasif lebih
ideal, terutama pada anak-anak, mengingat perlunya pengukuran yang aman dan berulang
untuk memantau kemanjuran pengobatan dan perkembangan penyakit.50,57 Teknik induksi
sputum juga dipertimbangkan untuk menilai peradangan saluran napas,58 namun
kompleksitas teknik membatasi penggunaannya pada anak-anak yang lebih muda.
Biomarker yang paling mapan pada asma terkait dengan peradangan eosinofilik dan/ atau
respons imun tipe 2.59 Biomarker yang umum digunakan dalam praktik klinis adalah eosinofil
darah atau sputum, IgE serum, periostin serum, dan oksida nitrat yang dihembuskan
fraksional (FeNO).50

Eosinofilia serum tidak selalu berkorelasi dengan eosinofilia saluran napas pada anak
dengan asma berat. Namun, terbukti memiliki korelasi tertinggi dengan eosinofilia sputum
bila dibandingkan dengan penanda lain seperti FeNO atau periostin.60,61

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa jumlah eosinofil serum berkorelasi baik
dengan tingkat keparahan asma pada anak-anak dan respon steroid. 50,52,62,63 Anak-anak
dengan jumlah eosinofil darah yang lebih tinggi mengalami lebih banyak serangan asma
dibandingkan dengan jumlah eosinofil yang lebih rendah.64 Hitung eosinofil darah juga
diterima sebagai penanda untuk mengikuti respon terapi omalizumab pada anak dengan

8
 Allergology International 68 (2019) 150-157

asma berat.65 Jika tersedia, analisis sputum untuk eosinofil dapat memberikan bukti untuk
jenis peradangan saluran napas dan sitokin yang terlibat dalam proses penyakit. Eosinofilia
dahak terbukti berkorelasi dengan hiperreaktivitas saluran napas dan berbanding terbalik
dengan FEV1 pada anak-anak.50 Pemantauan eosinofilia sputum juga membantu memantau
respons kortikosteroid.66,67 Sebuah tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa memandu terapi
asma berdasarkan eosinofil sputum bermanfaat dalam mengurangi frekuensi eksaserbasi
asma.68

Oksida nitrat telah didefinisikan dalam patofisiologi penyakit paru-paru, termasuk asma. NO
bertindak sebagai vasodilator, bronkodilator, neurotransmitter, dan mediator inflamasi. 69
Pengukuran NO yang dihembuskan telah distandarisasi untuk penggunaan klinis terutama
pada anak usia sekolah.70 FeNO berkorelasi dengan peradangan eosinofilik dan
direkomendasikan dalam diagnosis peradangan saluran napas eosinofilik. FeNO
direkomendasikan untuk mengidentifikasi anak-anak dengan asma alergi yang mungkin
merespon pengobatan ICS dan menindaklanjuti respons terhadap terapi ICS.70-74 Sebuah
tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa memodifikasi obat asma berdasarkan kadar FeNO
dibandingkan dengan manajemen berbasis pedoman secara signifikan menurunkan jumlah
eksaserbasi tetapi tidak mempengaruhi dosis kortikosteroid inhalasi harian. Penggunaan
FeNO untuk memandu terapi asma pada anak mungkin bermanfaat pada sebagian anak,
namun tidak direkomendasikan untuk semua anak dengan asma.50,70,75

Peningkatan total serum imunoglobulin E (Ig E) dan kadar Ig E spesifik alergen konsisten
dengan asma T2-tinggi. Sebuah kohort kelahiran dari Selandia Baru menunjukkan bahwa
asma sangat terkait dengan kadar IgE serum. Mereka menemukan bahwa tidak ada anak
dengan kadar IgE kurang dari 32 IU/mL yang menderita asma, sedangkan 36% anak
dengan kadar IgE minimal 1000 IU/mL menderita asma. Selain itu, kohort menunjukkan
korelasi signifikan kadar IgE dengan hiperresponsif bronkus terhadap tantangan metakolin. 76
Omalizumab adalah terapi biologis pertama yang disetujui untuk asma berat. Omalizumab
mengikat molekul IgE, mencegah IgE bebas berinteraksi dengan reseptor IgE pada sel
mast, basofil dan sel imunologi lainnya, dan mencegah peradangan alergi. Anak-anak di
atas usia 6 tahun dengan kadar IgE serum total di atas 30 unit/mL adalah kandidat untuk
terapi anti IgE. Kadar IgE total harus diperiksa untuk menilai terapi Omalizumab juga.

Periostin adalah biomarker baru, disekresikan oleh sel epitel saluran napas dan fibroblas
paru setelah induksi oleh IL-4 dan IL-13.77 Ini terbukti terlibat dalam banyak proses
patogenik pada asma, seperti remodeling saluran napas, fibrosis subepitel, rekrutmen
eosinofil, dan regulasi produksi lendir dari sel goblet. Studi pada anak-anak menunjukkan
bahwa kadar periostin berkorelasi dengan AHR.78 Namun pada anak-anak, proses penyakit

9
 Allergology International 68 (2019) 150-157

lain seperti dermatitis atopik atau rinosinusitis kronis juga dapat menyebabkan kadar
periostin yang tinggi, sehingga sulit digunakan sebagai penanda diagnostik asma berat pada
anak.50

Perlakuan

Berdasarkan standar-pengelolaan asma-step 4,anak-anak dengan gejala persisten dan

eksaserbasi yang sering harus dirujuk ke spesialis asma dengan keahlian dalam
pengelolaan asma berat, meskipun menggunakan teknik inhaler yang tepat dan memiliki
kepatuhan yang baik terhadap pengobatan asma.1,2,79 Sebuah terapi step-up
direkomendasikan jika gejala dipastikan karena asma, teknik inhaler dan kepatuhan
memuaskan, dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi seperti alergen atau paparan asap
telah diatasi.2 Menurut pedoman Global Initiative on Asthma (GINA) 2018,1 perawatan
tambahan yang mungkin dipertimbangkan pada terapi Langkah 5 tercantum dalam: Tabel.3.

Antagonis muskarinik kerja lama

Tiotropium, bronkodilator antikolinergik kerja lama, telah diindikasikan untuk pengobatan

penyakit paru obstruktif kronik selama lebih dari 10 tahun. Pedoman GINA mencakup
tiotropium yang diberikan oleh inhaler kabut sebagai pilihan terapi tambahan pada Langkah
4 dan 5 pada pasien berusia di atas 12 tahun dengan asma yang tidak terkontrol meskipun
telah diobati dengan ICS dan LABA.80,81 Tiotropium adalah satu-satunya antagonis
muskarinik kerja lama (LAMA) yang disetujui untuk asma di AS (pasien -6 tahun), Jepang
(pasien -15 tahun), dan di Singapura dan Uni Eropa (pasien-18 tahun). Pada orang dewasa
dengan asma yang tidak terkontrol dengan baik meskipun menggunakan ICS dan LABA,
penambahan tiotropium secara signifikan meningkatkan waktu untuk eksaserbasi parah
pertama dan memberikan peningkatan FEV1.80 Dalam sebuah penelitian pada remaja,
ditunjukkan bahwa terapi tambahan tiotropium meningkatkan fungsi paru-paru pada pasien
dengan asma sedang, menunjukkan peningkatan FEV1 yang signifikan secara statistik.1
pada minggu ke 24 terapi.81,82

Kortikosteroid oral

Meskipun terapi kortikosteroid sistemik terdaftar sebagai pilihan pengobatan untuk

manajemen asma berat, tidak ada protokol untuk memandu terapi ini pada anak-anak.
Kortikosteroid sistemik jangka pendek dapat digunakan untuk mencapai kontrol asma. Dosis
efektif terendah harus digunakan, dan dosis harus diturunkan secara bertahap ke dosis
terendah yang dapat mempertahankan kontrol asma. Sementara itu, obat nonsteroid lain
seperti terapi biologis atau obat antikolinergik kerja lama perlu dipertimbangkan untuk

10
 Allergology International 68 (2019) 150-157

manajemen asma berat. Penggunaan steroid sistemik yang sering meningkatkan risiko efek
samping termasuk supresi adrenal, obesitas, tekanan darah tinggi, patah tulang, dan
osteoporosis.15,83-85

Terapi biologis

Terapi biologis semakin dipertimbangkan pada pasien dengan asma berat. Terapi biologis
saat ini di pasar menargetkan asma T2-tinggi, yang ditandai dengan efek signifikan dari Ig E,
IL-4, IL-5 dan IL-13. Omalizumab, antibodi monoklonal (mAb) terhadap imunoglobulin E
(anti-IgE), adalah biologis pertama yang dikembangkan untuk pengobatan asma alergi
parah. Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab dan Dupilumab adalah obat biologis baru
yang disetujui dan saat ini digunakan pada pasien dengan asma berat (Tabel 4).86,87

Anti-imunoglobulin E

Omalizumab adalah antibodi anti-IgE monoklonal IgG1 rekombinan injeksi subkutan yang
diberikan setiap 2-4 minggu untuk pasien dengan asma alergi kronis dan dengan sensitisasi
terhadap setidaknya satu aeroallergen dan peningkatan kadar IgE serum (>30 unit/mL).
Omalizumab menurunkan kadar IgE bebas yang bersirkulasi dengan mengikat daerah
konstan molekul IgE, mencegah IgE bebas berinteraksi dengan reseptor IgE pada sel mast,
basofil, dan sel imunologi lainnya.88Dosis dan frekuensi pemberian dosis ditentukan
berdasarkan kadar IgE serum total dan berat badan sebelum memulai terapi. Studi pada
anak-anak dengan asma berat menunjukkan efek yang signifikan dari Omalizumab pada
pengurangan tingkat eksaserbasi parah dan rawat inap, dengan peningkatan kontrol asma
dan kualitas hidup pada anak-anak yang terkena. Studi juga menunjukkan peningkatan yang
signifikan dalam fungsi paru-paru serta kebutuhan steroid yang lebih sedikit setelah 1 tahun
terapi Omalizumab.89,90 Sebuah tinjauan Cochrane juga menunjukkan bahwa Omalizumab
secara signifikan efektif dalam mengurangi dosis steroid inhalasi. 91 Studi PROSE
(Preventative Omalizumab atau Terapi Langkah untuk Eksaserbasi pada musim gugur) oleh
Teach dkk.menemukan bahwa penggunaan omalizumab dimulaie6 minggu sebelum kembali
ke sekolah mengurangi eksaserbasi asma musim gugur, terutama pada anak-anak dengan
asma berat yang memerlukan pengobatan langkah 5 seperti yang didefinisikan oleh
pedoman.79,92,93

Tabel 3. Penatalaksanaan asma berat

11
 Allergology International 68 (2019) 150-157

Tabel 4. Obat biologis yang saat ini disetujui untuk anak-anak dengan asma berat

Obat anti-IL-5

IL-5 adalah sitokin pro-eosinofilik yang merekrut eosinofil dari sumsum tulang, mendukung
aktivasi dan daya tahan sel-sel ini, menghasilkan peradangan eosinofilik di saluran udara.
Ada 3 terapi biologis anti-IL-5 yang telah dicoba pada asma remaja dan dewasa;
mepolizumab, reslizumab, dan benralizumab. Tak satu pun dari terapi biologis ini telah
diujicobakan pada anak-anak di bawah usia 12 tahun. Mepolizumab dan reslizumab adalah
antibodi monoklonal manusiawi terhadap IL-5. Benralizumab adalah antibodi monoklonal
manusiawi terhadap reseptor IL-5.87

Mepolizumab

Mepolizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi, yang secara langsung mengikat IL-5.
Dengan mengikat IL-5 yang bersirkulasi, mepolizumab mencegah pengikatan IL-5 ke IL-5R
pada eosinofil dan mencegah aksinya.94 Mepolizumab terbukti mengurangi eksaserbasi
asma sekitar setengah pada peserta dengan asma eosinofilik berat, meningkatkan kualitas

12
 Allergology International 68 (2019) 150-157

hidup, dan menghasilkan kontrol asma yang lebih baik pada pasien yang diobati dengan
glukokortikoid oral inhalasi dosis tinggi.95

Studi juga menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik pada FEV

prebronkodilator1dengan terapi mepolizumab. Tidak ada efek samping yang serius dengan
mepolizumab, memang pengurangan efek samping yang serius dicatat mendukung
mepolizumab yang dapat disebabkan oleh efek menguntungkan pada efek samping yang
serius terkait asma.95e98Mepolizumab juga terbukti meningkatkan kualitas hidup terkait
kesehatan pada pasien dengan asma eosinofilik berat.98 Mepolizumab disetujui untuk pasien
di atas 12 tahun, dengan jumlah eosinofil absolut -150 sel/mL saat presentasi atau 300
sel/mL dalam 12 bulan sebelum inisiasi. Dosis untuk asma adalah 100 mg diberikan secara
subkutan setiap 4 minggu.99

Reslizumab

Reslizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi lainnya terhadap IL-5, memblokir

pengikatan IL-5 ke IL-5R, seperti Mepolizumab. Saat ini disetujui untuk pasien dengan asma
berat yang berusia minimal 18 tahun dan dengan jumlah eosinofil -400 sel/mL. 94 Regimen
dosis yang dianjurkan adalah 3 mg/kg setiap 4 minggu sekali yang diberikan melalui infus
intravena.100 Studi tentang Reslizumab termasuk pasien berusia 12-75 tahun, dengan asma
eosinofilik dan menunjukkan eksaserbasi asma yang kurang signifikan secara klinis,
meningkatkan FEV1, meningkatkan kualitas hidup terkait kesehatan dibandingkan dengan
plasebo. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah efek samping serius yang
terjadi dibandingkan dengan plasebo.97,101,102

Benralizumab

Benralizumab adalah manusiawi, antibodi monoklonal anti-eosinofilik terhadap IL-5 reseptor

alfa, yang diekspresikan pada permukaan eosinofil dan basofil. Dua RDBPCT (fase 3)
menunjukkan bahwa benralizumab secara signifikan meningkatkan tingkat eksaserbasi dan
gejala asma pada remaja dan orang dewasa berusia 12-75 tahun dengan asma parah yang
tidak terkontrol pada ICS dosis tinggi dan terapi LABA. 103,104 Kualitas hidup terkait kesehatan
juga meningkat secara signifikan pada pasien yang diobati dengan benralizumab.97,103 Efek
samping yang sering dilaporkan adalah asma yang memburuk, infeksi saluran pernapasan
atas, dan nasofaringitis.103,104 Dosis yang dianjurkan adalah 30 mg diberikan setiap 4 minggu
sekali untuk 3 dosis pertama, dan kemudian setiap 8 minggu sekali dengan injeksi
subkutan.94,105

Terapi anti-IL-4/IL-13

13
 Allergology International 68 (2019) 150-157

Dupilumab

Dupilumab adalah antibodi monoklonal manusiawi terhadap reseptor IL-4 sebuah,

memblokir reseptor α yang digunakan bersama oleh IL-4 dan IL-13 dan penting dalam
transduksi sinyal. Sebuah studi RDBPCT termasuk pasien berusia 12 tahun atau lebih tua
dengan asma sedang hingga berat yang tidak terkontrol menunjukkan bahwa Dupilumab
mengurangi jumlah eksaserbasi asma berat, meningkatkan FEV 1 menghasilkan kontrol
asma yang lebih baik secara keseluruhan (P <0,001).106 Studi lain pada orang dewasa
dengan asma berat tergantung glukokortikoid menunjukkan bahwa pengobatan Dupilumab
secara signifikan mengurangi penggunaan glukokortikoid oral sambil mengurangi tingkat
eksaserbasi parah dan meningkatkan FEV1 (P<0,001).107 Dupilumab baru-baru ini disetujui
oleh FDA sebagai pengobatan pemeliharaan tambahan pada pasien dengan asma sedang
hingga berat berusia 12 tahun dan lebih tua dengan fenotipe eosinofilik atau dengan asma
yang bergantung pada kortikosteroid oral. Dosis yang dianjurkan adalah 400-600 mg
sebagai dosis awal, diikuti oleh 200-300 mg diberikan setiap minggu.108

Biologi baru sedang diselidiki

CRTh2 adalah reseptor prostaglandin D2 (PGD2), diekspresikan pada sel imun adaptif dan
bawaan. Pengikatan reseptor PGD2 ke CRTh2 memediasi kemotaksis sel ILC2s dan Th2,
yang menyebabkan pelepasan sitokin tipe 2 IL-4, IL-5, dan IL-13. Fevipiprant adalah
antagonis CRTh2. Studi fase 3 Fevipiprant menunjukkan peningkatan FEV1, meningkatkan
kontrol asma dan penurunan jumlah eosinofil dahak, terutama pada pasien dengan asma
T2-Tinggi tinggi.109,110 Thymic stromal Lymphopoietin (TSLP) adalah sitokin yang berasal dari
saluran napas yang bertanggung jawab dari peradangan saluran napas. TSLP bekerja pada
sel dendritik, sel mast, sel ILC-2, dan eosinofil. TSLP memicu sekresi IL-4, IL-5, dan IL-13
dari sel Th2. Tezepelumab adalah antibodi monoklonal anti-TLSP baru. Dalam percobaan
fase 3, tezepelumab menurunkan frekuensi eksaserbasi dan meningkatkan FEV1
prabronkodilator signifikan pada populasi orang dewasa.111 Bukti terkini tentang terapi
biologis ini hanya pada populasi orang dewasa, studi yang diselesaikan tidak termasuk
anak-anak.

Termoplasti bronkus

Termoplasti bronkial adalah terapi bronkoskopi yang memberikan energi frekuensi radio ke
saluran udara. Termoplasti bronkial mengurangi massa otot polos saluran napas dan
hipertrofi otot polos. Asosiasi Makanan dan Obat-obatan AS menyetujui termoplasti bronkial

14
 Allergology International 68 (2019) 150-157

untuk pengobatan orang dewasa dengan asma berat, dengan gejala yang tidak terkontrol
meskipun pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi dan bronkodilator kerja lama.
Prognosis thermoplasty bronkial pada pasien dengan asma berat tidak jelas. Ini
meningkatkan kualitas hidup, mengurangi bolos sekolah/hari kerja namun hal itu
menyebabkan risiko rawat inap dan efek samping yang lebih tinggi serta biaya yang lebih
tinggi. Sastra saat ini hanya tentang orang dewasa. Hal ini tidak dianjurkan sebagai pilihan
pengobatan untuk anak-anak.1,2

Kesimpulan

Asma berat pediatrik merupakan tantangan klinis dan membutuhkan pendekatan

multidisiplin. Manajemen memerlukan evaluasi yang cermat untuk memastikan diagnosis,
menyingkirkan penyamar asma, mengatasi dan mengobati penyakit penyerta,
mengoptimalkan kepatuhan pengobatan dan mengatasi faktor lingkungan dan psikososial
yang mempengaruhi pengendalian asma. Setelah diagnosis hati-hati, mengoptimalkan
kepatuhan pengobatan dan mengatasi penyakit komorbiditas, manajemen memerlukan
terapi individual dan bertarget seperti antagonis muskarinik kerja lama dan terapi biologis.
Mendefinisikan fenotipe asma pediatrik dengan jelas dan akhirnya tepat terapi bertarget
fenotipe diharapkan akan meningkatkan hasil asma di masa depan.

Ucapan Terima Kasih

WP didanai oleh hibah NIH K24AI106822 dan UG1HL139124, dan The Allergy and Asthma
Awareness Initiative, Inc., USA.

Konflik kepentingan

Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan

Daftar Pustaka

1. Inisiatif Global untuk Asma (GINA).Strategi Global untuk Manajemen dan Pencegahan Asma.
2018. Tersedia dari:http://www.ginasthma.org. [Diakses 11 Oktober 2018].
2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, dkk. Pedoman ERS/ATS
internasional tentang definisi, evaluasi, dan pengobatan asma berat. Eur Respir J
2014;43:343e73.
3. Kliegman R, Stanton B, St. Geme JW, Schor NF, Behrman RE.Buku teks pediatri Nelson (Edisi
20.).Pialdelphia, PA: Elsevier; 2016.
4. Zahran HS, Bailey CM, Damon SA, Garbe PL, Breysse PN. Tanda-tanda vital: asma pada
anak-anakeAmerika Serikat, 2001-2016.MMWR Morb Mortal Wkly Rep2018;67:149e55.

15
 Allergology International 68 (2019) 150-157

5. Teague WG, Phillips BR, Fahy JV, Wenzel SE, Fitzpatrick AM, Moore WC, dkk. Fitur dasar dari
kohort program Penelitian asma berat (SARP III): perbedaan dengan usia.J Alergi Klinik Imunol
Praktek2018;6:545e54. e4.
6. Lai CK, Beasley R, Crane J, Foliaki S, Shah J, Weiland S. Variasi global dalam prevalensi dan
tingkat keparahan gejala asma: fase tiga dari Studi Internasional Asma dan Alergi pada Anak
(ISAAC).dada2009;64:476e83
7. Fleming L, Wilson N, Bush A. Sulit mengontrol asma pada anak.Curr Opin Alergi Klinik
Imunol2007;7:190e5.
8. Fitzpatrick AM, Teague WG. Keterbatasan aliran udara progresif adalah ciri anakanak dengan
asma berat.J Alergi Klinik Imuno2011;127:282e4.
9. Bellin MH, Osteen P, Kub J, Bollinger ME, Tsoukleris M, Chaikind L, dkk. Stres dan kualitas
hidup pada pengasuh perkotaan anak-anak dengan asma yang tidak terkontrol: analisis
longitudinal.J Pediatr Health Care2015;29:536e46.
10. Hossny E, Caraballo L, Casale T, El-Gamal Y, Rosenwasser L. Asma parah dan kualitas
hidup.Organ Alergi Dunia J2017;10:28.
11. Fleming L, Murray C, Bansal AT, Hashimoto S, Bisgaard H, Bush A, dkk. Beban asma parah
pada masa kanak-kanak dan remaja: hasil dari kohort U-BIOPRED pediatrik.Eur Respir
J2015;46:1322e33.
12. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, dkk. Pedoman ERS/ATS
internasional tentang definisi, evaluasi, dan pengobatan asma berat. Eur Respir
J2014;43:343e73.Eur Respir J2018;52.https://doi.org/10.1183/13993003.52020-2013.
13. Lang A, Carlsen KH, Haaland G, Devulapalli CS, Munthe-Kaas M, Mowinckel P, dkk. Asma
berat di masa kanak-kanak: dinilai pada anak berusia 10 tahun dalam studi kohort
kelahiran.Alergi2008;63:1054e60.
14. Guilbert TW, Bacharier LB, Fitzpatrick AM. Asma berat pada anak.J Alergi Klinik Imunol
Praktek2014;2:489e500.
15. Barsky EE, Giancola LM, Baxi SN, Gaffin JM. Pendekatan praktis untuk asma berat pada anak-
anak.Ann Am Thorac Soc2018;15:399e408.
16. Gillaspy SR, Hoff AL, Mullins LL, Van Pelt JC, Chaney JM. Tekanan psikologis pada remaja
berisiko tinggi dengan asma.J Pediatr Psychol2002;27:363e7
17. Lavoie KL, Bouthillier D, Bacon SL, Lemiere C, Martin J, Hamid Q, dkk. Tekanan psikologis dan
gaya koping maladaptif pada pasien dengan asma berat vs sedang. Dada2010;137:1324e31.
18. Bartlett SJ, Krishnan JA, Riekert KA, Butz AM, Malveaux FJ, Rand CS. Gejala depresi ibu dan
kepatuhan terhadap terapi pada anak-anak dalam kota dengan asma.Pediatri
2004;113:229e37.
19. Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, Pfeffer J, Barnes PJ, Chung KF. Penilaian sistematis
asma yang sulit diobati.Eur Respir J2003;22:478e83.
20. Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, McIvor RA, Fitzgerald JM, Hernandez P, dkk.
Overdiagnosis asma pada orang dewasa obesitas dan nonobesitas.CMAJ2008;179:1121e31.

16
 Allergology International 68 (2019) 150-157

21. Ramratnam SK, Bacharier LB, Guilbert TW. Asma berat pada anak.J Alergi Klinik Imunol
Praktek2017;5:889e98.
22. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, dkk. Standarisasi
spirometri.Eur Respir J2005;26:319e38.
23. Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, Peters SP, Li X, Li H, dkk. Heterogenitas asma parah
di masa kanak-kanak: konfirmasi dengan analisis klaster anak-anak di Institut Kesehatan
Nasional / Program Penelitian asma parah Institut Nasional jantung, paru-paru, dan darah.J
Alergi Klinik Imuno2011;127: 382e9. e1-13.
24. Bacharier LB, Strunk RC, Mauger D, White D, Lemanske Jr RF, Sorkness CA. Klasifikasi
keparahan asma pada anak: ketidaksesuaian antara gejala, penggunaan obat, dan fungsi
paru.Am J Respir Crit Care Med2004;170: 426e32.
25. Kanchongkittiphon W, Gaffin JM, Kopel L, Petty CR, Bollinger ME, Miller RL, dkk. Asosiasi
FEF25%-75% dan reversibilitas bronkodilator dengan kontrol asma dan morbiditas asma pada
anak-anak dalam kota dengan asma.Ann Alergi Asma Imun 2016;117:97e9.
26. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, dkk. Strategi interpretatif
untuk tes fungsi paru-paru.Eur Respir J2005;26:948e68.
27. Tse SM, Gold DR, Sordillo JE, Hoffman EB, Gillman MW, Rifas-Shiman SL, dkk. Akurasi
diagnostik respons bronkodilator pada anak-anak.J Alergi Klinik Imuno2013;132:554e9. e5.
28. Bracken M, Fleming L, Hall P, Van Stiphout N, Bossley C, Biggart E, dkk. Pentingnya
kunjungan rumah yang dipimpin perawat dalam penilaian anak-anak dengan asma
bermasalah.Arch Dis Child2009;94:780e4.
29. Denlinger LC, Phillips BR, Ramratnam S, Ross K, Bhakta NR, Cardet JC, dkk. Fitur inflamasi
dan komorbiditas pasien dengan asma berat dan sering eksaserbasi.Am J Respir Crit Care
Med2017;195:302e13.
30. Chan AH, Stewart AW, Foster JM, Mitchell EA, Camargo Jr CA, Harrison J. Faktor yang terkait
dengan kepatuhan pengobatan pada anak usia sekolah dengan asma.ERJ Buka Res2016;2.
31. Krishnan JA, Bender BG, Waboldt FS, Szefler SJ, Adkinson Jr NF, Zeiger RS, dkk. Kepatuhan
terhadap kortikosteroid inhalasi: studi tambahan dari uji klinis Program Manajemen Asma
Anak.J Alergi Klinik Imuno 2012;129:112e8.
32. Jentzsch NS, Camargos PA, Colosimo EA, Bousquet J. Pemantauan kepatuhan terhadap
beklometason pada anak-anak asma dan remaja melalui empat metode yang
berbeda.Alergi2009;64:1458e62.
33. Lasmar L, Camargos P, Champs NS, Fonseca MT, Fontes MJ, Ibiapina C, dkk. Tingkat
kepatuhan terhadap kortikosteroid inhalasi dan dampaknya terhadap pengendalian asma.
Alergi2009;64:784e9.
34. Lemanske Jr RF, Kakumanu S, Shanovich K, Antos N, Cloutier MM, Mazyck D, dkk.
Pembuatan dan implementasi SAMPRO: program manajemen asma berbasis sekolah.J Alergi
Klinik Imuno2016;138:711e23.

17
 Allergology International 68 (2019) 150-157

35. Harrington CB, Langhans E, Shelef DQ, Savitz M, Whitmore C, Teach SJ. Uji coba
percontohan secara acak dari pemberian kortikosteroid inhalasi berbasis sekolah untuk anak-
anak berisiko dengan asma.J asma2018;55:145e51.
36. Normansell R, Kew KM, Stovold E. Intervensi untuk meningkatkan kepatuhan terhadap steroid
inhalasi untuk asma.Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2017;4:Cd012226.
37. Sleath B, Ayala GX, Gillette C, Williams D, Davis S, Tudor G, dkk. Demonstrasi penyedia dan
penilaian teknik perangkat anak selama kunjungan asma pediatrik. Pediatri2011;127:642e8.
38. Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TA, Cogswell JJ. Paparan alergen tungau debu rumah (Der p
I) dan perkembangan asma di masa kanak-kanak. Sebuah studi prospektif.N Engl J
Med1990;323:502e7.
39. Fitzpatrick AM, Gaston BM, Erzurum SC, Teague WG. Fitur asma parah pada anak usia
sekolah: atopi dan peningkatan oksida nitrat yang dihembuskan. J Alergi Klinik
Imuno2006;118:1218e25.
40. Emas DR, Adamkiewicz G, Arshad SH, Celedon JC, Chapman MD, Chew GL, dkk. Laporan
Lokakarya NIAID, NIEHS, NHLBI, dan MCAN: lingkungan dalam ruangan dan asma anak-
implikasi untuk intervensi lingkungan rumah dalam pencegahan dan manajemen asma.J Alergi
Klinik Imuno 2017;140:933e49.
41. Lai PS, Sheehan WJ, Gaffin JM, Petty CR, Coull BA, Gold DR, dkk. Paparan endotoksin
sekolah dan morbiditas asma pada anak-anak dalam kota.Dada 2015;148:1251e8.
42. Esty B, Phipatanakul W. Paparan sekolah dan asma.Ann Alergi Asma Imun2018;120:482e7.
43. Sheehan WJ, Permaul P, Petty CR, Coull BA, Baxi SN, Gaffin JM, dkk. Hubungan antara
paparan alergen di sekolah dalam kota dan morbiditas asma di kalangan siswa. JAMA
Pediatri2017;171:31e8.
44. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, Erzurum SC, Ameredes BT, Bacharier L, dkk.
Karakterisasi fenotipe asma parah oleh program Penelitian asma parah National heart, lung,
and blood Institute. J Alergi Klinik Imuno2007;119:405e13.
45. Fitzpatrick AM, Moore WC. Fenotipe Asma Parahebagaimana seharusnya mereka memandu
evaluasi dan pengobatan?J Alergi Klinik Imunol Praktek2017;5:901e8
46. Gibson PG, Henry RL, Thomas P. Penilaian noninvasif peradangan saluran napas pada anak-
anak: dahak yang diinduksi, oksida nitrat yang dihembuskan, dan kondensat napas.Eur Respir
J2000;16:1008e15.
47. Opina MT, Moore WC. Terapi berbasis fenotipe pada asma berat.Curr Alergi Asma
Rep2017;17:10.
48. Chang TS, Lemanske Jr RF, Mauger DT, Fitzpatrick AM, Sorkness CA, Szefler SJ, dkk. Cluster
asma masa kanak-kanak dan respons terhadap terapi dalam uji klinis. J Alergi Klinik
Imuno2014;133:363e9.
49. Hastie AT, Moore WC, Meyers DA, Vestal PL, Li H, Peters SP, dkk. Analisis fenotipe
keparahan asma dan protein inflamasi pada subjek yang dikelompokkan berdasarkan
granulosit dahak.J Alergi Klinik Imuno2010;125: 1028e36. e13.

18
 Allergology International 68 (2019) 150-157

50. Licari A, Castagnoli R, Brambilla I, Marseglia A, Tosca MA, Marseglia GL, dkk. Endotipe asma
dan biomarker pada asma anak.Pediatr Alergi Immunol Pulmonol2018;31:44e55.
51. Moore WC, Hastie AT, Li X, Li H, Busse WW, Jarjour NN, dkk. Jumlah neutrofil dahak dikaitkan
dengan fenotipe asma yang lebih parah menggunakan analisis klaster.J Alergi Klinik
Imuno2014;133:1557e63. e5.
52. Phipatanakul W, Mauger DT, Sorkness RL, Gaffin JM, Holguin F, Woodruff PG, dkk. Efek usia
dan keparahan penyakit pada respon kortikosteroid sistemik pada asma. Am J Respir Crit Care
Med2017;195:1439e48.
53. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, dkk. Meninjau kembali
peradangan saluran napas tipe 2-tinggi dan tipe 2-rendah pada asma:pengetahuan saat ini dan
implikasi terapeutik.Clin Exp Alergi2017;47:161e75.
54. Hirose K, Iwata A, Tamachi T, Nakajima H. Peradangan saluran napas alergi: pemain kunci di
luar jalur sel Th2.Immunol Rev2017;278:145e61.
55. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, dkk. Peradangan yang
digerakkan oleh T-helper tipe 2 mendefinisikan subfenotipe utama asma.Am J Respir Crit Care
Med2009;180:388e95.
56. Samitas K, Zervas E, Gaga M. T2-rendah asma: pendekatan saat ini untuk diagnosis dan
terapi.Curr Opin Pulm Med2017;23:48e55.
57. Kim CK, Koh YY, Callaway Z. Validitas induksi sputum dan lavage bronchoalveolar pada asma
anak.J asma2009;46:105e12.
58. Eller MCN, Vergani KP, Saraiva-Romanholo BM, Antonangelo L, Leone C, Rodrigues JC.
Dapatkah penanda inflamasi pada sputum yang diinduksi digunakan untuk mendeteksi fenotipe
dan endotipe asma resisten terapi berat pada anak? Pediatri Pulmonol2018;53:1208e17.
59. Agache I, Rogozea L. Biomarker Asma: apakah Mereka membawa obat presisi lebih dekat ke
klinik?Alergi Asma Imunol Res2017;9:466e76.
60. Wagener AH, de Nijs SB, Lutter R, Sousa AR, Weersink EJ, Bel EH, dkk. Validasi eksternal
eosinofil darah, FE(NO) dan periostin serum sebagai pengganti eosinophil dahak pada
asma.dada2015;70:115e20.
61. Ullmann N, Bossley CJ, Fleming L, Silvestri M, Bush A, Saglani S. Jumlah eosinophil darah
jarang mencerminkan eosinofilia saluran napas pada anak-anak dengan asma
berat.Alergi2013;68:402e6.
62. Casciano J, Krishnan JA, Small MB, Buck PO, Gopalan G, Li C, dkk. Nilai penanda eosinofil
darah tepi untuk memprediksi keparahan asma.BMC Pulm Med2016;16:109.
63. Akar HH, Tahan F, Gungor HE. Hubungan volume ekspirasi paksa dalam satu detik dan aliran
ekspirasi paksa pada 50% dari kapasitas vital, parameter aliran ekspirasi puncak, dan jumlah
eosinofil darah pada bronkospasme yang diinduksi olahraga pada anak-anak dengan asma
ringan.Alergi Asia Pac2015;5: 98e102.
64. Tran TN, Khatry DB, Ke X, Ward CK, Gossage D. Jumlah eosinofil darah yang tinggi dikaitkan
dengan serangan asma yang lebih sering pada pasien asma.Ann Alergi Asma
Imun2014;113:19e24.

19
 Allergology International 68 (2019) 150-157

65. Massanari M, Holgate ST, Busse WW, Jimenez P, Kianifard F, Zeldin R. Pengaruh omalizumab
pada eosinofilia darah tepi pada asma alergi.Respir Med 2010;104:188e96.
66. van Rensen EL, Straathof KC, Veselic-Charvat MA, Zwinderman AH, Bel EH, Sterk
PJ.Pengaruh steroid inhalasi pada hiperresponsif saluran napas, eosinofil sputum,dan kadar
oksida nitrat yang dihembuskan pada pasien asma.dada 1999;54:403e8.
67. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L, Efthimiadis A, Mahony J, Dolovich J, dkk. Dahak pada
eksaserbasi asma yang parah: kinetika indeks inflamasi setelah pengobatan prednison.Am J
Respir Crit Care Med1997;155:1501e8.
68. Petsky HL, Li A, Chang AB. Intervensi yang disesuaikan berdasarkan eosinofil dahak versus
gejala klinis asma pada anak-anak dan orang dewasa.Pembaruan Sistem Basis Data
Cochrane2017;8:Cd005603.
69. Dweik RA, Comhair SA, Gaston B, Thunnissen FB, Farver C, Thomassen MJ, dkk. NO
peristiwa kimia di saluran napas manusia selama respons asma yang diinduksi antigen
langsung dan lambat.Proc Natl Acad Sci USA2001;98: 2622e7.
70. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, dkk. Pedoman praktik
klinis ATS resmi: interpretasi kadar oksida nitrat yang dihembuskan (FENO) untuk aplikasi
klinis.Am J Respir Crit Care Med2011;184: 602e15.
71. Malinovschi A, Janson C, Borres M, Alving K. Secara bersamaan peningkatan fraksi tingkat
oksida nitrat yang dihembuskan dan jumlah eosinofil darah berhubungan dengan peningkatan
morbiditas asma.J Alergi Klinik Imuno2016;138:1301e8. e2.
72. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Filsell S, McLachlan C, Monti-Sheehan G, dkk.Oksida nitrat
yang dihembuskan: prediktor respons steroid.Am J Respir Crit Care Med2005;172:453e9.
73. Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, dkk. Oksida nitrat fraksional
yang dihembuskan sebagai prediktor respons terhadap kortikosteroid inhalasi di pasien dengan
gejala pernapasan non-spesifik dan reversibilitas bronkodilator yang tidak signifikan: uji coba
terkontrol secara acak.Lancet Respir Med2018;6: 29e39
74. Rao DR, Phipatanakul W. Gambaran fraksional oksida nitrat yang dihembuskan dan anak-
anak dengan asma.Pakar Rev Clin Immunol2016;12:521e30.
75. Petsky HL, Kew KM, Chang AB. Tingkat oksida nitrat yang dihembuskan untuk memandu
pengobatan untuk anak-anak dengan asma.Pembaruan Sistem Basis Data
Cochrane2016;11:Cd011439.
76. Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP, Hewitt CJ, Holdaway MD. Hubungan antara
respon saluran napas dan IgE serum pada anak-anak dengan asma dan pada anak-anak yang
tampaknya normal.N Engl J Med1991;325:1067e71.
77. Takayama G, Arima K, Kanaji T, Toda S, Tanaka H, Shoji S, dkk. Periostin: komponen baru
fibrosis subepitel asma bronkial di hilir sinyal IL-4 dan IL-13.J Alergi Klinik
Imuno2006;118:98e104.
78. Lagu JS, You JS, Jeong SI, Yang S, Hwang IT, Im YG, dkk. Kadar periostin serum berkorelasi
dengan hiper-responsif saluran napas terhadap metakolin dan manitol pada anak-anak dengan
asma.Alergi2015;70:674e81.

20
 Allergology International 68 (2019) 150-157

79. Laporan Panel Ahli 3 (EPR-3): pedoman untuk diagnosis dan pengelolaan laporan ringkasan
asma 2007.J Alergi Klinik Imuno2007;120:S94e138.
80. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, dkk. Tiotropium pada
asma kurang terkontrol dengan terapi kombinasi standar. N Engl J Med2012;367:1198e207.
81. Hamelmann E, Szefler SJ. Khasiat dan keamanan tiotropium pada anak-anak dan
remaja.Narkoba2018;78:327e38.
82. Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, Szefler SJ, Vandewalker M, Moroni-Zentgraf P, dkk.
Terapi tambahan Tiotropium pada remaja dengan asma sedang: uji coba terkontrol secara
acak selama 1 tahun.J Alergi Klinik Imuno 2016;138:441e50. e8.
83. Allen DB. Efek steroid inhalasi pada pertumbuhan, metabolisme tulang dan fungsi adrenal.Ahli
Rev Respir Med2007;1:65e74.
84. Pedersen S. Apakah kortikosteroid inhalasi menghambat pertumbuhan pada anak?Am J Respir
Crit Care Med2001;164:521e35.
85. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N. Anak-anak dan risiko patah tulang yang
disebabkan oleh kortikosteroid oral.J Bone Miner Res2003;18:913e8.
86. Bousquet J, Brusselle G, Buhl R, Busse WW, Cruz AA, Djukanovic R, dkk. Jalur perawatan
untuk pemilihan biologis pada asma berat.Eur Respir J2017;50.
87. Abrams EM, Becker AB, Szefler SJ. Keadaan saat ini dan masa depan terapi biologis dalam
pengobatan asma pada anak-anak.Pediatr Alergi Immunol Pulmonol 2018;31:119e31.
88. Licari A, Castagnoli R, Panfili E, Marseglia A, Brambilla I, Marseglia GL. Pembaruan terapi anti-
IgE pada penyakit pernapasan anak.Curr Respir Med Rev2017;13:22e9.
89. Kopel LS, Phipatanakul W. Add-on omalizumab pada anak-anak dengan asma alergi parah:
survei kehidupan nyata 1 tahun.Pediatri2014;134(Suppl 3): S179e80.
90. Deschildre A, Marguet C, Langlois C, Pin I, Rittie JL, Derelle J, dkk. Terapi omalizumab jangka
panjang kehidupan nyata pada anak-anak dengan asma alergi parah.EurRespir
J2015;46:856e9.
91. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab untuk asma pada orang
dewasa dan anak-anak.Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2014;1:Cd003559.
92. Ajarkan SJ, Gill MA, Togias A, Sorkness CA, Arbes Jr SJ, Calatroni A, dkk. Pengobatan
pramusim dengan omalizumab atau kortikosteroid inhalasi untuk mencegah eksaserbasi asma
jatuh.J Alergi Klinik Imuno2015;136: 1476e85.
93. Pike KC, Akhbari M, Kneale D, Harris KM. Intervensi untuk eksaserbasi asma musim gugur
pada anak-anak.Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2018;3:Cd012393.
94. Generoso A, Muglia-Chopra C, Oppenheimer J. Prospek untuk terapi antibody monoklonal
pada asma anak.Curr Alergi Asma Rep2018;18:45.
95. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, dkk. Pengobatan
mepolizumab pada pasien dengan asma eosinofilik berat.N Engl J Med 2014;371:1198e207.
96. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, dkk. Mepolizumab untuk asma
eosinofilik berat (DREAM): uji coba multisenter, double-blind, terkontrol
plasebo.Lanset2012;380:651e9.

21
 Allergology International 68 (2019) 150-157

97. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Terapi anti-IL5 untuk asma. Pembaruan Sistem
Basis Data Cochrane2017;9:Cd010834.
98. Chupp GL, Bradford ES, Albers FC, Bratton DJ, Wang-Jairaj J, Nelsen LM, dkk. Kemanjuran
terapi tambahan mepolizumab pada kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan dan
penanda kontrol asma pada asma eosinofilik berat (MUSCA): percobaan acak, double-blind,
terkontrol plasebo, kelompok paralel, multisenter, fase 3b.Lancet Respir Med2017;5:390e400.
99. Nucala [informasi resep]. Taman Segitiga Penelitian, NC: GlaxoSmithKline; 2015. Tersedia
dari:https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/
Prescribing_Information/Nucala/pdf/NUCALA-PI-PIL.PDF. Tanggal terakhir diakses: 30
Agustus 2018.
100. CINQAIR® (reslizumab) [Informasi Peresepan], Teva Respiratory, LLC Frazer, PA,Tersedia
dari:https://www.cinqair.com/globalassets/cinqair/prescribinginformation.pdf. Tanggal terakhir
diakses: 11 November 2018.
101. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, dkk. Reslizumab
untuk asma yang tidak terkontrol secara memadai dengan peningkatan jumlah eosinofil darah:
hasil dari dua percobaan fase 3 multisenter, paralel, double-blind, acak, terkontrol
plasebo.Lancet Respir Med2015;3:355e66.
102. Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab untuk asma
yang tidak cukup terkontrol dengan peningkatan kadar eosinofil darah: studi fase 3 secara
acak.Dada2016;150:789e98.
103. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, dkk. Benralizumab,
antibodi monoklonal alfa reseptor anti-interleukin-5, sebagai pengobatan tambahan untuk
pasien dengan asma eosinofilik parah, tidak terkontrol, (CALIMA): uji coba fase 3 acak,
tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lanset2016;388:2128e41.
104. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, dkk. Khasiat dan
keamanan benralizumab untuk pasien dengan asma berat yang tidak terkontrol dengan
kortikosteroid inhalasi dosis tinggi dan agonis beta2 kerja lama (SIROCCO): uji coba fase 3
acak, multisenter, terkontrol plasebo. Lanset2016;388:2115e27.
105. Fasenra (Benralizumab) [Informasi Peresepan], AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington,
DE. Tersedia dari: https://www.azpicentral.com/ fasenra/fasenra_pi.pdf#page¼1. Tanggal
terakhir diakses: 11 November 2018.
106. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, dkk. Kemanjuran dan
keamanan dupilumab pada asma tidak terkontrol sedang hingga berat.N Engl J Med
2018;378:2486e96.
107. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, dkk. Khasiat dan keamanan
dupilumab pada asma berat yang bergantung pada glukokortikoid.N Engl J Med
2018;378:2475e85.
108. Dupixent (Dupilumab) [Informasi Peresepan], Regeneron Pharmaceuticals, Inc.Tarrytown, NY.
Tersedia dari:https://www.regeneron.com/sites/ default/files/Dupixent_FPI.pdf. Tanggal terakhir
diakses: 11 November 2018.

22
 Allergology International 68 (2019) 150-157

109. Gonem S, Berair R, Singapuri A, Hartley R, Laurencin MFM, Bacher G, dkk. Fevipiprant,
antagonis reseptor 2 prostaglandin D2, pada pasien dengan asma eosinofilik persisten: uji coba
terkontrol plasebo pusat tunggal, acak, tersamar ganda, kelompok paralel.Lancet Respir
Med2016;4:699e707.
110. Farne H, Jackson DJ, Johnston SL. Apakah antagonis PGD2 yang muncul merupakan kelas
terapi yang menjanjikan untuk mengobati asma?Opini Ahli Obat Muncul2016;21:359e64.
111. Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths JM, dkk. Tezepelumab pada orang
dewasa dengan asma yang tidak terkontrol.N Engl J Med2017;377:936e46.

Jakarta, 8 Januari 2021

Disadur oleh :

dr. Elmi Suryani

NIP. 198309252009022008

23