Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

et

et

et
ne
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR

.n

.n
e.

.
ee

ee

e
re

re
fr

fr
Desensitisasi reseptor
A Pembentukan lubang berlapis clathrin

f
ks

ks

ks

ks
A A
e
oo

oo

oo

oo
β γ βγ
α P A Din Din
ARR Din
P GRK
eb

eb

eb

eb
PDB hal
ARR
m

m
Pemasangan kembali
hal

A
ARR l
ha
Internalisasi
t

et

et
ne

ne

.n

.n
e.

e.

ee
re

re

re

fr
sf

sf
A
ks

ks
ok

ok
Mendaur ulang
oo

oo
A A
o

o
hal
A
eb

eb

eb

eb
ARR
m

m
PP2A
Lisosomal P P ARR
degradasi P
P PP2A
P
Defosforilasi
et

et

et
t
ne
Gambar 3.16Desensitisasi dan perdagangan reseptor berpasangan protein G (GPCRs).Pada aktivasi agonis GPCR yang berkepanjangan, kinase
n

n
e.

GPCR selektif (GRK) direkrut ke membran plasma dan memfosforilasi reseptor. Arrestin (ARR) kemudian mengikat dan memperdagangkan GPCR
e.

e.
e.
ke lubang berlapis clathrin untuk internalisasi selanjutnya ke dalam endosom dalam proses yang bergantung pada dinamin. GPCR kemudian
re

re

e
fe
didefosforilasi oleh fosfatase (PP2A) dan didaur ulang kembali ke membran plasma atau diperdagangkan ke lisosom untuk degradasi.Din,

fr
sf

dinamin;GRK,G protein-berpasangan reseptor kinase;PP2A,fosfatase 2A.

f
ks

ks
s
k

ok
oo

oo

oo
bo
eb

eb

eb
Pada aktivasi reseptor GRK2 dan GRK3 direkrut ke membran GABABreseptor. Ada dua subtipe GPCR ini, yang dikodekan oleh gen
plasma dengan mengikat subunit βγ protein G bebas. GRK kemudian yang berbeda, dan reseptor fungsionalnya terdiri dari heterodimer dari
m

m
m

memfosforilasi reseptor dalam keadaan teraktivasi (yaitu terikat
agonis). Reseptor terfosforilasi berfungsi sebagai tempat pengikatan
untuk arrestin, protein intraseluler yang memblokir interaksi antara
reseptor dan protein G yang menghasilkan sel selektif.desensitisasi
et
m
keduanya (lihat Bab 39). Situasi serupa muncul dengan reseptor
glutamat berpasangan protein G. Anehnya, meskipun GABABdimer
memiliki dua tempat pengikatan agonis potensial, satu di setiap
subunit, hanya satu yang berfungsi dan pensinyalan ditransmisikan
melalui dimer ke reseptor lain di dimer yang berpasangan dengan
nt

t
t

homolog.Pengikatan Arrestin juga menargetkan reseptor untuk

ne
ne

protein G (lihat Gambar 39.9).

.n

endositosis dalam lubang berlapis clathrin (Gambar 3.16). Reseptor

ee

GPCR lain berfungsi sebagai monomer tetapi sekarang tampaknya sebagian

e.

e.
yang diinternalisasi kemudian dapat didefosforilasi dan dimasukkan
ee

besar, jika tidak semua, GPCR dapat ada sebagai oligomer homomerik atau
e

kembali ke dalam membran plasma (resensitisasi) atau

re
fr

heteromerik (yaitu dimer atau oligomer yang lebih besar) (Ferré et al., 2015).
fr

fr

diperdagangkan ke lisosom untuk degradasi (inaktivasi). Jenis Dalam kelompok reseptor opioid (lihat Bab 43),μreseptor dikristalisasi
ks

sf
ks

desensitisasi ini tampaknya terjadi pada sebagian besar GPCR tetapi sebagai dimer dan heterodimer yang stabil dan fungsional dari reseptor к
ok

ok
oo

dengan perbedaan halus yang membuat para penggemar terpesona. dan δ, yang sifat farmakologisnya berbeda dari salah satu induknya, telah
oo

dibuat dalam garis sel. Kombinasi GPCR yang lebih beragam juga telah
bo

bo
eb

ditemukan, seperti antara dopamin (D2) dan reseptor somatostatin, di mana

Fosforilasi oleh PKA dan PKC pada residu yang berbeda
eb

kedua ligan bekerja dengan potensi yang meningkat. Menjelajah lebih jauh
dari yang ditargetkan oleh GRKs umumnya menyebabkan
m

untuk mencari tugas fungsional, reseptor dopamin D5dapat dipasangkan

m

m
m

penggandengan yang terganggu antara reseptor teraktivasi secara langsung dengan saluran ion bergerbang ligan, GABAAreseptor,
dan protein G, sehingga efek agonis berkurang. Hal ini dapat menghambat fungsi yang terakhir tanpa campur tangan protein G apa pun (
menimbulkan desensitisasi homolog atau heterolog, Liu et al., 2000). Interaksi ini sejauh ini telah dipelajari terutama dalam garis
tergantung pada apakah reseptor selain agonis desensitisasi sel yang direkayasa, tetapi juga terjadi pada sel asli. Kompleks dimer
t
et

et

secara bersamaan difosforilasi oleh kinase, beberapa di

et

fungsional antara angiotensin (AT1) dan bradikinin (B2) reseptor terjadi pada
.n

antaranya tidak terlalu selektif. Reseptor yang difosforilasi trombosit manusia dan menunjukkan kepekaan yang lebih besar terhadap
.n

.n

.n
ee

oleh second messenger kinase mungkin tidak diinternalisasi angiotensin daripada AT 'murni'1reseptor (AbdAlla dkk., 2001). Pada wanita
ee
e

yang menderita hipertensi terkait kehamilan (toksemia pre-eklampsia),

dan diaktifkan kembali oleh defosforilasi oleh fosfatase
e

re

fr

jumlah dimer ini meningkat karena peningkatan ekspresi B2reseptor,

fr

ketika agonis dihilangkan.

fr

menghasilkan – secara paradoks – peningkatan kepekaan terhadap aksi

ks
sf
ks

ks

vasokonstriktor angiotensin.
ok

oo
oo

oo

Oligomerisasi GPCR Masih terlalu dini untuk mengatakan apa dampak keserbagunaan GPCR
bo

eb

-
eb

yang baru ditemukan ini dalam menghubungkan dengan reseptor lain untuk
eb

Pandangan sebelumnya bahwa GPCR ada dan berfungsi sebagai protein

monomer (berbeda dengan saluran ion, yang umumnya terdiri dari kompleks membentuk kombinasi fungsional pada farmakologi dan terapi
39
m
m

multimerik; lihat hal. 28) pertama kali dibatalkan oleh penelitian pada konvensional, tetapi itu bisa jadi cukup besar.
t

t
 3

et

et
et

et
BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

.n
.n

.n
e.

is
ee

ee
at
re
Reseptor yang aktif secara konstitutif Singkatnya, dogma sederhana yang mendasari sebagian
fr

fr
-

gr
GPCR dapat aktif secara konstitutif (yaitu secara spontan) tanpa adanya besar pemahaman kita tentang GPCR, yaitu satu gen GPCR

f
ks

ks

ks
agonis (lihat Bab 2 dan ulasan olehCosta & Cotecchia, 2005). Ini pertama kali – satu protein GPCR – satu GPCR fungsional – satu protein G

k
diperlihatkan untuk reseptor δ opioid (lihat Bab 43). Sekarang ada banyak – satu tanggapan, menunjukkan tanda-tanda keausan yang berbeda.
oo

oo

oo
contoh lain dari GPCR asli yang menunjukkan aktivitas konstitutif saat

o
Secara khusus:
dipelajari secara in vitro. Histamin H3reseptor juga menunjukkan aktivitas

eb
eb

eb

eb
konstitutif in vivo, dan ini mungkin terbukti menjadi fenomena yang cukup • satu gen, melalui penyambungan alternatif, pengeditan RNA,

m
umum. Ini berarti agonis terbalik (lihat Bab 2), yang menekan aktivitas basal
m

m
dll., dapat memunculkan lebih dari satu protein reseptor;

m
ini, dapat memberikan efek yang berbeda dari antagonis netral, yang
memblokir efek agonis tanpa mempengaruhi aktivitas basal.
• satu protein GPCR dapat berasosiasi dengan yang lain, atau
dengan protein lain seperti RAMPs, untuk menghasilkan lebih
dari satu jenis reseptor fungsional;

t
Spesifisitas agonis
t

nt
e

e
ne

- Diperkirakan bahwa keterkaitan GPCR tertentu dengan jalur • agonis yang berbeda dapat mempengaruhi reseptor dengan cara yang

.n

.n
.
transduksi sinyal tertentu terutama tergantung pada struktur reseptor, berbeda dan menimbulkan respon yang berbeda secara kualitatif;

ee
e.

is

is
yang memberikan spesifisitas untuk protein G tertentu, dari mana jalur • jalur transduksi sinyal dari 'GPCR' tidak selalu

at

at
re

transduksi sinyal lainnya mengikuti. Ini akan menyiratkan, sejalan membutuhkan protein G, dan dapat terjadi cross-

sf
gr

gr
dengan model dua keadaan yang dibahas dalam Bab 2, bahwa semua talk dengan reseptor terkait tirosin kinase.
sf

k
agonis yang bekerja pada reseptor tertentu menstabilkan keadaan
ok

GPCR jelas merupakan molekul serbaguna dan petualang di

k

k
oo
teraktivasi (R*) yang sama dan harus mengaktifkan jalur transduksi
oo

oo
sinyal yang sama, dan menghasilkan jenis sel yang sama. tanggapan. mana banyak farmakologi modern berputar, dan tidak ada yang
o

eb
Sekarang jelas bahwa ini adalah penyederhanaan yang berlebihan. membayangkan bahwa kita telah mencapai akhir cerita.
eb

eb

eb
Dalam banyak kasus, misalnya, dengan agonis yang bekerja pada
TIPE 3: RESEPTOR KINASE-

m
reseptor angiotensin, atau dengan agonis terbalik pada adrenoseptor
m

m
β, efek seluler secara kualitatif berbeda dengan ligan yang berbeda, LINKED DAN TERKAIT
agonis bias; lihat Ch. 2). Pengikatan arrestin ke GPCR memulai

eb
Reseptor membran ini sangat berbeda dalam struktur dan
pensinyalan MAP kinase, sehingga agonis yang menginduksi
'desensitisasi' GRK/arrestin akan menghentikan beberapa pensinyalan
fungsi dari saluran ligan-gated dan GPCR. Mereka diaktifkan oleh

m
berbagai mediator protein, termasuk faktor pertumbuhan dan

t
et

GPCR tetapi juga dapat mengaktifkan pensinyalan melalui arrestin

.n
sitokin (lihat Bab 19), dan hormon seperti insulin (lihat Bab 32)
t

yang dapat berlanjut bahkan setelah kompleks reseptor/arrestin telah

et
n

ee
diinternalisasi (lihatGambar 3.15). dan leptin (Bab 33), yang pengaruhnya diberikan terutama pada
e.

e.

.n
Agonisme bias memiliki implikasi yang mendalam - memang sesat bagi tingkat dari transkripsi gen. Sebagian besar reseptor ini adalah
re

fr
banyak ahli farmakologi, yang terbiasa memikirkan agonis dalam hal afinitas protein besar yang terdiri dari rantai tunggal hingga 1000 residu,
fr

re
ks
sf

dan kemanjurannya, dan tidak ada yang lain; itu telah menambahkan dengan membran tunggal yang membentang di daerah heliks,
dimensi baru pada cara kita berpikir tentang kemanjuran dan spesifisitas menghubungkan domain pengikat ligan ekstraseluler besar ke
ok

sf
oo

obat (lihatKenakin dan Christopoulos, 2013). domain intraseluler dengan ukuran dan fungsi variabel. Struktur
o

k
o

dasar ditunjukkan padaGambar 3.3C, tetapi ada banyak varian

oo
eb

eb
eb

Protein pengubah aktivitas reseptor (lihat nanti). Lebih dari 100 reseptor tersebut telah dikloning, dan
- Protein pengubah aktivitas reseptor (RAMPs) adalah keluarga protein
terdapat banyak variasi struktural. Untuk lebih jelasnya, lihat
m

eb
m

membran yang berasosiasi dengan beberapa GPCR dan mengubah

karakteristik fungsionalnya. Mereka ditemukan pada tahun 1998 ketika
ditemukan bahwa reseptor aktif fungsional untuk neuropeptida peptida
terkait gen kalsitonin(CGRP) (lihat Bab 16 dan 19) terdiri dari kompleks GPCR
ulasan olehHubbard & Miller (2007). Reseptor ini memainkan
m
peran utama dalam mengendalikan pembelahan sel,
metabolisme perantara, pertumbuhan, diferensiasi, peradangan,
et

– disebut reseptor seperti reseptor kalsitonin (CRLR) perbaikan jaringan, apoptosis dan respon imun, dibahas lebih
t

et
lanjut dalam Bab 6 dan 19.
ne

– yang dengan sendirinya tidak memiliki aktivitas, dengan protein membran

n
t

Jenis utama adalah sebagai berikut:

.n
.e

lain (RAMP1). Lebih mengejutkan lagi, CRLR ketika digabungkan dengan

e.
e.

RAMP lain (RAMP2) menunjukkan farmakologi yang sangat berbeda, Reseptor tirosin kinase (RTK).Reseptor ini memiliki struktur

e
diaktifkan oleh peptida yang tidak terkait,adrenomedulin. Dengan kata lain,
e

dasar yang ditunjukkan padaGambar 3.17A, menggabungkan

e

fr
fr

spesifisitas agonis diberikan oleh RAMP terkait serta oleh GPCR itu sendiri. bagian tirosin kinase di wilayah intraseluler. Mereka termasuk
fr

Lebih banyak RAMP telah muncul, dan sejauh ini hampir semua contoh
ks

s
reseptor untuk banyak faktor pertumbuhan, sepertifaktor
ks

ok
melibatkan reseptor peptida Kelas B (lihatTabel 3.2), reseptor penginderaan
pertumbuhan epidermisDanfaktor pertumbuhan saraf, dan
oo

ok

kalsium menjadi pengecualian. RAMPs adalah contoh bagaimana interaksi

juga grup dariTLRyang mengenali lipopolisakarida bakteri dan
bo

protein-protein memengaruhi perilaku farmakologis reseptor dengan cara

eb
eb

yang sangat selektif dan mungkin menjadi target baru untuk berperan penting dalam reaksi tubuh terhadap infeksi (lihat Bab
b

pengembangan obat.Sexton et al., 2012). 7). Reseptor insulin (lihat Bab 32) juga termasuk dalam kelas RTK,
m

m
m

meskipun memiliki struktur dimer yang lebih kompleks, dan

Pensinyalan bebas protein G
- Dalam menggunakan istilahreseptor berpasangan protein Guntuk
mendeskripsikan kelas reseptor yang dicirikan oleh struktur heptahelisnya,
et
secara tidak langsung terhubung ke tirosin kinase intraseluler.
Reseptor serin/treonin kinase.Kelas yang lebih kecil ini
et

et

kami mengikuti dogma buku teks konvensional tetapi mengabaikan fakta memiliki struktur yang mirip dengan RTK tetapi mereka
bahwa protein G bukan satu-satunya penghubung antara GPCR dan memfosforilasi residu serin dan/atau treonin daripada tirosin.
.n

.n
.n

berbagai sistem efektor yang mereka atur. Dalam konteks ini, pensinyalan
Contoh utamanya adalah reseptor untukmengubah faktor
.
ee

ee

yang dimediasi melalui arrestin yang terikat pada reseptor (lihat hal. 36),
ee

pertumbuhan (TGF).
daripada melalui protein G, adalah penting (lihat ulasan olehPierce &
fr

reseptor sitokin.Reseptor ini (Gambar 3.17B) tidak

fr

fr
fr

Lefkowitz, 2001; Delcourt et al., 2007). Arrestin dapat bertindak sebagai

memiliki aktivitas enzim intrinsik. Saat diduduki, mereka
ks
ks

ks

perantara untuk aktivasi GPCR dari kaskade MAP kinase (lihatGambar 3.15B).
ks

mengaktifkan berbagai tirosin kinase, seperti Jak (Janus

oo

Ada banyak contoh di mana berbagai 'protein adaptor' yang

oo

oo

menghubungkan reseptor tipe tirosin kinase dengan efektornya (lihat kinase). Ligan untuk reseptor ini termasuk sitokin seperti
bo

interferonDanfaktor perangsang koloniterlibat dalam

eb

halaman 42) juga dapat berinteraksi dengan GPCR (lihatBrzostowski &

eb

eb

Kimmel, 2001), memungkinkan sistem efektor yang sama diatur oleh respons imunologis serta pertumbuhan dan diferensiasi
40 sel.
m

m
m

reseptor dari kedua jenis.

t

t
 3

t
et

et

et
ne
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR

.n

.n
e.

e.
ee

e
re

re
e
fr

fr
Konformasi

f
ks

ks

ks
A Tirosin Fosforilasi

ks
Pertumbuhan mengubah

faktor Dimerisasi autofosforilasi dari Grb2

oo

oo

oo
o
Reseptor

eb
Aktivasi Ras
eb

eb

eb
domain Pertukaran PDB/GTP

m
m

m
Transmembran
SELAPUT
αspiral

P P P P P Rasa
Tirosin kinase
domain
t

et

et
Grb2 PDB
ne

ne

.n

.n
GTP
e.

e.
Pengaktifan

ee
re

re

re

fr
Tirosin Raf
sf

sf
residu
ks

ks
ok

ok
Fos forilasi
oo

oo
Grb2
o

o
Mek
Pengikatan domain SH2
eb

eb

eb

eb
KINASE
protein (Grb2) RIAM Fos forilasi
m

m
MAP kinase

Fos forilasi
et

et

et

et
Vartranskrip tion
faktor
n

n
e.

e.

e.

e.
re

re

e
INTI
fr

fr
sf

f
ks

ks

ks
Transkripsi gen
ok

oo

oo

oo
o
eb

eb

eb

eb
B Sitokin Dimerisasi
Fosforilasi reseptor
m

m
Perubahan konformasi
aktivasi Jak + Jak
t

et

et

t
ne

ne
SELAPUT
n

n
e.

e.

e.

e.
e

e
P P
fr

fr

fr

Jak Jak Jak Jak Jak fr

ks

ks

ks

ks
P P
oo

oo

oo

oo
eb

eb

eb

eb

Dimerisasi P Stat
m

Mengikat dan
fosforilasi dari Stat
P
Stat Stat
dari SH2-domain
protein (Stat)
et
t

et

et
e

INTI
.n
.n

.n

.n

Transkripsi gen
ee

ee

ee
e
re
fr

fr

fr

Gambar 3.17Mekanisme transduksi reseptor terkait kinase.Langkah pertama setelah pengikatan agonis adalah dimerisasi, yang mengarah pada
sf
ks

ks

ks

autofosforilasi domain intraseluler dari setiap reseptor. Protein domain SH2 kemudian berikatan dengan reseptor terfosforilasi dan terfosforilasi
ok

sendiri. Dua jalur yang ditandai dengan baik ditunjukkan: (A) jalur faktor pertumbuhan (Ras/Raf/mitogen-activated protein [MAP] kinase) (lihat juga
oo

oo

oo

Bab 6). Grb2 juga dapat difosforilasi tetapi ini secara negatif mengatur pensinyalannya. (B) Skema jalur sitokin (Jak/Stat) yang disederhanakan (lihat
bo

juga Bab 19). Beberapa reseptor sitokin mungkin sudah ada sebelumnya sebagai dimer daripada dimerisasi pada pengikatan sitokin. Ada beberapa
eb

eb

eb

jalur lain, dan kaskade fosforilasi ini berinteraksi dengan komponen sistem protein G.
41
m
m

m
t

t
 3

et

et
et

t
ne
BAGIAN 1 PRINSIP-PRINSIP UMUM

.n

.n
.
e.
ee

ee

ee
e
rangkaian sekitar 100 asam amino, membentuk tempat
fr

fr
reseptor terkait kinase

fr

fr
pengenalan residu fosfotirosin dari reseptor. Protein domain
ks

ks
ks

ks
SH2 individu, yang sekarang banyak diketahui, berikatan secara
• Reseptor untuk berbagai faktor pertumbuhan menggabungkan selektif dengan reseptor tertentu, sehingga pola kejadian yang
oo

oo
o

o
tirosin kinase dalam domain intraselulernya. dipicu oleh faktor pertumbuhan tertentu sangat spesifik.

eb

eb
eb

eb
• Reseptor sitokin memiliki domain intraseluler yang Mekanismenya dirangkum dalamGambar 3.17.
berikatan dan mengaktifkan kinase sitosolik saat Apa yang terjadi ketika protein domain SH2 berikatan dengan

m
m

m
reseptor terisi.
• Semua reseptor memiliki arsitektur yang sama, dengan
domain pengikat ligan ekstraseluler besar yang terhubung
melalui heliks rentang membran tunggal ke domain
reseptor terfosforilasi sangat bervariasi sesuai dengan reseptor
yang terlibat; banyak protein domain SH2 adalah enzim, seperti
protein kinase atau fosfolipase. Beberapa faktor pertumbuhan
mengaktifkan subtipe spesifik fosfolipase C (PLCγ), sehingga

t
t

t
intraseluler. menyebabkan kerusakan fosfolipid, IP3

e
ne

ne
pembentukan dan Ca2+rilis (lihat hlm. 35). Protein yang mengandung

.n

.n
• Transduksi sinyal umumnya melibatkan dimerisasi
e.

e.
reseptor, diikuti oleh autofosforilasi residu tirosin. SH2 lainnya memasangkan protein yang mengandung fosfotirosin

ee

ee
dengan berbagai protein fungsional lainnya, termasuk banyak yang
re

re
Residu fosfotirosin bertindak sebagai akseptor untuk
terlibat dalam kontrol pembelahan dan diferensiasi sel. Hasil

fr

fr
domain SH2 dari berbagai protein intraseluler,
sf

f akhirnya adalah mengaktifkan atau menghambat, melalui fosforilasi,

ks

ks

ks
sehingga memungkinkan kontrol banyak fungsi sel.
ok

berbagai faktor transkripsi yang bermigrasi ke nukleus dan menekan

oo

atau menginduksi ekspresi gen tertentu. Untuk detail lebih lanjut,

o
o

• Mereka terlibat terutama dalam peristiwa yang mengendalikan

lihatJin dan Pawson (2012).Faktor nuklir kappa B(NFκB) adalah faktor

eb

eb
eb

eb

pertumbuhan dan diferensiasi sel, dan bertindak secara tidak

transkripsi yang memainkan peran kunci dalam berbagai gangguan

m
m

langsung dengan mengatur transkripsi gen.

termasuk peradangan dan kanker (lihat Chs 18 dan 57;Karin et al.,
• Dua jalur penting adalah: 2004). Biasanya hadir dalam sitosol, dikomplekskan dengan inhibitor
– jalur Ras/Raf/mitogen-activated protein (MAP) kinase, (IκB). Fosforilasi IκB terjadi ketika kinase spesifik (IKK) diaktifkan
yang penting dalam pembelahan sel, pertumbuhan sebagai respons terhadap berbagai sitokin inflamasi dan agonis
dan diferensiasi
t

GPCR. Hal ini menyebabkan disosiasi IκB dari NFκB dan migrasi NFκB

t
et
.n

ne

ne
– jalur Jak/Stat diaktifkan oleh banyak sitokin, yang ke nukleus, di mana ia mengaktifkan berbagai gen proinflamasi dan
mengontrol sintesis dan pelepasan banyak
ee

e.

anti-apoptosis.

e.

e.
mediator inflamasi.
e

re
fr

fr

- fr
Dua jalur transduksi sinyal yang terdefinisi dengan baik dirangkum
ks

sf
ks

dalamGambar 3.17. Jalur Ras/Raf memediasi efek dari banyak faktor

s
ok

ok
pertumbuhan dan mitogen. Ras, yang merupakan produk proto-onkogen,
oo

PROTEIN FOSFORILASI DAN MEKANISME

oo

berfungsi seperti protein G, dan menyampaikan sinyal (melalui pertukaran

KINASE CASCADE
bo

bo
GDP/GTP) dari protein domain SH2, Grb. Aktivasi Ras pada gilirannya
eb

eb

Fosforilasi protein (lihatCohen, 2002) adalah mekanisme mengaktifkan Raf, yang merupakan yang pertama dari urutan tiga serin/
kunci untuk mengontrol fungsi protein (misalnya enzim, treonin kinase, yang masing-masing memfosforilasi, dan mengaktifkan,
m

saluran ion, reseptor, protein transpor) yang terlibat
dalam pengaturan proses seluler. Fosforilasi dan
defosforilasi dilakukan dengankinaseDanfosfatase,
masing-masing - enzim, yang beberapa ratus subtipenya
et
m
baris berikutnya. Yang terakhir, MAP kinase (yang juga diaktifkan oleh GPCR,
lihat sebelumnya), memfosforilasi satu atau lebih faktor transkripsi yang
memulai ekspresi gen, menghasilkan berbagai respons seluler, termasuk
pembelahan sel. Kaskade MAP kinase tiga tingkat ini membentuk bagian
dari banyak jalur pensinyalan intraseluler yang terlibat dalam berbagai

t
t

t
terwakili dalam genom manusia - yang tunduk pada
ne
ne

ne
proses penyakit, termasuk keganasan, peradangan, degenerasi saraf,
.n

regulasi tergantung pada status fosforilasinya. Banyak aterosklerosis, dan banyak lagi lainnya. Kinase membentuk keluarga besar,
e.

e.
e.

upaya saat ini sedang diinvestasikan dalam memetakan

e

dengan subtipe berbeda yang melayani peran tertentu. Mereka dianggap

interaksi kompleks antara molekul pensinyalan yang
e

e
e

mewakili target penting untuk obat terapeutik masa depan. Banyak kanker
fr
fr

terlibat dalam efek obat dan proses patofisiologis seperti fr

fr

dikaitkan dengan mutasi pada gen yang mengkode protein yang terlibat
ks
ks

ks
onkogenesis, degenerasi saraf, peradangan, dan banyak dalam kaskade ini, yang menyebabkan aktivasi kaskade tanpa adanya sinyal
ks

faktor pertumbuhan (lihat Chs 6 dan 57). Untuk lebih jelasnya, lihat ulasan
lagi. Di sini kami hanya dapat menyajikan beberapa aspek
oo
oo

oo

olehAvruch (2007).
yang relevan secara farmakologis dari apa yang telah
o

Jalur kedua, jalur Jak/Stat (lihatGambar 3.17B), terlibat dalam respons

eb

eb

menjadi subjek yang sangat besar.

eb

eb

terhadap banyak sitokin. Dimerisasi reseptor ini terjadi ketika sitokin

Dalam banyak kasus, pengikatan ligan ke reseptor menyebabkan
berikatan, dan ini menarik unit tirosin kinase sitosolik (Jak) untuk
m

m
m

dimerisasi. Asosiasi dari dua domain kinase intraseluler
memungkinkan terjadinya autofosforilasi timbal balik dari residu
tirosin intraseluler. Residu tirosin terfosforilasi kemudian berfungsi
sebagai tempat berlabuh dengan afinitas tinggi untuk protein
et
berasosiasi dengan, dan memfosforilasi, dimer reseptor. Jaks milik
keluarga protein, anggota yang berbeda memiliki kekhususan untuk
reseptor sitokin yang berbeda. Di antara target fosforilasi oleh Jak
adalah keluarga faktor transkripsi (Stat). Ini adalah protein domain SH2
t

et

intraseluler lainnya yang membentuk tahap selanjutnya dalam yang berikatan dengan gugus fosfotirosin pada kompleks reseptor-Jak,
ne

kaskade transduksi sinyal. Satu kelompok penting dari protein dan dengan sendirinya terfosforilasi. Dengan demikian diaktifkan, Stat
.n

.n
e.

tersebut dikenal sebagaiprotein domain SH2(berdiri untukSrc bermigrasi ke nukleus dan mengaktifkan ekspresi gen.
.

ee
e

Mekanisme penting lainnya berpusat padafosfatidilinositol-3 kinase (PI

e

homologi, karena mereka pertama kali diidentifikasi dalam Src

ri
re

fr

produk onkogen).16Ini memiliki sangat dilestarikan 3kinase, lihatVanhaesebroeck et al., 1997), keluarga enzim di mana-
fr
da

mana yang diaktifkan baik oleh GPCR dan RTK dan menempelkan
ks
f

ks
ks

gugus fosfat ke posisi 3 PIP2untuk membentuk PI3. protein lainnya

k
oo

oo
oo

oo

16v-Srcadalah gen yang ditemukan pada virus sarkoma Rous yang mengkodekan
tirosin kinase yang menyebabkan sarkoma (tumor ganas) pada ayam – ditemukan
eb

eb
eb

eb

memiliki urutan yang terkait erat dengan gen ayam itu sendiri yang disebut c-Src 17Protein kinase B diberi nama untuk mengisi kesenjangan antara protein
(untuk seluler daripada Src virus) . Ini adalah onkogen pertama yang ditemukan, kinase A (cAMP-dependent) dan protein kinase C (Ca2+-bergantung). Seperti
42
m

m
m

pada tahun 1979. yang Anda lihat, nomenklatur sangat imajinatif!

t

t
 3

et
et
et

et
BAGAIMANA OBAT BERTINDAK: ASPEK MOLEKULAR

.n
.n
.n

.n
is
ee

e
ee

at

re
kinase, khususnya protein kinase B (PKB,17juga dikenal sebagai Akt),
fr Fosforilasi protein dalam

r
memiliki situs pengenalan untuk PIP3dan dengan demikian diaktifkan,

gr

f
sf
ks

ks
mengendalikan berbagai fungsi seluler, termasuk apoptosis,
transduksi sinyal

ok

k
diferensiasi, proliferasi, dan perdagangan. Akt juga menyebabkan
oo

oo
oo
aktivasi NO sintase di endotel vaskular (lihat Bab 21).
• Banyak kejadian yang dimediasi reseptor melibatkan

bo
Pekerjaan terbaru pada jalur transduksi sinyal telah menghasilkan banyak
eb

eb
eb
detail molekuler yang membingungkan, sering ditulis dalam jargon yang
fosforilasi protein, yang mengontrol sifat fungsional
dan pengikatan protein intraseluler.

m
cenderung menghalangi orang yang lemah hati. Ketekunan akan dihargai,
m

m
bagaimanapun, karena tidak ada keraguan bahwa obat baru yang penting,
terutama di bidang peradangan, imunologi dan kanker, akan datang dari
penargetan protein ini. Terobosan dalam pengobatan leukemia myeloid
kronis dicapai dengan diperkenalkannya inhibitor kinase pertama yang
et
m
• Tirosin kinase terkait-reseptor, kinase tirosin
teraktivasi nukleotida siklik, dan serin/treonin kinase
intraseluler terdiri dari mekanisme 'kaskade kinase'
yang menyebabkan amplifikasi peristiwa yang

et

et
dirancang secara eksplisit,imatinib, obat yang menghambat tirosin kinase

ne
dimediasi reseptor.
spesifik yang terlibat dalam patogenesis penyakit (lihat Bab 57).

.n

.n
• Terdapat banyak kinase, dengan spesifisitas substrat yang
e.

e.

ee
berbeda, memungkinkan spesifisitas dalam jalur yang
e

Gambar 3.18mengilustrasikan peran sentral protein

re
re
diaktifkan oleh hormon yang berbeda.
fr

kinase dalam jalur transduksi sinyal dengan cara yang

fr
• Desensitisasi reseptor berpasangan protein G terjadi

sf
sf
ks

sangat disederhanakan dan skematis. Banyak, jika tidak

ks
akibat fosforilasi oleh reseptor kinase spesifik,

ok
semua, protein yang terlibat, termasuk reseptor dan
ok
oo

oo
kinase itu sendiri, adalah substrat untuk kinase, jadi ada menyebabkan reseptor menjadi tidak berfungsi dan

o
bo

banyak mekanisme umpan balik dan pembicaraan silang terinternalisasi.

eb

eb

eb
antara berbagai jalur pensinyalan. Mengingat bahwa ada • Ada keluarga besar fosfatase yang bertindak untuk
m

mendefosforilasi protein dan dengan demikian

m
lebih dari 500 protein kinase, dan juga sejumlah besar
reseptor dan molekul pensinyalan lainnya, jaringan membalikkan efek kinase.
interaksi dapat terlihat sangat kompleks. Membedah
detail telah menjadi tema utama dalam biologi sel. Bagi
ahli farmakologi, gagasan tentang hubungan sederhana
t

et

et

et
.n

antara reseptor dan respons, yang memandu pemikiran

n

n
sepanjang abad ke-20, tidak diragukan lagi runtuh,
ee

e.

e.

e.
re

e
fr

fr

fr
ks

f
ks

ks

ks
oo

oo

oo

oo
GPCR
eb

eb

eb

eb
Terhubung dengan GC Terhubung dengan kinase

reseptor reseptor
m

m
AKU P3

kamp DAG Ca2+ cGMP Mobil-

fosforilasi
t

et

et

t
ne

ne
n

n
e.

e.

e.

e.
e

e
fr

fr

fr

fr
ks

ks

ks

ks
oo

oo

oo

oo
eb

eb

eb

eb
m

Ion Transkripsi Kontraktil Sekretaris

Enzim Reseptor Transporter
saluran faktor protein mekanisme
et

t
t

et
ne
e

.n
.n

.n
e.
ee

ee
e

Fisiologis Imun Ganas

Apoptosis Diferensiasi
re

re

Pertumbuhan
tanggapan tanggapan transformasi
fr

fr
sf

sf
ks

ks

Gambar 3.18Peran sentral kaskade kinase dalam transduksi sinyal.Kaskade kinase (misalnya yang ditunjukkan padaGambar 3.15) diaktifkan oleh reseptor berpasangan
ok

ok

protein G (GPCR), baik secara langsung atau melalui pembawa pesan kedua yang berbeda, oleh reseptor yang menghasilkan cGMP, atau oleh reseptor terkait kinase.
oo

oo

Kaskade kinase mengatur berbagai protein target, yang pada gilirannya menghasilkan berbagai macam efek jangka pendek dan jangka panjang. CaM kinase,Ca2+/ kinase
bo

bo
eb

eb

yang bergantung pada kalmodulin;DAG,diasilgliserol;GC,guanylyl cyclase;GRK,GPCR kinase;AKU P3,inositol trifosfat; PKA,protein kinase yang bergantung pada cAMP;PKC,
protein kinase C;PKG,protein kinase yang bergantung pada cGMP.
43
m

m
m

m
t