Mengenal Reseptor ACE2, “Pintu

Masuk” Virus Covid-19

Farmasi UGM. Kehadiran virus corona baru SARS-CoV2 yang menyebabkan pandemi penyakit
COVID-19 (coronavirus disease 2019) yang hampir melumpuhkan seluruh dunia telah
menantang para ahli untuk mengalahkan virus tersebut. Berdasarkan kemiripan dengan virus
corona sebelumnya yaitu SARS-CoV yang menyebabkan penyakit SARS pada tahun 2002-2003
yang lalu, disebut-sebut bahwa virus ini memasuki sel yang diinfeksinya melalui suatu reseptor di
permukaan sel yang disebut Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2). Apakah sebenarnya
reseptor ACE2 dan peranannya dalam penyakit COVID-19? Di bawah ini ulasannya.

Reseptor ACE2

Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) adalah enzim yang menempel pada permukaan luar
(membran) sel-sel di beberapa organ, seperti paru-paru, arteri, jantung, ginjal, dan usus. ACE2
bekerja mengkatalisis perubahan angiotensin II (suatu vasokonstriktor peptida) menjadi
angiotensin 1-7 (suatu vasodilator). ACE2 melawan aktivitas enzim angiotensin converting
enzyme (ACE) dengan mengurangi jumlah angiotensin-II dan meningkatkan Angiotensin (1-
7) (1). Angiotensin (1-7) bekerja pada reseptornya dan memberikan efek vasodilatasi. Dengan
demikian, enzim ACE dan ACE2 bekerja secara berlawanan dalam pengaturan tekanan darah.
Jalur metabolisme yang menggambarkan peran ACE dan ACE2 dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Jalur metabolisme angiotensin menjadi Angiotensin II dan Angiotensin (1-7) yang
melibatkan ACE dan ACE2 (1)
ACE2 merupakan suatu protein membran tipe I yang menembus membrane sebanyak
sekali (single transmembrane), dengan bagian yang aktif secara enzimatik berada pada
permukaan sel di paru-paru dan jaringan lain. Bagian ekstrasel ACE2 dapat dipotong dari bagian
trans-membrannya oleh enzim lain yang dikenal dengan nama sheddase, membentuk protein
yang larut dan akan masuk ke pembuluh darah untuk kemudian diekskresikan melalui urin (2).

Hubungan ACE2 dengan SARS-CoV2

Dari kejadian epidemi SARS pada tahun 2002-2003, para peneliti telah menemukan bahwa virus
SARS-CoV (penyebab SARS) dapat masuk ke dalam sel inangnya dengan berikatan dengan
ACE2 sebagai reseptornya (3). Protein spike (yang berbentuk seperti paku-paku yang menancap
pada permukaan) virus SARS-CoV memiliki afinitas ikatan yang kuat dengan ACE2 manusia
berdasarkan studi interaksi biokimia dan analisis struktur kristal (4). Ikatan dengan reseptor
ACE2 inilah yang akan membantu virus SARS-CoV masuk ke dalam sel inangnya. Jika
dibandingkan, ternyata protein spike SARS-CoV2 (atau virus Covid-19) memiliki 76,5%
kesamaan sekuen asam amino dengan SARS-CoV (5), dan protein spike mereka benar-benar
homolog.. Hal ini artinya kedua coronavirus ini memiliki cara yang sama untuk menginfeksi sel
inangnya. Yang lebih menarik adalah penemuan bahwa nampaknya virus SARS-CoV-2 dapat
mengenali reseptor ACE2 manusia secara lebih efisien dari pada SARS-CoV, yang
menyebabkan lebih tingginya kemampuan SARS-CoV2 untuk menular dari manusia ke
manusia (6). Hal ini dibuktikan dengan sangat mudahnya virus Covid-19 ini menyebar ke seluruh
dunia sampai menyebabkan pandemik dibandingkan SARS-CoV. Adapun adanya ekspresi
ACE2 yang berlebihan pada manusia akan meningkatkan keparahan dari penyakit infeksi Covid-
19.
Gambar 2. Ikatan virus SARS-CoV dengan reseptor ACE2 di permukaan sel menjadi jalan
masuk virus ke dalam sel (2)
Mengapa gejala COVID-19 pada paru-paru dan saluran cerna?

Menggunakan jaringan paru normal dari 8 orang donor dewasa, Zhao et al (2020) menjumpai
bahwa 83% sel yang mengekspresikan ACE2 adalah sel epitel alveolus tipe II (alveolar epithelial
type II/AECII) yang membuat sel-sel ini seperti menjadi reservoir virus (7). Hal ini menjelaskan
mengapa gejala COVID-19 adalah pada saluran nafas dan paru-paru menjadi organ yang paling
rentan terdampak virus. Diketahui juga adalah bahwa protein ACE2 juga terekspresi tinggi pada
sel-sel epithelial usus, yang berfungsi sebagai co-receptor bagi masuknya nutrient ke dalam
 usus, terutama adalah asam amino dari makanan (8). Hal ini juga menjelaskan mengapa gejala
COVID-19 tidak hanya terjadi pada saluran pernafasan, tetapi juga saluran cerna. Banyak pasien
yang mengalami gangguan saluran cerna seperti diare, sakit perut, dll, sebelum akhirnya terbukti
positif COVID-19. Selain itu, reseptor ACE2 juga dijumpai pada sel-sel di luar paru yaitu pada
jantung, ginjal, endothelium (9). Adanya ekspresi ACE2 di berbagai organ lain ini berkontribusi
terhadap kejadian disfungsi multi organ (multi-organ dysfunction) yang sering dijumpai pada
pasien COVID-19 yang parah.

Pengembangan Obat bertarget pada ACE2

Dengan semakin dipahaminya peran ACE2 terhadap masuknya virus Covid-19, para ahli
mencoba mengembangkan obat yang bertarget pada ACE-2. Menggunakan kultur sel dan
organoid, Monteil et al, peneliti dari Karolinska Institut Swedia dan University of British Columbia
(UBC) Canada saat ini sedang mengembangkan suatu human recombinant soluble angiotensin-
converting enzyme 2 (hrsACE2). Dengan adanya bentuk ACE2 yg larut (soluble) sebagai protein
target yang dapat berikatan dengan virus Covid-19, maka diharapkan virus yang mengikat ACE2
di permukaan sel akan berkurang sehingga sel yang terinfeksi menjadi berkurang. Hal ini terbukti
dari penelitiannya pada sel Vero E6, bahwa paparan hrsACE2 dapat menghambat masuknya
virus Covid-19 ke dalam sel (10).

Mekanisme lain obat yang bertarget pada ACE2 adalah pengikatan/perubahan pada ACE2
sehingga memberikan hambatan terhadap virus Covid-19 yang akan mengikat ACE2, sehingga
juga dapat mencegah masuknya virus ke dalam sel inangnya. Sebagai contoh adalah
chloroquine dan hydroxychloroquine, di mana mereka dapat menghambat glikosilasi ACE2, yang
menyebabkan berkurangnya afinitas protein spike virus SARS-CoV terhadap reseptor
ACE2 (11).

Saat ini dunia masih menunggu penemuan-penemuan obat baru untuk melawan COVID-19 yang
telah meluluh-lantakkan banyak negara di dunia, baik yang bertarget pada ACE2 maupun pada
tahap-tahap lain kehidupan virus Covid-19.

Sebagai catatan, obat golongan inhibitor ACE seperti kaptopril, enalapril lisinopril, dan golongan
angiotensin receptor blocker (ARB) seperti valsartan, irbesartan, tidak memiliki hubungan
langsung dengan enzim ACE2. Memang ada kontroversi yang berangkat dari hasil penelitian
pada hewan bahwa obat-obat ACEi dan ARB dapat meningkatkan ekspresi ACE2, namun hal itu
belum terbukti pada manusia. Namun sampai saat ini, tidak ada bukti klinis bahwa penggunaan
obat-obat tersebut memperparah gejala COVID-19. Karena itu, beberapa organisasi profesi
terkait seperti Heart Failure Sociaty of America (HFSA), American College of Cardiology (ACC),
and American Heart Association (AHA) merekomendasikan untuk meneruskan penggunaan
obat-obat ACEI dan ARB pada pasien COVID-19 yang telah menggunakan sebelumnya, karena
manfaat obat tersebut lebih besar untuk mencegah komplikasi akibat hipertensi yang tidak
terkontrol (12).

Penulis : Prof. Dra. Apt. Zullies Ikawati, PhD

Sumber gambar depan : https://www.prosci-inc.com/ace2-antibodies

Referensi

1. Chappell CM, Marshall AC, Alzayadneh EM, Shaltout HA, Diz DI, 2014, Update on the
angiotensin converting enzyme 2-angiotensin (1–7)-Mas receptor axis: fetal programing, sex
differences, and intracellular pathways, Frontiers in Endocrinology, 4: (1-13)
2. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. (2014). Angiotensin II induced
proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback
mechanism in the RAS. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 66: 167–7610.
3. Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and
therapeutic development. (2009) Nat Rev Microbiol 7, 226–
236 https://doi.org/10.1038/nrmicro2090
4. Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC (2005) Structure of SARS coronavirus Spike receptor-binding
domain complexed with receptor. Science 309:1864–1868
5. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P (2020) Evolution of the novel
coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its Spike protein for risk of
human transmission. Sci China Life Sci. https ://doi.org/10.1007/s1142 7-020-1637-5
6. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F (2020) Receptor recognition by novel coronavirus
from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J
Virol. https://doi.org/10.1128/jvi.00127-20
7. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W (2020) Single-cell RNA expression profling of
ACE2, the putative receptor of Wuhan COVID-19. https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985
8. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, Trichereau J, Ishiguro H, Paolino M, Sigl V, Hanada T,
Hanada R, Lipinski S, Wild B, Camargo SM, Singer D, Richter A, Kuba K, Fukamizu A, Schreiber
S, Clevers H, Verrey F, Rosenstiel P, Penninger JM (2012) ACE2 links amino acid malnutrition to
microbial ecology and intestinal infammation. Nature 487(7408):477–481
9. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J,
Han J, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S (2004) Organ distribution of severe acute
respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients:
implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol 203:622–630
10. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf
11. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol
ST. , 2006, Virol J. 2005 Aug 22;2:69.
12. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-
addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19

Mengenal Reseptor ACE2, “Pintu

Masuk” Virus Covid-19
  Berita

 6 April 2020, 07.28

 Oleh: Administrator Web

 0

Farmasi UGM. Kehadiran virus corona baru SARS-CoV2 yang menyebabkan pandemi penyakit
COVID-19 (coronavirus disease 2019) yang hampir melumpuhkan seluruh dunia telah
menantang para ahli untuk mengalahkan virus tersebut. Berdasarkan kemiripan dengan virus
corona sebelumnya yaitu SARS-CoV yang menyebabkan penyakit SARS pada tahun 2002-2003
yang lalu, disebut-sebut bahwa virus ini memasuki sel yang diinfeksinya melalui suatu reseptor di
permukaan sel yang disebut Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2). Apakah sebenarnya
reseptor ACE2 dan peranannya dalam penyakit COVID-19? Di bawah ini ulasannya.

Reseptor ACE2
Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) adalah enzim yang menempel pada permukaan luar
(membran) sel-sel di beberapa organ, seperti paru-paru, arteri, jantung, ginjal, dan usus. ACE2
bekerja mengkatalisis perubahan angiotensin II (suatu vasokonstriktor peptida) menjadi
angiotensin 1-7 (suatu vasodilator). ACE2 melawan aktivitas enzim angiotensin converting
enzyme (ACE) dengan mengurangi jumlah angiotensin-II dan meningkatkan Angiotensin (1-
7) (1). Angiotensin (1-7) bekerja pada reseptornya dan memberikan efek vasodilatasi. Dengan
demikian, enzim ACE dan ACE2 bekerja secara berlawanan dalam pengaturan tekanan darah.
Jalur metabolisme yang menggambarkan peran ACE dan ACE2 dapat dilihat pada Gambar 1.

Gambar 1. Jalur metabolisme angiotensin menjadi Angiotensin II dan Angiotensin (1-7) yang
melibatkan ACE dan ACE2 (1)
ACE2 merupakan suatu protein membran tipe I yang menembus membrane sebanyak
sekali (single transmembrane), dengan bagian yang aktif secara enzimatik berada pada
permukaan sel di paru-paru dan jaringan lain. Bagian ekstrasel ACE2 dapat dipotong dari bagian
trans-membrannya oleh enzim lain yang dikenal dengan nama sheddase, membentuk protein
yang larut dan akan masuk ke pembuluh darah untuk kemudian diekskresikan melalui urin (2).

Hubungan ACE2 dengan SARS-CoV2

Dari kejadian epidemi SARS pada tahun 2002-2003, para peneliti telah menemukan bahwa virus
SARS-CoV (penyebab SARS) dapat masuk ke dalam sel inangnya dengan berikatan dengan
ACE2 sebagai reseptornya (3). Protein spike (yang berbentuk seperti paku-paku yang menancap
pada permukaan) virus SARS-CoV memiliki afinitas ikatan yang kuat dengan ACE2 manusia
berdasarkan studi interaksi biokimia dan analisis struktur kristal (4). Ikatan dengan reseptor
ACE2 inilah yang akan membantu virus SARS-CoV masuk ke dalam sel inangnya. Jika
dibandingkan, ternyata protein spike SARS-CoV2 (atau virus Covid-19) memiliki 76,5%
kesamaan sekuen asam amino dengan SARS-CoV (5), dan protein spike mereka benar-benar
homolog.. Hal ini artinya kedua coronavirus ini memiliki cara yang sama untuk menginfeksi sel
inangnya. Yang lebih menarik adalah penemuan bahwa nampaknya virus SARS-CoV-2 dapat
mengenali reseptor ACE2 manusia secara lebih efisien dari pada SARS-CoV, yang
menyebabkan lebih tingginya kemampuan SARS-CoV2 untuk menular dari manusia ke
manusia (6). Hal ini dibuktikan dengan sangat mudahnya virus Covid-19 ini menyebar ke seluruh
dunia sampai menyebabkan pandemik dibandingkan SARS-CoV. Adapun adanya ekspresi
ACE2 yang berlebihan pada manusia akan meningkatkan keparahan dari penyakit infeksi Covid-
19.

Gambar 2. Ikatan virus SARS-CoV dengan reseptor ACE2 di permukaan sel menjadi jalan
masuk virus ke dalam sel (2)
Mengapa gejala COVID-19 pada paru-paru dan saluran cerna?

Menggunakan jaringan paru normal dari 8 orang donor dewasa, Zhao et al (2020) menjumpai
bahwa 83% sel yang mengekspresikan ACE2 adalah sel epitel alveolus tipe II (alveolar epithelial
type II/AECII) yang membuat sel-sel ini seperti menjadi reservoir virus (7). Hal ini menjelaskan
mengapa gejala COVID-19 adalah pada saluran nafas dan paru-paru menjadi organ yang paling
rentan terdampak virus. Diketahui juga adalah bahwa protein ACE2 juga terekspresi tinggi pada
sel-sel epithelial usus, yang berfungsi sebagai co-receptor bagi masuknya nutrient ke dalam
usus, terutama adalah asam amino dari makanan (8). Hal ini juga menjelaskan mengapa gejala
COVID-19 tidak hanya terjadi pada saluran pernafasan, tetapi juga saluran cerna. Banyak pasien
 yang mengalami gangguan saluran cerna seperti diare, sakit perut, dll, sebelum akhirnya terbukti
positif COVID-19. Selain itu, reseptor ACE2 juga dijumpai pada sel-sel di luar paru yaitu pada
jantung, ginjal, endothelium (9). Adanya ekspresi ACE2 di berbagai organ lain ini berkontribusi
terhadap kejadian disfungsi multi organ (multi-organ dysfunction) yang sering dijumpai pada
pasien COVID-19 yang parah.

Pengembangan Obat bertarget pada ACE2

Dengan semakin dipahaminya peran ACE2 terhadap masuknya virus Covid-19, para ahli
mencoba mengembangkan obat yang bertarget pada ACE-2. Menggunakan kultur sel dan
organoid, Monteil et al, peneliti dari Karolinska Institut Swedia dan University of British Columbia
(UBC) Canada saat ini sedang mengembangkan suatu human recombinant soluble angiotensin-
converting enzyme 2 (hrsACE2). Dengan adanya bentuk ACE2 yg larut (soluble) sebagai protein
target yang dapat berikatan dengan virus Covid-19, maka diharapkan virus yang mengikat ACE2
di permukaan sel akan berkurang sehingga sel yang terinfeksi menjadi berkurang. Hal ini terbukti
dari penelitiannya pada sel Vero E6, bahwa paparan hrsACE2 dapat menghambat masuknya
virus Covid-19 ke dalam sel (10).

Mekanisme lain obat yang bertarget pada ACE2 adalah pengikatan/perubahan pada ACE2
sehingga memberikan hambatan terhadap virus Covid-19 yang akan mengikat ACE2, sehingga
juga dapat mencegah masuknya virus ke dalam sel inangnya. Sebagai contoh adalah
chloroquine dan hydroxychloroquine, di mana mereka dapat menghambat glikosilasi ACE2, yang
menyebabkan berkurangnya afinitas protein spike virus SARS-CoV terhadap reseptor
ACE2 (11).

Saat ini dunia masih menunggu penemuan-penemuan obat baru untuk melawan COVID-19 yang
telah meluluh-lantakkan banyak negara di dunia, baik yang bertarget pada ACE2 maupun pada
tahap-tahap lain kehidupan virus Covid-19.

Sebagai catatan, obat golongan inhibitor ACE seperti kaptopril, enalapril lisinopril, dan golongan
angiotensin receptor blocker (ARB) seperti valsartan, irbesartan, tidak memiliki hubungan
langsung dengan enzim ACE2. Memang ada kontroversi yang berangkat dari hasil penelitian
pada hewan bahwa obat-obat ACEi dan ARB dapat meningkatkan ekspresi ACE2, namun hal itu
belum terbukti pada manusia. Namun sampai saat ini, tidak ada bukti klinis bahwa penggunaan
obat-obat tersebut memperparah gejala COVID-19. Karena itu, beberapa organisasi profesi
terkait seperti Heart Failure Sociaty of America (HFSA), American College of Cardiology (ACC),
and American Heart Association (AHA) merekomendasikan untuk meneruskan penggunaan
obat-obat ACEI dan ARB pada pasien COVID-19 yang telah menggunakan sebelumnya, karena
manfaat obat tersebut lebih besar untuk mencegah komplikasi akibat hipertensi yang tidak
terkontrol (12).

Penulis : Prof. Dra. Apt. Zullies Ikawati, PhD

Sumber gambar depan : https://www.prosci-inc.com/ace2-antibodies

Referensi

1. Chappell CM, Marshall AC, Alzayadneh EM, Shaltout HA, Diz DI, 2014, Update on the
angiotensin converting enzyme 2-angiotensin (1–7)-Mas receptor axis: fetal programing, sex
differences, and intracellular pathways, Frontiers in Endocrinology, 4: (1-13)
2. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. (2014). Angiotensin II induced
proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback
mechanism in the RAS. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 66: 167–7610.
3. Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and
therapeutic development. (2009) Nat Rev Microbiol 7, 226–
236 https://doi.org/10.1038/nrmicro2090
4. Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC (2005) Structure of SARS coronavirus Spike receptor-binding
domain complexed with receptor. Science 309:1864–1868
5. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P (2020) Evolution of the novel
coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its Spike protein for risk of
human transmission. Sci China Life Sci. https ://doi.org/10.1007/s1142 7-020-1637-5
6. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F (2020) Receptor recognition by novel coronavirus
from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J
Virol. https://doi.org/10.1128/jvi.00127-20
7. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W (2020) Single-cell RNA expression profling of
ACE2, the putative receptor of Wuhan COVID-19. https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985
8. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, Trichereau J, Ishiguro H, Paolino M, Sigl V, Hanada T,
Hanada R, Lipinski S, Wild B, Camargo SM, Singer D, Richter A, Kuba K, Fukamizu A, Schreiber
S, Clevers H, Verrey F, Rosenstiel P, Penninger JM (2012) ACE2 links amino acid malnutrition to
microbial ecology and intestinal infammation. Nature 487(7408):477–481
9. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J,
Han J, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S (2004) Organ distribution of severe acute
respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients:
implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol 203:622–630
10. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf
11. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol
ST. , 2006, Virol J. 2005 Aug 22;2:69.
12. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-
addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19