Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Trougakoet al. J BiomedSains (2021) 28:9

https://doi.org/10.1186/s12929-020-00703-5

TINJAUANAkses terbuka

Wawasan tentang siklus hidup SARS-CoV-2,

patofisiologi, dan pengobatan rasional yang
menargetkan komplikasi klinis COVID-19
IoannisP.Trougakos1* , Kaku di Stamatelopoulos2,evangelosTerpos2, Ourania e.Tsitsilonis3,evmorfia
Aivalioti2, DimitriosParaskevis4, EfstathiosKastritis2,George N.Pavlakis5 DanMeletios A. Dimopoulos2*

Abstrak
Latar belakang:Memperoleh wawasan lebih lanjut tentang rute infeksi SARS-CoV-2 dan patobiologi yang mendasari CO
Tubuh utama:COVID-19 adalah penyakit dua fase yang ditandai dengan (fase 1) peningkatan penularan virus dan tingka
Kesimpulan:Di sini kita membahas SARS-CoV-2siklus hidup dan sejumlah pendekatan yang bertujuan untuk menekan tin
Kata kunci: ACE2, ARDS, COVID-19, SARS-CoV-2, TMPRSS2

Perkenalan dan mungkin mengalami komplikasi berat yang

Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) disebabkan oleh mengancam jiwa, termasuk sindrom gangguan
sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS- pernapasan akut (ARDS), yang dapat memicu kolaps
CoV-2) dan telah mengakibatkan lebih dari 1,45 juta multi-organ sistemik [1]. Karena SARS-CoV-2 adalah
kematian di seluruh dunia per 30 November 2020. virus baru dan jumlahnya sedikit (misalnya,
Sedangkan mayoritas SARS- Pasien yang terinfeksi CoV- Remdesivir; obat antivirus yang awalnya digunakan
2 tidak memerlukan rawat inap, sebagian kecil akan untuk melawan virus hepatitis C) [2] obat anti-virus
menunjukkan gejala yang lebih parah yang memerlukan yang telah digunakan kembali untuk pengobatan
rawat inap COVID-19 [3], pemahaman yang lebih baik tentang
patobiologi COVID-19 yang mendasari diperlukan
*Korespondensi: itrougakos@biol.uoa.gr ; mdimop@med.uoa.gr untuk merancang strategi profilaksis dan/atau
1 Jurusan Biologi Sel dan Biofisika Fakultas Biologi Nasional dan
Kapodistrian Universitas dariAlalu, terapeutik. SARS-CoV-2 menginfeksi sel manusia
15784Alalu, Yunani
2
Departemen dari KlinisTpengobatan, Sekolah dengan mengikat protein permukaan sel angiotensin-
dariMobat,NasionalDanKapodistrian Universitas dariAlalu, converting enzyme 2 (ACE2) melalui Receptor Binding
11528Alalu, Yunani Domain (RBD) dari protein spike (S)-nya (Gbr. 1).1)
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
[4]. Selain itu, protease serin transmembran seluler

© Penulis 2021. Akses Terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Creative Commons Attribution 4.0 InternationalLisensi, yang
mengizinkanmenggunakan,membagikan,adaptasi,distribusiNsebuahDreproduksiNSayaNsebuahymediaMHaiRformat,ASlonGASyokamumemberi
kanesesuaiekreditTTHaipenulis aslidansumbernya, berikantautanke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar
atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam
batas kredit materi. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak diizinkan
oleh peraturan undang-undang atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak
cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini,visiT
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.TheKreatifeUmumSPubliCDomainNDedikasiNmelepaskanR(http://creativeco
mmons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit
untuk data tersebut.
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman2

2 (TMPRSS2) diperlukan untuk priming protein S virus

substrat yang dibelah furin) mempotensiasi infektivitas
[4,5], sementara masuknya virus ke dalam sel mungkin
SARS-CoV-2 yang juga menyediakan jalur ke sistem
juga bergantung pada protease sistein
saraf pusat [7]; SARS-CoV-2 juga dapat menggunakan
endosomal/lisosomal cathepsin B dan L (CTSB, CTSL)
reseptor CD147 alternatif diduga (dinyatakan dalam
meskipun aktivitasnya mungkin tidak penting [4]. Baru-
tingkat tinggi di otak) untuk menginfeksi sistem saraf
baru ini, ditemukan bahwa protease furin juga terlibat
serebral [8,9].
dalam proses infeksi karena SARS-CoV-2 mengandung
situs pembelahan furin virus corona yang tidak biasa pada
protein S [6], dan reseptor seluler neuropilin-1 (NRP1,
berikatan

Gambar 1 Ilustrasi sumbu pensinyalan sel utama [yaitu, ACE/ANGII/AT1R dan ACE2/ANG(1–7)/MASR] dan komponen seluler lain yang terlibat dalam
infeksi SARS-CoV-2 (yaitu, TMPRSS2 atau furin), endositosis dan replikasi. 1. SARS-CoV-2 (ekstraseluler); 2. mengikat ACE2; 3. TMPRSS2 (atau FURIN) cat
dasar; 4. endositosis yang dimediasi clathrin (masuk ke endosom terikat mikrotubulus awal dan asam akhir) - 4* menunjukkan kompartemen endosom
selama eksositosis; 5, 6. uncoating, pelepasan RNA genomik dan sintesis virus-protein dalam ribosom yang terikat retikulum endoplasma dan bebas; 7.
eksositosis yang dimediasi vesikel; 8. presentasi antigen oleh kompartemen endositik (MHC II) dan proteasom (MHC I); 9. daya tarik sel imun dan
perkembangan dari kekebalan atau eliminasi dari terjangkit sel. MHC II/MHC SAYA,MajorHistokompatibilitasCkompleks kelas II, SAYA.
┤penghambatan, → induksi
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman3

Sumbu ACE/ANGII/AT1R dan distimulasi oleh atipe I Interferon(IFN-a) gen dalam sel
ACE2/ANG(1–7)/MASR yang sangat seimbang epitel saluran napas manusia [19] dan dengan demikian,
ACE2 adalah komponen utama dari sistem renin- SARS-CoV-2
angiotensin (RAS) yang menjaga keseimbangan cairan
dan garam, serta homeostasis tekanan darah [10].
Renin, angiotensinogen (AGT), angiotensin-converting
enzyme (ACE), angiotensin II (ANGII) dan reseptor
ANGII tipe 1 dan tipe 2 (AT2R1 dan ATR2) (Gbr.1;
AT2R tidak ditampilkan) adalah komponen utama RAS.
ACE menghasilkan ANGII yang merupakan peptida
efektor utama yang menyebabkan vasokonstriksi.
Overaktivasi RAS telah terlibat dalam patofisiologi
aterosklerosis, gagal jantung, hipertensi, diabetes,
gangguan renovaskular, hipertensi paru, pneumonia,
fibrosis, dan sepsis [11,12]. Di sisi lain, ACE2 yang
memiliki homologi cukup besar (identitas 40% dan
kemiripan 61%) dengan ACE metalloprotease [13,14],
berfungsi sebagai pengatur negatif dari sistem RAS.
Secara khusus, ACE2 mengurangi kadar ANGII dengan
membelahnya menjadi peptida ANG(1-7) penyortir, yang
kemudian dapat mengaktifkan reseptor MAS (MASR)
yang mempromosikan vasodilatasi dan anti-inflamasi
(Gbr. 1).1) [15]. Selain itu, telah dilaporkan bahwa
ACE2 menghubungkan kekurangan gizi asam amino
dengan peradangan usus, karena merupakan pengatur
utama kekebalan bawaan, homeostasis asam amino
makanan dan ekologi mikroba usus [16]. Secara
keseluruhan, keseimbangan antara sumbu
ACE/ANGII/AT1R dan ACE2/ANG(1-7)/MASR yang
berlawanan merupakan pusat (antara lain) regulasi
fisiologis fungsi kardiovaskular, tekanan darah, saraf,
dan ginjal.10,12,15].
Dapat diasumsikan bahwa peningkatan ekspresi
ACE2 atau koekspresi pada protein ACE2, TMPRSS2
dan CTSB/L tingkat tinggi dalam sel/jaringan target
SARS-CoV-2 akan berkorelasi dengan risiko infeksi
virus yang lebih tinggi.
Kabarnya,ACE2,TMPRSS2DanCTSB/Lgen/protein
diekspresikan secara luas dalam jaringan manusia;
terutama diperkaya di ginjal, jantung, serta di jaringan
saluran pernapasan dan saluran pencernaan [17].
ItuACE2
DanTMPRSS2gen diekspresikan secara minimal dalam
darah
sel dan cenderung diatur bersama [17]; ditemukan juga
bahwa faktor masuk SARS-CoV-2 diekspresikan pada
tingkat tinggi dalam sel epitel hidung [18]. Pengamatan
ini menunjukkan bahwa meskipun tidak ada penyakit
penyerta yang mendasari, sebagian besar organ vital
manusia berpotensi rentan terhadap infeksi SARS-
CoV-2. Ditemukan juga bahwaACE2/TMPRSS2gen
(antara lain) diturunkan regulasinya oleh tumor
necrosis factor (TNF) dan diinduksi oleh beberapa
kondisi pro-inflamasi termasuk esofagus Barrett,
infeksi lambung olehHelicobacter pylori, obesitas,
diabetes, penyakit autoimun, serta oleh infeksi virus,
merokok, faktor pertumbuhan, interferon (IFNs) dan
androgen [17]. Sebagai dukungan, ekspresi ACE2
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman4
dapat (secara tidak langsung) mengeksploitasi
upregulasi ACE2 yang digerakkan oleh IFN untuk
meningkatkan tingkat infeksi pada jaringan target.
Dalam patologi seperti diabetes, obesitas, hipertensi,
penyakit pernapasan atau kardiovaskular yang semuanya
ditemukan terkait dengan COVID-19 berat berisiko
tinggi [20], sumbu ACE/ANGII/AT1R pro-inflamasi
terlalu aktif memicu ekspresi berlebih dari jalur ACE2
penangkal yang meningkat sehingga situs pengikatan
SARS-CoV-2 tersedia. Pada sebagian besar kasus, pasien
ini diobati dengan obat antihipertensi termasuk
penghambat ACE atau penghambat reseptor ANGII
(Gbr.1) [21]; secara konsisten, resep anti-hipertensi
lebih sering di antara pasien dengan COVID-19 [22].
Menariknya, telah ditunjukkan pada tikus bahwa
infeksi SARS-CoV-1 (koronavirus yang menyebabkan
epidemi SARS pada tahun 2003) menurunkan regulasi
protein ACE2 (tetapi bukan ACE) yang berkontribusi
terhadap cedera paru parah [23]. Patogenisitas SARS-
CoV-2 yang bergantung pada ACE2 juga telah
dikonfirmasi pada tikus yang mengekspresikan ACE2
manusia [24]. Ekspresi ACE2 yang ditekan dan
produksi ANGII yang meningkat secara lokal dapat
menginduksi kebocoran pembuluh darah paru (tanda
dalam patogenesis ARDS) melalui stimulasi AT1R
[25]. Khususnya, dalam model cedera paru-paru yang
dimediasi oleh pengikatan langsung partikel nano ke
ACE2, yang menyebabkan penekanan tingkat dan
aktivitas ekspresi ACE2, pemberian losartan
(antagonis AT1R) memperbaiki cedera paru yang
diinduksi partikel nano [26]. Demikian pula, infeksi
paru-paru yang luas oleh SARS-CoV-2 pada COVID-
19, memicu kebocoran kapiler yang jika berkelanjutan
dapat menyebabkan viremia (yaitu, adanya virus
menular dalam sirkulasi), aktivasi ACE/ANGII/AT1R
yang berlebihan secara lokal pensinyalan karena
penurunan ACE2, peradangan luas dan apa yang
disebut "badai sitokin" (Gbr. 1).2A). Perlu disebutkan
bagaimanapun, bahwa etiologi "badai sitokin"
sebagian besar tetap sulit dipahami dan mungkin
dipicu oleh mekanisme yang tidak terkait langsung
dengan ACE2 melalui modulasi makrofag paru, sel
dendritik dan/atau neutrofil [27–30]. Sinyal pro-
inflamasi terkait "badai sitokin" yang
mengkhawatirkan menyebar ke seluruh tubuh
kemungkinan besar memicu ekspresi berlebih ACE2
dan dengan demikian meningkatkan pensinyalan
ACE2/ANG(1-7)/MASR sebagai efek penyeimbang.
Mengingat ekspresi ACE2 yang luas di sebagian besar
organ manusia, yang sekarang dibesar-besarkan
karena sitokin proinflamasi yang mengkhawatirkan,
virus yang bersirkulasi berpotensi (dalam kasus
viremia) dapat menyerang sebagian besar organ vital
(misalnya ginjal dan jantung). Lingkaran setan ini
kemudian dapat dipercepat karena peningkatan
produksi ANGII lokal terkait infeksi, yang membesar-
besarkan pensinyalan ACE/ANGII/AT1R yang
menyebabkan kegagalan sistemik. Sejalan dengan
hipotesis ini, pemeriksaan postmortem pasien dengan
COVID-19 mengungkapkan adanya SARS-CoV-2 di
beberapa organ (selain paru-paru) termasuk faring,
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman5

Gambar 2Patologi COVID-19 yang parah dan rute infeksi. a Modul yang terlibat dalam, 10. fase akut infeksi SARS-CoV-2 di paru-paru (ARDS); 11. va

jantung, hati, otak, dan ginjal semakin mendukung

Isolasi RNA COVID-19 dan SARS-CoV-2 dari tinja
organotropisme luas virus [31,32]. Yang perlu
[33,37,38] (Gbr.2B). Mengingat bahwa SARS-CoV-2
diperhatikan adalah, meskipun tampaknya tidak ada
secara produktif menginfeksi enterosit usus manusia [36]
viremia yang terdeteksi selama infeksi tanpa gejala atau
atau organoid usus manusia [39] masuk akal bahwa
tanpa adanya penyakit klinis [33], RNA SARS-CoV-2
saluran usus manusia merupakan tempat masuk dan
telah terdeteksi pada sampel darah dari pasien dengan
replikasi utama untuk SARS-CoV-2 karena konsumsi
gejala ringan [34] dan RNA virus yang terdeteksi dalam
makanan yang terkontaminasi. Untuk mendukung,
darah merupakan faktor prognostik yang kuat untuk
inokulasi SARS-CoV-2 intra-lambung pada model tikus
perburukan klinis [35].
yang mengekspresikan ACE2 manusia menyebabkan
Sejalan dengan gagasan ini, pengayaan semua modul
infeksi produktif dan yang paling menarik menyebabkan
seluler terkait infeksi SARS-CoV-2 (yaitu, ACE2,
perubahan patologis paru [40]. Hubungan yang signifikan
TMRSS2 dan CTSB, CTSL) di saluran pencernaan
antara disfungsi hati dan kematian pasien COVID-19 juga
[17,36] menjelaskan diare sebagai gejala utama dari
telah dilaporkan [41,42], yang mungkin
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman6

berhubungan dengan infeksi virus langsung (masih target utama (karena ekspresi ACE2, TMPRSS2 yang
dipertanyakan karena tingkat ekspresi ACE2 yang relatif tinggi) adalah jantung dan ginjal.
rendah di hati [17]); kerusakan tidak langsung karena
cedera hati akibat obat atau karena peradangan sistemik
yang dipicu COVID-19 [43]. Analisis perubahan biokimia
berat yang diinduksi COVID-19 di hati telah
menunjukkan peningkatan enzim hati, seperti alanin
aminotransferase dan aspartat aminotransferase, dan kadar
albumin yang secara signifikan lebih rendah [43,44] dan
dengan demikian, penanda hati harus dipantau terus
menerus selama perkembangan COVID-19. ACE2 dan
TMPRSS2 sangat diekspresikan dalam kandung empedu
[17], sedangkan tentang pankreas ACE2 diekspresikan
dalam mikrovaskulatur jaringan eksokrin dan dalam
subset saluran pankreas dengan ekspresi TMPRSS2 yang
terbatas pada sel duktus [45,46]. Khususnya, ACE2 dan
TMPRSS2 jarang diekspresikan dalam sel β pankreas
tunggal dari donor dengan atau tanpa diabetes [45,46]
menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 tidak dapat langsung
menginfeksi sel β.
Demikian pula, dampak COVID-19 pada sistem saraf
mungkin terkait dengan ketidakseimbangan sistemik
yang dimediasi oleh infeksi SARS-CoV-2 dari
pensinyalan aksis ACE2/ANG(1-7)/MASR pelindung
saraf [47,48] atau untuk efek langsung yang dimediasi
oleh neurotropisme SARS-CoV-2. Faktor entri sel
kanonik SARS-CoV-2 yaitu ACE2 dan TMPRSS2
diekspresikan dalam sel glial, neuron, sel otot polos
endotel dan arteri di otak [49], sementara neuropilin-11
atau CD147 juga dapat memfasilitasi masuknya SARS-
CoV-2 ke sistem saraf pusat [7,9] (Gbr.2C). Untuk
mendukung SARS-CoV-2 dapat langsung menargetkan
neuron organoid otak manusia 3D [50,51] dan virus telah
ditemukan di cairan serebrospinal dan sel saraf [49,52]
menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 bersifat
neuroinvasif, neurotropik, dan neurovirulen. Dua jalur
infeksi utama kemungkinan hematogen dan neuronal,
dengan rute penciuman (di mana sel hidung
mengekspresikan ACE2 tingkat tinggi [18]), bersama
dengan jaringan limfatik dan cairan serebrospinal
kemungkinan memainkan peran penting dalam invasi
saraf SARS-CoV-2 [52]. Gejala neurologis COVID-19
yang paling umum adalah sakit kepala, pusing,
hipogeusia, dan hiposmia, dengan gejala yang lebih
jarang menjadi parah seperti penyakit serebrovaskular
akut, meningitis/ensefalitis, ensefalopati hemoragik
nekrotikan akut, atau bahkan sindrom Guillain–Barré
akut [52]. SARS-Cov-2 juga dapat mempengaruhi
fungsi saraf secara tidak langsung melalui peningkatan
ekstensif sitokin sirkulasi yang dimediasi peradangan
yang dapat menembus sawar darah otak yang rusak
[52].
Secara meyakinkan, mengenai situs utama infeksi
SARS-CoV-2 meskipun paru-paru (Gambar.2a) dan
kemungkinan saluran gastrointestinal (Gbr.2b) adalah
dasar nol selama proses infeksi, SARS-CoV-2 dan/atau
COVID-19 juga merusak banyak sistem organ, dengan
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman7
Kami mengusulkan bahwa (a) ketidakseimbangan (misalnya, dengan sekuensing sel tunggal throughput
dalam aksi peptida turunan ACE dan ACE2, yaitu, tinggi) dari
peningkatan rasio ANGII versus ANG (1–7), yang
terjadi karena pengurangan ekspresi ACE2 yang
dimediasi pengikatan SARS-CoV-2 , bersama dengan,
(b) tingkat ekspresi ACE-2 yang tinggi terkait
peningkatan tropisme virus ke organ vital manusia
(misalnya, ginjal dan jantung) adalah pendorong utama
patobiologi COVID-19. Oleh karena itu, mereka yang
berisiko tinggi terhadap COVID-19 parah (misalnya,
lansia atau mereka yang memiliki penyakit penyerta)
mungkin harus (antara lain; lihat di bawah) menjalani
pengobatan profilaksis dengan penghambat RAS
(misalnya, antagonis AT1R atau penghambat ACE)
untuk mengurangi risiko kerusakan sistemik dan dengan
demikian menumpulkan morbiditas dan mortalitas terkait
COVID-19.
Mengingat urutan peristiwa yang disebutkan di atas,
jaringan yang terpengaruh dan patologi hilir, desain
terapi COVID-19 (hingga penemuan obat anti-virus
dan/atau vaksin yang sangat spesifik) mungkin
kompleks, tetapi juga hadir dengan beberapa peluang
yang berpotensi druggable. Secara keseluruhan,
sekarang dipahami bahwa COVID-19 akut adalah
penyakit dua fase, termasuk
(a) infeksi dan penyebaran virus terutama di saluran
pernapasan dan saluran pencernaan, dan, (b) ARDS
(yang dapat terjadi setelah perbaikan temporal) dan
respons imun yang tidak terkendali dari pejamu [53]
yang kemudian dapat menyebabkan ARDS yang
memburuk, perkembangan patologi multi-organ dan
kegagalan sistemik (Gambar.2) [54]. Perawatan
terapeutik yang efektif harus menyelidiki
penghambatan SARS-CoV-2 melalui pemahaman
yang lebih baik tentang siklus hidupnya dan juga efek
samping yang disebabkan oleh COVID-19 karena
overaktivasi sistem kekebalan dan disfungsi organ
yang disebabkan oleh organotropisme luas SARS-
CoV-2 .

Menargetkan siklus hidup virus

Untuk penargetan profilaksis siklus hidup virus (fase
1penyakit), peluru ajaibnya adalah pengembangan vaksin
yang efektif yang dapat menginduksi antibodi penawar
spesifik SARS-CoV-2. Memang, lebih dari
90 vaksin sedang dikembangkan melawan SARS-CoV-2
oleh para peneliti di perusahaan dan universitas di
seluruh dunia di mana tim peneliti sedang menguji coba
berbagai teknologi, beberapa di antaranya belum pernah
digunakan dalam vaksin berlisensi sebelumnya [55].
Sebagian besar vaksin ini ditemukan menginduksi
+
antibodi penetral pelindung dan CD8 sel T
tanggapan terhadap SARS-CoV-2 mutan tipe liar (D614)
dan D614G pada tikus, tikus, marmut, kelinci, dan
primata non-manusia [56–62], sementara beberapa di
antaranya sudah diuji dalam uji klinis lanjutan dengan
hasil yang menggembirakan [63–65] menunjukkan
potensi untuk memberikan perlindungan terhadap
COVID-19 [66,67]. Sebagai alternatif, isolasi antibodi
monoklonal manusia spesifik virus mengerahkan
aktivitas netralisasi SARS-CoV-2 dari sel B memori
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman8

Individu yang terinfeksi dan sembuh SARS-CoV-2 [68– COVID-19 [86]; dengan demikian, beberapa uji klinis saat
74] atau dari tikus yang dimanusiakan secara genetis [73] ini sedang berlangsung untuk menguji apakah camostat
dapat berpotensi diterapkan sebagai pengobatan mesylate dapat digunakan kembali dan digunakan untuk
profilaksis pada individu yang berisiko tinggi terhadap memerangi pandemi saat ini [87]. Penghambatan
infeksi atau sebagai terapi pasca pajanan untuk membatasi TMPRSS2 juga dapat mengurangi tropisme virus
atau mengobati penyakit parah. Untuk tujuan ini koktail
antibodi yang tidak bersaing (misalnya,
REGN10987/REGN10933 atau S2E12/S2M11) yang
menargetkan epitop yang tidak tumpang tindih pada
protein S SARS-CoV-2 dapat mencegah pembentukan
mutan S yang lolos [75] dan sangat efektif pada hamster
dan kera rhesus model COVID-19 [76,77]; campuran
tambahan (atau tidak) persiapan antibodi penawar
ditemukan melindungi pada tikus dan primata non-
manusia model COVID-19 [78–80] serta dalam analisis
sementara uji coba fase 2 [81]. Perlu disebutkan bahwa di
luar potensi penggunaan profilaksis dan/atau terapi
antibodi penetral SARS-CoV-2, penting untuk memantau
seroprevalensi SARS-CoV-2 dan aktivitas penetral dalam
darah donor dan pasien selama gelombang kedua yang
sedang berlangsung. pandemi COVID-19, serta setelah
dimulainya vaksinasi komunitas; virus semu [82] atau
virus-, sel-bebas ([83], baru-baru ini menerima otorisasi
FDA untuk digunakan) tes netralisasi dapat digunakan
dalam penyaringan ini.
Dalam pendekatan lain, ACE2 yang dapat larut
(misalnya, rhACE2; APN01, GSK2586881), meskipun
dengan afinitas yang lebih rendah terhadap virus dan
waktu paruh dibandingkan dengan antibodi spesifik yang
dipilih dengan baik, dapat digunakan sebagai umpan
untuk menetralkan virus karena ikatan kompetitif. dengan
seluler ACE2. Secara suportif, infeksi SARS-CoV-2
ditekan pada jaringan manusia yang direkayasa oleh
ACE2 manusia yang dapat larut secara klinis [84].
Pengikatan langsung SARS-CoV-2 ke ACE2 juga dapat
ditekan oleh antibodi atau molekul kecil yang
menargetkan ACE2, seperti SSAA09E2, yang
menghambat interaksi SARS-CoV-1 dengan ACE2 [85].
Untuk mengurangi situs pengikatan virus ACE2 yang
tersedia, pendekatan yang
menekanACE2dan/atauTMPRSS2ekspresi gen (misalnya,
TNF atau inhibitor androgen) [17] dapat dipekerjakan.
Untuk menguji hipotesis ini, akan menarik untuk
menyelidiki misalnya, apakah pasien kanker prostat pada
anti-androgen memiliki COVID-19 yang kurang parah
karenaTMPRSS2penekan gen
sion. TentangACE2dan mengingat racun yang
diantisipasi
efek hilangnya sinyal ACE2/ANG(1-7)/MASR secara
sistemik, setiap intervensi yang relevan harus bersifat
sementara dan dengan pemantauan ketat terhadap kondisi
klinis pasien. Alternatif dan mungkin lebih
aman,melawanPenghambatan ACE2, pendekatan akan
menggunakan inhibitor TMPRSS2. TMPRSS2 adalah
druggable dan camostat mesylate sebagian memblokir
infeksi sel SARS-CoV-2 [4] sementara laporan awal
menunjukkan bahwa itu mengurangi keparahan sepsis
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman9
di lokasi awal infeksi SARS-CoV-2 dan
meningkatkan respons imun humoral anti-virus dari
inang [88,89]. Langkah tambahan untuk ditargetkan
pada siklus hidup SARS-CoV-2 termasuk fusi dengan
membran sel serta endositosis yang dimediasi clathrin.
Dalam jalur ini, ikarugamycin (inhibitor endositosis yang
dimediasi clathrin; [90]), dynasore atau analognya
(penghambat dynamin; [91]), serta latrunculin B (obat
depolimerisasi aktin, [92]) dapat diuji dalam model
berbasis sel atau praklinis. Selain itu, molekul kecil
SSAA09E3 ditemukan dapat menekan fusi membran sel
inang dengan membran virus dalam model infeksi
SARS-CoV-1 [85]. Inhibitor fusi lain yang dapat
dipertimbangkan termasuk 25-hidrokolesterol yang
menunjukkan aktivitas anti-coronavirus yang luas
dengan menghalangi fusi membran dan menghambat
infeksi SARS-CoV-2 pada sel epitel paru-paru dan
masuknya virus pada organoid paru-paru manusia [93].
Di dalam sel, obat antivirus spesifik SARS-CoV-2
yang baru dapat menargetkan protease utama virus
(Mpro) karena peran pentingnya dalam memproses
poliprotein yang diterjemahkan dari RNA virus [94,95]
atau SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase
(RdRp) yang digunakan untuk replikasi genom virus dan
transkripsi gen virus [96]. Sebagai alternatif sementara,
obat antivirus yang ada dapat diuji (repurposing) karena
menurut studi docking molekul mereka mengikat erat ke
SARS-CoV-2 RdRp [97]. Di sini, berbagai obat anti-
polimerase yang telah disetujui untuk digunakan
melawan virus lain sedang diuji dan Remdesivir
(penghambat RdRp) [2] telah menunjukkan efek klinis
yang menjanjikan pada pasien dengan COVID-19 parah
[98,99] dan pada 22 Oktober menjadi obat COVID-19
pertama yang disetujui oleh FDA; yang perlu disebutkan,
bagaimanapun, adalah bahwa beberapa studi yang
dirancang dengan baik, termasuk uji coba Solidaritas
raksasa WHO, menantang nilai terapeutiknya [100].
Secara umum, seperti yang ditemukan pada patogen
virus lain, penargetan Mpro atau RdRp saat ini
merupakan pendekatan anti-SARS-CoV-2 yang paling
menjanjikan. Modul intraseluler tambahan dari siklus
hidup virus yang dapat ditargetkan meliputi tubulin
dan/atau CTSB/L (Gbr.1). Colchicine adalah
penghambat polimerisasi tubulin yang efisien [101] dan
dengan demikian endosom yang mengandung virus dan
bisa menjadi pengobatan yang menjanjikan dalam
menghambat fase awal infeksi virus. Demikian pula,
senyawa lisosomotropik klorokuin atau
hidroksiklorokuin menghambat (non-spesifik) aktivitas
kompartemen endosomal/lisosomal yang kemungkinan
mengurangi fase awal infeksi virus; juga, dengan
menekan aktivitas lisosom senyawa ini juga dapat
menekan produksi renin [17] lebih lanjut melonggarkan
sinyal overaktif ACE/ANGII/AT1R yang berpotensi
berbahaya. Baik klorokuin dan hidroksiklorokuin telah
digunakan sebagai terapi melawan COVID-19 [102].
Namun, mengingat efek kardiotoksiknya
[103] mereka mungkin harus digunakan hanya dalam
konteks
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman1

uji klinis atau kondisi yang dipantau, dan kemungkinan pengaktifan kembali jalur pensinyalan MASR anti-
pada fase awal infeksi. Memang, uji coba RECOVERY inflamasi (Gbr. 1).1).
mengumumkan berakhirnya lengan hidroksiklorokuinnya,
karena disimpulkan bahwa obat tersebut tidak memiliki
manfaat klinis untuk pasien rawat inap dengan COVID-19
[104], sedangkan pada label terbuka, uji coba terkontrol
secara acak, efek samping lebih tinggi pada penerima
hidroksiklorokuin dibandingkan non-penerima [105].
Beberapa inhibitor spesifik CTSB/L yang ada, termasuk
regulator intraseluler (misalnya, cystatins) dari aktivitas
cathepsin B [106], dapat juga dipertimbangkan.
Khususnya, aktivitas cathepsins B/L diregulasi selama
penuaan [107] dan berkorelasi dengan penyakit pembuluh
darah aterosklerotik dan pengerasan arteri [108]; temuan
ini semakin mendukung anggapan bahwa usia dan
morbiditas kardiovaskular merupakan faktor risiko utama
COVID-19. Di sisi gelap penghambatan kompartemen
endosomal / lisosom seluler asam atau CTSB / L adalah
keterlibatan fungsionalnya dalam presentasi antigen MHC
kelas II (Gbr. 1).1) [109]. Dapat diasumsikan bahwa
penggunaan klorokuin/hidroksiklorokuin; inhibitor
spesifik CTSB/L atau bahkan pemuatan berlebihan
kompartemen endosomal oleh virus dapat mengurangi
presentasi antigen MHC kelas II. Presentasi antigen yang
ditekan bersama dengan adanya glikan terkait-O pada
permukaan virus [110] dapat mengakibatkan
penghindaran dari sistem kekebalan tubuh. Dengan
demikian, pembersihan virus dapat dilanjutkan melalui
presentasi silang antigen terkait MHC kelas I yang
dimediasi oleh proteasome
[111] dan aktivitas sel imun T sitotoksik yang
bergantung pada MHC-I. Aktivitas proteasome
diturunkan selama penuaan [112] dan juga proteasome
kurang responsif terhadap IFN-γ dalam sel tua [113],
yang kemudian akan menghasilkan presentasi antigen
yang berkurang oleh molekul MHC kelas I dan
karenanya mengurangi respons imun pada pasien lanjut
usia. Dalam konteks ini, molekul kecil dan/atau obat
yang mengaktifkan proteasom dan secara paralel
menekan aktivitas cathepsin B/L dapat memberikan
terapi yang berguna melawan COVID-19. Akhirnya,
temuan bahwa infeksi SARS-CoV-2 membentuk
kembali jalur seluler esensial, seperti metabolisme
asam nukleat, splicing, translasi, dan metabolisme
karbon dalam sel manusia [114] menunjukkan bahwa
sejumlah penghambat molekul kecil yang menargetkan
jalur ini dapat berkontribusi untuk mencegah replikasi
virus dalam sel manusia.

Menargetkan dampak buruk COVID-19

Berhubungan denganfase 2penyakit, yaitu induksi ARDS
dan "badai sitokin" yang mengkhawatirkan (Gbr.2a) yang
kemudian dapat menyebabkan kegagalan sistemik
(lihat di atas), peptida ANG(1–7) (atau analog non-
peptida) kemungkinan besar dapat menyelamatkan
hilangnya ACE2 terkait infeksi SARS-CoV-2 lokal dan
akumulasi ANGII berikutnya , yang mengarah ke
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman1
Secara konsisten, ANG(1-7) melindungi sel endotel
dari peradangan dan cedera yang dimediasi glukosa
tinggi [115], meningkatkan aksi insulin [116] dan
protektif pada gagal jantung [117] dan goresan [118].
Karena overaktivasi yang dipicu oleh infeksi SARS-
CoV-2 dari aksis ACE/ANGII/AT1R pro-oksidatif, yang
dapat memicu disfungsi endotel karena spesies oksigen
reaktif yang tidak seimbang dan rasio oksida nitrat di
dinding pembuluh darah [119], penggunaan obat-
obatan (atau molekul kecil) yang mengaktifkan
pertahanan sel anti-oksidan [misalnya, faktor Nuklir
erythroid 2 terkait faktor 2 (Nrf2), jalur] atau
bertindak sebagai pemulung radikal bisa menjadi
intervensi profilaksis tambahan. Dilaporkan, COVID-
19 juga dapat menyebabkan endoteliitis pada beberapa
organ sebagai konsekuensi langsung dari keterlibatan
virus dan respon inflamasi pejamu [120]. Juga,
COVID-19 berkorelasi dengan tromboemboli vena
dan koagulasi intravaskular diseminata [121,122];
dalam konteks ini obat antikoagulan dapat digunakan
sebagai pengobatan profilaksis dan/atau terapeutik.
Akhirnya, mengenai “badai sitokin” yang diinduksi
COVID-19, yaitu, respons inflamasi sistemik yang tidak
terkontrol yang berkaitan dengan pelepasan sejumlah
besar sitokin pro-inflamasi bersama dengan komponen
komplemen, disfungsi koagulasi, dan “misfiring”
imunologis [68,123–126]; ide imunoterapi tambahan
yang menghambat jalur pro-inflamasi utama seperti
pensinyalan IL-6 [127,128] adalah pendekatan yang
masuk akal. Lebih khusus lagi, penelitian pada model
hewan dan pengujian berbasis sel setelah infeksi SARS-
CoV-2, serta profil serum dan transkripsional pasien
COVID-19, mengungkapkan respons inflamasi abnormal
yang berlebihan yang ditandai dengan penurunan level
tipe I dan III IFNs, bersama dengan peningkatan
kemokin dan ekspresi IL-6 [129]. Juga, atlas respon
imun sel tunggal pada pasien dengan COVID-19 parah
mengungkapkan konfigurasi ulang fenotipe sel imun
perifer selama COVID-19 yang mengancam jiwa,
termasuk downregulasi HLA kelas II, tanda tangan gen
yang distimulasi IFN heterogen dan neutrofil yang
sedang berkembang. populasi yang berhubungan dengan
plasmablast yang muncul pada pasien yang
mengembangkan ARDS dan membutuhkan ventilasi
mekanis [130]. Menariknya, pasien dengan pneumonia
COVID-19 yang mengancam jiwa (tetapi tidak dengan
infeksi SARS-CoV-2 asimtomatik atau ringan) telah
menetralkan IgG auto-Abs terhadap IFN [131] atau
kesalahan imunitas IFN tipe I yang bergantung pada
TLR3 dan IRF7 [132] menunjukkan bahwa kesalahan
bawaan dari kekebalan IFN tipe I mendasari COVID-19
yang parah. Di seberang garis penelitian ditemukan
bahwa terkoordinasi
+ +
CD4 , CD8 Sel T dan respons antibodi melindungi
aktif, sedangkan respons yang tidak terkoordinasi
sering kali gagal mengendalikan penyakit, dengan
hubungan antara penuaan dan gangguan respons imun
adaptif terhadap SARS-CoV-2
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman1

[133]. Lebih lanjut, limfositopenia (terutama penurunan
+ +
CD8 dan CD4 Jumlah sel T setelah masuk), merupakan
prediksi perkembangan penyakit dan berkorelasi dengan
tingkat IL-8 dan IL-6 yang tinggi juga pada pasien dengan
penyakit parah atau kritis [134]. Menariknya, tingkat
keparahan penyakit tampaknya sebagian besar berasal dari
faktor pejamu seperti limfositopenia, “badai sitokin” yang
terkait dan usia, sedangkan
variasi genetik virus tidak terbukti berhubungan dengan
hasil klinis pasien [134]. Meskipun demikian,
penghambatan sistem kekebalan yang berlebihan oleh
kortikosteroid harus dihindari karena meredam respon
sitokin dapat memungkinkan replikasi virus yang
berlebihan. Sebagai dukungan, uji coba UK RECOVERY
menemukan bahwa deksametason (steroid umum) dapat
mengurangi kematian akibat COVID-19
sebanyak sepertiga bila diberikan kepada pasien yang
membutuhkan oksigen tambahan atau menggunakan
ventilator (PEMBULIHAN); namun, pengobatan
deksametason belum terbukti menawarkan manfaat
bagi orang dengan COVID-19 ringan yang tidak
memerlukan dukungan oksigen, kemungkinan karena
melemahkan pertahanan terhadap virus itu sendiri
[135]. Selain itu, pengamatan yang diinduksi oleh
IFNACE2ekspresi gen [17,19] meminta analisis
terperinci yang mendesak tentang bagaimana efektor
utama sistem kekebalan
mengaturACE2,TMPRSS2DanCTSB/Lgen dan
karenanya, tropisme dan tingkat infeksi virus dalam
jaringan manusia yang ditargetkan.
Menariknya, baru-baru ini dilaporkan adanya sel T
spesifik SARS-CoV-2 pada individu dengan

Tabel 1 Target yang memungkinkan untuk meringankan komplikasi COVID-19 yang mengancam jiwa
Pra-Fase1
- Vaksin (misalnya, terhadap protein S SARS-CoV-2) 1
(untuk berbagai teknologi yang digunakan, lihat juga teks dan [149–152])
Fase 1 penyakit: Siklus hidup virus (ekstraseluler – langkah awal infeksi)
- Antibodi monoklonal penetral SARS-CoV-2 1
(melihatText Dan [153–155]; Karena tergantung antibodi peningkatan dari penyakit [156] tidak bisa menjadiRandal diprediksi setelah salah satu
vaksinasi atau pengobatan dengan antibodi, uji klinis yang sedang berlangsung untuk intervensi kekebalan COVID-19 harus bergantung pada analisis yang cermat untuk
keamanan pada manusia; juga, terutama pengembangan antibodi penawar setelah vaksinasi harus dipantau) – (antibodi penawar dari Eli Lilly dan Regeneron Pharmaceuticals
Inc. telah menerima otorisasi penggunaan darurat FDA dan GlaxoSmithKline/Vir Biotechnology telah memindahkan mAb anti-SARS-CoV-2ke dalam uji klinis Fase 3)
- ACE2 larut (umpanuntuk virus) 2
(perkembangan terbaru adalah bidang ini adalah produksi ACE2 manusia yang direkayasa dengan pengikatan optimal pada protein S SARS-CoV-2 [157])
- Antibodiatau molekul kecil yang menargetkan ACE2 2
- Pengobatan yang menekan ekspresi gen ACE2 dan/atau TMPRSS2 2
- Penghambat protease TMRPSS2 3
- Inhibitor fusi membran dan/atau endositosis yang dimediasi clathrin4
Fase 1 penyakit: Siklus hidup virus (intraseluler)
- Penghambat polimerisasi tubulin 4,4*,7
- Penghambat kompartemen endosomal/lisosomal 4,4*
(penelitian terbaru pada primata non-manusia tidak mendukung penggunaan hidroksiklorokuin -baik sendiri atau dalam kombinasi dengan azitromisin-
untuk pengobatan COVID-19 pada manusia [158]; juga, klorokuin tidak ditemukan menghambat infeksi sel paru-paru manusia dengan SARS-CoV-2
[159])
- Inhibitor spesifik CTSB/L4
- Penghambat molekul keciljalur seluler yang dibentuk kembali oleh infeksi
SARS-CoV-2(tidak ditampilkan)
- Penghambat protease utama virus 5,6
- Penghambat RNA polimerase yang bergantung pada RNA virus 5,6
- Peningkatan presentasi antigen MHC kelas II/MHC kelas I 8
Fase 2 penyakit: efek samping COVID-19
- Penghambat ACE, penghambat AT1R10–12
- Peptida ANG(1–7) (atau analog non-peptida) 10–12
- Antioksidan atau pemulung radikal 10–12
- Imunoterapi tambahan (atau kortikosteroid) untuk mengurangi "badai sitokin" (misalnya, penghambatan pensinyalan IL-6) 10–12
(terutama, penggunaan hidrokortison [160] atau deksametason [161] menunjukkan beberapa efek menguntungkan pada kematian, dukungan organ, hari hidup
dan bebasventilasi mekanis pada pasien dengan COVID-19 parah)
- Obat antikoagulan untuk meringankan koagulasi
intravaskular(tidak ditampilkan)
- Tindakan penunjang kehidupan tambahan (misalnya, ventilasi atau
intubasi)(tidak ditampilkan)
Angka dengan huruf miring tebal (lihat, masing-masing nomor warna merah pada Gambar.1,2) menunjukkan komponen utama dalam siklus hidup SARS-CoV-2 dan
perkembangan COVID-19 danpatologi
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman1

Tabel 2 Perawatan (tidak disetujui FDA) yang berpotensi menekan tingkat infeksi SARS-CoV-2 dan/atau
COVID-19komplikasi (lihat juga, Tabel1)
Intervensi BelajartypeBiologis kemanjuran Referensi

Induksiantibodi penawar khusus SARS-CoV-2

Vaksin Gam-COVID-Vac Rekombinan Uji klinis fase 3 (vaksin dua vektor virus Tidak dikenal [162,163]
Novel Coronavirus berdasarkan adenovirus manusia yang
digabungkan dengan protein S dari SARS-
COVID-19 yang terserap (tidak CoV-2) Tidak dikenal [164,165]
aktif)Vaksin Vaksin SARS-CoV-2 (Sel Uji klinis fase 3 (diserap tidak aktifSARS-
Vero) CoV-2)
mRNA-1273vaksin Uji klinis fase 3 (vaksin berbasis mRNA yang Tidak dikenal[ 166]
mengkodekan protein S SARS-CoV-2 yang
distabilkan dengan prefusi lengkap)
SARS-CoV-2 menetralkan antibodi monoklonal
COV2-2196,COV2-2130In studi vitro dan in vivo(mouse) Mengurangi beban virus dan tingkat lihat teks
inflamasi
tion di dalam milik tikus paru-paru
P2C-1F11, P2B-2F6,P2C-1A3In vitro (antibodi yang berasal dari 8 individu- Aktivitas penetralan substansial terhadap lihat teks
juga terinfeksi SARS-CoV-2) infeksi SARS-CoV-2
CB6 In vivo (antibodi manusia spesifik yang Penangkalkelompok: pencegahan lihat teks
diberikan pada kera rhesus) infeksi SARS-CoV-2. Kelompok
pengobatan: pengurangan titer SARS-
Enzim pengonversi angiotensin terlarut 2 (ACE2) (umpan untuk virus) CoV-2

GSK2586881 Uji klinis fase 2 (ACE2 manusia Tidak dikenal[ 167]

rekombinan pada pasien berventilasi
dengan ARDS)
Tidak dikenal[ 168]
RhACE2APN01 Fase yang sedang berlangsung2 uji klinis
(ACE2 manusia rekombinan)
Antibodi atau molekul kecil yang menargetkan ACE2
SSAA09E2 In vitro (kecilmolekul ditambahkan ke 293 Menghambat fusi amplop SARS-S dengan lihat teks
sel T dan Vero) membran sel inang
COV2-2196 COV2-2381In vivo (pemberian antibodi monoklonal diperlakukan pada Penangkalkelompok: pencegahan lihat teks
kera rhesus) infeksi SARS-CoV-2

penghambat protease TMRPSS2

Camostatmesilat In vitro (sel paru-parugaris) BlokInfeksi paru-paru SARS-CoV-2sel lihat teks
Inhibitor fusi membran dan/atau endositosis yang dimediasi clathrin
Ikarugamisin In vitro (H1299sel) Akut menghambat clathrin-mediated endositosis lihat
(CME)
Dyasore,Dygo 4a,Dygo 6a SAYAN vitro SAYAmenghambat secara khusus dinamin teks
Danclathrin-endositosis yang dimediasi
Latrunculintempat sampah vitroMenghambat Entri yang dimediasi G lyssavirus lihat
kelelawar Australia ke dalam sel
HEK293T melalui depolimerisasi aktin
teks

lihat

teks

SSAA09E3 In vitro (kecilmolekul ditambahkan ke 293 Mencegah fusi membran SARS-CoV-2 lihat teks
sel T dan Vero) dengan membran sel inang
Inhibitor RNA polimerase (RdRp) yang bergantung pada RNA virus
Setrobuvir, IDX-184,YAK SAYAN vitro MengikatTHai Rp rapat Dan karena itu lihat teks
mungkinkontra-mendikte fungsi polimerase
Penghambat Cathepsin L
SSAA09E1, Oxocarbazate, MDL- In vitro (293 Tsel) Memblokir SARS CoV-2pintu masuk lihat teks, [169]
28170,K11777, EST
Inhibitorjalur seluler yang dibentuk kembali oleh infeksi SARS-CoV-2 PladienolidaB manusia)
Cycloheximide In vitro (se2-Deoksi-D-
(sel Caco2 manusia) l glukosa
Ca (sel Caco2 manu
Emetin In vitro co2
(sel Caco2 manusia)
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman1

Menghambatelongasi translasi dan replikasi SARS-CoV-2 lihat teks lihat teks lihat teks lihat
Menghambat replikasi protein ribosom S14 dan SARS-CoV-2 40S
Menghambat faktor splicing SF3B117 dan replikasi SARS-CoV-2 teks
Memblokir glikolisis dan menghambat SARS-CoV-2replikasi
 Trougakoet al. J Biomed (2021)
Tabel 2 (lanjutan)
Intervensi BelajartypeBiologis
Ribavirin In vitro
(sel Caco2 manusia)
NMS-873 In vitro
(sel Caco2 manusia)
ANG(1–7) peptida
Angiotensin 1–7,TXA127 Sedang berlangsungklinis fase 3uji coba
tidak ada riwayat SARS, COVID-19 atau kontak dengan
individu yang menderita SARS dan/atau COVID-19; sel T
ini menargetkan (antara lain) protein N SARS-CoV-2
[136]. Secara konsisten, ditemukan bahwa CD4 S-
+ luas
reaktif Sel T pada donor sehat yang tidak terpajan SARS-
CoV-2 bereaksi terutama terhadap epitop protein C-
terminal S, yang menunjukkan homologi yang lebih tinggi
terhadap lonjakan glikoprotein virus korona endemik
manusia versus epitop N-terminal. Selain itu, garis sel T
S-reaktif yang dihasilkan dari donor sehat yang tidak
terpapar SARS-CoV-2-naif SARS-CoV-2
ditemukan untuk merespon mirip dengan protein S (C-ter-
minus) dari coronavirus endemik manusia OC43 dan
229E dan, cukup menarik, dari SARS-CoV-2,
menunjukkan kemungkinan adanya sel T S-cross-reaktif ,
mungkin dihasilkan selama infeksi masa lalu dengan virus
corona endemik [137]. Kehadiran sel T reaktif silang
protein S dalam porsi yang signifikan dari populasi umum
sangat penting karena selain memengaruhi dinamika
pandemi saat ini, hal itu mungkin juga memiliki implikasi
penting untuk desain dan analisis COVID-19 yang akan
datang. uji coba vaksin.
Menuju pengembangan vaksin yang efektif, sangat
menggembirakan bahwa SARS-CoV-2 kemungkinan
bermutasi secara perlahan dengan sebagian besar
varian dengan perubahan asam amino pada RBD
menjadi kurang menular [138]. Meskipun demikian,
varian yang berdampak pada infektivitas virus seperti
mutasi D614G yang mengubah kebugaran SARS-CoV-
2 dengan meningkatkan replikasi ex vivo dan transmisi
in vivo [139–141] atau lainnya (misalnya, varian
A475V, L452R, V483A, F490L) yang memengaruhi
reaktivitas terhadap antibodi penawar dan serum dari
pasien yang sembuh [141,142] sudah muncul. Selain itu,
ditemukan bahwa sebagian besar penghapusan glikosilasi
kurang menular, sedangkan penghapusan glikosilasi N331
dan N343 secara drastis mengurangi infektivitas,
selanjutnya mendukung pentingnya glikosilasi untuk
infektivitas virus; terutama, N234Q sangat resisten
terhadap antibodi penawar, sedangkan N165Q menjadi
lebih sensitif [142]. Oleh karena itu, diperlukan
pemantauan ketat terhadap varian novel SARS-CoV-2
dengan kemungkinan keunggulan kebugaran.
Halaman1
kemanjuran Referensi
Menghambat inosine monophosphate lihat teks
dehydrogenase dan replikasi SARS-CoV-
2 lihat teks
Menghambat replikasi AAA ATPase
p97 dan SARS-CoV-2
Tidak dikenal [170,171]
Kesimpulan
COVID-19 adalah penyakit dua fase yang ditandai dengan
(fase 1) penyebaran virus yang cepat karena ekspresi yang
dariACE2,TMPRSS2DanCTSB/Lgen (bersama
dengan reseptor alternatif lain dan/atau faktor perlekatan)
di jaringan saluran pernapasan dan saluran cerna, serta
oleh (fase 2) tuan rumah- [143], dan mungkin seks- [144]
dan/atau spesifik usia [145,146] respons imun inflamasi
yang tidak terkendali yang mendorong peradangan agresif,
hiper-sitokinemia, dan (karena organotropisme SARS-
CoV-2 yang luas) kerusakan jaringan kolateral dan
kegagalan sistemik karena ketidakseimbangan
sumbu ACE/ANGII/AT1R dan ACE2/ANG(1–7)/MASR
pensinyalan. Gagasan yang dibahas memberikan dasar
sumber daya untuk (A) investigasi masa depan
patogenesis COVID-19 dan (B) kemungkinan pendekatan
terapi kombinasi (Tabel1); daftar perawatan potensial
yang disetujui non-FDA dan FDA yang menargetkan
mekanisme spesifik yang
kemungkinan memediasi komplikasi COVID-19
dilaporkan dalam Tabel2,3masing-masing.
Disarankan agar berbasis bukti (yaitu, dari model pra-
klinis dan uji klinis) penggunaan pendekatan/obat
terapeutik spesifik yang menargetkan modul dalam
jalur.1–12(Meja1) ditunjukkan pada Gambar.1Dan2,
dapat menyediakan sarana yang memungkinkan untuk
meringankan komplikasi COVID-19 yang mengancam
jiwa. Selain itu, muncul masalah keefektifan
pengobatan plasma pemulihan pada pasien COVID-19
yang parah [147]; durasi persistensi antibodi anti-
SARS-CoV-2 pada pasien sembuh COVID-19 ringan
atau berat [148] dan kemungkinan pengembangan auto-
antibodi melawan IFN tipe I
[131] atau kesalahan bawaan dari kekebalan IFN tipe I
[132] pada pasien dengan COVID-19 yang mengancam
jiwa harus diselidiki lebih lanjut dan ditangani dalam
uji coba terkontrol acak yang didukung secara
memadai. Terakhir, mengingat fakta bahwa COVID-19
memiliki komponen yang berkaitan dengan usia
[145,146], karena komplikasi klinis sebagian besar
berkembang pada lansia dan pada pasien dengan
penyakit tidak menular (terkait usia), upaya tambahan
juga harus fokus pada jalur yang dilaporkan menjadi
tidak berfungsi.
Tabel 3 Obat/terapi yang disetujui FDA yang kemungkinan dapat menargetkan siklus hidup SARS-CoV-2 dan/atau komplikasi COVID-19 (lihat juga, Tabel1)

Intervensi Kategori obat Indikasi yang disetujui Kemanjuran biologis dan / atau Kejadian buruk yang serius Referensi
klinis
Penekanan ekspresi gen ACE2
internalisasi protein SARS-Cov-2
Dutasterida 5-a reduktase inhibitor Jinakhiperplasia prostat Mengurangi
S in vitro ACE2 dan Tidak ada yang dilaporkan [172,173]
Anti-TNFagen Monoklonal antibodiAutoimun penyakitLebih rendah kejadian COVID-
Infeksi serius, gangguan [174–176]
19 penyakit pada pasien dengan
demielinasi, lupus yang
Inflammatory Bowel Disease
diinduksi obat, dapat
(Studi kohort retrospektif dan
meningkatkan risiko
database SECURE-IBD)
keganasancies
Penekanan ekspresi gen TMPRSS2
Anti-TNFagen Monoklonal antibodiAutoimun penyakitLebih rendah kejadian COVID- Infeksi serius, gangguan [174–176]
19 penyakit pada pasien dengan demielinasi, lupus yang
Inflammatory Bowel Disease diinduksi obat, dapat
(Studi kohort retrospektif dan meningkatkan risiko
database SECURE-IBD) keganasancies
Homoharringtonine (Omacetax- Terjemahan proteinpenghambat Mieloid kronisleukemiaMengurangi pseudoviral SARS-CoV-2 Mielosupresi [177–180]
saya) masuk, in vitro
Verteporfin Fotosensitizeruntuk Subfovealneovaskular Mengurangi entri pseudoviral Visualgangguan [177–180]
fotodinamikterapi koroidallarisasi SARS-CoV-2, in vitro
Cilnidipin saluran kalsiumpemblokir Hipertensi Mengurangi pseudoviral SARS- Tidak adadilaporkan [177–180]
CoV-2
masuk, in vitro
Dasatinib Tirosin kinaseinhibitorCronic leukemia myeloid, leukemia Mengurangi entri pseudoviral Sitopenia, pleuraefusi [177–180]
limfoblastik akut SARS-CoV-2, in vitro
Venetoclax BCL-2 selektifinhibitorCronic leukemia limfositik, limfoma Mengurangi entri pseudoviral Neutropenia, limfopenia, reaktivasi [177–180]
limfositik kecil SARS-CoV-2, in vitro hepatitis B, interaksi dengan
inhibitor CYP3A danazitromisin

Penghambatan protease TMRPSS2

NafamostatmesylateSerine
Penghambatan endositosis yang dimediasi clathrin
UmifenovirAntiviral
Klorpromazin Antipsikotik
virus
Penghambatan protease utama virus
Glecaprevir
proteasepenghambatPankreatitis,
Antivirus
antikoagulan selama
pengobatan suportif sirkulasi
ekstrakorporeal
Influenza A danKombinasi Bits dengan lopina-
Skizofrenia, bipolargangguanIn
HepatitisCBinds
Menghambat entri S-mediated Berdarah [181,182]
SARS-CoV-2 ke dalam sel
inang, in vitro
vir/ritonavir Hepatotoksisitasdalam [183,184]
berakhir dengan hasil yang kombinasi dengan
lebih baik pada pasien COVID- lopinavir/ritonavir
19 dibandingkan hanya
lopinavir/ritonavir
penghambatan vitro replikasi Parkinsonisme,hipotensi [185,186]
tiondari virus corona
in vitro
dengan afinitas tinggi untuk
protease utama SARS-CoV-2
dan menghambatnya, secara
 Trougakoet al. J Biomed (2021) Halaman
[187]
Tidak adadilaporkan
 Trougakoet al. J Biomed
Tabel 3 (lanjutan)
Intervensi Kategori obat Indikasi yang disetujui Kemanjuran biologis dan / atau Kejadian buruk yang serius Referensi
klinis
protease utama SARS-CoV-2
Maraviroc Antivirus Virus Imunodefisiensi Manusia dan menghambatnya,
Mengikat dengan afinitassecara
tinggi Tidak ada yang dilaporkan [187]
Penghambatan RNA-dependent RNA polimerase (RdRp) virus in vitro
Ribavirin Antivirus Infeksi Respiratory Syncytial Neutropenia, lihat teks, [188]
Virus, Hepatitis C, beberapa Mengikat RdRp SARS-CoV-2 trombositopenia,toksisitas
demam berdarah virus dengan erat di dalam tabung, neuropsikiatrik

(2021)
menekan-nya fungsi
RemdesivirAntiviral Obat antivirus spektrum luastion Mengikat RdRp SARS-CoV-2 Hepatotoksisitas, nefrotoksisitas melihatText, [184]
dengan erat di dalam tabung,
bertentangan-nya fungsi
Sofosbuvir Antivirus HepatitisC Mengikat RdRp SARS-CoV-2 Tidak adadilaporkan lihat teks
dengan erat di dalam tabung,
bertentangan-nya fungsi
Galidesivir Antivirus HepatitisC Mengikat RdRp SARS-CoV-2 Tidak adadilaporkan lihat teks, [184]
dengan erat di dalam tabung,
bertentangan-nya fungsi
Tenofovir Antivirus HepatitisB, Human Mengikat RdRp SARS-CoV-2 Ginjaldan tulangtoksisitas lihat teks, [189]
Immunodeficiency Virus dengan erat di dalam tabung,
bertentangan-nya fungsi
Favipiravir Antivirus Influenza Meningkatkan pemulihan klinis Teratogenisitas,embriotoksisitas [190]
7 hari dan mengurangi demam,
batuk, danmasalah pernapasan
pada pasien COVID-19
Penghambatan polimerisasi tubulin
Colchicine Antiinflamasi Asam urat, penyakit rematik, Meningkatkan waktu untuk Diare lihat teks, [191]
perikarditis penurunan klinis pada pasien
COVID-19
Penghambatan kompartemen endosomal / lisosomal
Klorokuin Anti-malaria Malaria, COVID Gagal jantung,retinotoksisitas lihat teks, [184,192]
Hidroksiklorokuin lupuseritematosus,artritis reumatoid 19pengurangan/penghilangan
beban dengan hidroksikloro-
Penghambat kina
Cathepsin L
Teikoplanin Antibakteri Bakteri gram positif Menghambat SARS Cov-2siklus Tidak adadilaporkan [190,193]
(Methicillin-resistant replikasi in vitro
Staphylococcus aureus,
Enterococcus faecalis)
Antioksidan

Halaman
TimokuinonTe Nutrisisuplemen Stres oksidatif, defisiensi Kombinasi dari 3 senyawa Tidak adadilaporkan [194]
lur vitamin tersebut dapat mencegah
VitD3 ciency dan/atau menurunkan tingkat
keparahan infeksi SARS-CoV-2.
melalui aktivasi faktor transkripsi
Nrf2
 Trougakoet al. J Biomed
Tabel 3 (lanjutan)
Intervensi Kategori obat Indikasi yang disetujui Kemanjuran biologis dan / atau Kejadian buruk yang serius Referensi
klinis
Seng Suplemen nutrisi Stres oksidatif, defisiensi seng Perbaikan klinis pada COVID- Tidak ada yang dilaporkan [195,196]
19pasien
Penangkal radikal bebas
Ergothioneine Suplemen nutrisi Stres oksidatif Potensi pengurangan keparahan Tidak ada yang dilaporkan [197]
dan kematian penyakit COVID-19

(2021)
Imunoterapi untuk mengurangi "badai sitokin"
Tocilizumab IL-6monoklonal pemblokiran Jaringan ikatpenyakit Perbaikan yang cepatsecara klinis Neutropenia,trombositopenia [198]
reseptorantibodi dan
pengukuran laboratorium
hiperinflamasi pada pasien rawat
inap dengan COVID-19
Mengurangi risiko ventilasi
mekanis invasif atau kematian
pada pasien dengan pneumonia
COVID-19 yang parah
Sarilumab IL-6monoklonal pemblokiran Rheumatoidradang sendi Peningkatan cepat dalam Neutropenia, [199]
reseptorantibodi pernapasanfungsi dan trombositopenia,infeksi saluran
normalisasi penanda inflamasi pernapasan atas dan saluran
kemih
Deksametason Kortikosteroid Berbagai medismenggunakan Peningkatan jumlah Acne, [161]
hari bebas ventilator pada insomnia,ayertigo,ditingkatkann
pasien COVID-19 dengan ARDS afsu makan, penambahan berat
badan, depresision
Angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibitor dan angiotensin II type 1 receptor (AT2R1) blocker
KARTU ASinhibitor Anti-hipertensi Hipertensi Mengurangi risiko kematian 28 hari angioedema,anemia [200–203]
di antara pasien COVID-19 yang
dirawat di rumah sakit dengan
hipertensi dan arteri koroner
yang hidup
berdampinganpenyakit
Menurunkan angka kematiandari
COVID-19
AT1Rpemblokir Anti-hipertensi Hipertensi Menurunkan angka kematian Edema angioneurotik, anemia, [200–203]
akibat COVID-19 kerusakan hati,
pasien dengan hipertensi ginjalkegagalan, kejengkelan
angina danmigrain

Halaman
 Trougakoet al. J Biomed (2021)
selama penuaan (misalnya, penurunan fungsi
proteasome yang menyebabkan presentasi antigen
MHC virus yang diminimalkan, penuaan kekebalan,
peningkatan peradangan terkait usia, sumbu pengaturan
ACE/ANGII/AT1R dan ACE2/ANG(1–7)/MASR yang
tidak seimbang, dll.) dan kemungkinan membesar-
besarkan komplikasi klinis COVID-19 yang parah.
Singkatan
ACE: Enzim pengonversi angiotensin; ACE2: Enzim pengonversi angiotensin
2;AGT: Angiotensinogen; ANGII: Angiotensin II; ARDS:Aimut-
imutRsindrom gangguan pernapasan; AT2R1: reseptor ANGII tipe 1; ATR2:
reseptor ANGII tipe 2; COVID-19: Penyakit Coronavirus 2019; CTSB: Cathepsin
B; CTSL: Cathepsin L; HIV: Virus imunodefisiensi manusia; IFN: Interferon;
MASR: MAS reseptor yang mempromosikan vasodilatasi; Mpro: Utama virus
protease; NRP1: Neuropilin-1; RAS: Sistem renin-angiotensin; RdRp: RNA
polimerase yang bergantung pada RNA; RBD: Domain pengikat reseptor; S:
Protein lonjakan; SARS-CoV-1: sindrom pernapasan akut parah coronavirus 1;
SARS-CoV-2: sindrom pernapasan akut coronavirus 2; TMPRSS2: Protease serin
transmembran 2; TNF: Faktor nekrosis tumor.
Terima kasih
Tak dapat diterapkan.
Kontribusi penulis
IPT merancang garis besar tinjauan dan menulis draf pertama. IPT dan MAD
mengkoordinasikan revisi berikutnya dan memperbarui naskah. KS, ET, OET, EA,
DP, EK Dan GNP berkomentar DanRdirevisi itu naskah. Semua penulisRead
dan menyetujui naskah akhir.
Pendanaan
Tak dapat diterapkan.
Ketersediaan data dan bahan
Tak dapat diterapkan.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Tak dapat diterapkan.
Persetujuan untuk publikasi
Tak dapat diterapkan.
Kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing
untuk artikel ini.
Detail penulis
Kapodistrian Universitas dariAlalu,
1 Jurusan Biologi Sel dan Biofisika Fakultas Biologi Nasional dan
15784Alalu, Yunani. 2 Departemen KlinisTpengobatan, Sekolah
dariMobat, Nasional DanKapodistrian Uni-
ayersity dariAlalu, 11528Alalu, Yunani. 3 Departemen dari Satwa Dan
Fisiologi Manusia,Fbudaya dari Biologi, Nasional DanKapodistrian
Universitas dariAlalu, 15784Alalu, Yunani. 4 Departemen dariHygya,
Epidemiologi DanMStatistik medis, Sekolah dariMobat, Nasional
DanKapodistrian Universitas dariAkemudian, 11527Alalu, Yunani. 5 Manusia
Retrovirus Bagian, NasionalCancerSAYAInstitut, Frederick, MD 21702, AS.
Diterima: 5 Oktober 2020 Diterima: 23 Desember 2020
Referensi
1. Huang C, Wang Y, Li X, dkk. Gambaran klinis pasien yang terinfeksi
novel coronavirus 2019 di Wuhan, China. Lanset. 2020;395:497–506.
2. Gao Y, Yan L, Huang Y, dkk. Struktur polimerase RNA yang bergantung
pada RNA dariBERSAMAVID-19 virus. Sains. 2020;368:779–82.
3. Mahase E. Covid-19: perawatan apa yang sedang diselidiki? BMJ.
2020;368:m1252.
Halaman1
4. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, dkk. Entri sel SARS-CoV-2
tergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan diblokir oleh yang terbukti
secara klinis protease penghambat.Celo. 2020;8674(20):30229–34.
https://doi. org/10.1016/j.cell.2020.02.052.
5. Lan J, Ge J, Yu J, dkk. Struktur domain pengikat reseptor lonjakan SARS-
CoV-2 yang terikat pada reseptor ACE2. Alam. 2020.https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2180-5.
6. Hoffmann M, Kleine-WeberH, Pohlmann SA. Situs pembelahan
multibasa pada protein lonjakan SARS-CoV-2 sangat penting untuk
infeksi sel paru-paru manusia.MolCelo. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.022.
7. Cantuti-Castelvetri L,HAIjha R,Pedro LD, et Al. Neuropilin-1
memfasilitasi entri sel SARS-CoV-2 dan menyediakan jalur yang
memungkinkan ke sistem saraf pusat. BioRxiv. 2020.https://doi.
org/10.1101/2020.06.07.137802.
8. Cuervo NZ, Grandvaux N. ACE2: bukti peran sebagai reseptor masuk
untuk SARS-CoV-2 dan implikasinya pada penyakit penyerta. Elif.
2020;9:61390.
9. QiaoJ, LiW, BaoJ,PengQ,WenD,WangJ, MatahariB.TDia ekspresi
reseptor SARS-CoV-2 ACE2 dan CD147, dan protease TMPRSS2 pada
sel otak manusia dan tikus serta jaringan otak tikus. Biochem
Biophys Res Commun. 2020;S0006–291X(20)31783–6.
10. Kuba K, Imai Y, Penninger JM. Enzim pengubah angiotensin 2 pada
penyakit paru-paru. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:271–6.
11. Bindom SM, Lazartigues E. Sisi manis ACE2: bukti fisiologis untuk peran
dalam diabetes. Endokrinol Sel Mol. 2009;302:193–202.
12. Imai Y, Kuba K, Ohto-Nakanishi T, Penninger JM. Enzim pengubah
angiotensin 2 (ACE2) dalam patogenesis penyakit. Circ J. 2010;74:405–10.
13. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, dkk. Karboksipeptidase terkait
enzim pengubah angiotensin baru (ACE2) mengubah angiotensin I
menjadi angiotensin 1–9. Sir Res. 2000;87(5):E1–9.
14. TipniSSR,HoopRNM,HydeR,KarraNe,ChristieG,TurneRAJ. Homolog
manusia dari enzim pengubah angiotensin. Kloning dan
fungsionalexptekananAS Akaptopril-
insensitifekarbohidratoksipeptidase. J Biol Kimia. 2000;275(43):33238–43.
15. Li XC, Zhang J, Zhuo JL. Sumbu vasoprotektif dari sistem renin-
angiotensin: relevansi fisiologis dan implikasi terapeutik pada penyakit
kardiovaskular, hipertensi, dan ginjal. Pharmacol Res.2017;125:21–
38.
16. Hashimoto T, Perlot T, Rehman A, dkk. ACE2 menghubungkan
malnutrisi asam amino dengan ekologi mikroba dan radang usus. Alam.
2012;487:477–81.
17. Gkogkou E, Barnasas G, Vougas K, Trougakos IP. Meta-analisis profil
ekspresi ACE2 dan TMPRSS2, reseptor antiinflamasi diduga dan protease
primer SARS-Cov-2 dalam sel manusia, dan identifikasi modulator
diduga. Redoks Biol. 2020;36:101615.
18. MataharinyamukW,HuanGN,BecaviNC,eTAl.SARS-CoV-
2masukyfaktorsangat diekspresikan dalam sel epitel hidung
bersama dengan imun bawaangenS.NaTAkuD.2020.
https://doi.org/10.1038/s4159
1-020-0868-6.
19. ZieglerCGK, Allon SJ, et Al. SARS-CoV-2ReceptorACE2 adalah sebuah
gen terstimulasi interferon dalam sel epitel saluran napas manusia dan
terdeteksi secara spesifik sel himpunan bagian lintas tisu.Celo.
2020;181(1016–1035):e19.
20. TangD,ComishP,Kang R.TDia keunggulan dariBERSAMAVID-19
penyakit. Patog PLoS. 2020;16:e1008536.
21. Marin GH. Faktadan refleksi tentang COVID-19 dan obat anti-
hipertensi. Obat DiskovTdia. 2020.
https://doi.org/10.5582/ddt.2020.01017.
22. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-angiotensin-
aldosteron sistem pemblokir Dan ituRApakah K dariBERSAMAVID-19. N
Inggris JMed. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006923.
23. Kuba K, Imai Y, Rao S, dkk. Peran penting enzim pengonversi
angiotensin 2(ACE2) di dalam SARS diinduksi oleh virus corona
paru-paru cedera. NatMed. 2005;11:875–9.
24. Bao L, DengW, HuangB, et Al.TDia patogenisitas dari SARS-CoV-2
pada tikus transgenik hACE2. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/s4158 6-020-2312-y.
25. Imai Y, Kuba K, Rao S, dkk. Enzim pengubah angiotensin 2 melindungi
dari gagal paru akut yang parah. Alam. 2005;436:112–6.
26. Sun Y, Guo F, Zou Z, dkk. Nanopartikel kationik secara langsung
mengikat enzim pengubah angiotensin 2 dan menginduksi cedera paru
akut pada tikus. Bagian SeratKexicol. 2015; 12:4.
Trougakoet al. J Biomed (2021)
27. Wong CK, LamCW,Wkamu AK, et Al.Plasma inflamasiCytokines dan
kemokin di dalam berat akutRpernafasan sindroma. Klinik
ExpSAYAmmunol.2004;136:95–103.
28. YoshikawaT,HsakitT, LiK,Peter CJ,TsengCT. Berat akutRsindrom
pernapasan (SARS) sitokin epitel paru yang diinduksi virus corona
memperburuk patogenesis SARS dengan memodulasi fungsi intrinsik
makrofag yang berasal dari monosit dan sel dendritik. J Virol.
2009;83:3039–48.
29. Herold S, Becker C, Ridge KM, Budinger GR. Cedera paru-paru yang
diinduksi virus influenza: patogenesis dan implikasi untuk pengobatan.
Eur Respir J.2015;45:1463–78.
30. Channapannavar R,Fehr AR,Vijay R,Mack M, ZhaoJ,Meyerholz DK,
Perlman S. Interferon tipe I yang tidak teregulasi dan respons
monosit-makrofag inflamasi menyebabkan pneumonia yang
mematikan pada tikus yang terinfeksi SARS-CoV.Celo Tuan
rumahMmikroba. 2016;19:181–93.
31. Puelles VG,Lütgehetmann Μ, et Al. Multiorgan DanRakhir tropisme
SARS-CoV-2. N Inggris JMed. 2020.
https://doi.org/10.1056/NEJMc20114 00.
32. Su H, Yang M, dkk. Analisis histopatologi ginjal dari 26 temuan
post-mortem pasien dengan COVID-19 di Cina. Ginjal
Int.2020;S0085–2538(20):30369.
33. Wolfel R,Corman VM, GuggemoW, et Al.Virologis penilaian pasien
rawat inap dengan COVID-2019. Alam. 2020.https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2196-x.
34. Chang L, Zhao L, Gong H, Wang L, Wang L. Sindrom pernapasan akut
parah coronavirus 2 RNA terdeteksi pada donor darah. Emerg Menginfeksi
Dis. 2020.https://doi.org/10.3201/eid2607.200839.
35. ChenW, LanY,Yuan X, et Al. Terdeteksi nCov-2019 virus RNA di
dalam darah merupakan indikator kuat untuk keparahan klinis
lebih lanjut. Muncul Mikroba Menginfeksi. 2020;9:469–73.
36. Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, dkk. SARS-CoV-2 menginfeksi
secara produktif manusia usus enterosit. Sains. 2020.
https://doi.org/10.1126/ science.abc1669.
37. Buscarini E, Manfredi G, dkk. Gejala GI sebagai tanda awal COVID-19
pada pasien Italia yang dirawat di rumah sakit. Usus.
2020.https://doi.org/10.1136/gutjn
l-2020-321434.
38. Wong SH, Lui RN, Sung JJ. Covid-19 dan sistem pencernaan. J
Gastroenterol Hepatol. 2020.https://doi.org/10.1111/jgh.15047.
39. Zhou J, Li C, dkk. Infeksi kelelawar dan organoid usus manusia oleh
SARS-CoV-2. NatMed. 2020. https://doi.org/10.1038/s4159
1-020-0912-6.
40. Matahari SH, ChenQ, Gu HJ, et Al. A mouse model dari SARS-CoV-
2 infeksi dan patogenesis.Celo Tuan rumahMmikroba. 2020;S1931–
3128(20):30302–4.
41. WuZH, YangDL. Sebuah meta-analisis dampak COVID-19 pada
disfungsi hati. Eur J Med Res. 2020;25(1):54.
42. Sharma A, Jaiswal P, Kerakhan Y, dkk. Penyakit hati dan hasil di
antara pasien rawat inap COVID-19—tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Ann Hepatol. 2020;S1665–2681(20):30188–95.
43. ZhongP,XkamuJ,YangD, et Al.BERSAMAterkait VID-19 pencernaan dan
cedera hati: gambaran klinis dan mekanisme potensial. Target
Transduksi Sinyal Ada. 2020;5(1):256.
44. Abdullah S, Husain A,AzimD, Abdullah eh, Elawamy H, Nasim S,KumarS,
Naveed H. Cedera hati yang diinduksi COVID-19: tinjauan sistematis
dan meta-analisis.Cureus. 2020;12(10):e10923.
45. Coate KC, Cha J, Shrestha S, dkk. Faktor entri sel SARS-CoV-2 ACE2 dan
TMPRSS2 diekspresikan dalam mikrovaskulatur dan duktus manusia
pankreas Tetapi adalah bukan diperkaya di dalam β sel.CeloMetab.
2020. https
://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.11.006.
46. Kusmartseva SAYA,WkamuW, SyedF, et Al. Ekspresi dari SARS-CoV-2
faktor masuk di pankreas donor organ normal dan individu dengan
COVID-19.CeloMetab. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.11.005.
47. Sumners C, Horiuchi M, Widdop RE, McCarthy C, Unger T, Steckelings
UM. Lengan pelindung sistem renin-angiotensin pada penyakit
neurologis. Klinik ExpPbahayakolPhysiol. 2013;40(8):580–8.
48. Bennion DM, Haltigan E, RegenhardtRW, Steckeling UM, Sumner C.
Mekanisme neuroprotektif sumbu ACE2-angiotensin-(1–7)-Mas pada stroke. Curr
Hypertens Rep. 2015a;17(2):3.
49. Zhou Z, Kang H, Li S, Zhao X.Memahami karakteristik neurotropik
SARS-CoV-2: dari manifestasi neurologis COVID-19 hingga mekanisme
neurotropik potensial. J Neurol. 2020;267(8):2179–84.
Halaman1
50. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, dkk. SARS-CoV-2 menargetkan
neuron 3D manusia otak organoid. EMBOJ. 2020.
https://doi.org/10.15252/ embj.2020106230.
51. Pellegrini L, Albecka A, Mallery DL, dkk. SARS-CoV-2 menginfeksi
pleksus koroid otak dan mengganggu penghalang darah-CSF di organoid
otak manusia.Celo TangkaiCelo. 2020;27:951.
52. Iadecola C, Anrather J, Kamel H. Efek COVID-19 pada sistem
saraf.Celo. 2020;183(1):16-27.e1.
53. Moore JB, Hune CH. Pelepasan sitokinsindrom pada COVID-19 yang
parah. Sains. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abb8925.
54. Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C. A mengamuk melalui
tubuh. Sains. 2020;368:356–60.
55. Callaway e.TDia balapanFatau virus corona vaksin: AGraphical
memandu. Alam. 2020a;580(7805):576–7.
56. GaHaiQ,BaHaiL,eTAl.rapiDpengembangTHaiFANnonaktifkanDkandi
dat vaksinefoRSARS-CoV-2.Sainse.2020. https://doi.org/10.1126/
science.abc1932.
57. Yu J, Tostanoski LH, dkk. Perlindungan vaksin DNA terhadap SARS-CoV-2
dirhesuSkeraS.Sainse.2020. https://doi.org/10.1126/scien ce.abc6284.
58. Wang H, Zhang Y, Huang B, dkk. Pengembangan vaksin yang tidak
aktifkandidate,BBIBP-CorV,akalHpotenTPperlindunganlagiTSARS-CoV-
2.Sell.2020;182:713–21.
59. YanGJ,LemahGW,CheNZ,eTAl.
AvaksinetamendapatkantheRBDHaiFthe Protein S dari SARS-CoV-2
menginduksi kekebalan protektif. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2599-8.
60. CorbetTKS,EdwardsDK,LeiTSR,eTAl.SARS-CoV-2mRNAvaksindesain
diaktifkan oleh kesiapan prototipe patogen. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2622-0.
61. AkurcadoNB,ZahNR,KamigmannF,eTAl.Sho tunggalT
Iklan26vaksinmelindungi terhadap SARS-CoV-2 pada kera rhesus.
Alam. 2020.https
://doi.org/10.1038/s41586-020-2607-z.
62. van Doremalen N, Lambe T, Spencer A, dkk. Vaksin ChAdOx1 nCoV-
19 mencegah pneumonia SARS-CoV-2 pada kera rhesus. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2608-y.
63. Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, dkk. Studi fase 1/2 vaksin COVID-
19 RNA BNT162b1 pada orang dewasa. Alam. 2020.https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2639-4.
64. SahiNAS,MuikA,DerhovanessiaNe,eTAl.COVID-
19vaksineBNT162b1memunculkan antibodi manusia dan respons sel T TH
1. Alam. 2020.https
://doi.org/10.1038/s41586-020-2814-7.
65. Keech C, Albert G, Cho I, dkk. Uji coba fase 1–2 rekombinan SARS-CoV-
2spikeProteinnanopartikelevaksine. NEngl JAkuD.2020. https
://doi.org/10.1056/NEJMoa2026920.
66. Kegembiraan vaksin Callaway E. COVID meningkat saat Moderna
melaporkan hasil positif ketiga. Alam. 2020b;587(7834):337–8.
67. Callaway E. Apa arti hasil vaksin COVID Pfizer yang penting bagi
pandemi. Alam. 2020c.https://doi.org/10.1038/d41586-020- 03166-8.
68. Brouwer PJM, Caniels TG, van der Straten K, dkk. Antibodi penetralisir
yang kuat dari pasien COVID-19 menentukan beberapa target
kerentanan.Sainse.2020. https://doi.org/10.1126/science.abc5902.
69. Jkamu
B,ZhanGQ,eTAl.HumaNmenetralkanGantibodiSmenimbulkanDBy
Infeksi SARS-CoV-2. Alam. 2020.https://doi.org/10.1038/s4158 6-
020-2380-z.
70. PintHaiD,ParkYJ,eTAl.Cross-netralisasiHaiFSARS-CoV-2By antibodi
SARS-CoV monoklonal manusia. Alam. 2020.https://doi.
org/10.1038/s41586-020-2349-y.
71. RogerSTF,ZhaHaiF,HuanGD,eTAl.IsolasiNHaiFpotenTSARS-CoAntibodi
penetral V-2 dan perlindungan dari penyakit pada model hewan
kecil.Sainse.2020. https://doi.org/10.1126/science.abc7520.
72. Shi R, Shan C, dkk. Antibodi penetral manusia menargetkan situs
pengikatan reseptor SARS-CoV-2. Alam. 2020.https://doi.org/10.1038/
s41586-020-2381-y.
73. Hansen J, Baum A, Pascal KE, dkk. Studi pada tikus yang dimanusiakan
dan pemulihanmanusiaShasilD ASARS-CoV-2antibodiycocktail.Sainse.
2020.https://doi.org/10.1126/science.abd0827.
74. Cao Y, Su B, Guo X, dkk. Antibodi penetral yang ampuh melawan
SARS-CoV-2 diidentifikasi dengan sekuens sel tunggal throughput tinggi
untuk pemulihanpasien' BselS.Sell.2020;182(1):73-84.e16.
Trougakoet al. J Biomed (2021)
75. BauMA,FultoNBO,WlogAe,eTAl.AntibodiycocktailTHaiSARS-CoProtein
lonjakan V-2 mencegah pelarian mutasi yang cepat terlihat dengan
antibodi individu.Sainse.2020;369(6506):1014–8.
76. BauMA,AjithdosSD,KopiNR,eTAl.REGN-COV2antibodiSPmencegah
dan mengobati infeksi SARS-CoV-2 pada kera rhesus dan hamster.
Sains.2020;370(6520):1110–5.
77. Tortorici MA, Beltramello M, Lempp FA, dkk. Antibodi manusia ultrapoten
melindungi dari tantangan SARS-CoV-2 melalui berbagai
mekanisme.Sainse.2020. https://doi.org/10.1126/science.abe3354.
78. Wu Y, Wang F, Shen C, dkk. Sepasang antibodi penawar manusia
yang tidak bersaing memblokir pengikatan virus COVID-19 ke
reseptornya ACE2. Sains.2020;368:1274–8.
79. Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, dkk. Berpotensi menetralkan dan
melindungi antibodi manusia terhadap SARS-CoV-2. Alam. 2020;584:443–
9.
80. HasanAO, Yakobus BrettCase JB,Winkler ES, et Al. A SARS-CoV-2 model
infeksi pada tikus menunjukkan perlindungan dengan menetralkan antibodi.
Sel. 2020;182(3):744-753.e4.
81. Chen P, Nirula A, Heller B, dkk. Antibodi penetral SARS-CoV-2 LY-
CoV555 di dalam pasien rawat jalan denganBERSAMAVID-19. N
Inggris JMed. 2020. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2029849.
82. JianhuiNyaituJ, LiQ,WkamuJ, et Al. Pembentukan Dan validasi dari
A uji netralisasi pseudovirus untuk SARS-CoV-2. Muncul Mikroba
Menginfeksi. 2020;9(1):680–6.
83. TsebuahCW, Chia WN, Qin X, et Al. A SARS-CoV-2 pengganti virus uji
netralisasi berdasarkan penyumbatan interaksi protein-protein lonjakan
ACE2 yang dimediasi antibodi. Nat Biotechnol. 2020;38(9):1073–8.
84. Monteil V, Kwon H, Prado P, dkk. Penghambatan infeksi SARS-CoV-2
pada jaringan manusia yang direkayasa menggunakan ACE2 manusia yang
larut dalam tingkat klinis. Sel. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.004.
85. AdedejiAO, SeversonW, Jonsson C, SinghK,Weiss SR, Sarafianos SG.
Inhibitor baru dari entri coronavirus sindrom pernapasan akut yang parah
yang bekerja dengan tiga mekanisme berbeda. J Virol. 2013;87:8017–28.
86. Hofmann-Winkler H,MoererHAI, Alt-Epping S, et Al.Camostat mesylate
dapat mengurangi keparahan penyakit coronavirus 2019 sepsis:
pengamatan pertama. Eksplorasi Perawatan Crit. 2020;2(11):e0284.
87. Breining P, Frølund AL, Højen JF, dkk. Camostat mesylate melawan SARS-
CoV-2 DanBERSAMAVID-19-Dasar Pemikiran, dosis Dan keamanan.
Dasar KlinikPharmacol Toksikol. 2020.
https://doi.org/10.1111/bcpt.13533.
88. Glowacka I, Bertram S, Müller MA, dkk. Bukti bahwa TMPRSS2
mengaktifkan protein lonjakan virus korona sindrom pernapasan akut yang
parah untuk fusi membran dan mengurangi kontrol virus oleh respons
imun humoral. J Virol. 2011;85:4122–34.
89. Matsuyama S, Nao N, Shirato K, dkk. Peningkatan isolasi SARS-CoV-2 oleh
sel pengekspres TMPRSS2. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:7001–3.
90. Elkin SR, Oswald NW, Buluh DK,Mettlen M,MacMillan JB, Schmid SL.
Ikarugamycin: penghambat produk alami endositosis yang dimediasi clathrin.
Lalu lintas. 2016;17:1139–49.
91. McCluskey A, Daniel JA, Hadzic G, dkk. Membangun dinasti yang lebih
baik: dyngo senyawa dengan kuat menghalangi dinamin Dan
endositosis.Trafic.2013;14:1272–89.
92. Weir DL, Laing ED, Smith IL,Wang JIKA, BroderCC. Tuan rumah sel
virus entri yang dimediasi oleh glikoprotein amplop lyssavirus G
kelelawar Australia terjadi melalui jalur endositik yang dimediasi
clathrin yang membutuhkan aktin dan Rab5. Virol J. 2014;11:40.
93. Wang S, LiW, Hui H, et Al. Kolesterol 25-Hidroksilase menghambat
SARS-CoV-2 dan coronavirus lainnya dengan menipiskan
kolesterol membran. EMBO J. 2020;39(21):e106057.
94. DaiW, ZhangB, Su H, et Al. Berbasis struktur desain dari antivirus obat
kandidat penargetan itu SARS-CoV-2 utama protease. Sains. 2020.
https:// doi.org/10.1126/science.abb4489.
95. Zhang L, LinD, Matahari X,CurthAS, Drosten C, Sauerhering L, Becker
S, Rox K, Hilgenfeld R. Struktur kristal protease utama SARS-CoV-2
menyediakan a dasarFatau desain dari ditingkatkan α-ketoamid
inhibitor. Sains. 2020.https://doi.org/10.1126/science.abb3405.
96. Hsakit HS,Koke G,Farnung L, Dienemann C,TegunovD, CramerP. Struktur
replikasi polimerase SARS-CoV-2. Alam. 2020.https:// doi.org/10.1038/s41586-020-2368-
8.
97. Elfiky A A.Ribavirin, Remdesivir, Sofosbuvir,Galidesivir,
DanTenofovir terhadap SARS-CoV-2 RNA dependen RNA
polimerase (RdRp): studi docking molekuler. Sains Kehidupan.
2020.https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117592.
Halaman1
98. Beigel JH, Tomashek KM, dkk. Remdesivir untuk pengobatan COVID-19—
pendahuluanReport. N Inggris JMed. 2020.
https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2007764.
99. Grein J, Ohmagari N, dkk. Penggunaan remdesivir yang penuh kasih untuk
pasien dengan beratBERSAMAVID-19. N Inggris JMed. 2020.
https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2007016.
100. CohenJ, KupferschmidtK.“Aayeri,ayeri buruk Lihat"FatauRemdesivir.
Sains. 2020;370(6517):642–3.
101. Kaur R, Kaur G, Gill RK, Soni R, Bariwal J. Perkembangan terbaru
dalam tubulin polimerisasi penghambat: sebuahoverview.eur
JMed kimia 2014;87:89–124.
102. DevauXCA,RolaiNJM,ColsoNP,RaoulTD.NewwawasanSHaiNtheanti-
efek virus klorokuin terhadap coronavirus: apa yang diharapkan untuk
COVID-19?Di dalamT JAntimikrampok Agen.2020.
https://doi.org/10.1016/j. ijantimicag.2020.105938.
103. Blignaut M, Espach Y, van Vuuren M, Dhanabalan K, Huisamen B.
Meninjau kembali efek kardiotoksik klorokuin. Obat
Kardiovaskular Ada. 2019; 33:1–11.
104. Torjesen I. Covid-19: Hydroxychloroquine tidak bermanfaat untuk
rawat inapsabarS,ASKtrialmenemukanS.BMJ.2020;369:m2263.
105. TanGW,CaHaiZ,HaNM,eTAl.HydroxychloroquineSayaNsabarSdenga
nterutama penyakit coronavirus ringan hingga sedang 2019: label
terbuka, uji coba terkontrol secara acak. BMJ. 2020;369:m1849.
106. Frlan R, Gobec S. Inhibitor cathepsin B. Curr Med
Chem.2006;13:2309–27.
107. Aktivitas Wyczałkowska-Tomasik A, Pączek L. Cathepsin B dan L dalam
serumdurianGthehumaNAgingProses:cathepsiN BsebuahD
LSayaNAging. Arch Gerontol Geriatr. 2012;55:735–8.
108. Mareti A, Kritsioti C, Georgiopoulos G, Vlachogiannis NI, dkk. Ekspresi
Cathepsin B dikaitkan dengan pengerasan arteri dan
aterosklerotikpembuluh darahRpenyakite.Uni EropaR
JPputaranCardiol.2019. https://doi.
org/10.1177/2047487319893042.
109. KelleRCW,LoSayaM,LigaNLA,GannagéM,LunemanNJD,MunzC.Reg
ulasi endositosis oleh protein autophagy pada antigen terbatas
MHCPkebencian.BajinganROpiNImunol.2018;52:68–73.
110. Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, Holmes EC, Garry RF.
ProksimaloriginHaiFSARS-CoV-2.NaTAkuD.2020;26:450–2.
111. ZankeRD,CheNW.BerdirirdsebuahDimunoproteasomeshowpeptida
serupaedegradasikekhususanS.Uni EropaR JImunol.2014;44:3500–3.
112. Tsakiri EN, Trougakos IP. Sistem ubiquitin-proteasome yang menakjubkan:
strukturalkomponenSsebuahDimplikasiNSayaNAging.Di
dalamTUlangaySellMolBiol.2015;314:171–237.
113. StratfordFL,ChondrogianniN,TrougakosAKU
P,GonoSES,MemusatkanTAJ. Respon proteasome terhadap interferon-gamma diubah dalam fibroblas
manusia tua. FEB Lett. 2006;580:3989–39894.
114. BojkovAD,KlanNK,KocH B, Lebih luasM,KrauseD,CiesekS,CinatlJ,
Münch C. Proteomik sel inang yang terinfeksi SARS-CoV-2 mengungkapkan target terapi. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/s4158
6-020-2332-7.
115. ZhanGK,PriaGX,LSayaD,YanGJ,KonGJ,HaHaiP,GuHaiT,ZhanGM,
Zhang Y, Zhang C. Angiotensin (1–7) melemahkan perkembangan
cedera ginjal diabetes yang diinduksi streptozotocin lebih baik
daripada blokade reseptor angiotensin. Ginjal Int. 2015;87:359–69.
116. Passos-Silva DG, Verano-Braga T, Santos RA. Angiotensin- (1–7): di
luar aksi kardio-ginjal. Klinik Sci (Lond). 2013;124:443–56.
117. PatelVB,ZhonGJC,GranTMB,OudiTGY.RoleHaiFthe Sumbu
ACE2/Angiotensin 1–7 dari sistem renin-angiotensin pada gagal
jantung. Sir Res.2016;118:1313–26.
118. BennioNDM,HaltigaNe,RegenhardtRW,SteckelingSUM,Sumner
C. Mekanisme neuroprotektif sumbu ACE2-angiotensin-(1–7)-Mas
pada stroke. Curr Hypertens Rep. 2015b;17:3.
119. Alenina N, Xu P, Rentzsch B, Patkin EL, Bader M. Diubah secara
genetikanimalmodelSfoRBuSsebuahDsebuahgiotensin- (1–
7).MantanP Fisik.2008;93:528–37.
120. Varga Z,FlammerAJ, SteigerP, Haberecker M, Andermatt R,
Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H.
Infeksi sel endotel dan endoteliitis pada COVID-19. Lanset.
2020;395:1417–8.
121. Al-Samkari H, Karp Leaf RS, Dzik WH, Carlson JC, Fogerty AE, Waheed
A, GoodarziK, BendapudiP, Bornikova L, Gupta S,LeafD, Kuter DJ,
Rosovsky RP. COVID dan koagulasi: perdarahan dan trombotik
Trougakoet al. J Biomed (2021)
manifestasi infeksi SARS-CoV2. Darah. 2020.https://doi.
org/10.1182/blood.2020006520.
122. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN,
Politou M, Psaltopoulou T, Gerotziafas G, Dimopoulos MA. Temuan
hematologi dan komplikasi COVID-19. Am J Hematol. 2020.https
://doi.org/10.1002/ajh.25829.
123. Ramlall V, etAl. Disfungsi komplemen imun dan koagulasi merugikan
hasil dari SARS-CoV-2 infeksi. NatMed. 2020. https://doi.
org/10.1038/s41591-020-1021-2.
124. MathewD, et Al. Dalam imun pembuatan profil dariBERSAMAVID-19
pasien mengungkapkan berbeda imunotipe dengan terapeutik
implikasi. Sains. 2020;369:eabc8511.
125. Lucas C, dkk. Analisis longitudinal mengungkapkan kesalahan imunologis
pada COVID-19 yang parah. Alam. 2020;584:463–9.
126. Laing AG, dkk. Tanda tangan kekebalan COVID-19 yang dinamis
mencakup asosiasiakalHkotoranRPrognosis.NaTAkuD.2020.
https://doi. org/10.1038/s41591-020-1038-6.
127. Bonam SR, Srini V, Kaveri SV, Sakuntabhai A, Gilardin L, Bayry J.
Imunoterapi tambahan untuk pengelolaan COVID-19 yang sakit
parahsabarS.SellUlangPAkuD.2020. https://doi.org/10.1016/j.
xcrm.2020.100016.
128. Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, dkk. Disregulasi
imun kompleks pada pasien COVID-19 dengan pernapasan
beratfailuulang.SellHosTMikrofonjubah.2020.
https://doi.org/10.1016/j. chom.2020.04.009.
129. Blanco-MelHaiD,Nilsson-
PayanTMENJADI,eTAl.KetidakseimbanganDhosT tanggapanTo SARS-
CoV-2menyetirSpengembangTHaiFCOVID 19.Sell.2020. https://doi.
org/10.1016/j.cell.2020.04.026.
130. WilkAJ,RusagiA,ZhaHaiNQ,eTAl. Asel tunggallatlaSHaiFtheimun
perifere tanggapanSayaNsabarSakalHseveulangCOVID
19.NaTAkuD.2020.https://doi.org/10.1038/s41591-020-0944-y.
131. BastardP,MawarNLB,ZhanGQ,eTAl. Auto-antibodilagiTketike saya
IFNSayaNsabarSakalHhidup-threateingCOVID 19.Sainse.2020. https
://doi.org/10.1126/science.abd4585.
132. ZhanGQ,BastardP,LikamuZ,eTAl.InborNehrorsHaiFketike
SAYAJIKANkebaly masuksabarSakalHhidup-threateingCOVID
19.Sainse.2020. https://doi. org/10.1126/science.abd4570.
133. Rydyznski Moderbacher C, Ramirez CI, Dan JM, dkk. Kekebalan adaptif
Antigen-Spesifik terhadap SARS-CoV-2 pada COVID-19 akut dan
asosiasinyaakalHagesebuahDpenyakitekerasnya.Sell.2020;183(4):996–
1012.
134. Zhang X, Tan Y, dkk. Faktor inang virus terkait dengan hasil klinis
COVID-19. Alam. 2020.https://doi.org/10.1038/s4158 6-020-2355-
0.
135. TDia PEMULIHANCkolaboratif Kelompok. N Inggris JMed. 2020.
https://doi. org/10.1056/NEJMoa2021436.
136. Le Bert N, dkk. Imunitas sel T spesifik SARS-CoV-2 dalam kasus COVID-19
dan SARS, dan kontrol yang tidak terinfeksi. Alam. 2020;584:457–62.
137. Braun J, dkk. Sel T reaktif SARS-CoV-2 pada donor sehat dan pasien
dengan COVID-19. Alam. 2020.https://doi.org/10.1038/s4158 6-020-
2598-9.
138. Kupferschmidt K. Virus pandemi perlahan bermutasi. Tapi apakah itu
penting? Sains. 2020;369(6501):238–9.
139. Plante JA, Liu Y, Liu J, dkk. Mutasi lonjakan D614G mengubah
kebugaran SARS-CoV-2. Alam. 2020.https://doi.org/10.1038/s41586-
020-2895-3.
140. Hou YJ, Chiba S, Halfmann P, dkk. Varian D614G menunjukkan replikasi
yang efisien mantan vivo Dan penularan di dalam vivo. Sains. 2020.
https://doi. org/10.1126/science.abe8499.
141. Korber B, dkk. Melacak perubahan dalam lonjakan SARS-CoV-2:
buktinya D614G meningkat infektivitas dari ituBERSAMAVID-19
virus.Celo.2020;182:812–27.
142. LiQ,WkamuJ,NyaituJ, et Al.TDia dampak dari mutasi di dalam SARS-
CoV-2 paku pada viral infektivitas Dan antigenisitas.Celo.
2020;182(5):1284–94.
143. Brest P, Refae S, Mograbi B, Hofman B, Milano G. Polimorfisme
inang dapat berdampak pada infektivitas SARS-CoV-2. Tren
Genet. 2020;S0168–9525(20):30203–11.
144. Takahashi T, dkk. Perbedaan jenis kelamin dalam respons imun yang
mendasari hasil penyakit COVID-19. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/ s41586-020-2700-3.
145. Mallapaty S. Virus corona paling mematikan jika Anda lebih tua dan
laki-laki—data baru mengungkapkan risikonya. Alam. 2020;585:16–7.
Halaman1
146. Akbar SEBUAH, GilroyDW.Aging kekebalan mungkin
mengesalkanBERSAMAVID-19. Sains. 2020;369:256–7.
147. Liu STH, dkk. Pengobatan plasma konvalesen untuk COVID-19 parah:
kecenderungan skor-cocok kontrol belajar. NatMed. 2020.
https://doi. org/10.1038/s41591-020-1088-9.
148. Terpos E, Mentis A, Dimopoulos MA. Hilangnya antibodi anti-SARS-
CoV-2 diManakBersamavid-19. N Inggris JMed. 2020;383(10):1056.
149. Dai L, dkk. Desain universal vaksin betacoronavirus terhadap COVID-
19, MERS, Dan SARS.Celo. 2020;182:722–33.
150. Wu S, dkk. Dosis tunggal anvaksin vektor adenovirus memberikan
perlindungan terhadap tantangan SARS-CoV-2. Nat Komun.
2020a;11:4081.
151. Zhang NN, et Al. A tahan panas mRNA vaksin melawanBERSAMAVID-
19.Celo.2020;182:1271–83.
152. ekurcaci KM, et Al.Vaccines penargetan SARS-CoV-2Tested di dalam
manusia. NatMed. 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-
1048-4.
153. Chi X, dkk. Antibodi manusia yang menetralkan berikatan dengan
domain N-terminal dari itu Paku protein dari SARS-CoV-2. Sains.
2020. https://doi. org/10.1126/science.abc6952.
154. Anna Z, Wec AZ, dkk. Netralisasi luas virus terkait SARS oleh manusia
monoklonal antibodi. Sains. 2020;369:731–6.
155. Zost SJ, dkk. Isolasi cepat dan pembuatan profil panel beragam antibodi
monoklonal manusia yang menargetkan protein lonjakan SARS-CoV-2.
Nat Med. 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0998-x.
156. ArvinAM, dkk. Perspektif tentang potensi peningkatan SARS-
CoV-2 yang bergantung pada antibodi. Alam. 2020;584:353–
63.
157. Chan KK, dkk. Merekayasa ACE2 manusia untuk mengoptimalkan
pengikatan ke spike protein dari SARS virus corona 2. Sains.
2020;369:1261–5.
158. Maisonnasse P, dkk. Penggunaan hidroksiklorokuinterhadap infeksi
SARS-CoV-2 pada primata non-manusia. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/ s41586-020-2558-4.
159. Hoffmann M, dkk. Chloroquine tidak menghambat infeksi sel paru-
paru manusia dengan SARS-CoV-2. Alam.
2020.https://doi.org/10.1038/s4158 6-020-2575-3.
160. Angus DC, dkk. Efek darihidrokortison pada mortalitas dan dukungan
organ pada pasien dengan COVID-19 parah: uji klinis acak domain
kortikosteroid REMAP-CAP COVID-19. JAMA. 2020.https://doi.
org/10.1001/jama.2020.17022.
161. Tomazini BM, dkk. Efek deksametason pada hari hidup dan bebas
ventilator pada pasien dengan sindrom gangguan pernapasan akut
sedang atau berat dan COVID-19: uji klinis acak CoDEX. JAMA.
2020.https://doi.org/10.1001/jama.2020.17021.
162. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 30 Agustus–2022 30
Januari) Uji Coba Fase III vaksin COVID-19 vektor adenovirus pada
dewasa 18 tahun tua Dan di atas. Pengenal: NCT04526990.
https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT04526990.
163. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 31 Agustus–2021 1 Mei) Uji
klinis efikasi, keamanan, dan imunogenisitas vaksin Gam-COVID-vac
terhadap COVID-19 (RESIST). Pengenal: NCT04530396.https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04530396.
164. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 Juli 16–2021 September
16) Sebuah studi untuk mengevaluasi kemanjuran, keamanan, dan
imunogenisitas vaksin SARS-CoV-2 (Vero Cell) yang tidak aktif pada
populasi sehat berusia 18 tahun ke atas (COVID-19). Pengenal:
NCT04510207.https://klini caltrials.gov/ct2/show/NCT04510207.
165. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 Juli 21–2021 Oktober) Uji
klinis kemanjuran dan keamanan vaksin COVID-19 (tidak aktif) yang
diserap Sinovac pada profesional perawatan kesehatan (PROFISCOV).
Pengenal:
NCT04456595.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456595.
166. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 Juli 27–2022 Oktober 27)
Sebuah studi untuk mengevaluasi kemanjuran, keamanan, dan
imunogenisitas vaksin mRNA-1273 pada orang dewasa berusia 18 tahun
ke atas untuk mencegah COVID-19. Pengenal:
NCT04470427.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04470427.
167. Khan A, Benthin C, Zeno B, dkk. Uji klinis percontohan enzim
pengonversi angiotensin manusia rekombinan 2 pada sindrom gangguan
pernapasan akut. KritikCadalah. 2017;21:234.
168. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 April 30–2020 November)
Enzim pengonversi angiotensin manusia rekombinan 2 (rhACE2) sebagai
pengobatan untuk pasien dengan COVID-19 (APN01-COVID-19).
Pengenal:
NCT04335136.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335136.
Trougakoet al. J Biomed (2021)
169. Liu T, Luo S, Libby P, Shi GP. Penghambat selektif Cathepsin L:
pengobatan yang berpotensi menjanjikan untuk pasien COVID-19.
Pharmacol Ther. 2020;213:107587.
170. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 30 September–2021 15
Juni) Pengobatan Angiotensin-(1,7) pada COVID-19: uji coba ATCO
(ATCO). Pengenal:
NCT04332666.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04332666.
171. Perpustakaan Kedokteran Nasional (AS). (2020 Agustus–2021 Desember)
TXA127 untuk pengobatan COVID-19 yang parah. Pengenal:
NCT04401423.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04401423.
172. Ghazizadeh Z, Majd H, Richter M, dkk. Androgen mengatur tingkat
reseptor SARS-CoV-2 dan dikaitkan dengan gejala COVID-19 yang parah
pada pria. bioRxiv. 2020.https://doi.org/10.1101/2020.05.12.091082.
173. Hirshburg JM, Kelsey PA, Therrien CA, Gavino AC, Reichenberg JS.
Efek samping dan keamanan 5-alpha reductase inhibitor
(Finasteride, Dutasterida): A sistematisReview. J KlinikAesthet
Dermatol. 2016;9:56–62.
174. Khan N,PAtelD, XieD,LewiJ,Trivedi C,YangYX.SAYAmpact dari obat
anti-TNF dan Thiopurines pada pengembangan COVID-19 pada pasien
dengan penyakit radang usus: studi kohort VA
nasional.Gastroenterologi. 2020. https://doi.org/10.1053/j.gastr
Hai.2020.05.065.
175. Tursi A, Vetrone LM, Papa A. Agen anti-TNF-α pada penyakit radang
usus dan perjalanan COVID-19. Inflamm Bowel Dis. 2020;26:e73.
176. Gerriets V, Bansal P, Goyal A, Khaddour K. Tumor necrosis factor (TNF)
inhibitor. Di dalam: StatPearls. Treasure Island (FL): Penerbitan
StatPearls; 4 Juli 2020.
177. Chen Y, Lear T, Evankovich J, dkk. Layar throughput tinggi untuk
ekspresi TMPRSS2 mengidentifikasi senyawa yang disetujui FDA dan maju
secara klinis itu Bisa membatasi SARS-CoV-2 pintu masuk. Res persegi
2020;rs.3.rs-48659.
178. Scott LJ, Goa KL.Verteporfin. NarkobaAging. 2000; 16:139–48.
179. Lindauer M, Hochhaus A. Dasatinib. Hasil terkini. Kanker
Res.2018;212:29–68.
180. Venetoclax. Dalam: LiverTox: Informasi klinis dan penelitian tentang
cedera hati akibat obat. Bethesda (MD): Institut Nasional Diabetes dan
Penyakit Pencernaan dan Ginjal; 4 April 2017.
181. Hoffmann M, Schroeder S, Kleine-Weber H, Müller MA, Drosten C,
Pöhlmann S. Nafamostat mesylate memblokir aktivasi SARS-CoV-2: opsi
pengobatan baru untuk COVID-19. Kemoterapi Agen Antimikroba.
2020;64:e00754-e820.
182. Chen X, Xu Z, Zeng S, dkk. Aspek molekuler dari efek antitumor protease
inhibitor nafamostat mesylate dan perannya dalam aplikasi klinis
potensial. Onkol depan. 2019;9:852.
183. Deng L, Li C,ZengQ, et Al. Arbidol digabungkan dengan
LPV/rayersus LPV/r sendirian melawan penyakit virus corona 2019:
studi kohort retrospektif. J Menginfeksi. 2020;81:e1–5.
184. JavoracD, Grahovac L,Manić L, et Al. Sebuahoverview dari keamanan
penilaian obat-obatan yang saat ini digunakan dalam pengobatan
penyakit COVID-19. Makanan kimiaKexicol. 2020;144:111639.
185. Pbermalas-malasan M,AttaliD,PetitAC, et Al. Menggunakan kembali
klorpromazinTHai mengobati COVID-19: studi reCoVery. Ensefal.
2020;46:169–72.
186. Adams CE, Awad GA, Rathbone J, Thornley B, Soares-Weiser K.
Chlorpromazin versus plasebo untuk skizofrenia. Sistem Basis Data
Cochrane Rev. 2014; CD000284.
187. Shamsi A, Mohammad T, Anwar S, dkk. Glecaprevir dan Maraviroc adalah
penghambat afinitas tinggi protease utama SARS-CoV-2: kemungkinan
implikasi dalam terapi COVID-19. Biosci Rep.2020;40:BSR20201256.
Halaman1
188. Shifman ML. Efek samping terapi medis untuk hepatitis C kronis. Ann
Hepatol. 2004; 3:5–10.
189. Okonkwo RI, Weidmann AE, Effa EE. Efek samping ginjal dan tulang dari
rejimen berbasis tenofovir dalam pengobatan anak yang terinfeksi HIV:
tinjauan sistematis [koreksi yang dipublikasikan muncul di Drug Saf. April
2016; 39(4):369]. Saf Narkoba. 2016;39:209–18.
190. Yousefi B, Valizadeh S, Ghaffari H, Vahedi A, Karbalaei M, Eslami M.A
global perawatanFatau virus corona termasukBERSAMAVID-19.
JCeloPhysiol. 2020.https://doi.org/10.1002/jcp.29785.
191. Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, dkk. Efek colchicine vs
perawatan standar pada biomarker jantung dan inflamasi serta hasil
klinis pada pasien rawat inap dengan penyakit coronavirus 2019: uji
klinis acak GRECCO-19. Jaringan JAMA Terbuka. 2020;3:e2013136.
192. Gautret P, Lagier JC, Parola P, dkk. Hidroksiklorokuin dan azitromisin
sebagai pengobatan COVID-19: hasil open-label non-randomized klinis
uji coba.SAYAnt J AntimikrobaATuan-tuan. 2020;56:105949.
193. Baron SA, Devaux C,ColsonP,RaoultD, Rolain JM.Teikoplanin: sebuah
alternatif obatFatau itu perlakuan dariBERSAMAVID-19?SAYAnt J
AntimikrobaATuan-tuan. 2020;55(4):105944.
194. Mendonca P, Soliman KFA. Aktivasi flavonoid dari faktor transkripsi Nrf2
sebagai pendekatan hipotesis untuk pencegahan dan modulasi keparahan
infeksi SARS-CoV-2. Antioksidan (Basel). 2020;9:E659.
195. Wu J. Mengatasi kerusakan radikal bebas di COVID-19. Nitrit
Oksida. 2020b;102:39–41.
196. Finzi E. Pengobatan SARS-CoV-2 dengan garam seng oral dosis tinggi:
laporan pada empat pasien. Int J Menginfeksi Dis. 2020;99:307–9.
197. Cheah IK, Halliwell B. Bisakah ergothioneine membantu pengobatan
pasien virus corona? Antioksidan (Basel). 2020;9:595.
198. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, dkk. Tocilizumab pada pasien
dengan COVID-19 parah: studi kohort retrospektif. Lancet
Rheumatol.2020;2:e474–84.
199. Montesarchio V, Parrela R, Iommelli C, dkk. Hasil dan analisis biomarker
di antara pasien dengan COVID-19 yang diobati dengan sarilumab
antagonis reseptor interleukin 6 (IL-6) di satu institusi di Italia. J Immu-
lainCancer. 2020;8(2):e001089.
200. Zhou F, Liu YM, Xie J, dkk. Dampak komparatif penghambat ACE
(angiotensin-converting enzyme) versus penghambat reseptor
angiotensin II terhadap risiko kematian akibat COVID-19. Hipertensi.
2020;76:e15–7.
201. Pranata R, Permana H, Huang I, dkk. Penggunaan inhibitor sistem renin
angiotensin pada kematian pada pasien dengan penyakit coronavirus 2019
(COVID-19): tinjauan sistematis dan meta-analisis. Sindrom Diabetes
Metab. 2020;14:983–90.
202. Guo X, Zhu Y, Hong Y. Kematian menurunCOVID-19 dengan terapi
inhibitor sistem renin-angiotensin-aldosteron pada pasien dengan
hipertensi: meta-analisis. Hipertensi. 2020;76:e13–4.
203. DworakowskaD, Grossman AB. Renin-angiotensin sistem
penghambat dalam pengelolaan hipertensi selama pandemi COVID-
19. J Physiol Pharmacol.
2020.https://doi.org/10.26402/jpp.2020.2.01.
Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta yang
diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.
Siap mengirimkan penelitian Anda? Pilih BMC dan dapatkan manfaat dari:
pengiriman online yang cepat dan nyaman
peer review menyeluruh oleh peneliti berpengalaman di bidang Anda
publikasi cepat pada penerimaan
dukungan untuk data penelitian, termasuk tipe data yang besar dan kompleks
akses terbuka emas yang memupuk kolaborasi yang lebih luas dan peningkatan kutipan
visibilitas maksimum untuk penelitian Anda: lebih dari 100 juta tampilan situs web per tahun
Di BMC, penelitian selalu berlangsung. Belajarlah lagibiomedcentral.com/submissions