Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
kehidupan
Artikel
Bagaimana COVID-19 Membajak
Sitoskeleton: Implikasi Terapeutik
Maral Aminpour1, Stuart Hameroff2,3,4dan Jack A. Tuszynski5,6,*
Kutipan:Aminpour, M.; Hameroff, S.;
Tuszynski, JA Bagaimana COVID-19
Membajak Sitoskeleton:
Implikasi Terapi.Kehidupan2022, 12
, 814. https://doi.org/10.3390/
life12060814
Editor Akademik: Silvia De Francia,
Sarah Allegra dan Daniele Focosi
Diterima: 23 Maret 2022
Diterima: 25 Mei 2022
Diterbitkan: 30 Mei 2022
Catatan Penerbit:MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
institusional.
Hak cipta:© 2022 oleh penulis.
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah akses terbuka tikel
yang didistribusikan di bawah dan
persyaratan ketentuan lisensi mons
Creative Com Attribution (CC BY) s://
(http creativecommons.org/ y/
licenses/b 4.0/).
Kehidupan2022,12, 814. https://doi . org/10.3390/life12060814
1 Departemen Teknik Biomedis, Universitas Alberta, Edmonton, AB T6G 1Z2, Kanada;
aminopour@ualberta.ca
2 Departemen Anestesiologi, Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Arizona, Tucson, AZ 85621, AS;
hameroff@u.arizona.edu
3 Departemen Psikologi, Universitas Arizona, Tucson, AZ 85621, Pusat Studi Kesadaran
4 AS, Universitas Arizona, Tucson, AZ 85621, Departemen Fisika AS, Universitas Alberta,
5 Edmonton, AB T6G 1Z2, Kanada
6 Departemen Teknik Mesin dan Dirgantara (DIMEAS), Politecnico di Torino, 10129 Torino, Italia
* Korespondensi: jackt@ualberta.ca
Abstrak:Virus SARS-CoV-2 menyerang dan bereplikasi di dalam sel inang dengan "membajak"
mesin biomolekuler, mendapatkan kendali atas sitoskeleton mikrotubulus. Setelah menempel
pada reseptor membran dan memasuki sel, virus SARS-CoV-2 mengkooptasi jaringan sitoskeletal
intraseluler yang dinamis dari mikrotubulus, aktin, dan pusat pengorganisasian mikrotubulus,
memungkinkan tiga faktor yang mengarah pada patologi klinis: (1) viral load karena perdagangan
intra-seluler, (2) penyebaran sel ke sel oleh filopodia, dan (3) disfungsi kekebalan, mulai dari badai
sitokin hiper-inflamasi hingga respons yang tidak efektif atau tidak ada. Semua faktor ini secara
langsung bergantung pada mikrotubulus dan pusat pengorganisasian mikrotubulus, seperti
halnya fungsi sel seperti mitosis dan pergerakan sel imun. Di sini kami mempertimbangkan
bagaimana virus SARS-CoV-2 dapat "membajak" fungsi sitoskeletal dengan berlabuh di dalam
"barel" sentriol pusat pengatur mikrotubulus, memungkinkan interaksi tertentu antara protein
spike ("S") bermuatan positif virus dan C- bermuatan negatif. ujung mikrotubulus yang terdiri dari
sentriol, agak seperti jari pada keyboard. Ini menunjukkan manfaat potensial dari terapi yang
ditujukan tidak langsung pada virus tetapi pada mikrotubulus dan pusat pengorganisasian
mikrotubulus dari sel inang tempat virus bergantung. Terapi ini dapat berkisar dari obat anti-
mikrotubulus hingga ultrasound intensitas rendah (getaran mekanis megahertz) yang diterapkan
secara eksternal pada saraf vagus di leher dan/atau ke limpa (karena keduanya terlibat dalam
memediasi respon inflamasi).
Kata kunci:SARS-CoV-2; COVID-19; mikrotubulus; MTK; USG intensitas rendah
1. Perkenalan
Novel coronavirus, sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2),
adalah agen penyebab COVID-19, atau penyakit coronavirus-19, salah satu pandemi
paling menantang sepanjang masa. Meskipun vaksinasi adalah strategi yang terbukti
untuk mencakup penyakit coronavirus 2019 (COVID-19), munculnya varian SARS-CoV-2
telah menyebabkan berkurangnya perlindungan terhadap virus. Upaya signifikan
sedang dilakukan untuk menggunakan kembali obat yang ada, menghindari waktu
tunggu yang lama yang diperlukan untuk menguji obat desain de novo. Namun
demikian, pengobatan khusus untuk COVID-19 belum diidentifikasi, dan strategi inovatif
harus dirancang dan diterapkan untuk mengatasi tantangan ini. Namun, dalam
pertempuran yang sedang berlangsung melawan COVID-19,
https://www.mdpi.com/journal/life
Kehidupan2022,12, 814 2 dari 14

mengurangi komplikasi yang diinduksi COVID-19 dan meningkatkan hasil pasien (33-35).
Dalam makalah ini, kami merekomendasikan, sebagai pelengkap obat anti-mikrotubulus,
pendekatan terapi alternatif yang mengobati COVID-19 dengan menangani mikrotubulus sel
inang dan MTOC yang dikooptasi oleh virus SARS-CoV-2. Pada bagian ini kami memberikan
informasi latar belakang mengenai MTOC dan badai sitokin (Bagian1.1) dan peran
mikrotubulus dan sitoskeleton dalam COVID-19 (Bagian1.2) serta arsitektur molekuler dari
sentriol dan jungkir balik dan hubungannya dengan mikrotubulus (Bagian1.2).

1.1. "Otak" dari Sitoskeleton dan Badai Sitokin

Meskipun SARS-CoV-2 termasuk dalam keluarga virus menular yang juga mencakup SARS dan
Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS), SARS dan MERS tidak pernah mencapai tingkat
pandemi, dan ini menimbulkan pertanyaan mengapa SARS-CoV-2 begitu sulit untuk dibasmi.
mengandung dan mengobati. Sampai batas tertentu, semua virus menular menyerang dan
"membajak" mesin sel inang untuk berkembang biak dan menyelesaikan siklus hidupnya, tetapi
SARS-CoV-2 tampaknya memiliki kemampuan adaptif yang luar biasa dalam hal ini. Ada beberapa
model [1] dan hipotesis [2] tentang siklus hidup SARS-CoV-2 [3-5]. Fase awal yang biasanya
diperlukan agar virus corona dapat masuk ke dalam sel—misalnya, pengikatan dan masuknya
virus melalui fusi membran [6] atau endositosis, priming protein lonjakan, uncoating RNA, replikasi
RNA dalam vesikel berdinding ganda (DMV), dan transkripsi-relatif dipahami dengan baik. Bukti
yang mendasari untuk menggambarkan fase akhir dengan benar atau lengkap seperti perakitan
kompleks N-RNA dengan protein M, E, dan S pada retikulum endoplasma-kompartemen
menengah Golgi (ERGIC) menuju beberapa kemungkinan rute keluar di vesikel membran satu lapis
eksositik kecil (SMV), jalur sekresi vesikel besar yang mengandung virus (LVCP) [7], atau vesikel
lisosom yang diasamkan [8] sebelum eksositosis membran plasma, bagaimanapun, masih belum
lengkap. Masih ada ketidakpastian dan ketidaktahuan mengenai proses dimana virion terbentuk
dan diselimuti selama eksositosis. Memang, bidang penelitian yang luas masih harus dieksplorasi
dalam mengklarifikasi mekanisme yang mendasari pembentukan partikel, tunas, transportasi, dan
jalan keluar dari SARS-CoV-2. Sejalan dengan itu, ada lebih banyak jalur prospektif (model dan
hipotesis) yang perlu dipertimbangkan dan ditangani di seluruh siklus hidup virus sehubungan
dengan interaksinya dengan sitoskeleton dan mikrotubulus sebagai komponen penting dari jalan
keluar [9-11].
Mesin sel tertentu yang dibajak oleh SARS-CoV-2 dan virus lainnya termasuk sitoskeleton
aktin dan mikrotubulus. Sitoskeleton adalah jaringan dinamis polimer protein berfilamen,
termasuk mikrotubulus, filamen aktin, dan sentriol, yang berfungsi baik sebagai perancah sel
dan, tampaknya, pemrosesan informasi dan sistem pensinyalan. Sitoskeleton merupakan
bagian dari MTOC. Protein terkait mikrotubulus (MAP) lainnya menghubungkan polimer
sitoskeletal ke dalam jaringan, dan yang lain menghubungkannya dengan protein membran.
Titik fokusnya adalah sentrosom, atau MTOC, yang berfungsi sebagai "otak" dari sitoskeleton,
terdiri dari sepasang silinder berbasis mikrotubulus, saling tegak lurus dan tertanam dalam
"bahan pericentriolar" elektronegatif (Angka1dan2).
SARS-CoV-2 tampaknya menggunakan dan bergantung pada aktivitas mikrotubulus dan
MTOC yang terkooptasi untuk infeksi, proliferasi, dan kerusakan sel inang. “Badai sitokin”, suatu
respons imun hiperinflamasi yang menyebabkan kerusakan seluler yang luas, diatur dan dimediasi
melalui MTOC (Gambar3).

1.2. Mikrotubulus dan Sitoskeleton—Peran dalam COVID-19

Virus SARS-Cov-2 mengambil alih tubuh manusia melalui perlekatan virus, internalisasi,
transportasi, transkripsi, replikasi, perakitan, eksositosis, dan penyebaran sel ke sel, menyebabkan
kerusakan lebih lanjut dengan menginduksi respon imun yang berlebihan pada bagian dari host ,
termasuk "badai sitokin", serta dengan mengganggu fungsi sitoskeletal normal. SARS-CoV-2 tampaknya
sangat mahir dalam menumbangkan dan mengkooptasi mikrotubulus.
Mikrotubulus, perlu dicatat, adalah polimer kisi silinder dari protein tubulin yang
terlibat dalam proses seluler kritis, termasuk mitosis, motilitas seluler, dan morfologi,
dan fungsi banyak reseptor membran sel. Perdagangan virus dan
Kehidupan2022,12, 814 3 dari 14

bahan lain melalui sel sering difasilitasi oleh transpor aktif oleh "protein motorik",
yang membawa kargo dengan memindahkannya secara efisien di sepanjang mikrotubulus ini.

Gambar 1.(sebuah) Masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel dapat melalui beberapa jalur: (1) virus yang dibawa
oleh filopodia yang menyebar dari sel yang terinfeksi di dekatnya; (2–4) fusi, invaginasi ke dalam sel; (5)
transpor oleh protein motorik menuju MTOC; (6) transportasi dari MTOC ke daerah sel yang berbeda; dan (7)
masuk ke dalam nukleus untuk transkripsi dan replikasi terbalik. MTOC mencakup dua silinder tegak lurus yang
tertanam dalam "bahan pericentriolar" elektronegatif padat. MTOC tampaknya memungkinkan lalu lintas
optimal di sepanjang mikrotubulus untuk mendistribusikan dan mereplikasi virus SARS-CoV-2. (b) Setelah
transkripsi dan replikasi terbalik, virion diangkut ke MTOC (3,4,5) dan dari sana sepanjang mikrotubulus ke
daerah seluler lain dan, akhirnya, keluar dari sel (6-9).

Gambar 2.(sebuah) MTOC/sentriol/sentrosom yang terdiri dari dua silinder, masing-masing terdiri dari sembilan
mikrotubulus yang menyatu secara longitudinal dalam susunan tegak lurus. (b) Sebuah silinder tunggal, yaitu setengah
dari sentriol/sentrosom.

Mikrotubulus merakit sendiri dari tubulin, dimer protein yang terdiri dari dua protein monomer 55
kDa serupa, yang dikenal sebagai -tubulin dan -tubulin, yang merakit sendiri ujung ke ujung untuk
membentuk rantai panjang dimer tubulin yang dikenal sebagai protofilamen. Ini kemudian
mengasosiasikan lateral menjadi lembaran kisi yang menggulung menjadi mikrotubulus silinder.
Protofilamen yang berdekatan dapat diasosiasikan dengan salah satu dari dua cara yang sesuai dengan
dua jenis kisi—kisi B asimetris dengan jahitan dan kisi A mulus dan heksagonal dengan geometri dan
simetri Fibonacci. Bukti menunjukkan bahwa mikrotubulus memiliki pola resonansi getaran dan fitur
konduktivitas yang serupa pada frekuensi terahertz, gigahertz, megahertz, dan kilohertz.12-14].
Kehidupan2022,12, 814 4 dari 14

Gambar 3.(Kiri): Sel efektor (sel imun) melakukan kontak dan “sinaps imunologis” saat sentrosom/
MTOC bergerak ke “depan” sel di dekat sinaps. (Benar): Sentrosom/MTOC mengatur pelepasan
vesikel sitolitik yang mengandung sitokin, faktor nekrosis tumor, interleukin, dan agen reaktif
lainnya (badai sitokin).

Kemampuan organisasi mikrotubulus, struktur kisi, dan sifat getaran telah mendorong
spekulasi bahwa mereka memproses informasi, yaitu, bahwa mereka berfungsi sebagai
sistem saraf sel dan "komputer on-board". Setiap tubulin dalam kisi mikrotubulus dapat
dimodifikasi ("dikodekan") dengan modifikasi pasca-translasi dan difosforilasi oleh enzim
kinase, menjadikannya ideal untuk informasi dan regulasi mikrotubulus vibrasi aktivitas
seluler. Telah diusulkan dalam hal ini bahwa fosforilasi tubulin spesifik dalam kisi
mikrotubulus oleh sinaptik CaMKII (kalsium-calmodulin kinase 2) berfungsi
untuk mengkodekan memori dalam mikrotubulus di dalam neuron (Gambar4) [15], dan lokasi
spesifik MAP tau pada mikrotubulus tampaknya mengatur perdagangan protein motorik dan
muatannya. Kinase pengatur lainnya dapat memfosforilasi pola spesifik tubulin dalam kisi
mikrotubulus untuk memulai aktivitas sitoskeletal tertentu, menunjukkan terjadinya beberapa
cara pengkodean.

Gambar 4.(sebuah) Empat langkah dalam simulasi teori mikrotubulus automata. Keadaan setiap protein
tubulin berbentuk kacang dipengaruhi oleh keadaan tetangga di kisi mikrotubulus, sehingga
menghasilkan pola bergerak (1,2,3, dan 4) yang mampu mengatur aktivitas seluler.16]. (b) Dalam
simulasi teoretis lain, kinase (CaMKII) memfosforilasi enam tubulin dalam kisi mikrotubulus,
mengkodekan informasi. CaMKII heksagonal secara tepat cocok dengan kisi mikrotubulus A dan B [15].
Kehidupan2022,12, 814 5 dari 14

Bisakah SARS-CoV-2 membajak sitoskeleton dengan meretas kode mikrotubulus kinase, baik dengan
mengaktifkan kinase tertentu atau melalui efek langsung pada mikrotubulus? Jika demikian, terapi yang
ditujukan untuk mengganggu mikrotubulus dapat mencegah penyebaran virus dan meminimalkan kerusakan
pada sel inang. Obat anti-mikrotubulus yang digunakan dalam kemoterapi kanker untuk memblokir mitosis,
dan pada asam urat untuk melumpuhkan sel-sel kekebalan, telah terbukti mengurangi viral load dan
membantu dalam mengobati gejala COVID-19 [17] dan saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis manusia [18,19
].
"Sentrosom", atau MTOC, berisi dua silinder dalam susunan tegak lurus yang aneh, masing-masing
terdiri dari sembilan kembar tiga mikrotubulus paralel yang saling berhubungan, juga dikenal sebagai
"sentriol" (Gambar2). Sentriol MTOC telah dihipotesiskan, dan sampai tingkat tertentu didemonstrasikan
secara eksperimental, untuk bertindak sebagai “otak” sitoskeletal sel, dan “mata”, yang mampu
mendeteksi sinyal elektromagnetik dalam rentang yang terlihat dan hampir terlihat [20]. Selain itu,
dihubungkan oleh spindel mikrotubulus, kedua silinder bereplikasi dan terpisah untuk memulai
pembelahan sel/mitosis dan membentuk bentuk sel anak. Silinder tunggal dengan sembilan doublet
mikrotubulus paralel dan doublet pusat juga terjadi dengan sendirinya, menyediakan struktur untuk silia
dan flagela, yang menonjol, tertutup membran, dari permukaan sel untuk melayani fungsi penginderaan
dan penggerak seluler. Pelengkap sitoskeletal lainnya termasuk filopodia, sebagian besar terdiri dari
aktin, yang berlabuh, dimulai, dan kadang-kadang ditempati oleh mikrotubulus. SARS-CoV-2
menyebabkan sel manusia yang terinfeksi menghasilkan banyak filopodia yang sarat dengan virus untuk
meluas ke luar menuju sel tetangga, menyerang sel-sel ini, dan menyebarkan virus.

MTOC tampaknya menjadi pusat komando sitoskeletal, mengatur fungsi dan aktivitas seluler
melalui mikrotubulus dan aktin. Model teoretis [21-23] telah menyarankan bahwa mikrotubulus
memproses informasi, dengan status subunit tubulin individu mewakili informasi, dan setiap dimer
tubulin memiliki dua "ekor" C-termini yang menonjol dan bermuatan negatif. Dalam makalah ini
kami mempertimbangkan bagaimana virus SARS-CoV-2 dapat mengkooptasi sitoskeleton dengan
berlabuh di dalam tong sentriol MTOC, membentuk interaksi antara protein spike ("S") bermuatan
positif virus dan C-termini bermuatan negatif dari mikrotubulus yang membentuk sentriol. Dengan
cara ini, kami menyarankan, virus dapat memodulasi dan mengganggu fungsi MTOC dan
mikrotubulus, berperilaku dengan cara yang sama seperti jari pada keyboard.

1.3. Arsitektur Molekul Sentriole dan Cartwheel

Dalam sel manusia, sentriol adalah struktur silinder, biasanya panjangnya 450 nm dan
dengan diameter dalam dan luar masing-masing ~130 nm dan ~250 nm. Sentriol dan prosentriol
dicirikan oleh susunan simetris radial sembilan kali lipat dari mikrotubulus triplet yang terpolarisasi
sepanjang ketinggiannya, dengan basis disebut sebagai ujung proksimal dan ujung sebagai ujung
distal. Wilayah proksimal sentriol ditentukan oleh adanya struktur roda jungkir balik, yang
berfungsi sebagai benih penting untuk pembentukan sentriol dan dianggap berpartisipasi dalam
membangun simetri sembilan kali lipat dari seluruh organel (Gambar5sebuah) [24,25]. Gerobak
dibangun dari hub pusat (berdiameter 20~25 nm) dari mana sembilan jari-jari (panjang 40~45)
berasal dan terhubung melalui kepala peniti (~20 nm) dengan mikrotubulus A dari kembar tiga
mikrotubulus perifer (Gambar5b). Setiap cincin hub dapat menampung sembilan homodimer
SAS-6, protein yang penting untuk perakitan jungkir balik. Mikrotubulus A dari satu triplet
dihubungkan dengan mikrotubulus C dari triplet berikutnya searah jarum jam melalui apa yang
disebut penghubung A-C. Pinhead dan A–C linker, yang terhubung melalui triplet base,
memanjang lebih distal daripada cartwheel dan berdampingan dengan struktur scaffold bagian
dalam (cartwheel terhubung secara tidak langsung ke A–C linker melalui triplet-base yang fleksibel
struktur memanjang dari kepala peniti). Tampilan close-up mikrotubulus A dan protein kunci
terkaitnya pada sentriol dan prosentriol manusia, seperti hSAS-6, CEP135, dan CPAP, ditunjukkan
pada Gambar5c–g [26-28]. Dalam hal ini, sebuah penelitian baru-baru ini menerapkan cryo-
electron tomography ke empat procentriole cartwheels sel manusia (perhatikan bahwa centrioles
manusia dewasa tidak memiliki cartwheels) untuk menentukan panjang cartwheel dan untuk lebih
memahami hubungan antara A–C linker dan cartwheel .
Kehidupan2022,12, 814 6 dari 14

Penelitian ini menemukan bahwa panjang jungkir balik memanjang 189 +/− 9 nm dan membentang 70%
dari panjang penghubung A–C (270 +/− 26 nm dari wilayah proksimal) pada manusia, di mana studi
mereka menganggap panjang prosentriol ~410 nm [29].

Gambar 5.(sebuah) Representasi skema pasangan sentriol ibu dan anak dalam sel manusia. (b)
Representasi skema dari jungkir balik dan protein terkaitnya dilihat dari ujung proksimal (kiri). Gerobak
terdiri dari hub pusat (berdiameter 20~25 nm) dari mana sembilan jari-jari (panjang 40~45) berasal dan
terhubung melalui kepala peniti (~20 nm) dengan mikrotubulus A dari kembar tiga mikrotubulus perifer
(biru). Mikrotubulus A dari satu triplet dihubungkan dengan mikrotubulus C dari triplet berikutnya yang
terletak searah jarum jam melalui apa yang disebut penghubung A–C. Pinhead dan A-C linker terhubung
melalui triplet base. Garis putus-putus merah muda menunjukkan posisi diduga dasar triplet. (c)
Tampilan close-up mikrotubulus A dan protein kunci terkait, seperti hSAS-6, CEP135, dan CPAP (kanan). A-
mikrotubulus diputar 90 derajat dari pandangan di sebelah kiri. (d) Hub pusat cartwheel terdiri dari
homo-oligomer SAS-6 [26,30]. Hub pusat bukanlah tabung kontinu melainkan struktur yang
menunjukkan periodisitas sepanjang ketinggian 100 nm. (e) Jari-jari yang memanjang keluar dari hub
adalah kumparan melingkar SAS-6 homodimer (SAS-6 NT). (f) SAS-6 NT meluas [30] ke dalam wilayah
yang dikenal sebagai "kepala peniti", yaitu warna hijau seladon dalam tampilan perbesaran rendah (kiri)
dan dalam kotak persegi panjang (kanan). Protein CEP135 terletak di ujung peniti dari roda jungkir balik
dan berfungsi sebagai jembatan antara jari-jari dan mikrotubulus luar (mungkin tubulus A). Ia
berinteraksi dengan SAS-6 (melalui domain terminal-C), mikrotubulus, dan SAS-4 (melalui terminal-N) [26
]. CPAP membawa kedua domain pengikatan dimer tubulin [31] dan domain pengikat mikrotubulus [32]
dan berhubungan dengan kompleks -tubulin [33]. (g) A-mikrotubulus adalah silinder berongga panjang
yang terdiri dari dimer - (biru) dan -tubulin (merah) terpolimerisasi. Diameter luar mikrotubulus kira-kira
25 nm, sedangkan diameter dalam kira-kira 17 nm. Ujung proksimal mikrotubulus A pada prosentriol
manusia yang baru lahir dibatasi oleh struktur yang mirip dengan kompleks cincin -tubulin.34], nukleator
mikrotubulus yang dikenal dalam sel hewan. ((sebuah) [24] dan bagian dari (e) diadopsi dari [28] dengan
izin penulis).

2. Bahan-bahan dan metode-metode

Paket perangkat lunak grafik molekuler VMD digunakan untuk kedua eksekusi Adaptive
Poisson-Boltzmann Solver (APBS) [35] dan visualisasi potensi elektrostatik yang dihasilkan.
medan gaya KUNING [36] parameter seperti muatan atom dan jari-jari ditetapkan
menggunakan server web PDB2PQR (http://server.poissonboltzmann.org, diakses pada 29
Mei 2021) [37].

3. Hasil
3.1. Kemungkinan Invasi SARS-CoV 2 di Procentriole dan Interaksi dengan Mikrotubulus
Mikrograf elektron partikel SARS-CoV-2 yang diwarnai negatif menunjukkan bentuk yang
umumnya bulat dengan beberapa pleomorfisme. Diameter SARS-CoV-2, sementara itu, berkisar
antara 50 nm dan 140 nm.38]. Seperti disebutkan di bagian sebelumnya, pada manusia
Kehidupan2022,12, 814 7 dari 14

sel sentriol adalah struktur silinder, biasanya 450 nm panjang dan dengan diameter dalam dan
luar masing-masing ~ 130 nm dan ~ 250 nm. Dengan membandingkan ukuran kedua struktur, kita
dapat menyimpulkan bahwa SARS-CoV-2 secara fisik dapat masuk ke dalam sentriol. Dalam
penelitian ini, kami mengusulkan bahwa ujung protein lonjakan, yang terlihat relatif bermuatan
positif, berlabuh ke mikrotubulus dengan terminal-C bermuatan negatif dari tubulin karena daya
tarik elektrostatik (Gambar6).

Gambar 6.(sebuah) Skema protein struktural virion SARS-CoV-2. (b) Tampilan atas cartwheel dikomplekskan
dengan virion SARS-CoV-2 yang menyerang. Protein lonjakan trimerik (S) pada permukaan SARS-CoV-2
ditampilkan dengan warna merah. (c) Tampilan samping dari procentriole yang mengandung cartwheel di
kompleks dengan virion SARS-CoV 2. (Bagian dari (c) diadopsi dari [25] dengan izin penulis).

Mengenai interaksi protein-protein, banyak penelitian telah meneliti interaksi jangka

pendek, yang bergantung pada struktur komplementer spesifik dari setiap protein. Namun,
interaksi pengikatan elektrostatik yang lemah, yang mungkin efektif dalam jangka panjang,
memiliki tingkat kepentingan yang sama. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa
menetralkan situs pembelahan polibasa bermuatan positif (R682RAR685untuk setiap subunit
spike), yang didistribusikan sekitar 10 nm dari domain pengikat reseptor (RBD) protein spike,
menghasilkan pelemahan (sebesar 34%) protein spike−energi ikat ACE2. Perlu dicatat dalam
hal ini bahwa ACE2 bermuatan sangat negatif (−28 e), yang mensyaratkan bahwa permukaan
membran ekstraseluler akan bermuatan sangat negatif. Penurunan dramatis yang diamati di
RBD−Energi pengikatan ACE2 setelah menetralkan situs polibasa dengan mutasi bermuatan
negatif mungkin sebagian besar disebabkan oleh perubahan interaksi Coulomb (jarak jauh)
antara ACE2 dan protein spike karena domain RBD dari protein spike menjadi lebih negatif [
39]. Mikrotubulus sangat bermuatan negatif karena muatan negatif dari heterodimer -tubulin
itu sendiri (20–30 e−). Namun, sebagian besar muatan tubulin, setidaknya 40%,
terkonsentrasi di ekor terminal-C yang tidak terstruktur, yang kaya akan asam amino Glu dan
Asp.
Beberapa penelitian telah mengkarakterisasi interaksi berbagai protein terkait
mikrotubulus dan peran ekor tubulin terminal-C bermuatan negatif dalam mengikat domain
bermuatan positif dari protein ini ke permukaan tubulin.40,41]. Potensi elektrostatik pada
antarmuka pengikatan memberikan wawasan tentang peran elektrostatik dalam pengikatan.
Informasi rinci tentang permukaan elektrostatik protein spike dapat diperoleh melalui
perhitungan APBS dan visualisasi potensi elektrostatik yang dihasilkan (lihat Gambar7dan8).

3.2. Potensi Elektrostatik pada Antarmuka Pengikat

Kami melakukan perhitungan APBS dan memvisualisasikan potensi elektrostatik
yang dihasilkan untuk protein Spike SARS-CoV-2 (Gambar7a-c) dan protein tubulin
(Gambar7d). Peta potensial elektrostatik protein lonjakan (merah = muatan negatif, biru
= muatan positif) menyoroti trefoil muatan positif (biru) di sekitar titik pusat kepala bulat
(yaitu, area pusat dari domain pengikatan reseptor). Terminal-C (dua ekor) dari α dan
monomer tubulin, sementara itu, memiliki muatan negatif. Angka8menyediakan
Kehidupan2022,12, 814 8 dari 14

representasi skema dari daya tarik antara terminal-C negatif dari profilament tubulin
dan titik pusat dari domain pengikatan reseptor dari protein lonjakan yang tertanam
dalam membran virion SARS-CoV-2.

Gambar 7.Struktur dan peta elektrostatik protein spike-S1 SARS-CoV-2 dilihat dari (sebuah,e) atas
(mahkota), (b,f) bawah (persimpangan S1 dan HR2 linker; HR2 linker tidak ditampilkan di sini), dan, di (c,g
), samping, berdasarkan entri Protein Data Bank (PDB) 6VXX. Perakitan trimerik protein lonjakan (setiap
monomer diwarnai dengan warna merah, biru, dan hijau) disajikan sebagai kartun (baris pertama) dan
sebagai peta potensial elektrostatik (baris kedua) yang menyoroti trefoil muatan positif (biru) di sekitar
pusat titik. (d,h) Struktur dan peta elektrostatik protein tubulin (PDB: 1jff) ( dan tubulin masing-masing
berwarna biru dan merah, dan terminal-C digambarkan dalam warna hijau). VMD
paket perangkat lunak grafik molekuler digunakan untuk kedua pelaksanaan APBS (Adaptive Poisson-
Boltzmann Solver) [35] dan visualisasi potensi elektrostatik yang dihasilkan. medan gaya KUNING [36]
parameter seperti muatan atom dan jari-jari ditetapkan menggunakan server web PDB2PQR (http://
server.poissonboltzmann.org, diakses pada 29 Mei 2021) [37].

Angka 8.Interaksi antara terminal-C negatif tubulin dan titik pusat domain pengikatan reseptor
dari protein lonjakan yang tertanam dalam membran virion SARS-CoV-2. Pemetaan potensial
elektrostatik (merah = muatan negatif, biru = muatan positif) dilakukan dengan menggunakan
paket perangkat lunak grafik molekuler VMD untuk kedua eksekusi APBS [35] dan visualisasi
potensi elektrostatik yang dihasilkan. Medan gaya [36] parameter seperti muatan atom dan jari-jari
ditetapkan menggunakan server web PDB2PQR (http://server.poissonboltzmann.org, diakses pada
29 Mei 2021) [37].
Kehidupan2022,12, 814 9 dari 14

4. Diskusi
4.1. Merebut dan Membajak Mikrotubulus
Walaupun virus mungkin sulit untuk dibunuh atau dihindari, sebagian besar infeksi tidak serius jika
tiga faktor berikut diminimalkan: (1) viral load yang berlebihan karena masuknya sel inang, transpor
intra-seluler, dan replikasi; (2) penyebaran sel ke sel oleh filopodia; dan (3) disfungsi imun, mulai dari
badai sitokin hiper-inflamasi hingga respons yang tidak memadai [42]. Semua faktor ini bergantung pada
mikrotubulus dan MTOC, menggarisbawahi manfaat potensial dari terapi yang tidak ditujukan pada
virus, tetapi pada mikrotubulus dan MTOC sel inang tempat virus bergantung. Setidaknya ada tiga jenis
aktivitas berbasis mikrotubulus yang dibajak oleh SARS-CoV-2, seperti yang dijelaskan secara singkat
pada subbagian berikut.

4.1.1. Masuk dan Transportasi Di Dalam Sel Inang

SARS-CoV-2 menyerang sel inang melalui protein lonjakan virus corona (S), yang memediasi
perlekatan sel inang dan masuknya virus.43]. Protein S menempel pada protein reseptor membran,
terutama reseptor ACE2, yang pada gilirannya dikaitkan dengan -tubulin dan ditambatkan oleh
mikrotubulus intraseluler. Virus kemudian berinvaginasi dengan membran sekitarnya ke dalam sel
(menjadi "virion") dan kemudian menempel pada mikrotubulus melalui protein motorik. Protein motorik
kemudian bergerak di sepanjang mikrotubulus untuk membawa virus ke MTOC dekat nukleus di pusat
sel yang mengarahkan virion. Dari sana, virion dapat memasuki nukleus, tempat RNA virus corona keluar
dari virion untuk transkripsi balik dan replikasi ke replika DNA. Ini kemudian ditranskripsi kembali
menjadi RNA, yang keluar dari nukleus ke MTOC. Dari sana ia diangkut oleh protein motorik yang
berbeda yang bergerak di sepanjang mikrotubulus ke berbagai lokasi sel, termasuk kembali ke
membran sel untuk keluar dari sel. Virion juga melakukan perjalanan ke lokasi lain di dalam sel inang,
diangkut ke area tertentu oleh protein motorik di sepanjang beberapa struktur sitoskeletal dalam apa
yang dapat digambarkan sebagai sistem “berbagi tumpangan” sesuai permintaan untuk transportasi
virion di dalam sel inang. Virus mengatur ulang filamen sitoskeletal ini sehingga mereka dapat
menggunakannya sebagai trek atau memindahkannya ke samping ketika mereka mewakili penghalang
(Gambar1).

4.1.2. MTOC (Pusat Pengorganisasian Mikrotubulus) dan Badai Sitokin

Sentrosom, atau MTOC, mengatur dan mengarahkan pergerakan dan aktivitas
intraseluler. Misalnya, dalam mitosis/pembelahan sel, sentrosom bereplikasi dan terpisah
untuk memisahkan set duplikat kromosom melalui gelendong mitosis mikrotubulus untuk
membentuk genom dan arsitektur sel anak. Dalam sel motil seperti fibroblas, yang bergerak
ke dalam luka untuk memungkinkan penyembuhan, sentrosom/MTOC terletak di ujung
depan sel, mengarahkan "ujung terdepan" aktin untuk bergerak ke arah yang benar. Dalam
sel imun yang bergerak untuk menemukan agen infeksi dan sel yang mengandung antigen,
sentrosom/MTOC berada di belakang nukleus, masih memainkan peran kunci dalam
panduan arah dan motilitas. Namun, ketika sel imun, seperti sel T pembunuh, mencapai sel
yang mengandung antigen, ia membentuk "sinaps imunologis" (IS), dan sentrosom/MTOC
bergerak ke depan, dekat IS. Dari sana, sentrosom/MTOC mengarahkan pelepasan zat
sitolitik, termasuk sitokin, faktor nekrosis tumor, dan interleukin, dalam fenomena yang
disebut sebagai “badai sitokin” (Gambar3).

4.1.3. Filopodia invasif

Sel yang dibajak oleh SARS-CoV-2 menumbuhkan ekstensi sitoskeletal seperti lengan, atau
filopodia, yang memanjang keluar dari sel dan membawa virus dari sel ke sel, memungkinkan
penyebaran lokal. Filopodia sebagian besar terdiri dari aktin tetapi dimulai, diarahkan, dan ditempati
oleh interaksi langsung dengan mikrotubulus. SARS-CoV-2 diperkirakan mengendalikan mikrotubulus
dengan mengendalikan atau mengaktifkan kinase—enzim yang mengatur fungsi sel melalui proses
fosforilasi, menyimpan gugus fosfat berenergi tinggi. Namun, SARS-CoV-2 dapat langsung mengakses
kode informasi mikrotubulus untuk mengatur fungsi. Angka1a menggambarkan filopodium dari sel lain
yang membawa virus ke sel inang, sementara Gambar1b menggambarkan filopodium yang membawa
virus keluar dari sel.
Kehidupan2022,12, 814 10 dari 14

4.2. Pendekatan Terapi

Karena SARS-CoV-2 sangat bergantung pada aktivitas mikrotubulus, terapi yang ditujukan untuk
mikrotubulus mungkin efektif dalam mengobati COVID-19, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan
intervensi lain. Terapi potensial ini termasuk (1) obat anti-mikrotubulus (lihat Bagian4.2.1), seperti
colchicine, taxol, dan lain-lain (tetapi dengan risiko toksisitas yang jauh lebih rendah, misalnya
noscapine), yang merusak fungsi mikrotubulus dan MTOC di mana proliferasi virus bergantung; (2)
stimulasi vagal ultrasound intensitas rendah di permukaan leher untuk meminta tindakan vagal
antiinflamasi (lihat Bagian4.2.2); dan (3) ultrasound intensitas rendah ke limpa untuk memodulasi aksi
inflamasi sel imun, kemungkinan meredam efek pada badai sitokin yang dimediasi MTOC (lihat Bagian
4.2.3), di mana dua pendekatan terakhir menggunakan ultrasound intensitas rendah untuk beresonansi
dengan getaran mekanis karakteristik mikrotubulus.
Jalur anti-inflamasi kolinergik (CAIP) telah diusulkan sebagai mekanisme utama
dimana otak, melalui saraf vagus, memodulasi sistem kekebalan di limpa.44]. Menurut
mekanisme ini, sebagai respons terhadap infeksi atau cedera, saraf vagus parasimpatis
mengirimkan sinyal dari otak ke saraf limpa adrenergik, yang akibatnya berinteraksi
dengan sel imun limpa. Stimulasi saraf vagus dan limpa memicu refleks saraf-imun ini
dan meredam respons inflamasi terhadap infeksi atau cedera jaringan.45,46]. Stimulasi
saraf vagus (VNS), harus dicatat, mengacu pada teknik apa pun yang merangsang saraf
vagus (misalnya, impuls listrik atau ultrasound).
Perlu disebutkan bahwa neuron (juga disebut sel saraf) adalah unit dasar otak dan
sistem saraf, dan mereka bergantung pada mikrotubulus untuk struktur dan fungsinya.
Mikrotubulus membentuk berkas yang sangat menonjol pada neuron dan sistem saraf.
Ultrasonografi non-invasif, tanpa rasa sakit untuk memodulasi mikrotubulus di saraf vagus
mungkin menjadi pilihan yang lebih baik sebagai pendekatan terapeutik untuk pasien yang
terinfeksi SARS-CoV-2 [47-49].

4.2.1. Obat Anti Mikrotubulus

Kolkisin mendestabilisasi mikrotubulus dengan mencegah dimer tubulin bebas untuk dimasukkan
ke dalam struktur mikrotubulus dan dengan demikian mencegah siklus perakitan/pembongkaran yang
memungkinkan pergerakan sel imun. Oleh karena itu, colchicine efektif melawan asam urat, peradangan
yang menyakitkan pada ruang sendi karena penumpukan kristal asam urat. Dengan menonaktifkan
mikrotubulus, kolkisin menghalangi sel-sel kekebalan masuk dan meradang sendi untuk melawan kristal
asam urat, yang relatif tidak berbahaya. Dalam hal ini, respon imun tubuh menyebabkan rasa sakit yang
parah dan pembengkakan yang lebih bermasalah daripada efek kristal asam urat itu sendiri. Sebuah
studi klinis acak label terbuka baru-baru ini tentang colchicine pada pasien COVD-19 menunjukkan
peningkatan yang signifikan.50]. Sementara colchicine agak beracun, dengan efek ginjal dan lainnya,
obat baru seperti colchicine yang kurang toksik saat ini sedang dikembangkan. Apalagi, ada sejumlah
obat antikanker yang memengaruhi stabilitas mikrotubulus, mengganggu mitosis untuk melawan
keganasan, yang juga bisa berkhasiat melawan COVID-19. Salah satu contohnya adalah noskapin [51].
Kami juga ingin menyebutkan bahwa penelitian kami secara tidak langsung dikuatkan oleh kemanjuran
yang ditunjukkan dalam uji klinis obat anti-mikrotubulus. Baru-baru ini, COLCORONA (Colchicine
Coronavirus SARS-CoV2), yang merupakan senyawa penargetan mikrotubulus yang mengganggu kutub
gelendong mitosis dalam sel manusia, telah dipilih untuk uji coba fase 3 untuk mengobati COVID-19 (
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682, diakses pada 29 Mei 2021) [52].

4.2.2. Modulasi Vagal dengan Ultrasound

Saraf vagus, saraf terpanjang dalam sistem saraf, menginervasi organ dan jaringan
visceral di seluruh tubuh, menengahi efek parasimpatis, meningkatkan sistem kekebalan
tubuh, dan memblokir peradangan. Stimulasi elektromagnetik saraf vagus di leher
mengurangi peradangan sistemik dan sedang dicoba pada pasien COVID-19 [53].
Ultrasound terdiri dari gelombang mekanik di atas rentang yang dapat didengar, yaitu dari 20.000
Hz hingga ratusan megahertz tetapi terutama ratusan ribu kilohertz hingga rentang megahertz rendah.
Teknologi ini telah digunakan dengan aman untuk pencitraan medis selama hampir
Kehidupan2022,12, 814 11 dari 14

100 tahun. Selain itu, USG intensitas tinggi telah digunakan untuk menyebabkan lesi dengan pemanasan,
misalnya untuk mengikis tumor, dan intensitas menengah dari kulit kepala telah digunakan untuk
membuka sawar darah-otak untuk memungkinkan obat masuk ke otak. Intensitas rendah, intensitas
sub-termal, sementara itu, telah digunakan untuk menyebabkan penyembuhan saraf perifer, tulang, dan
jaringan lain dan, ketika dikirim (fokus atau tidak fokus) ke otak, dapat menyebabkan peningkatan
suasana hati dan efek fisiologis. Meskipun mekanisme yang mendasari penyembuhan dan peningkatan
suasana hati yang dipengaruhi oleh ultrasound intensitas rendah tidak pasti, mungkin melibatkan
mikrotubulus, yang diketahui memiliki resonansi dalam kisaran megahertz. Selain itu, penerapan
ultrasound intensitas rendah pada sel kondrosit dan osteoblas telah terbukti menyebabkan penataan
ulang sitoskeleton.54-56].

4.2.3. USG limpa

Limpa memproduksi dan menyimpan sel darah, termasuk sel imun, dan juga memiliki
persarafan vagal yang signifikan. Dalam model hewan arthritis inflamasi sistemik, USG ke limpa
menunjukkan resolusi yang signifikan dari arthritis di semua sendi [46]. Dalam studi khusus itu,
mekanisme itu dikaitkan dengan stimulasi vagal, tetapi bisa juga melibatkan modulasi, penataan
ulang, dan penggunaan kembali mikrotubulus dan MTOC dalam sel-sel kekebalan yang kemudian
menyebar ke seluruh tubuh. Dalam kasus COVID-19, USG limpa dapat mengubah plastisitas
sitoskeletal dalam sel kekebalan, menghambat kemampuan virus untuk mengontrol MTOC dan/
atau meningkatkan tindakan anti-inflamasi [57].

5. Kesimpulan
Kerusakan sel inang yang mengarah ke gejala klinis pada COVID-19 sebagian besar
diatur oleh tiga faktor: (1) beban virus yang berlebihan karena masuknya sel inang,
transportasi intraseluler, dan replikasi; (2) penyebaran sel ke sel oleh filopodia; dan (3)
disfungsi imun, mulai dari badai sitokin hiper-inflamasi hingga respons yang tidak memadai [
42]. Semua faktor ini bergantung pada virus SARS-CoV-2 yang mengkooptasi mikrotubulus
dan MTOC (juga terdiri dari mikrotubulus) untuk tujuan mereka sendiri, dan ini menunjukkan
kemungkinan manfaat terapi yang ditujukan bukan pada virus tetapi pada mikrotubulus dan
MTOC inang. sel tempat virus bergantung. Dalam hal ini, uji klinis untuk colchicine dan obat
antimikrotubulus lainnya sebagai agen farmakologis yang ditujukan untuk mencegah dan
membatasi infeksi COVID-19 sedang berlangsung [50]. Sebagai pelengkap upaya ini, kami
mengusulkan studi klinis untuk penerapan USG intensitas rendah ke saraf vagus di leher dan
limpa (baik melalui perut atau posterior melalui tulang rusuk) sebagai terapi untuk pasien
COVID-19.
Faktanya, stimulasi vagal di leher dengan perangkat elektromagnetik sudah diuji coba
pada pasien COVID-19 [53], dan USG vagal telah terbukti mengurangi peradangan pada
hewan [58]. Pada manusia, secara anekdot, USG vagal menenangkan dan aman,
menghasilkan sedikit penurunan denyut jantung, dan mudah diterapkan di leher. Ultrasound
pada limpa, sementara itu, telah terbukti memperbaiki radang sendi pada hewan, sebuah
efek yang dikaitkan dengan stimulasi vagal pada limpa [46].
Ultrasound terdiri dari osilasi mekanis dari 20 kHz hingga ratusan megahertz, ~100 juta per
detik. Mekanisme yang mendasari efek fisiologis ultrasound belum diketahui, tetapi diduga
melibatkan mikrotubulus, karena mereka memiliki osilasi resonansi dalam frekuensi mulai dari
puluhan kilohertz hingga megahertz, gigahertz, dan bahkan terahertz. Sentriol/MTOC diketahui
sensitif terhadap terahertz dan gigahertz, yang secara tiba-tiba mengubah arah pergerakan sel
sebagai respons terhadap cahaya inframerah.20]. Dalam kultur sel, ultrasound telah terbukti
menyebabkan pertumbuhan neurit yang bergantung pada mikrotubulus dan penataan ulang
fungsional yang optimal dari konfigurasi mikrotubulus.59,60].
Maksud dan tujuan utama dari pendekatan ini adalah agar gelombang ultrasound
beresonansi, memodulasi, dan menormalkan mikrotubulus dan MTOC, yang biasanya
mengatur kekebalan dan sel-sel lain tetapi, dalam kasus infeksi virus, telah dibajak oleh virus
untuk tujuannya sendiri. . Frekuensi resonansi spesifik dan pola pulsasi untuk mikrotubulus
telah diidentifikasi yang mungkin optimal [12-14], dan frekuensi ultrasound nonspesifik
Kehidupan2022,12, 814 12 dari 14

(misalnya, dari 8 MHz hingga 500 kHz) yang ditransmisikan ke otak melalui kulit kepala dan tengkorak
telah terbukti meningkatkan mood pada sukarelawan manusia [61,62]. Dengan demikian, penerapan
frekuensi ultrasound nonspesifik ke saraf vagus dan/atau limpa masuk akal untuk dipertimbangkan
sebagai terapi untuk pasien COVID-19.
Stimulasi saraf vagus bisa menjadi terapi tambahan yang menjanjikan untuk pengobatan
pasien COVID-19. Ini juga dapat bermanfaat ketika pasien tidak responsif terhadap jenis terapi lain,
seperti obat anti-inflamasi (termasuk NSAID dan glukokortikoid), atau menderita efek samping
yang parah sebagai akibatnya. Keuntungan utama USG intensitas rendah adalah aman, tidak
menyakitkan, non-invasif, relatif murah, dan tersedia. Mesin ultrasound ditemukan di hampir
setiap unit gawat darurat rumah sakit dan unit perawatan intensif dan biasanya digunakan untuk
pencitraan pada pasien yang sakit. Sementara kami menunggu obat antivirus yang efektif, dan
bagi mereka yang terjangkit COVID-19, kami mengusulkan pendekatan non-tradisional yang
menangani dan menormalkan mikrotubulus yang dibajak dan sitoskeleton MTOC.

Kontribusi Penulis:Konseptualisasi: SH dan JAT; visualisasi: MA; kurasi data: MA; analisis formal:
MA; tulisan—persiapan draf asli: MA; tulisan—review dan editing: SH, JAT dan MA; supervisi: SH
dan JAT Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:JAT berterima kasih atas dukungan penelitiannya dari NSERC (Kanada).

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:Kumpulan data yang digunakan dan dianalisis dalam penelitian ini tersedia dari
penulis yang sesuai berdasarkan permintaan.

Ucapan terima kasih:Bantuan karya seni untuk makalah ini yang disediakan oleh Edgar Mendoza
sangat dihargai.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Klein, S.; Cortese, M.; Musim Dingin, TL; Wachsmuth-Melm, M.; Neufeldt, CJ; Cerikan, B.; Stanifer, ML; Boulant, S.; Bartenschlager,
R.; Chlanda, P. Struktur dan replikasi SARS-CoV-2 yang dicirikan oleh tomografi cryo-elektron in situ.Nat. komuni.2020, 11,
5885. [CrossRef] [PubMed]
2. Boson, B.; Legros, V.; Zhou, B.; Siret, E.; Mathieu, C.; Cosset, F.-L.; Lavillette, D.; Denolly, S. Selubung SARS-CoV-2 dan protein
membran memodulasi pematangan dan retensi protein lonjakan, memungkinkan perakitan partikel mirip virus.J.Biol. Kimia
2021,296, 100111. [CrossRef] [PubMed]
3. Bracquemond, D.; Muriaux, D. Perakitan Betacoronavirus: Petunjuk dan Perspektif untuk Menjelaskan Pembentukan dan Keluar Partikel SARS-
CoV-2.mBio2021,12, e02371-21. [CrossRef]
4. Pizzato, M.; Baraldi, C.; Boscato Sopetto, G.; Finozzi, D.; bukan Yahudi, C.; bukan Yahudi, MD; Marconi, R.; Paladino, D.; Raos, A.; Riedmiller,
SAYA.; dkk. SARS-CoV-2 dan Sel Inang: Kisah Interaksi.Depan. Viral.2022,1, 220–225. [CrossRef]
5. Trougakos, IP; Stamatelopoulos, K.; Terpos, E.; Tsitsilonis, OE; Aivalioti, E.; Paraskevis, D.; Kastritis, E.; Pavlakis, GN; Dimopoulos,
MA Wawasan tentang siklus hidup SARS-CoV-2, patofisiologi, dan perawatan rasional yang menargetkan komplikasi klinis
COVID-19.J. Bioma. Sci.2021,28, 9. [CrossRef]
6. Jackson, CB; Farzan, M.; Chen, B.; Choe, H. Mekanisme masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel.Nat. Pdt Mol. Biol Sel.2022,23, 3–20. [CrossRef]

7. Hasan, Z.; Kumar, ND; Reggiori, F.; Khan, G. Bagaimana Virus Membajak dan Memodifikasi Jalur Transportasi Sekretori.Sel2021, 10, 2535. [
CrossRef]
8. Astaga, S.; Dellibovi-Ragheb, TA; Kerviel, A.; Pak, E.; Qiu, Q.; Fisher, M.; Takvoria, PM; Hitam, C.; Hsu, VW; Fehr, AR; dkk.
-Coronaviruses Menggunakan Lisosom untuk Egress Alih-alih Jalur Sekretori Biosintetik.Sel2020,183, 1520–1535.e14. [CrossRef
]
9. Wen, Z.; Zhang, Y.; Lin, Z.; Shi, K.; Jiu, Y. Sitoskeleton—Kunci penting dalam sel inang untuk infeksi virus corona.J. Mol. Biol Sel.2020, 12,
968-979. [CrossRef]
10. Newsletter Oktober 2020: Coronavirus dan Sitoskeleton. Tersedia secara online:https://www.cytoskeleton.com/
coronavirusnewsletter-cyto(diakses pada 29 Mei 2021).
11. Simpson, C.; Yamauchi, Y. Mikrotubulus di Masuk dan Keluarnya Virus Influenza.Virus2020,12, 117. [CrossRef]
Kehidupan2022,12, 814 13 dari 14

12. Sahu, S.; Astaga, S.; Astaga, B.; Aswani, K.; Hirata, K.; Fujita, D.; Bandyopadhyay, A. Saluran air atom mengendalikan sifat luar biasa dari
mikrotubulus otak tunggal: Menghubungkan protein tunggal dengan perakitan supramolekulnya.Biosen. Bioelektron.2013,47,
141-148. [CrossRef] [PubMed]
13. Sahu, S.; Astaga, S.; Hirata, K.; Fujita, D.; Bandyopadhyay, A. Sifat pengalihan memori multi-level dari mikrotubulus otak tunggal.
aplikasi fisik. Lett.2013,102, 123701. [CrossRef]
14. Saxena, K.; Singh, P.; Sahoo, P.; Sahu, S.; Astaga, S.; Ray, K; Fujita, D.; Bandyopadhyay, A. Fraktal, Resonansi Elektromagnetik Bebas Skala
dari Kawat Nano Mikrotubulus Ekstraksi Otak Tunggal, Protein Tubulin Tunggal, dan Neuron Tunggal.Fraktal Fraktal.2020, 4, 11. [
CrossRef]
15. Craddock, TJA; Kurian, P.; Preto, J.; Sahu, K.; Hameroff, SR; Klobukowski, M.; Tuszynski, J. Anestesi Perubahan Osilasi Terahertz
Kolektif di Tubulin Berkorelasi dengan Potensi Klinis: Implikasi untuk Tindakan Anestesi dan Disfungsi Kognitif Pasca Operasi.
Sci. Reputasi.2017,7, 9877. [CrossRef]
16. Hameroff, S.; Penrose, Kesadaran R. di alam semesta: Tinjauan Teori "Orch OR".fisik. Hidup Pdt.2014,11, 39–78. [CrossRef]

17. Perricone, C.; Triggian, P.; Bartoloni, E.; Cafaro, G.; Bonifacio, AF; Bursi, R.; Perricone, R.; Gerli, R. Segi anti-virus obat anti-
rematik: Pelajaran dari COVID-19.J. Autoimun.2020,111, 102468. [CrossRef]
18. Elshafei, MN; Khalil, A.; El-Bardissy, A.; Danjuma, M.; Ahmad, MB; Mohamed, MF Khasiat colchicine dalam pengelolaan penyakit
coronavirus 2019: Protokol untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta.Obat-obatan2020,99, e21911. [CrossRef]

19. Sapey, E.; Galier, S.; Mainey, C.; Burung bulbul, P.; McNulty, D.; Crothers, H.; Evison, F.; Reeves, K.; Pagano, D.; Denniston, AK; dkk. Etnis dan risiko
kematian pada pasien yang dirawat di rumah sakit karena infeksi COVID-19 di Inggris: Studi kohort observasional di daerah tangkapan air
perkotaan.medRxiv2020,7, e000644. [CrossRef]
20. Albrecht-Buehler, G. Bentuk Dasar dari "Visi" Seluler.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat1992,89, 8288–8292. [CrossRef]
21. Hameroff, S.; Nip, A.; Porter, M.; Tuszynski, J. Jalur konduksi dalam mikrotubulus, komputasi kuantum biologis, dan kesadaran.
Biosistem2002,64, 149–168. [CrossRef]
22. Craddock, TJA; Tuszynski, JA; Hameroff, S. Sitoskeletal Signaling: Apakah Memori Dikodekan dalam Kisi Mikrotubulus oleh Fosforilasi
CaMKII?Komputer PLoS. Biol.2012,8, e1002421. [CrossRef] [PubMed]
23. Tuszyński, JA; Coklat, JA; Hawrylak, P. Polarisasi dielektrik, konduksi listrik, pemrosesan informasi dan komputasi kuantum dalam
mikrotubulus. Apakah mereka masuk akal?Filosofi. Trans. R. Soc. London. Ser. Sebuah Matematika. fisik. Ind. Sci.1998,356, 1897–1926.
[CrossRef]
24. Gönczy, P. Menuju arsitektur molekuler perakitan sentriol.Nat. Pdt Mol. Biol Sel.2012,13, 425–435. [CrossRef] [PubMed]
25. Guichard, P.; Hamel, V.; Gönczy, P. Bangkitnya Gerobak: Menanam Organel Sentriol.BioEssay2018,40, e1700241. [CrossRef]

26. Lin, Y.-C.; Chang, C.-W.; Hsu, W.-B.; Tang, C.-JC; Lin, Y.-N.; Chou, E.-J.; Wu, C.-T.; Tang, T. Protein mikrosefali manusia CEP135 berikatan
dengan hSAS-6 dan CPAP, dan diperlukan untuk perakitan sentriol.EMBO J.2013,32, 1141–1154. [CrossRef]
27. Jana, SC; Marteil, G.; Bettencourt-Dias, M. Memetakan molekul ke struktur: Mengungkap rahasia perakitan sentriol dan silia dengan
resolusi mendekati atom.Curr. pendapat. Biol Sel.2014,26, 96–106. [CrossRef]
28. Cottee, MA; Muschalik, N.; Wong, YL; Johnson, CM; Johnson, S.; Andreeva, A.; Oegema, K.; Lea, SM; Raf, JW; Van Breugel,
M. Struktur kristal kompleks CPAP/STIL mengungkapkan perannya dalam perakitan sentriol dan mikrosefali manusia.eLife2013, 2,
e01071. [CrossRef]
29. Klena, N.; Le Guenec, M.; Tassin, A.; Hoek, HVD; Erdmann, PS; Schaffer, M.; Geimer, S.; Aeschlimann, G.; Kovacik, L.; orang sadian,
Y.; dkk. Arsitektur daerah yang mengandung sentriol cartwheel diungkapkan oleh tomografi cryo-elektron.bioRxiv2020,39, e106246. [CrossRef]

30. van Breugel, M.; Hirono, M.; Andreeva, A.; Yanagisawa, H.-A.; Yamaguchi, S.; Nakazawa, Y.; Morgner, N.; Petrovich, M.; Ebong,
I.-O.; Robinson, CV; dkk. Struktur SAS-6 Menyarankan Organisasinya di Sentriol.Sains2011,331, 1196–1199. [CrossRef]
31. Hung, L.-Y.; Chen, H.-L.; Chang, C.-W.; Li, B.-R.; Tang, TK Identifikasi Motif Destabilisasi Mikrotubulus Baru di CPAP Yang Mengikat
Heterodimer Tubulin dan Menghambat Perakitan Mikrotubulus.mol. Biol. Sel2004,15, 2697–2706. [CrossRef] [PubMed]
32. Hsu, W.-B.; Hung, L.-Y.; Tang, C.-JC; Su, C.-L.; Chang, Y.; Tang, TK Karakterisasi fungsional dari pengikatan mikrotubulus dan
- domain destabilisasi CPAP dan d-SAS-4.Eks. Res. Sel2008,314, 2591–2602. [CrossRef] [PubMed]
33. Hung, L.-Y.; Tang, C.-JC; Tang, Protein TK 4.1 R-135 Berinteraksi dengan Novel Centrosomal Protein (CPAP) Yang Berhubungan
dengan Kompleks -Tubulin.mol. Sel. Biol.2000,20, 7813–7825. [CrossRef] [PubMed]
34. Guichard, P.; Chrétien, D.; Marco, S.; Tassin, A.-M. Perakitan prosentriol diungkapkan oleh cryo-electron tomography.EMBO J.2010, 29,
1565–1572. [CrossRef] [PubMed]
35. Tukang Roti, NA; September, D.; Yusuf, S.; Holst, MJ; McCammon, JA Elektrostatika nanosystems: Aplikasi untuk mikrotubulus dan ribosom.Prok.
Natal akad. Sci. Amerika Serikat2001,98, 10037–10041. [CrossRef] [PubMed]
36. Kasus, DA; Betz, RM; Botello-Smith, W.; Cerutti, DS; Cheatham, TE, III; Darden, TA; Adipati, RE; Giese, TJ; Gohlke, H.; Goetz,
WA; dkk.AMBER 2014; Universitas California: San Francisco, CA, AS, 2014.
37. Dolinsky, TJ; Nielsen, JE; McCammon, JA; Baker, NA PDB2PQR: Sebuah pipa otomatis untuk setup perhitungan elektrostatika
Poisson-Boltzmann.Asam Nukleat Res.2004,32, W665–W667. [CrossRef]
38. Bar-On, YM; Flamholz, A.; Phillips, R.; Milo, R. SARS-CoV-2 (COVID-19) dengan angka.eLife2020,9, e57309. [CrossRef]
Kehidupan2022,12, 814 14 dari 14

39. Qiao, B.; de la Cruz, MO Peningkatan Pengikatan Protein Spike SARS-CoV-2 ke Reseptor oleh Situs Pembelahan Polibasik Distal.ACS Nano
2020,14, 10616–10623. [CrossRef]
40. Skiniotis, G.; Cochran, JC; Muller, J.; Mandelkow, E.; Gilbert, SP; Hoenger, A. Modulasi pengikatan kinesin oleh C-termini tubulin.
EMBO J.2004,23, 989–999. [CrossRef]
41. Wang, Z.; Sheetz, MP C-Terminus Tubulin Meningkatkan Proses Sitoplasma Dynein dan Kinesin.Biofis. J.2000,78, 1955–1964. [
CrossRef]
42. Mathew, D.; Giles, JR; Baxter, AE; Oldridge, DA; Pelat Hijau, AR; Wu, JE; Alanio, C.; Kuri-Cervantes, L.; Pampena, MB; D'Andrea, K.; dkk.
Profil kekebalan yang dalam dari pasien COVID-19 mengungkapkan imunotipe yang berbeda dengan implikasi terapeutik. Sains2020,
369, eabc8511. [CrossRef]
43. Shang, J.; Wan, Y.; Luo, C.; Kamu, G.; Geng, Q.; Auerbach, A.; Li, F. Mekanisme Masuk Sel SARS-CoV-2.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat 2020,
117, 11727–11734. [CrossRef] [PubMed]
44. Borovikova, LV; Ivanova, S.; Zhang, M.; Yang, H.; Botchkina, GI; Watkins, LR; Wang, H.; Abumrad, N.; Eaton, JW; jejak,
Stimulasi saraf KJ Vagus melemahkan respon inflamasi sistemik terhadap endotoksin.Alam2000,405, 458–462. [CrossRef] [
PubMed]
45. Anderson, U.; Tracey, KJ Refleks saraf dalam peradangan dan kekebalan.J. Eks. Med.2012,209, 1057–1068. [CrossRef] [PubMed]
46. Zachs, DP; Offutt, SJ; Graham, RS; Kim, Y.; Mueller, J.; Auger, JL; Schuldt, N.; Kaiser, CRW; Heiller, AP; Dutta, R.; dkk. Stimulasi
ultrasound non-invasif pada limpa untuk mengobati radang sendi.Nat. komuni.2019,10, 951. [CrossRef] [PubMed]

47. Matamoros, AJ; Baas, PW Mikrotubulus dalam kesehatan dan penyakit degeneratif sistem saraf.Otak Res. Banteng.2016,126, 217–225. [
CrossRef]
48. Huang, L.; Peng, Y.; Tao, X.; Ding, X.; Li, R.; Jiang, Y.; Zuo, W. Organisasi Mikrotubulus Sangat Penting untuk Mempertahankan Morfologi
dan Fungsi Seluler.Obat Oksidatif Sel. lama.2022,2022, 1623181. [CrossRef]
49. Almeida-Souza, L.; Timmerman, V.; Janssens, S. Dinamika mikrotubulus dalam sistem saraf tepi: Masalah Keseimbangan.
BioArsitektur2011,1, 267–270. [CrossRef]
50. Deftereos, SG; Giannopoulos, G.; Vrachatis, DA; Siasos, GD; Giotaki, SG; Gargalianos, P.; Metallidis, S.; Sianos, G.; Baltagiannis, S.;
Panagopoulos, P.; dkk. Pengaruh Colchicine vs Perawatan Standar pada Biomarker Jantung dan Peradangan dan Hasil Klinis
pada Pasien yang dirawat di Rumah Sakit dengan Penyakit Coronavirus 2019: Uji Klinis Acak GRECCO-19.JAMA Net. Membuka
2020,3, e2013136. [CrossRef]
51. Mahmoudian, M. Aktivitas Anti-Kanker Noscapine: Sebuah Tinjauan.Penemuan Obat Anti Kanker Paten Terbaru.2009,4, 92–97. [CrossRef]

52. Jaunky, DB; Larocque, K.; Husser, MC; Liu, JT; Forgione, P.; Piekny, A. Karakterisasi senyawa penargetan mikrotubulus yang baru-baru ini disintesis
yang mengganggu kutub gelendong mitosis dalam sel manusia.Sci. Reputasi.2021,11, 23665. [CrossRef]
53. Staats, P.; Giannakopoulos, G.; Blake, J.; Liebler, E.; Levy, RM Penggunaan Stimulasi Saraf Vagus Non-invasif untuk Mengobati Gejala
Pernafasan Yang Berhubungan Dengan COVID-19: Hipotesis Teoretis dan Pengalaman Klinis Awal.Neuromodul. teknologi. Antarmuka
Neural2020,23, 784–788. [CrossRef] [PubMed]
54. Xu, M.; Wang, L.; Wu, S.; Dong, Y.; Chen, X.; Wang, S.; Li, X.; Zou, C. Review pada studi eksperimental dan aplikasi klinis ultrasound
berdenyut intensitas rendah pada peradangan.Bergalah. Med Pencitraan. Surg.2021,11, 443–462. [CrossRef] [PubMed]
55. Juan, EJ; Gonzosebuahlez, R.; Albors, G.; Bangsal, MP; Irazoqui, P. Vagus modulasi saraf menggunakan ultrasound berdenyut terfokus: Aplikasi
potensial dan pengamatan awal pada tikus.Int. J. Sistem Pencitraan. teknologi.2014,24, 67–71. [CrossRef] [PubMed]
56. Puleo, C.; Cotero, V. Neuromodulasi Noninvasif Jalur Saraf Perifer Menggunakan Ultrasound dan Implikasi Terapeutiknya Saat Ini.
Pelabuhan Musim Semi Dingin. Perspektif. Med.2020,10, a034215. [CrossRef] [PubMed]
57. Graham, RS; Zach, DP; Cotero, V.; D'Agostino, C.; Ntiloudi, D.; Kaiser, CRW; Graf, J.; Wallace, K.; Ramdeo, R.; Coleman, TR; dkk.
Demonstrasi Stimulasi Ultrasound Limpa pada Manusia Pertama untuk Mengontrol Peradangan Secara Non-Invasif.medRxiv 2020. [
CrossRef]
58. Wasilczuk, KM; Bayer, KC; Soman, JP; Albors, PERGI; Sturgis, J.; Lyle, LT; Robinson, JP; Irazoqui, PP Memodulasi Refleks
Peradangan pada Tikus Menggunakan Stimulasi Ultrasound Terfokus Intensitas Rendah dari Saraf Vagus.Medis USG Biol.
2019,45, 481–489. [CrossRef]
59. Hauser, J.; Hauser, M.; Muhr, G.; Esenwein, S. Modifikasi komponen sitoskeletal yang diinduksi oleh USG dalam sel SAOS-2 seperti
osteoblas.J.Ortop. Res.2009,27, 286–294. [CrossRef]
60. Noriega, S.; Hasanova, G.; Subramanian, A. Pengaruh Stimulasi Ultrasound pada Organisasi Sitoskeletal Kondrosit yang
Diunggulkan dalam Matriks Tiga Dimensi.Sel Jaringan Organ2013,197, 14–26. [CrossRef]
61. Hameroff, S.; Trakas, M.; Duffield, C.; Annabi, E.; Gerace, MB; Boyle, P.; Lukas, A.; Amos, T.; Buadu, A.; Badal, JJ Transkranial Ultrasound
(TUS) Efek pada Mental Serikat: Sebuah Studi Percontohan.Stimulasi Otak.2013,6, 409–415. [CrossRef]
62. Sanguinetti, JL; Hameroff, S.; Smith, E.; Sato, T.; Gila, CMW; Tyler, WJ; Allen, JJB Transcranial Focused Ultrasound ke Korteks Prefrontal
Kanan Meningkatkan Mood dan Mengubah Konektivitas Fungsional pada Manusia.Depan. Bersenandung. ilmu saraf.2020,14, 52. [
CrossRef]