Machine Translated by Google

Ulasan

Penghindaran kekebalan dan provokasi oleh

Mycobacterium tuberkulosis
Pallavi Chandra 1,2,3, Steven J. Grigsby 1,2,3 dan Jennifer A. Philips 1,2 ÿ
Abstrak |Mycobacterium tuberkulosis, agen penyebab tuberkulosis, telah menginfeksi manusia selama
ribuan tahun. M. tuberkulosis beradaptasi dengan baik untuk menimbulkan infeksi, bertahan dalam
respon imun pejamu dan menular ke individu yang tidak terinfeksi. Kemampuannya untuk
menyelesaikan siklus infeksi ini bergantung pada kemampuan tubuh untuk menghindari dan
memanfaatkan respons imun pejamu. Hasil dari infeksi M. tuberkulosis seringkali berupa keadaan
keseimbangan yang ditandai dengan pengendalian imunologi dan persistensi bakteri. Data terbaru
menyoroti beragamnya populasi sel yang merespons infeksi M. tuberkulosis dan perubahan dinamis
dalam relung seluler dan intraseluler M. tuberkulosis selama perjalanan infeksi. M. tuberkulosis
memiliki segudang protein dan efektor lipid yang mempengaruhi fungsi makrofag dan respon
inflamasi; namun, pemahaman kita tentang peran faktor virulensi bakteri tertentu dalam konteks reservoir
seluler yang beragam dan tahapan infeksi yang berbeda masih terbatas. Dalam Tinjauan ini, kami
membahas penghindaran kekebalan dan provokasi oleh M. tuberkulosis selama siklus infeksinya dan
menjelaskan bagaimana pemahaman molekuler yang lebih rinci sangat penting untuk memungkinkan
pengembangan terapi baru yang diarahkan pada inang, biomarker penyakit, dan vaksin yang efektif.

1Divisi Penyakit Menular,
Departemen Kedokteran,
Fakultas Kedokteran Universitas
Washington, St Louis, MO, AS.
2Departemen Mikrobiologi
Molekuler, Fakultas Kedokteran
Universitas Washington, St Louis,
MO, AS.
3Para penulis ini memberikan
kontribusi yang sama: Pallavi
Chandra, Steven J. Grigsby.
ÿemail: philips.ja@wustl.edu
https://doi.org/10.1038/
s41579-022-00763-4
Mycobacterium tuberkulosis adalah patogen pernapasan
yang diperkirakan menginfeksi seperempat populasi dunia,
dan telah membunuh lebih banyak orang sepanjang sejarah
manusia dibandingkan mikroorganisme lainnya.
M. tuberkulosis diperkirakan berasal dari mikobakteri
lingkungan yang memasuki populasi manusia di Tanduk
Afrika lebih dari 70.000 tahun yang lalu, dan garis keturunan
global M. tuberkulosis saat ini mencerminkan jalur migrasi
manusia selanjutnya1 . Telah berevolusi bersama manusia
selama ribuan tahun, M. tuberkulosis telah beradaptasi
dengan sangat baik untuk menavigasi sistem kekebalan
tubuh manusia. Siklus hidup M. tuberkulosis (Gambar 1)
bergantung pada kemampuannya untuk berinteraksi dengan
sistem imun dengan cara yang berbeda: ia menghindari
respons imun bawaan, bertahan dalam menghadapi respons
imun adaptif tanpa menyebabkan penyakit bergejala, dan
menimbulkan respons inflamasi yang kuat yang menyebabkan
patologi jaringan yang luas untuk ditularkan. Memahami
bagaimana M. tuberkulosis mengatur siklus hidupnya sangat
penting untuk merancang vaksin pencegahan dan terapeutik,
serta terapi baru dan biomarker penyakit.
Ciri utama patogenesis tuberkulosis (TB) adalah
kemampuan organisme penyebab, M. tuberkulosis, untuk
bertahan hidup di lingkungan intraseluler yang beragam
dalam berbagai populasi sel myeloid. Dampak dari infeksi M.
tuberkulosis dipengaruhi oleh genetika inang, penyakit
penyerta, faktor lingkungan, dan faktor penentu virulensi
mikroba yang baru saja kita ketahui.
memahami. Untuk menimbulkan infeksi, M. tuberkulosis
melawan dan melumpuhkan makrofag dan neutrofil di paru-
paru, sehingga merusak jalur perdagangan lisosom untuk
bertahan hidup secara intraseluler. M. tuberkulosis
menginfeksi makrofag alve-olar (AMs) yang menetap di
jaringan, yang muncul selama embriogenesis, serta berbagai
populasi makrofag asal hematologis yang berbeda secara fenotip .
Sel dendritik (DC) yang terinfeksi berjalan ke kelenjar getah
bening dan sel T prima, yang kemudian kembali ke paru-paru
yang terinfeksi. Hal ini memerlukan waktu beberapa minggu,
namun setelah respons imun adaptif yang efektif berkembang,
sel T, sel B, dan makrofag yang teraktivasi membentuk
granuloma yang khas, dan pengendalian bakteri pun terbentuk.
Seringkali, replikasi bakteri terhenti, dan respon inflamasi
mereda, sehingga menyebabkan TBC laten.
Individu dengan TBC laten mempunyai respon imun adaptif
terhadap M. tuberkulosis namun tidak menunjukkan gejala,
basil yang dapat dikultur, atau manifestasi penyakit. TB laten
kemungkinan besar mencakup spektrum hasil yang mencakup
eliminasi bakteri dan penyakit subklinis8, meskipun saat ini
tidak ada cara untuk membedakan orang yang infeksinya
disterilkan dengan orang yang mengandung basil hidup.
Sekitar 5–10% orang yang terinfeksi akan terus
mengembangkan TB aktif, baik karena infeksi primer yang
progresif atau 'reaktivasi', yang dapat terjadi lama setelah
infeksi awal9 . Dalam reaktivasi, TB berkembang dalam
keadaan respon imun adaptif yang sebelumnya
'berhasil' (walaupun tidak mensterilkan). Berbagai macam penyakit

750 | Desember 2022 | jilid 20 www.nature.com/nrmicro

0123456789();:
Machine Translated by Google
Penyakit paru-paru kavitas
Suatu proses patologis di paru-
paru yang menghasilkan ruang
berisi gas, yang biasanya
berdinding tebal dan muncul di
area konsolidasi, massa,
atau nodul.
Peradangan
Peradangan kronis, steril, dan
ringan terkait usia yang
menyebabkan
eksaserbasi penyakit.
Opsonisasi
Lapisan mikroorganisme oleh
komponen sistem kekebalan
seperti antibodi dan protein
pelengkap untuk
memfasilitasi penyerapan dan
eliminasi oleh fagosit.
Tinjauan Alam | Mikrobiologi
manifestasi mungkin terjadi, mulai dari penyakit paru-paru kavitas
hingga infeksi fokal yang melibatkan hampir semua sistem organ,
hingga infeksi yang tersebar luas. Penyakit paru-paru kavitas merupakan
penyakit yang paling umum terjadi, dan yang terpenting, individu
dengan lesi kavitas adalah yang paling menular. Oleh karena itu,
meskipun infeksi yang menyebar dapat menimbulkan dampak buruk
bagi individu yang terinfeksi, hal ini juga tidak memberikan hasil yang
memasuki
baik bagi bakteri tersebut, karena kecil kemungkinannya untuk menyebabkan
Dalam Ulasan ini, kami membahas bagaimana M. tuberkulosis
menghindari pembersihan yang dimediasi oleh kekebalan tubuh sambil
memanfaatkan respon inflamasi inang pada berbagai fase siklus
hidupnya. Kami fokus pada penelitian terbaru, menyoroti kesenjangan
dalam pengetahuan dan mempertimbangkan bagaimana pemahaman
kita saat ini akan memberikan masukan bagi terapi, vaksin, dan
diagnostik baru.
Bagaimana M. tuberkulosis menimbulkan infeksi
Relung seluler M. tuberkulosis. Memahami kejadian infeksi paling
awal sangat penting untuk pengembangan vaksin pencegahan. Dosis
infeksi M. tuberkulosis sangat rendah, diperkirakan hanya sekitar tiga
basil, yang menunjukkan betapa efektifnya M. tuberkulosis.
adalah menghindari respon imun bawaan10. Bahkan sebelum diserap
oleh sel fagositik, M. tuberkulosis bertemu dengan cairan lapisan
alveolar (Gambar 2), suatu campuran kompleks lipid dan protein yang
disekresikan oleh sel epitel alveolar, yang mencakup protein surfaktan
dan hidrolase yang berinteraksi dengan glikolipid permukaan
mikobakteri. Cairan lapisan alveolar meningkatkan penyerapan dan
pembunuhan patogen oleh fagosit dan memiliki dampak yang bervariasi
pada interaksi dengan sel epitel alveolar11,12. Defisiensi surfaktan
paru akibat peradangan atau merokok mendorong replikasi M.
tuberkulosis intraseluler dan meningkatkan risiko berkembangnya
TB12,13. Selain itu, opsonisasi antibodi dapat meningkatkan kontrol
imun bawaan terhadap M. tuberkulosis14. Menariknya, data terbaru
menunjukkan bahwa antibodi IgM spesifik M. tuberkulosis yang
dihasilkan oleh vaksinasi mungkin bersifat protektif15. Hal ini
menunjukkan bahwa ada kemungkinan untuk mengembangkan vaksin
yang menghasilkan respons humoral yang mengganggu tahap awal
infeksi, misalnya dengan menetralkan faktor virulensi yang disekresi
atau terkait dengan selubung sel atau dengan secara fungsional
mengubah interaksi makrofag selanjutnya, seperti yang dibahas lebih
lanjut. disini.
Sebagian besar pengetahuan kita tentang kejadian awal infeksi
berasal dari model tikus. Dalam model tersebut, sel epitel terinfeksi
dalam 48 jam pertama setelah infeksi; namun, M. tuberkulosis
tampaknya tidak bereplikasi atau bertahan dalam sel-sel ini7 .
Mycobacterial lipid phthiocerol dimycocerosate (PDIM) dapat menyebar
ke membran epitel dan memodulasi respons imun16. Sel lipatan mikro
(sel M) juga dapat menjadi pintu masuk, memungkinkan M. tuberkulosis
mendapatkan akses ke jaringan limfoid di saluran napas bagian
atas17,18. Pada tikus, AM yang tinggal di jaringan adalah jenis sel
utama yang terinfeksi selama 2 minggu pertama7 . AM berlokasi di
ruang udara, di mana mereka terus-menerus terpapar oleh partikulat
lingkungan.
Dengan tidak adanya tantangan mikroba, AM siap untuk menekan
respons inflamasi terhadap benda asing untuk mencegah cedera paru-
paru19,20. Infeksi M. tuberkulosis pada AM memulai respons
transkripsional antioksidan yang didorong oleh faktor nuklir terkait
eritroid 2 (NRF2)
0123456789();:
Ulasan
yang berkorelasi dengan gangguan pengendalian M. tuberkulosis
pertumbuhan21,22. Penuaan juga dapat membuat AM lebih permisif
terhadap replikasi M. tuberkulosis23. Setelah 2 minggu, AM yang
terinfeksi bermigrasi keluar dari ruang alveolar ke interstitium paru
dalam proses yang bergantung pada sinyal IL-1ÿ inang dan sistem
sekresi M. tuberkulosis tipe VII, ESX-1 (sistem sekresi ESAT-6 1 ;
ESAT-6 juga dikenal sebagai EsxA), yang akan dibahas nanti. Setelah
interstitium paru, M. tuberkulosis menginfeksi tipe sel
penularan.
fagositik tambahan7 . Berdasarkan respons transkripsionalnya, M.
tuberkulosis dalam AM tampaknya mampu mengakses zat besi dan
asam lemak inang, mengalami stres oksidatif dan nitrosatif yang
minimal, dan memiliki kapasitas replikasi yang tinggi2,4 . Selain itu,
penipisan AM secara selektif menurunkan beban M. tuberkulosis paru
pada tikus2,24, mendukung gagasan bahwa AM adalah tempat yang
sangat permisif yang memfasilitasi terjadinya infeksi.
Namun, dalam waktu 3 minggu setelah infeksi, AM yang terinfeksi
dapat menunjukkan respons pro-inflamasi5 . Analisis sekuensing RNA
sel tunggal baru-baru ini mengungkapkan bahwa terdapat beberapa
subpopulasi AM setelah infeksi, beberapa di antaranya meningkatkan
respons pro-inflamasi dan memberikan tekanan pada basil3 .
Selain itu, penelitian lain mengimplikasikan AM
sebagai tipe sel yang membatasi M. tuberkulosis setelah migrasi
mereka keluar dari saluran napas menuju granuloma25.
Secara keseluruhan, data mendukung gagasan bahwa AM hanya
mempunyai sedikit kendali terhadap M. tuberkulosis selama 2 minggu
pertama infeksi; namun, beberapa populasi AM mungkin bersifat
restriktif, terutama seiring dengan berkembangnya infeksi dan
berkembangnya respon imun adaptif.
Seiring waktu, basil tersebut mendiversifikasi ceruknya dengan
menginfeksi neutrofil polimorfonuklear (PMN), DC, dan berbagai
populasi makrofag yang tinggal di jaringan dan direkrut. Meskipun PMN
membasmi berbagai macam mikroorganisme dengan spesies oksigen
reaktif (ROS) dan perangkap ekstraseluler neutrofil (NETs), M.
tuberkulosis menolak pembunuhan yang dimediasi ROS dan
NET26,27, dan PMN menciptakan tempat yang permisif untuk M.
tuberkulosis
replikasi28–30. M. tuberkulosis menginduksi nekrosis PMN yang
terinfeksi, yang selanjutnya mendorong M. tuberkulosis
pertumbuhan setelah fagositosisnya oleh makrofag, yang pada
gilirannya merekrut lebih banyak PMN31,32. Pada manusia, PMN
terlibat dalam imunopatologi paru dan kegagalan respons imun yang
merupakan karakteristik TB33 aktif. Di sisi lain, selama infeksi awal,
PMN mendorong pembentukan sel T CD4+ pada tikus34. Dengan
demikian, PMN mungkin memediasi peran tidak langsung dalam
perlindungan pada awal infeksi M. tuberkulosis namun secara
keseluruhan tampaknya hanya memberikan sedikit aktivitas
antimikobakteri langsung dan sangat terkait dengan perkembangan
penyakit. DC yang diturunkan dari monosit diketahui memainkan peran
penting dalam mengangkut antigen M. tuberkulosis dari paru ke kelenjar
getah bening, dimana DC konvensional menyajikan antigen ke sel T
yang naif35. DC paru-paru konvensional dapat dipisahkan menjadi dua
populasi besar berdasarkan penanda permukaan CD11b dan CD103.
Kedua populasi DC terinfeksi M. tuberkulosis dan menunjukkan migrasi
tertunda ke kelenjar getah bening, namun mereka berbeda dalam
kapasitasnya untuk menghasilkan sel T naif primer36,37. Baru-baru ini,
eosinofil terbukti direkrut ke dalam granuloma M. tuberkulosis dan
ditemukan bersifat protektif terhadap infeksi M. tuberkulosis pada
tikus38.
jilid 20 | Desember 2022 | 751
Machine Translated by Google
Ulasan

Siklus hidup M. tuberkulosis

M.tuberkulosis

Kekebalan bawaan
Alveolar
perekrutan sel
makrofag

Izin?

• Pengantara
dan direkrut
makrofag
TBC aktif • Neutrofil
• Sel dendritik

Imun adaptif
aktivasi sel

Disebarluaskan Progresif
infeksi utama
penyakit Gangguan respon
imun adaptif

sel T sel B

Penyakit rongga Granuloma kaseosa

Interferon-ÿ

Infeksi laten

terkalsifikasi
Izin
granuloma

Kontrol
didirikan
Terbengkalai/
gigih

Baru jadi/
subklinis
infeksi

Setelah AM yang terinfeksi bermigrasi ke interstitium Paru-paru yang terinfeksi M. tuberkulosis. Selain AM,
paru, basil tersebut menginfeksi populasi makrofag terdapat populasi CD11c+ tambahan (yang telah
tambahan. Sel-sel myeloid yang terinfeksi sulit untuk diklasifikasikan sebagai DC atau makrofag), serta
diklasifikasikan karena mereka direkrut, berkembang populasi CD11clow/int (disebut 'makrofag interstisial'
biak, merespons rangsangan dan berdiferensiasi atau 'makrofag yang direkrut'2,5–7,36) yang terinfeksi .
Pada tikus, penipisan selektif monosit yang bersirkulasi menggunak
menjadi makrofag dan DC dalam lingkungan inflamasi di tubuh.

752 | Desember 2022 | jilid 20 www.nature.com/nrmicro

0123456789();:
Machine Translated by Google
Ulasan

ÿ Gambar 1 | Siklus hidup Mycobacterium tuberkulosis. Mycobacterium tuberkulosis
ditularkan melalui aerosol dari seseorang dengan infeksi paru aktif. Sel pertama yang terinfeksi
adalah makrofag alveolar. Setelah makrofag alveolar yang terinfeksi bermigrasi ke interstitium
paru, basil menginfeksi berbagai makrofag yang berasal dari monosit dan residen jaringan, sel
dendritik, dan neutrofil. Masih belum jelas apakah respon imun bawaan mampu menghilangkan
infeksi pada beberapa individu. Sel dendritik berjalan ke kelenjar getah bening yang
mengalirkan darah, tempat sel T spesifik antigen disiapkan. Sel T kembali ke tempat
infeksi dan sangat penting untuk mengendalikan dan mencegah penyebaran. Dengan
respon imun adaptif yang efektif, sebagian besar individu yang terinfeksi akan mengalami infeksi
laten, dengan spektrum hasil yang berkisar dari infeksi steril hingga penyakit subklinis.
Karena alasan yang belum dipahami dengan baik, ~5–10% orang yang terinfeksi akan
mengembangkan tuberkulosis (TB) aktif, yang paling sering merupakan penyakit rongga di paru-
paru. Sebagian besar penularan terjadi dari individu dengan penyakit paru kavitas.
clodronate intravena meningkatkan M. tuberkulosis paru
beban, menunjukkan pentingnya makrofag yang berasal dari monosit
dalam pengendalian M. tuberkulosis2 . Selain itu,
analisis transkriptomik makrofag yang diturunkan dari monosit manusia
menunjukkan bahwa makrofag tersebut menghasilkan respons inflamasi
yang lebih kuat terhadap M. tuberkulosis dibandingkan AMs39.
Dengan demikian, gagasan yang umum adalah bahwa makrofag yang
direkrut dan diturunkan dari monosit lebih membatasi dibandingkan AM.
Namun, data terkini menunjukkan gambaran yang lebih kompleks.
Urutan RNA sel tunggal menunjukkan setidaknya ada empat populasi
makrofag interstisial yang terinfeksi M. tuberkulosis3 . Dalam waktu 6
minggu setelah infeksi, sebagian sel mirip makrofag yang berasal dari
monosit CD11c+ menjadi tipe sel yang paling banyak terinfeksi, dan
hingga 30% dari populasi ini berada di paru-paru yang terinfeksi5 . Basil
dalam populasi sel ini juga tampaknya mengalami lebih sedikit stres,
menunjukkan bahwa populasi makrofag CD11c+ ini lebih permisif
dibandingkan populasi turunan monosit lainnya3 .
Dalam model larva ikan zebra, Mycobacterium
marinum secara selektif merekrut makrofag permisif40.
M. tuberkulosis juga dapat mendorong rekrutmen makrofag permisif
sebagai konsekuensi manipulasi myelopoiesis dan pemrograman ulang
epigenetik41 (Kotak 1).
Jadi, seperti yang disarankan di atas untuk AM, makrofag interstisial
dan makrofag yang direkrut mungkin berbeda dalam tingkat kemampuan
mereka mengendalikan replikasi M. tuberkulosis.
Menariknya, perbedaan kapasitas antimikroba dari populasi makrofag
yang berbeda dikaitkan dengan fenotip metabolik yang berbeda
(seperti yang dibahas lebih rinci nanti), dengan AM yang secara umum
tampak lebih berkomitmen terhadap fosforilasi oksidatif dan makrofag
interstitial secara umum tampak lebih berkomitmen terhadap glikolisis2 .
Karena pengendalian makrofag terhadap M. tuberkulosis tampaknya
bergantung pada interaksi langsung dengan sel T CD4+42, beberapa
makrofag yang lebih restriktif mungkin adalah makrofag yang aktif
berinteraksi dengan sel T. Sejauh mana populasi myeloid yang berbeda
diprogram secara epigenetik merupakan bidang penyelidikan3 . Apakah
beberapa orang mampu mensterilkan infeksi selama fase kekebalan
bawaan masih belum diketahui. Menariknya, terdapat bukti bahwa
monosit dari beberapa individu yang tampak resisten terhadap infeksi
M. tuberkulosis telah mengubah respons imunometabolik43.
imunitas, beberapa subset sel myeloid tampaknya membatasi
pertumbuhan bakteri, sedangkan yang lain terus menyediakan tempat
yang permisif. Menariknya, pada tikus yang telah divaksinasi dengan
vaksin yang dilemahkan (Mycobacterium bovis bacillus Calmette–
Guérin (BCG)) sebelum infeksi M. tuberkulosis dibandingkan dengan
tikus yang tidak divaksinasi, terdapat perpindahan basil dari AM ke
populasi makrofag lain dan PMN44 lebih awal. Strategi untuk
mengalihkan keseimbangan infeksi ke makrofag yang restriktif atau
untuk meningkatkan kapasitas antimikobakteri dari subset permisif
mungkin memungkinkan terapi baru yang diarahkan pada inang (HDT)
untuk meningkatkan pembersihan bakteri. Selain itu, terdapat minat
yang kuat untuk memahami bagaimana respons bawaan ini dapat
'dilatih' untuk menghasilkan peningkatan perlindungan sebagai bagian
dari strategi vaksin45 (Kotak 1).
Mekanisme pengendalian makrofag. Makrofag mendeteksi berbagai
pola molekuler terkait patogen M. tuberkulosis dan merespons dengan
mengaktifkan jalur antimikroba. Reseptor pengenalan pola permukaan
sel dan intraseluler yang merespons M. tuberkulosis
infeksi termasuk reseptor mirip Tol (TLR), reseptor lektin tipe C,
reseptor mirip NOD, dan siklik GMP–AMP sintase (cGAS)–STING,
yang mendorong respons transkripsional makrofag dan memodulasi
perdagangan intraseluler. Selain itu, reseptor fagositik seperti reseptor
Fcÿ, reseptor komplemen, dan reseptor pemulung meningkatkan
serapan mikobakteri (ditinjau dalam ref. 46). Deteksi pola molekuler
terkait patogen M. tuberkulosis oleh TLR2 dan reseptor lektin tipe C
mengaktifkan pensinyalan NF-ÿB, sehingga menghasilkan produksi
sitokin pro-inflamasi, seperti TNF dan IL-6, serta IL-1ÿ dan IL-18, yang
diproses menjadi protein matang oleh inflamasiom NLRP3 (NOD-,
LRR- dan pyrin domain 3). Beberapa reseptor pengenalan pola inang
sebenarnya menghambat respons pro-inflamasi, seperti DC-SIGN,
sebuah reseptor lektin tipe C yang mengikat M. tuberkulosis, yang
mendukung replikasi M. tuberkulosis di makrofag47.
Interaksi awal inang-patogen ini juga mempengaruhi jalur perdagangan
intraseluler hilir. Misalnya, fagositosis yang dimediasi reseptor Fcÿ
mengarahkan bakteri ke lisosom, sedangkan keterlibatan reseptor
manosa menghambat proses ini48. Selain itu, pada manusia, antibodi
spesifik M. tuberkulosis telah ditemukan yang berbeda dalam profil
fungsional dan pola glikosilasinya, dan antibodi ini berdampak pada
pematangan lisosom dan aktivitas inflamasi49. Bagaimana sinyal-
sinyal dari jalur-jalur yang berbeda ini terintegrasi ketika masing-masing
basil berinteraksi dengan beberapa reseptor makrofag, sejauh mana
reseptor-reseptor yang berbeda beroperasi dalam sel-sel myeloid
yang berbeda dan apakah M. tuberkulosis secara berbeda mengatur
keterlibatan reseptor-reseptor pengenalan pola pada waktu-waktu
berbeda dalam siklus hidupnya. semua pertanyaan terbuka.

Setelah basil diinternalisasi, makrofag mempunyai banyak cara

Klodronat
Bifosfonat yang, ketika
dikemas dalam liposom,
akan diserap oleh
makrofag, di mana ia
terakumulasi dan
menyebabkan kematian sel.
Kesimpulannya, M. tuberkulosis sangat efektif dalam melemahkan
respon imun bawaan. Tampaknya bakteri ini mudah tumbuh di AM,
yang mengantarkan basil ke interstitium paru, tempat fagosit tambahan
mendukung perluasan relung bakteri dan penyebaran dari tempat
infeksi. Dengan timbulnya adaptif
untuk menghilangkan bakteri: membatasi nutrisi penting, seperti zat
besi; keracunan logam berat; produksi peptida antimikroba;
pembentukan zat antara oksigen reaktif dan nitrogen; dan pengasaman
fagosom progresif dan fusi lisosom50.
Melawan infeksi juga menyebabkan perombakan besar-besaran pada
metabolisme inang untuk menyediakan ATP dan NADPH

Tinjauan Alam | Mikrobiologi jilid 20 | Desember 2022 | 753

0123456789();:
Machine Translated by Google
Ulasan

Saluran udara

SAYA

Surfaktan
EsxA
M.tuberkulosis

sifnIi
isisakie
IL-1ÿ
Sel epitel alveolar

Sulfolipid
PDIM

Interstitium
M. tuberkulosis cording ROS
KatG

kain perca

Berasal Eosinofil
dari monosit
makrofag NET
EsxA

CpnT

PDIM
nleeP
narabreeylu s

Sel nekrotik
SAYA Neutrofil
Pengantara
makrofag Interferon-a/b TNF

EsxH
Apoptosis kain perca

Peradangan jaringan sel dendritik

Eferositosis Leukotrien
Makrofag berbusa

Gambar 2 | Pembentukan infeksi dan penghindaran kekebalan bawaan oleh Mycobacterium tuberkulosis. Di saluran
pernafasan, Mycobacterium tuberkulosis pertama kali bertemu dengan makrofag alveolar (AMs), yang merupakan tempat yang
memungkinkan terjadinya infeksi. Selain itu, M. tuberkulosis menginfeksi sel epitel paru dan melepaskan lipid virulensi seperti phthiocerol
dimycoserosate (PDIM) dan sulfolipid ke dalam membran sel epitel inang. AM yang terinfeksi bermigrasi ke interstitium paru, dengan cara
yang bergantung pada sistem sekresi ESX-1 M. tuberkulosis dan produksi inang IL-1ÿ. Ketika M. tuberkulosis memasuki interstitium
paru, ia menginfeksi populasi makrofag tambahan. Neutrofil merespons M. tuberkulosis
infeksi dengan menginduksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan perangkap ekstraseluler neutrofil (NETs), yang tidak banyak
mengendalikan replikasi bakteri dan malah memperburuk peradangan. Beberapa makrofag tampaknya lebih baik dalam mengendalikan
infeksi dibandingkan yang lain, menggunakan mekanisme antimikroba seperti fusi fagolisosom, autofagi, dan stres oksidatif untuk
membunuh M. tuberkulosis, dan menunjukkan perubahan metabolisme pro-inflamasi. M. tuberkulosis mendetoksifikasi oksigen reaktif dengan katalase–
peroksidase KatG, dan juga menghambat produksi ROS di makrofag dan neutrofil menggunakan NuoG. Ketika makrofag yang terinfeksi
menjalani mode kematian sel apoptosis, mereka dapat dibersihkan melalui eferositosis, yang membatasi penyebaran patogen.
M. tuberkulosis menggunakan faktor virulensi seperti EsxA, CpnT dan PDIM untuk menginduksi nekrosis dan mendorong penyebaran
M. tuberkulosis , replikasi ekstraseluler dan imunopatologi. M. tuberkulosis juga menginduksi fenotip makrofag berbusa dengan
meningkatkan akumulasi lipid inang, yang mendukung nutrisi dan persistensi bakteri. Sitokin inang, seperti interferon tipe I dan
TNF, serta leukotrien berkontribusi terhadap peradangan jaringan, yang pada gilirannya merekrut lebih banyak sel. Lebih lanjut, M.
tuberkulosis EsxH menekan presentasi antigen oleh sel dendritik untuk menunda timbulnya imunitas adaptif.

bahan bakar jalur antimikroba. Makrofag beralih ke fenotipe
inflamasi yang ditandai dengan peralihan ke glikolisis seperti
Warburg, yang berkontribusi terhadap pembatasan pertumbuhan
M. tuberkulosis seperti yang ditunjukkan pada makrofag yang
berasal dari sumsum tulang, tikus, dan primata non-manusia
(NHPs)2,51,52 . Fenotip metabolik inflamasi dikaitkan dengan
remodeling siklus asam trikar-boksilat, yang meningkatkan
produksi IL-1ÿ53,54, dan mendukung produksi itaconate55,
yang membatasi respons inflamasi dan dapat menghambat
enzim metabolisme karbon pusat M. tuberkulosis56,57. Meskipun
IL-1ÿ bersifat protektif terhadap inang pada tahap awal TB,
seiring dengan perkembangan penyakit, IL-1ÿ dapat
meningkatkan pro-inflamasi.
produksi eicosanoid, mengakibatkan masuknya neutrofil dan
memperburuk patologi jaringan58,59. Dalam kasus TB paru
pada manusia, penelitian terbaru terhadap pasien M. tuberkulosis
yang resistan terhadap beberapa obat yang tidak diobati
menemukan bahwa IL-1ÿ dan eicosanoid pro-inflamasi
berkorelasi dengan remodeling siklus asam trikarboksilat60.
Mitokondria berperan penting dalam imunometabolisme karena
mitokondria menampung berbagai jalur metabolisme,
berdampak pada kematian sel dan aktivasi inflamasi, serta memproduksi ROS
juga menginduksi akumulasi asam lemak dan kolesterol dalam
tetesan lipid dengan memodulasi ekspresi faktor inang seperti
miR-33 dan PPARÿ62–64. Tetesan lipid inang berperan dalam
pertahanan kekebalan tubuh

754 | Desember 2022 | jilid 20 www.nature.com/nrmicro

0123456789();:
Machine Translated by Google
juga dimetabolisme oleh M. tuberkulosis sebagai sumber karbon dan
Mielopoiesis
Proses di mana sel-sel myeloid digunakan untuk membangun lipid virulensi yang diperlukan untuk
matang seperti makrofag patogenesis62,65,66. Oleh karena itu, makrofag merespons infeksi
dan neutrofil berdiferensiasi dari dengan mengubah metabolismenya secara signifikan, dan M.
nenek moyang myeloid yang
tuberkulosis tampaknya mengambil keuntungan dari perubahan tersebut.
muncul dari sel induk
hematopoietik.
Aterosklerosis Strategi penghindaran kekebalan mikobakteri. Penelitian selama
Penyakit arteri itu
mikroorganisme ke lisosom. M. tuberkulosis NuoG juga dapat
puluhan tahun telah diarahkan untuk mendefinisikan bagaimana M. tuberkulosis
ditandai dengan pengendapan plak,
melawan dan merusak berbagai pertahanan makrofag.
yang terdiri dari lemak, kolesterol
dan makrofag yang Kemampuannya untuk mengganggu fusi fagolisosom telah
mengandung lipid, pada didokumentasikan sejak tahun 1971 (ref. 67). Kami sekarang menyadari
dinding arteri. bahwa M. tuberkulosis dapat bertahan hidup dalam lingkungan
intraseluler yang beragam (Gambar 3). Kami juga mempunyai
pemahaman yang semakin meningkat mengenai efektor protein dan
lipid yang digunakan M. tuberkulosis untuk merusak jalur perdagangan
lisosomal inang yang berbeda, seperti yang dibahas secara singkat di
sini dan ditinjau secara rinci baru-baru ini68. NdkA mencegah
perekrutan penanda endosom seperti RAB5 dan RAB7, dan SapM
mendefosforilasi fosfatidilinositol 3-fosfat69. PknG, suatu protein kinase
serin/treonin, menargetkan RAB GTPase RAB7L1 untuk menghambat
pematangan fagosom, dan baru-baru ini digambarkan berfungsi sebagai
ligase ubiquitin yang tidak biasa yang mengganggu pensinyalan NF-
ÿB70,71. Berbagai lipid M. tuberkulosis, termasuk mannosida
fosfatidilinositol, lipoarabinomannan, diasiltrehalosa,
Kotak 1 | Imunitas terlatih: paradigma baru imunitas bawaan
Secara tradisional diperkirakan bahwa hanya sistem kekebalan adaptif yang mengingat pertemuan
sebelumnya dengan mikroorganisme dan meningkatkan respons imun jika terjadi infeksi sekunder.
Bukti-bukti yang terkumpul menantang dogma ini dan menganggap komponen memori berasal
dari kelompok imunitas bawaan185. Memang, tantangan imun primer dengan konstituen dinding
sel jamur ÿ-glukan atau bacillus Calmette–
Vaksinasi Guérin (BCG) memberikan perlindungan yang lebih baik terhadap infeksi berikutnya.
Imunitas terlatih (atau memori imunologi bawaan) tidak bergantung pada sel T dan sel B, dan
sebagian besar dimediasi oleh makrofag, sel dendritik, dan sel pembunuh alami.
Pelatihan sistem kekebalan bawaan melibatkan modifikasi epigenetik pada populasi sel induk
hematopoietik berumur panjang yang membentuk respons memori yang dipertahankan selama
myelopoiesis. Baru-baru ini, peran penting RNA non-coding yang panjang dan menghasilkan gen imun
ditunjukkan dalam pemrograman ulang epigenetik186. Studi menggunakan monosit yang dilatih ÿ-
glukan menggambarkan peningkatan glikolisis aerobik, akumulasi fumarat, dan peningkatan
sintesis kolesterol sebagai ciri metabolik dari imunitas terlatih187,188.
Menariknya, respons imun yang terlatih kurang spesifik dibandingkan respons imun adaptifnya,
dan dapat berpartisipasi dalam perlindungan silang. Misalnya, paparan awal terhadap ÿ-glukan
atau BCG melindungi tikus terhadap infeksi Mycobacterium tuberkulosis pada jalur yang
bergantung pada IL-1 atau bergantung pada interferon tipe II117,186 . Peran protektif dari
pelatihan yang dimediasi BCG juga terdokumentasi dengan baik dalam kasus infeksi Candida albicans
dan Schistosoma mansoni, dan bahkan penyakit steril seperti kanker kandung kemih189.
Selain itu, vaksinasi BCG pada anak tidak hanya melindungi dari tuberkulosis tetapi juga dari infeksi
virus pernapasan190. Meskipun sangat bermanfaat, respon imun terlatih yang tidak teratur dapat
mengakibatkan peradangan kronis dan kerusakan jaringan seperti pada aterosklerosis dan
tuberkulosis41,191. Selain itu, baru-baru ini ditunjukkan bahwa meskipun vaksinasi BCG
memberikan perlindungan terhadap virus influenza, vaksinasi tersebut mungkin tidak melindungi
terhadap infeksi virus corona 2 sindrom pernafasan akut yang parah, sehingga memerlukan
penyelidikan lebih lanjut terhadap blokade imunitas terlatih yang dimediasi oleh patogen192. Adanya
respons yang terlatih dapat dimanfaatkan untuk meningkatkan strategi vaksinasi terhadap M.
tuberkulosis45. Dengan menginduksi memori imunologi bawaan sebagai bagian dari strategi vaksin,
respon awal terhadap infeksi M. tuberkulosis dapat disesuaikan dengan pengembangan fenotipe mirip
memori pada makrofag alveolar dan populasi myeloid lainnya, sehingga menjadikan makrofag
tersebut lebih membatasi proses imunologi berikutnya. infeksi45.
Menariknya, meskipun vaksinasi BCG pada manusia dapat memperoleh kekebalan terlatih193,
M. tuberkulosis menghapus memori imun bawaan dengan menginduksi kematian sel pada progenitor
myeloid sumsum tulang41.
Tinjauan Alam | Mikrobiologi
0123456789();:
Ulasan
polyacyltrehaloses, trehalose dimycolates dan sulfogli-colipid 1,
memodulasi sinyal inflamasi dan juga terlibat dalam menghentikan
maturasi fagosom, seperti yang baru-baru ini diulas68. Protein M.
tuberkulosis NdkA, CpsA dan PPE2 mengganggu perolehan NADPH
oksidase pada fagosom mikobakteri, sedangkan M. tuber-culosis
catalase (KatG) mendetoksifikasi ROS72–75. Dengan memblokir
NADPH oksidase, M. tuberkulosis merusak jalur terkait autophagy yang
disebut 'fagositosis terkait LC3' yang biasanya mengarahkan
mendetoksifikasi ROS fagosom dan dengan demikian membatasi
apoptosis76 yang dimediasi TNF berikutnya. M. tuberkulosis
mengkodekan lima sistem sekresi tipe VII (ESX-1–ESX-5) yang
mengekspor substrat keluar sel. Efektor ESX-1 dan ESX-3 memainkan
peran penting dalam interaksi makrofag dan diperlukan untuk virulensi77.
EsxA (diekspor oleh ESX-1) dan PDIM (lipid selubung sel) meningkatkan
kerusakan pada membran fagosom, meskipun bagaimana tepatnya
masih belum jelas.
Permeabilisasi fagosom memungkinkan M. tuberkulosis
untuk mengakses nutrisi dan mengantarkan efektor ke sitosol. Selain
memodulasi perdagangan lisosom, efektor M. tuberkulosis menghambat
inflamasimasome AIM2 dan NLRP3 dan mendorong nekrosis sel
inang83–85 (ditinjau dalam ref. 68). Kerusakan fagosom memicu
serangkaian serangan dan serangan balik yang kompleks antara inang
dan patogen. Makrofag dapat memperbaiki kerusakan pada sistem
endolisosom, namun efektor M. tuberkulosis ESX-3 EsxH mengganggu
perbaikan86. Makrofag mengenali fagosom yang rusak dan berupaya
mengarahkan bakteri ke lisosom melalui autofagi selektif. Fagosom
yang rusak mengekspos residu gli-kan pada protein intraluminal, yang
kemudian diikat oleh galektin, sedangkan ubiquilin 1 dan ligase ubiq-
uitin parkin dan SMURF1 mendorong pengendapan ubiquitin di sekitar
basil69,87,88 . Mikobakteri yang diberi tag galektin dan yang diberi tag
di mana-mana dikenali oleh protein adaptor seperti p62, NDP52, dan
TAX1BP1 dan ditargetkan untuk degradasi autolisosom. DNA bakteri
dan mitokondria yang memasuki sitoplasma mengaktifkan jalur cGAS-
STING untuk meningkatkan produksi interferon tipe I dan mengaktifkan
autophagy89,90.
Anggota keluarga protein M. tuberkulosis PE-PGRS memblokir
autophagy91,92, dan, setidaknya dalam sel endotel limfatik manusia,
mikobakteri sitosol berkumpul untuk membentuk tali, yang resisten
terhadap autophagy selektif93.
Selain itu, tidak seperti infeksi basil lainnya, infeksi M. tuberkulosis tidak
menghasilkan ROS mitokondria yang substansial, yang juga tampaknya
berkontribusi terhadap gangguan aktivitas NADPH oksidase dan
autophagy94.
Kemampuan M. tuberkulosis untuk memblokir jalur lalu lintas lisosom
dapat diatasi jika makrofag distimulasi dengan interferon-ÿ sebelum
infeksi.
Interferon-ÿ mempunyai dampak besar pada fisiologi makrofag dan
biologi fagosom, seperti yang akan dibahas lebih lanjut nanti. Terakhir,
M. tuberkulosis menetralkan pH fagosom dengan memproduksi
nukleosida terpena yang tidak biasa (1-tuberculosinyladenosine) dan
juga memiliki mekanisme untuk melawan pembunuhan melalui
pengasaman95,96. Sebagai upaya terakhir untuk menghilangkan infeksi
intraseluler, sel inang memulai apoptosis, jalur kematian sel terprogram,
di mana isi seluler yang terdegradasi dipertahankan di dalam membran
bleb (ditinjau dalam ref. 97 ) . Mode sel apoptosis
jilid 20 | Desember 2022 | 755
Machine Translated by Google
Ulasan

kematian, dikombinasikan dengan eferositosis berikutnya, bersifat sistem yang lebih relevan secara fisiologis12,104 . Seperti yang
protektif98; namun, M. tuberkulosis menginduksi nekrosis dibahas sebelumnya di sini, makrofag in vivo berbeda berdasarkan
menggunakan faktor-faktor seperti CpnT, PDIM dan kelebihan zat ontogeni, tempat tinggal jaringan, dan lingkungan inflamasi. Mereka
besi untuk mendukung penyebaran bakteri68,81,83,99–102. terkena cairan lapisan alveolar dan mengalami transformasi epiteloid,
Peradangan jaringan yang berlebihan oleh interferon tipe I dan TNF membentuk sel raksasa berinti banyak dan menjadi sarat lipid dan
juga berkontribusi terhadap kematian makrofag yang disebabkan oleh M. 'berbusa'.
tuberkulosis61,103.
Bagaimana makrofag ex vivo (paling sering makrofag yang
Secara keseluruhan, M. tuberkulosis menggunakan pendekatan berasal dari sumsum tulang atau makrofag yang berasal dari monosit)
multifaset untuk melemahkan respons antimikroba makrofag dan merekapitulasi beragam subset makrofag in vivo masih belum jelas.
bertahan hidup di lingkungan intraseluler yang beragam.

Pemahaman molekuler kami tentang bagaimana M. tuberkulosis Apakah M. tuberkulosis lebih suka tinggal di kompartemen
merusak fungsi makrofag sebagian besar berasal dari penelitian ex intraseluler tertentu pada populasi makrofag tertentu masih belum
vivo, meskipun ada upaya untuk mengembangkannya diketahui. M. tuberkulosis bisa

LC3 ROS M.tuberkulosis 1-TbAd H+ pH asam

RAB20

Fagosom yang luas

PE-PGRS

Xenofagi

RAB5 RAB7L1 Kerusakan membran fagosom

fagofor
PtdIns3P PDIM EsxA PAJAK1BP1
Pkng
RAB7 GAL8
Tn SapM ESCRT
NDP52
Perbaikan membran fagosom
Pelarian sitosol
di mana-mana

Fagosom awal/akhir EsxH

hal62
NADPH
oksidase PIM LAM
CpsA
APD2 KatG DAT/PAT SL-1
Tn kain perca

TDM

Fusi lisosom
LAPosome

H+
M. tuberkulosis cording
H+

Autofagosom
PtpA V-ATPase
H+

Sitosol
Kompartemen yang diasamkan

Gambar 3 | Mycobacterium tuberkulosis berada di berbagai kompartemen
intraseluler. Mycobacterium tuberkulosis diambil dalam fagosom bermembran
tunggal, yang ditargetkan oleh inang untuk meningkatkan pembersihan bakteri.
Interaksi antara protein inang (biru) dan faktor virulensi M. tuberkulosis (protein
dalam warna hijau tua; lipid dalam warna hijau muda) membentuk hasil akhir
infeksi. Perekrutan penanda molekuler secara berurutan seperti RAB5, RAB7 dan
fosfatidylinositol 3-fosfat (PtdIns3P) biasanya mendorong pematangan fagosom
awal hingga akhir, tetapi M. tuberkulosis secara aktif menghindari pematangan
fagosom. Dalam proses yang disebut 'fagositosis terkait LC3' (LAP), NADPH
oksidase berkumpul pada fagosom M. tuberkulosis (LAPosome) dan menginduksi
stres oksidatif, namun efektor M. tuberkulosis merusak perekrutan oksidase
NADPH.
M. tuberkulosis juga dapat ditargetkan pada fagosom yang luas dengan cara yang
bergantung pada RAB20. Selain itu, substrat M. tuberkulosis ESX-1
EsxA dan phthiocerol dimycoserosate (PDIM) meningkatkan kerusakan fagosom.
M. tuberkulosis EsxH menghambat mesin kompleks penyortiran endosom inang
yang diperlukan untuk transportasi (ESCRT) untuk mencegah perbaikan membran.
M. tuberkulosis lolos ke sitosol dan dapat bereplikasi membentuk tali.
Tuan rumah berupaya menangkap kembali M. tuberkulosis yang terpajan sitosol
dalam autofagosom membran ganda, yang dihambat oleh efektor, termasuk
anggota keluarga PE-PGRS. M. tuberkulosis yang terkandung dalam kompartemen
membran tunggal atau membran ganda ditargetkan untuk membunuh lisosom. M.
tuberkulosis memiliki mekanisme untuk melawan pengasaman, seperti memblokir
ATPase tipe vakuolar (V-ATPase) dan memproduksi antasida 1-
tuberculosinyladenosine (1-TbAd) untuk menetralkan pH.
DAT, diasiltrehalosa; LAM, lipoarabinomannan; PAT, poliasiltrehalosa; PIM,
fosfatidilinositol mannosida; ROS, spesies oksigen reaktif; SL-1, sulfoglikolipid 1;
TDM, trehalosa dimikolat.

756 | Desember 2022 | jilid 20 www.nature.com/nrmicro

0123456789();:
Machine Translated by Google
juga secara selektif menyebarkan efektor untuk memanipulasi
makrofag secara berbeda berdasarkan keadaan makrofag.
Ada beberapa contoh penting di mana temuan penelitian ex vivo
dan data in vivo tampak bertentangan.
Sebagai contoh, banyak protein autophagy berkontribusi terhadap
kontrol makrofag M. tuberkulosis ex vivo, namun protein tersebut
dapat dibuang secara in vivo 28, dan NLRP3 sangat penting untuk
aktivitas inflamasi yang diinduksi M. tuberkulosis pada makrofag
ex vivo namun dapat digunakan untuk produksi IL-1ÿ dalam
vivo105. Selain perbedaan antar makrofag, perbedaan ini dapat
mencerminkan jalur kompensasi inang in vivo atau perbedaan
fisiologi basil yang tumbuh in vivo dibandingkan dengan kultur
cair. Misalnya, M. tuberkulosis in vivo memiliki akses terhadap
kolesterol dan asam lemak inang, yang berdampak pada lipid
virulensi M. tuberkulosis, seperti PDIM66. Selain itu, dalam
penelitian ex vivo, para peneliti secara rutin menghasilkan suspensi
sel tunggal M. tuberkulosis sebelum infeksi makrofag, yang dapat
berdampak pada interaksi makrofag.
Meskipun penelitian di masa depan harus menilai relevansi masing-
masing efektor dalam tipe sel yang berbeda dan selama berbagai
tahap siklus hidup M. tuberkulosis, secara keseluruhan, penelitian
ini telah menghasilkan wawasan substansial mengenai mekanisme
molekuler yang memungkinkan M. tuberkulosis mengganggu
makrofag. fungsi. Memahami strategi penghindaran kekebalan M.
tuberkulosis ini menjadi dasar bagi HDT yang bertujuan untuk
meningkatkan pembersihan mikobakteri, seperti yang akan
dibahas lebih rinci nanti.
Menahan kekebalan adaptif
Mekanisme pengendalian tuan rumah. Respon imun adaptif
yang efektif diperlukan untuk mencegah TBC yang progresif dan
menyebar. Granuloma merupakan ciri histopatologi infeksi M.
tuberkulosis. Granuloma dewasa adalah kumpulan makrofag,
neutrofil, dan limfosit yang terorganisir. Bila terdapat respons
imun adaptif yang efektif, granuloma mengendalikan dan bahkan
mensterilkan infeksi, menjadi sklerotik dan mengalami kalsifikasi,
sedangkan granuloma TB aktif bersifat nekrotik dan tampak
seperti kaseosa (seperti keju). Sel T CD4+ dan TNF sangat
penting untuk pembentukan granuloma yang terorganisir dengan
baik dan perlindungan inang106,107. Individu dengan CD4+
Disfungsi sel T akibat infeksi HIV atau yang diobati dengan
inhibitor TNF gagal membentuk granuloma yang terorganisasi
dengan baik, dan mereka berisiko tinggi mengembangkan TB aktif
dan infeksi yang menyebar8,46. Sel T CD8+ juga diaktifkan
selama infeksi M. tuberkulosis, dan dapat dideteksi dalam darah
pasien manusia dengan TB108. Data terbaru mendukung gagasan
bahwa sel T CD8+ dan sel T CD4+ bersinergi untuk mengendalikan
infeksi M. tuberkulosis109. Peran sel B dan imunitas humoral pada
TB kurang diketahui dibandingkan peran sel T. Secara historis,
penelitian mengenai penurunan sel B gagal untuk secara pasti
menetapkan peran sel B atau antibodi dalam pengendalian infeksi
M. tuberkulosis, meskipun penelitian terbaru telah mengungkap
potensi antibodi protektif pada NHP dan manusia setelah vaksinasi
BCG intravena15,110. Jaringan limfoid terkait bronkus yang dapat
diinduksi adalah jaringan limfoid ektopik yang mengandung folikel
sel B dan ditemukan pada berbagai penyakit inflamasi paru.
Banyaknya jaringan limfoid terkait bronkus yang dapat diinduksi
dan kedekatannya dengan M. tuberkulosis
granuloma berkorelasi dengan perlindungan terhadap TB111.
Tinjauan Alam | Mikrobiologi
0123456789();:
Ulasan
Interferon-ÿ telah lama terlibat sebagai faktor kunci yang
melaluinya sel CD4+ T helper 1 (TH1) memediasi perlindungan112.
Interferon-ÿ memiliki dampak besar pada fisiologi makrofag dan
biologi fagosom, termasuk meningkatkan autophagy dan
mendorong penargetan yang bergantung pada RAB20 ke
fagosom yang luas113,114. Ada sejumlah perbedaan dalam cara
interferon-ÿ meningkatkan aktivitas antimikroba makrofag manusia
dibandingkan dengan makrofag murine. Interferon-ÿ menginduksi
ekspresi GTPase terkait imunitas, yang menargetkan patogen
intraseluler untuk dihancurkan115. Pada tikus, ini adalah keluarga
besar, sedangkan manusia hanya memiliki dua GTPase terkait
imunitas, dan ekspresinya tidak bergantung pada interferon-ÿ115.
Pada makrofag tikus, namun tidak pada makrofag manusia,
interferon-ÿ meningkatkan produksi oksida nitrat dengan
meningkatkan ekspresi sintase oksida nitrat yang dapat
diinduksi114. Nitric oxide memiliki efek toksik langsung pada M.
tuberkulosis dan mengurangi imunopatologi in vivo30,58. Dalam
sel manusia, interferon-ÿ menginduksi ekspresi peptida antimikroba
cathelici-din, yang bergantung pada vitamin D116. Meskipun
terdapat perbedaan spesifik spesies dalam respons makrofag
terhadap interferon-ÿ, defisiensi respons interferon tipe II dikaitkan
dengan kerentanan TB pada tikus dan manusia. Selain
mempotensiasi aktivitas anti-mikroba makrofag, kerentanan inang
yang kekurangan interferon-ÿ juga dapat dijelaskan oleh gangguan
myelopoiesis dan kurangnya monosit dan makrofag yang terlatih
dan protektif117 (Kotak 1) . Interferon-ÿ juga menekan rekrutmen
PMN yang permisif M. tuberkulosis dengan menghambat IL-1 dan
12/15-lipoxygenase30, dan membatasi akumulasi sel T CD4+
yang berdiferensiasi akhir dan tidak protektif di pembuluh darah
paru118.
Interferon-ÿ sangat penting untuk membatasi penyebaran infeksi
di limpa, sedangkan interferon-ÿ yang berlebihan di paru-paru
dapat merugikan jika tidak ditekan oleh PD1119. Demikian pula,
infeksi pada tikus yang kekurangan siklofilin D, suatu protein
matriks mitokondria, menyebabkan peningkatan proliferasi sel T,
dengan produksi TNF dan interferon-ÿ yang lebih tinggi, yang
terkait dengan kerusakan jaringan dan penurunan kelangsungan
hidup120.
Mekanisme interferon-ÿ-independen juga berkontribusi
terhadap kontrol yang dimediasi sel CD4+ di paru-paru dengan
cara yang belum dipahami dengan baik121. Studi untuk
menentukan mekanisme interferon-ÿ-independen mengidentifikasi
anggota keluarga TNF CD153, yang ekspresinya pada sel TH1
spesifik M. tuberkulosis berkorelasi terbalik dengan beban bakteri
dalam granuloma pada tikus dan NHP, dan diperlukan untuk
kapasitas perlindungan sel T CD4+122. Pada manusia, ekspresi
CD153 lebih tinggi pada pasien TB laten dibandingkan pasien
TB123 aktif . Pendefinisian lebih lanjut subset sel T protektif
berdasarkan kemampuan efektor, memori dan status aktivasi,
serta potensi migrasinya dapat mengungkap ciri-ciri sel T yang
berkorelasi dengan perlindungan dan dapat memandu strategi
vaksin124. Kesimpulannya, sel CD4+ TH1 sangat penting untuk
mengendalikan infeksi M. tuberkulosis dan membatasi
penyebarannya. Interferon-ÿ memainkan peran kunci dalam
fungsinya, namun mekanisme interferon-ÿ-independen juga
berkontribusi terhadap pengendalian infeksi M. tuberkulosis
dengan cara yang belum diketahui dengan jelas.
jilid 20 | Desember 2022 | 757
Machine Translated by Google
Ulasan

Bagaimana M. tuberkulosis melemahkan imunitas adaptif.
Meskipun respon imun adaptif yang kuat terhadap M. tuberkulosis
berkembang, hal ini tertunda dan gagal mensterilkan infeksi. Pada
model hewan, diperlukan waktu beberapa minggu sebelum sel T
spesifik antigen terdeteksi di paru-paru. Demikian pula pada
manusia, diperlukan waktu 2–8 minggu sebelum respons sel T
spesifik TB dapat dideteksi. M.tuberkulosis
menunda priming sel T dengan mengganggu maturasi DC dan
mengganggu presentasi antigen yang efisien melalui berbagai
mekanisme, seperti yang baru-baru ini diulas125 (Gbr. 4). Misalnya,
DC yang terinfeksi mengekspor antigen M. tuberkulosis melalui
transpor vesikuler yang bergantung pada kinesin 2 untuk
mengalihkannya dari presentasi kompleks histokompatibilitas utama
kelas II, menjadikannya kurang efektif dalam mengaktifkan sel T
dibandingkan DC yang tidak terinfeksi yang memakan M. tuberkulosis. priming sel T dengan pemasangan langsung DC yang diberi
antigen126. Protease serin yang berhubungan dengan selubung sel
Hip1 membelah GroEL2 pendamping, yang sangat imunogenik
dalam bentuk penuhnya, untuk mencegah kemunculannya oleh
DCs127. Beberapa efektor yang merusak integritas fagosom dan
pematangan fagosom juga telah terbukti mengganggu pembentukan
sel T. Misalnya, EsxH merusak pemrosesan antigen dengan
menghambat mesin kompleks penyortiran endo-somal yang
diperlukan untuk transportasi (ESCRT)128, PE_PGRS47 merusak
presentasi antigen dengan menghambat autophagy92, dan PDIM
menghambat ekspresi CD86 dan IL-12p40 pada DC yang
terinfeksi129.
Selain itu, seperti disebutkan sebelumnya, NuoG, yang menghambat
apoptosis neutrofil yang terinfeksi, menunda perolehan antigen
oleh DC dan perdagangannya ke kelenjar getah bening130. Secara
eksperimental dimungkinkan untuk mengatasi keterlambatan dalam
antigen M. tuberkulosis pada paru pada saat infeksi131.

Paru-paru yang terinfeksi TGFÿ IL-10

Penghambatan apoptosis Lingkungan granuloma
imunosupresif
PMN Apoptosis

Pemisahan fisik dari

Migrasi DC yang sel T dari
tertunda ke DC makrofag
kelenjar getah bening
yang terinfeksi

Menguras kelenjar getah bening

Gangguan priming sel T

Penghambatan presentasi antigen
Penghambatan Antigen
presentasi antigen sel T CD4+
degradasi

IL-12
Makrofag
CD86

Degradasi
Ekspor antigen
antigen

Migrasi ke
M.tuberkulosis tempat Antigen pemikat
glikolipid infeksi terdeteksi pada
menghambat sel yang tidak terinfeksi
sinyal TCR

Ekspor antigen
Antigen
umpan

sel T CD8+

Gambar 4 | Mycobacterium tuberkulosis menunda dan mengganggu respon
imun adaptif. Selama infeksi Mycobacterium tuberkulosis , terjadi keterlambatan
migrasi sel dendritik (DC) ke paru-paru. NuoG berkontribusi terhadap penundaan
ini dengan menghambat apoptosis neu-trofil polimorfonuklear (PMN) yang terinfeksi
dan pengambilan antigen oleh DC. Ketika DC yang terinfeksi tiba di kelenjar getah
bening, M. tuberkulosis merusak kemampuan sel T CD4+ dengan mendegradasi
antigen (misalnya, Hip1 mendegradasi GroEL2), mengeluarkan antigen dari sel,
dan menghambat pemrosesan antigen (dimediasi oleh EsxH). Lipoglikan M.
tuberkulosis yang diekspor seperti lipoarabinomannan juga mengganggu respons
sel T secara langsung. Phtiocerol dimikoserosat
menghambat priming dan diferensiasi sel T CD4+ dengan menghambat ekspresi
CD86 dan IL-12. M. tuberkulosis juga secara istimewa memunculkan CD4+ dan CD8+
respons terhadap antigen pemikat (misalnya, Ag85B dan TB10.4), yang ekspresinya
diturunkan setelah priming sel T atau yang penargetan sel T tidak bersifat protektif.
Sel T pada paru yang terinfeksi secara fisik terpisah dari makrofag yang terinfeksi.
Tingginya kadar IL-10 dan transformasi faktor pertumbuhan-ÿ (TGFÿ) pada
granuloma juga menghambat fungsi efektor sel T.
Terakhir, dengan menghambat presentasi antigen pada makrofag yang terinfeksi,
M. tuberkulosis juga mencegah pengenalan sel yang terinfeksi. TCR, reseptor sel T.

758 | Desember 2022 | jilid 20 www.nature.com/nrmicro

0123456789();:
Machine Translated by Google
Hal ini menyebabkan rekrutmen sel T spesifik antigen ke paru-
paru lebih awal dan pengendalian replikasi M. tuberkulosis
menjadi lebih cepat. Secara keseluruhan, keterlambatan respon
imun adaptif memungkinkan terjadinya M. tuberkulosis
untuk menimbulkan infeksi, menyebar dari tempat awal infeksi
dan tumbuh relatif tanpa hambatan selama berminggu-minggu.
Bahkan ketika sel T yang spesifik antigen dengan cepat
direkrut ke paru-paru secara eksperimental, mereka tidak
mensterilkan infeksi131. Dengan demikian, respons imun adaptif
tidak hanya terlambat tetapi juga tidak memadai. Interaksi
langsung antara sel T CD4+ spesifik M. tuberkulosis dan
makrofag yang terinfeksi nampaknya penting untuk mengendalikan terinfeksi, granuloma yang berbeda menghasilkan tingkat
infeksi M. tuberkulosis42. Efektor yang dibahas di atas pengendalian kekebalan yang berbeda155,156, dan dasar
mengganggu priming sel T, seperti EsxH, dapat mengganggu
pengenalan makrofag yang terinfeksi oleh sel T CD4+128. Selain
itu, makrofag yang terinfeksi M. tuberkulosis melepaskan
komponen dinding sel M. tuberkulosis, seperti lipoarabino-
mannan, dalam vesikel ekstraseluler. Lipoarabinomannan dan
lipoglikan mikobakteri lainnya menghambat aktivasi sel T CD4+
naif dan efektor yang dimediasi reseptor132 . Respons sel T
CD8+ terhadap M. tuberkulosis
sebagian besar ditentukan oleh antigen imunodominan, dan sel
T yang spesifik untuk antigen ini memiliki kemampuan yang
buruk untuk mengenali makrofag yang terinfeksi133,134.
Demikian pula, sel T CD4+ yang mengenali epitop Ag85B
menjadi tidak efektif karena penurunan regulasi Ag85B selama
infeksi kronis135,136. Selain itu, kandidat vaksin MVA85A
ternyata tidak memberikan perlindungan lebih dibandingkan
BCG meskipun menginduksi respons sel TH1 yang kuat terhadap
Ag85A137. Dengan demikian, antigen imunodominan dapat
bertindak sebagai umpan, memicu populasi sel T yang gagal
mengenali sel yang terinfeksi secara langsung karena antigen
yang mereka kenali diekspor atau tidak diekspresikan dalam sel
yang terinfeksi. Gagasan tentang antigen pemikat didukung oleh
identifikasi strain M. tuberkulosis yang mengandung polimorfisme
esxH, yang mengkode TB10.4, mengganggu imundominansinya
melalui peningkatan pembelahan proteolitik pada epitop
imunodominan, sehingga memungkinkan populasi klonal lain
untuk berkembang138 .
Di sisi lain, M. tuberkulosis terus-menerus diungkapkan
antigen dapat menyebabkan kelelahan sel T CD4+ dan sel T
CD8+ melalui penurunan regulasi reseptor sel T139–141.
Fenomena ini telah diamati pada CD4+ spesifik EsxA
Sel T pada manusia136. Menariknya, sel T CD4+ yang spesifik
untuk epitop EsxA yang non-dominan atau samar, menolak
diferensiasi terminal dan memberikan perlindungan lebih besar
dibandingkan sel T CD4+ yang spesifik untuk epitop dominan142.
Namun, sebuah penelitian melaporkan rendahnya tingkat
penanda kelelahan sel T pada granuloma TB di NHP,
menunjukkan bahwa kelelahan tidak sepenuhnya menjelaskan
kerusakan pada perlindungan yang dimediasi sel T143. Penelitian
lain menemukan bahwa tanggapan sel T CD4+ terhadap protein
imunodominan yang dikodekan dalam lokus ESX-1, ESX-3 dan
ESX-5 berhubungan dengan perlindungan pada TB144 laten.
Meskipun granuloma penting dalam perlindungan tubuh dan
mencegah infeksi menyebar, granuloma juga memfasilitasi
infeksi persisten. Untuk membentuk granuloma, makrofag
menjalani program epitelisasi yang didorong oleh imunitas sel T
helper 2 (TH2)145,146 . Lingkungan imunosupresif pada
granuloma TB menunjukkan tanda PDL1 serupa dengan yang
terlihat pada tumor147. Granuloma juga tampak demikian
Tinjauan Alam | Mikrobiologi
0123456789();:
Ulasan
menjaga sel T CD4+ terletak di perifer, jauh dari makrofag yang
lebih sentral dan terinfeksi148,149. Perekrutan sel T nonspesifik
juga dapat membatasi sel T spesifik antigen.
interaksi makrofag150. Granuloma adalah lingkungan
imunosupresif di mana IL-10 merusak imunitas sel TH1 dan lisis
makrofag yang terinfeksi oleh CD8+
Sel T151–153. Transforming growth factor-ÿ (TGFÿ) juga
menghambat fungsi sel T CD4+ dan kelangsungan hidup pada
granuloma TB154. Selain itu, kasum granuloma nekrotik yang
kaya lipid menyediakan asam lemak dan kolesterol untuk
metabolisme M. tuberkulosis. Bahkan pada individu yang
heterogenitas ini belum dipahami dengan baik. Singkatnya,
kemampuan M. tuberkulosis untuk menghambat fungsi sel T dan
sifat respon granulomatosa inang berkontribusi terhadap respon
imun maladaptif yang gagal mensterilkan infeksi.
Reaktivasi dan transmisi
Mengapa M. tuberkulosis aktif kembali pada inang yang
tampaknya memiliki imunitas yang baik dan bagaimana hal ini
mendorong penularan adalah pertanyaan yang sangat menarik.
Sulit untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini karena model
tikus tidak memiliki infeksi laten, dan tidak ada sistem yang
mapan untuk mempelajari penularan. Tanggapan tuan rumah
yang penting dalam mempertahankan keadaan laten baru-baru
ini ditinjau8 . Sel T CD4+ polifungsional yang memproduksi
interferon-ÿ, TNF dan IL-2 tampaknya penting, dan pengobatan
dengan agen anti-TNF atau koinfeksi dengan simian
immunodeficiency virus mendorong reaktivasi pada model
NHP8 . Sel T CD8+ dan sel T yang tidak dibatasi donor mungkin
juga berperan, dan antibodi, sel pembunuh alami, dan sel limfoid
bawaan tipe 3 juga berkorelasi dengan keadaan laten TB8 .
Menghadapi tekanan
kekebalan ini, M. tuberkulosis diperkirakan bertahan dalam
keadaan tidak aktif, meskipun fisiologi basil selama infeksi laten
belum dipahami dengan baik. Kondisi hipoksia, seperti yang
ditemukan di dalam granuloma padat, mendorong fenotip
persisten yang tidak bereplikasi dan mengaktifkan regulon DosR
bakteri, yang diperlukan agar NHPs bertahan157,158.
Sinyal interferon tipe I menyertai reaktivasi, dan akumulasi
bukti menunjukkan bahwa hal itu memainkan peran penyebab
dalam reaktivasi. Untuk mengidentifikasi tanda tangan inang
yang terkait dengan reaktivasi, sekelompok remaja pengidap
aroma TBC laten ditindaklanjuti secara prospektif.
Tanda tangan transkripsional darah yang digerakkan oleh neutrofil
dari sinyal interferon tipe I mendahului diagnosis klinis TB
aktif33,159. Hal ini sesuai dengan gagasan yang dibahas di atas
bahwa neutrofil menyediakan tempat replikasi untuk M.
tuberkulosis, dan mereka juga dapat memainkan peran
imunoregulasi30. Selain itu, mutasi genetik pada subunit reseptor
interferon-ÿ/ÿ 1 yang dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi
virus hepatitis C pada manusia dikaitkan dengan penurunan
kerentanan terhadap M. tuberkulosis160.
Faktor pendukung resusitasi M. tuberkulosis adalah enzim aktif
dinding sel yang berperan dalam transisi dari dormansi ke
replikasi aktif161, namun keterlibatan faktor bakteri lain yang
mempengaruhi reaktivasi masih belum jelas. Karena fungsi
ESX-1 dan kelimpahan PDIM berdampak pada produksi interferon
tipe I, seperti yang dibahas sebelumnya,
jilid 20 | Desember 2022 | 759
Machine Translated by Google
Ulasan
Kotak 2 | Memanfaatkan interaksi inang-patogen untuk diagnostik dan
biomarker tuberkulosis
Tuberkulosis aktif (TB) sulit didiagnosis dan diobati. Tes diagnostik terkini, berdasarkan kultur, mikroskop smear atau
tes amplifikasi nukleat, paling sering dilakukan dari dahak. Namun, sulit untuk membuat diagnosis pada pasien
dengan penyakit paucibacillary, yang umum terjadi pada orang dengan HIV.
koinfeksi, atau untuk mendapatkan sampel dahak yang memadai, khususnya pada anak-anak194,195.
Oleh karena itu, terdapat kebutuhan mendesak untuk diagnosis yang tidak berbasis dahak.
Pendekatan terkini berfokus pada pendeteksian tanda transkripsional atau metabolik unik yang membedakan penderita
TB dengan kontrol atau memprediksi perkembangan penyakit laten menjadi penyakit aktif196,197. Telah ditetapkan bahwa
tanda tangan memiliki kinerja yang baik dalam rangkaian penelitian ketika membandingkan individu dengan TB dengan
orang tanpa TB, namun koinfeksi dan penyakit penyerta dapat berdampak pada tanda tangan inang, dan diagnostik
semacam itu belum diterapkan dalam praktik klinis. Kita juga membutuhkan biomarker yang dapat memandu
pengambilan keputusan klinis.
Meskipun pasien telah diobati dengan berbagai antibiotik selama berbulan-bulan, kekambuhan terjadi pada 3-5%
individu195. Biomarker yang memprediksi keberhasilan pengobatan akan meminimalkan pengobatan berlebihan, yang
menyebabkan pasien terkena toksisitas antibiotik jangka panjang, serta menghentikan terapi sebelum waktunya,
sehingga menyebabkan kekambuhan. Berbagai parameter telah terbukti berkorelasi dengan jumlah bakteri dan/atau
respon pengobatan. Misalnya, banyaknya kolestenon dalam dahak, suatu metabolit kolesterol yang berasal dari
mikobakterium, berkorelasi dengan beban paru-paru Mycobacterium tuberkulosis198 . CD4+ spesifik M. tuberkulosis
Sel T yang mengekspresikan PD1 menentukan populasi sel T yang telah melihat antigen dan berkorelasi dengan beban
mikobakteri199. Demikian pula, jumlah sel pembunuh alami yang bersirkulasi menurun selama infeksi aktif dan dapat
digunakan untuk melacak respons pengobatan200, sedangkan jumlah neutrofil darah yang tinggi berkorelasi dengan
hasil pengobatan yang negatif201. Oleh karena itu, memanfaatkan pemahaman kita tentang interaksi inang-patogen
mempunyai potensi untuk menghasilkan TB baru
diagnostik dan biomarker, namun penyakit paucibacillary dan heterogenitas respon inang masih menjadi tantangan. Selain
itu, agar berguna secara klinis, tes tersebut juga harus cepat, murah dan tervalidasi pada populasi yang beragam.
kami berspekulasi bahwa mereka mungkin merupakan pendorong
reaktivasi bakteri yang penting, namun belum ada sistem yang mapan
dan mudah untuk mempelajari hal ini. Kurangnya model hewan kecil
mengenai reaktivasi penyakit membuat sulit untuk menentukan
apakah respons yang berkorelasi dengan perkembangan penyakit
mempunyai hubungan sebab akibat dengan reaktivasi. Kesenjangan
pengetahuan yang besar mengenai faktor inang dan bakteri yang
relevan menghambat strategi untuk mengembangkan vaksin terapeutik
yang mencegah perkembangan penyakit pada individu yang terinfeksi.
Namun, upaya besar telah memanfaatkan ciri khas respons inang
terhadap M. tuberkulosis untuk mencoba mengembangkan biomarker
dan diagnostik baru (Kotak 2).
Untuk penularannya, M. tuberkulosis memperoleh akses ke
saluran pernafasan, tumbuh dalam jumlah yang tinggi dan menjadi
aerosol melalui batuk. M. tuberkulosis memanfaatkan respons imun
adaptif untuk mendorong penularan. Gigi berlubang memainkan peran
sentral; mereka adalah situs kekebalan tubuh dengan sedikit pembuluh
darah dan manset fibrotik yang membatasi akses sel kekebalan. Ketika
tumbuh secara ekstraseluler di rongga, M. tuberkulosis mencapai
jumlah 107 –109 basil162.
Perkembangan gigi berlubang memerlukan respon imun yang merusak
jaringan yang ditujukan terhadap antigen M. tuberkulosis atau M.
tuberkulosis yang masih hidup. Orang dengan infeksi HIV mempunyai
kemungkinan lebih kecil untuk terkena penyakit gigi berlubang atau
menularkan infeksi163. Terdapat korelasi antara jumlah sel T CD4+
yang bersirkulasi dan frekuensi penyakit gigi berlubang163, dan kelinci
lebih mungkin terserang penyakit gigi berlubang setelah paparan
berulang164. Hubungan antara respons sel T dan penyakit kavitas
mungkin menjelaskan mengapa antigen sel T CD4+ bersifat
Penyakit Paucibacillary hiperkonservasi165.
Tuberkulosis dengan jumlah
Selain itu, tingginya kadar IL-1ÿ dan TNF, yang biasanya dianggap
basil yang sangat sedikit
sebagai pelindung tubuh, berhubungan dengan penyakit kavitas166.
sehingga tidak terlihat pada
mikroskopis smear. TNF dapat mendorong kematian sel nekrotik dan
760 | Desember 2022 | jilid 20
0123456789();:
ekspresi matriks metalloproteinase untuk mendorong kerusakan
jaringan61. Menariknya, saat diuji di C3HeB/
Tikus FeJ, strain M. tuberkulosis dengan kecenderungan penularan
yang berbeda menyebabkan patologi yang sangat berbeda, dengan
strain dengan transmisi tinggi menyebabkan lebih banyak granuloma
kaseosa, dan strain dengan transmisi rendah menyebabkan pneumonia
yang lebih luas dan menyebar167.
Bagaimana perbedaan genetik antara strain ini menyebabkan
perbedaan potensi penularan masih belum diketahui168. Ada
kemungkinan bahwa M. tuberkulosis
dapat memanipulasi glikolipid selubung selnya untuk mengubah
keseimbangan antara menutupi dan memicu peradangan inang169.
Masuk akal juga bahwa faktor virulensi yang mendorong nekrosis
makrofag, seperti CpnT dan ESX-1, mendorong pembentukan rongga
dan penularan, namun hal ini belum diuji secara langsung. Menariknya,
neutrofil dapat meningkatkan penularan karena alasan di luar
hubungannya dengan kerusakan jaringan, karena penelitian baru-baru
ini menunjukkan bahwa M. tuberkulosis yang disemprotkan secara
aerosol dalam PMN yang terinfeksi memiliki viabilitas yang lebih baik
dibandingkan dengan basil ekstraseluler170. Yang terakhir, bukti
langsung penularan lipid selubung sel berasal dari data terbaru yang
menunjukkan bahwa sulfolipid dalam selubung sel mikobakteri
menyebabkan batuk pada kelinci percobaan171 .
Implikasi terhadap terapi dan vaksin
Bagaimana pemahaman yang lebih baik mengenai patogenesis TBC
dapat memberikan masukan bagi pendekatan baru dalam vaksin dan
terapi? Karena peneliti TB menunjukkan bahwa sel interferon-ÿ, TNF,
dan CD4+ TH1 merupakan penentu penting imunitas inang, sebagian
besar upaya vaksin berfokus pada peningkatan respons imun ini.
Namun, meskipun obat-obatan tersebut penting untuk mengendalikan
TBC, terutama untuk mencegah penyebarannya, 'lebih banyak' tidak
mendorong sterilisasi kekebalan dan malah memperburuk kerusakan
jaringan dan patologi. Mengingat banyaknya strategi yang dimiliki M.
tuberkulosis untuk melemahkan kemanjuran sel T CD4+ dan kapasitas
antimikroba makrofag, tidak mengherankan bahwa pendekatan ini
sebagian besar tidak berhasil. Infeksi sebelumnya tidak mencegah
infeksi ulang pada manusia, dan NHP dapat terinfeksi sekunder
bahkan ketika mereka sedang mengalami infeksi aktif143, hal ini
menunjukkan bahwa respons imun dalam mencegah infeksi akan
berbeda dari apa yang biasanya ditimbulkan oleh M. tuberkulosis pada
kebanyakan orang. Strategi vaksin baru harus mempertimbangkan
mekanisme penghindaran kekebalan dari basil (Gambar 5). Respons
protektif pejamu memerlukan penanggulangan mekanisme
penghindaran kekebalan M. tuberkulosis, pemulihan kapasitas anti-
mikroba sel myeloid dan pemulihan interaksi fungsionalnya dengan
sistem kekebalan adaptif. Memahami bagaimana M. tuberkulosis
melemahkan kekebalan inang dapat menentukan kelemahannya.
Perlindungan dapat dicapai pada tingkat fungsi fagosit dengan
meningkatkan autophagy, fagositosis terkait LC3 dan fusi fagosom-
lisosom; produksi ROS; kekebalan nutrisi; respons metabolisme yang
optimal; atau presentasi antigen dan komunikasi dengan limfosit
bawaan dan adaptif.
Bagaimana kita dapat mengatasi mekanisme penghindaran
kekebalan dalam konteks vaksin? Saat kita mempelajari lebih lanjut,
kita mungkin dapat memanfaatkan kekebalan terlatih untuk meningkatkannya
www.nature.com/nrmicro
Machine Translated by Google
Ulasan

a Strategi vaksin
Antibodi pelindung Limfosit yang tidak terganggu
M.tuberkulosis
sel T CD8+

Antibodi diarahkan ke
permukaan sel M.
tuberkulosis atau efektor
yang disekresikan

Misalnya anti LAM,

Antibodi pengangkut anti-PstS1,
penetralisir atau efektor efektor anti-ESX,
anti-CpsA sel T CD4+
Kenali
antigen non-umpan

Makrofag terlatih Sel T yang siap dan protektif

Saya1

Mengatasi tertunda
Pemancingan sel T
Saya1

Modifikasi epigenetik

b Dasar peningkatan perlindungan

Mengembalikan fungsi efektor makrofag Rekrutmen seluler pelindung dan

lingkungan inflamasi

Autophagy, LAP,
fusi fagolisosom Makrofag
optimal
metabolik
ROS tanggapan

Gizi Antigen
larangan presentasi

Memulihkan jalur kematian sel pelindung Mengembalikan interaksi makrofag-sel T yang efektif

Apoptosis dan
eferositosis

Gambar 5 | Strategi vaksin potensial untuk meningkatkan perlindungan dari infeksi Mycobacterium tuberkulosis . sebuah |
Kemungkinan strategi untuk menghasilkan vaksin pelindung. Vaksin dapat menghasilkan antibodi yang menetralkan panel permukaan
sel penting atau mengeluarkan faktor virulensi yang diperlukan oleh Mycobacterium tuberkulosis untuk menimbulkan infeksi. Antibodi
yang bersifat opsonisasi dapat meningkatkan penyerapan bakteri secara spesifik ke dalam makrofag pelindung atau mengarahkan
basil ke jalur bakterisida secara intraseluler. Dengan menghasilkan perubahan epigenetik, makrofag dapat dilatih menjadi fenotip yang lebih protektif.
Dimungkinkan untuk mengidentifikasi antigen yang menghasilkan respons sel T yang protektif, dibandingkan dengan antigen pemikat
yang dominan selama infeksi alami. Yang terakhir, menghasilkan limfosit yang siap di paru-paru dan siap merespons infeksi, akan
mengatasi keterlambatan pembentukan sel T. b | Pendekatan yang diusulkan pada bagian a dapat melindungi terhadap infeksi M.
tuberkulosis dengan memulihkan fungsi efektor makrofag, seperti perdagangan lisosom, produksi dan pensinyalan spesies oksigen
reaktif (ROS), respons metabolik optimal, dan jalur perlindungan kematian sel. Antibodi atau pelatihan juga dapat mengubah
rekrutmen seluler menjadi sel myeloid pelindung dan menjauhi makrofag dan neutrofil yang permisif. Terakhir, memulihkan interaksi
fungsional dengan sistem kekebalan adaptif dapat meningkatkan kapasitas antimikroba sel myeloid dan respons inflamasi protektifnya.
LAM, lipoarabinomannan; LAP, fagositosis terkait LC3; Me1, 1-metilasi.

penghalang terhadap infeksi primer (Kotak 1 dan Gambar antibodi yang menargetkan arabinomannan, komponen
5). Ada juga semakin banyak bukti yang menunjukkan imunomodulator dinding sel mikobakteri, dan antibodi yang
bahwa antibodi dapat melindungi terhadap TBC. Misalnya tertentu
menargetkan transporter PstS1 dari basil dapat

Tinjauan Alam | Mikrobiologi jilid 20 | Desember 2022 | 761

0123456789();:
Machine Translated by Google
Ulasan
Metformin
Obat yang biasa digunakan
mengobati diabetes melitus tipe 2
dan sedang dievaluasi sebagai terapi
langsung untuk tuberkulosis.
762 | Desember 2022 | jilid 20
bersikap protektif110,172. Hanya ada sedikit investigasi untuk
mengidentifikasi antigen pelindung atau mengeksplorasi antigen yang
biasanya tidak dihasilkan pada kebanyakan orang selama infeksi
alami. Misalnya, menghasilkan antibodi yang diinduksi oleh vaksin
yang menetralkan panel permukaan sel penting atau faktor virulensi
yang disekresikan, seperti efektor ESX atau CpsA, yang diperlukan
untuk kejadian infeksi paling awal, dapat menjadi salah satu
pendekatannya. Respons humoral atau terlatih juga dapat mendorong
penyerapan bakteri ke dalam makrofag pelindung atau mengarahkan
basil ke jalur bakterisidal secara intraseluler. Sejalan dengan itu,
respons yang menyimpang dari antigen pemikat mungkin menghasilkan
respons imun adaptif yang protektif. Pada akhirnya, pendekatan kreatif
untuk mengatasi keterlambatan dalam priming sel T juga akan bersifat
protektif131. Mengingat banyaknya pendekatan yang digunakan M.
tuberkulosis untuk melawan pembersihan, kombinasi strategi untuk
mengatasi penghindaran kekebalan oleh M. tuberkulosis mungkin
diperlukan untuk menghasilkan perlindungan yang substansial.
Meskipun strategi-strategi ini mungkin tampak khayalan atau di
luar jangkauan saat ini, gagasan bahwa vaksin protektif diperlukan
untuk mengatasi disfungsi makrofag dan sel T yang disebabkan oleh
M. tuberkulosis didasarkan pada banyak studi patogenesis dan
memberikan kerangka penting. -bekerja untuk pendekatan masa
depan. Penelitian terbaru yang menunjukkan bahwa BCG yang
diberikan melalui rute intravena memberikan perlindungan yang luar
biasa terhadap infeksi menawarkan kemungkinan untuk
mendefinisikan korelasi perlindungan yang sampai saat ini masih sulit dipahami173
dan untuk menjelaskan bagaimana mereka mengatasi M. tuberkulosis
penghindaran kekebalan tubuh. Imunitas protektif mungkin juga
ditunjukkan oleh sebagian kecil orang yang resisten terhadap infeksi
M. tuberkulosis meskipun terpapar dalam jumlah besar43,174.
Memahami mekanisme molekuler penghindaran kekebalan oleh
M. tuberkulosis juga dapat mengarah pada HDT, yang dapat
digunakan sebagai terapi tambahan bersama dengan antimikroba
yang bekerja langsung untuk mempersingkat durasi pengobatan dan
menghindari masalah resistensi antibiotik. HDT mungkin dapat
membersihkan reservoir M. tuberkulosis yang persisten dan toleran
terhadap obat, sehingga mengurangi kekambuhan. Pendekatan
rasional terhadap HDT adalah dengan membalikkan defisiensi sel
imun yang disebabkan oleh M. tuberkulosis. Misalnya, AM mungkin
sangat permisif terhadap infeksi karena mereka lebih mengandalkan
metabolisme asam lemak dibandingkan glikolisis2 .
Menghambat oksidasi asam lemak makrofag menginduksi ROS
mitokondria, meningkatkan aktivitas oksidase NADPH dan
meningkatkan autophagy2,94, sehingga mengatasi strategi
penghindaran kekebalan tubuh yang utama dari M. tuberkulosis.
Demikian pula, metformin meningkatkan produksi ROS mitokondria
dan autophagy pada sel yang terinfeksi, mengurangi beban M.
tuberkulosis pada makrofag dan tikus. Metformin juga dapat mendidik
sel T CD8+ dan meningkatkan respons vaksin BCG, dan saat ini
sedang dalam uji klinis sebagai tambahan untuk terapi TB175.
Sebagai alternatif terhadap molekul kecil, menargetkan mikroRNA
inang yang diinduksi oleh M. tuberkulosis juga berpotensi
meningkatkan kekebalan antimikroba63,176. Meskipun sejumlah
HDT telah terbukti memiliki aktivitas antimikobakteri pada tikus,
kemampuannya untuk mengurangi beban bakteri pada umumnya
masih rendah59,94,177,178. Hal ini mungkin terjadi karena sel yang
terinfeksi secara in vivo tidak responsif terhadap pengobatan seperti
makrofag yang terinfeksi secara ex vivo. Dengan harapan
0123456789();:
menerjemahkan temuan ke manusia, model hewan yang dapat
merekapitulasi patologi manusia dengan lebih baik, seperti NHP,
infeksi dosis sangat rendah, dan tikus C3HeB/FeJ, serta menangkap
lebih banyak keragaman genetik, seperti penggunaan persilangan
kolaboratif dan keragaman tikus kawin, mungkin penting179–182.
Selain itu, banyak HDT yang telah dievaluasi didasarkan pada
pemulihan respons antimikroba makrofag; memulihkan fungsi sel T
akan mengatasi sisi lain dari persamaan tersebut.
Karena granuloma meningkatkan persistensi M. tuberkulosis dan
mendukung lingkungan imunosupresif, strategi lain adalah
membalikkan lingkungan imunosupresif atau mengganggu arsitektur
granuloma untuk meningkatkan infiltrasi limfosit dan akses ke wilayah
dalam yang menampung makrofag yang terinfeksi dan bakteri bebas,
sebuah pendekatan yang telah terbukti. menjanjikan pada tikus, NHP
dan ikan zebra145.148.154. Diperlukan pendekatan untuk
mengembangkan kombinasi rasional HDT yang bersinergi. Yang
terakhir, mungkin tampak paradoks untuk mengobati infeksi dengan
mengurangi peradangan, namun jika dikombinasikan dengan antibiotik,
pendekatan seperti ini mungkin dapat meningkatkan fungsi kekebalan
tubuh, mengurangi cedera jaringan dan meningkatkan penetrasi obat
ke dalam jaringan granulomatosa183. Mengingat perannya sebagai
tempat yang permisif bagi M. tuberkulosis dan perannya dalam
imunopatologi, neutrofil juga telah dievaluasi sebagai target HDT
untuk mengurangi beban patologi paru dan M. tuberkulosis184.
Kesimpulan
Kesimpulannya, penelitian TBC dalam dekade terakhir telah mencapai
kemajuan besar. Kita semakin memahami bagaimana basil tuberkel
merusak fungsi makrofag dan sel T. Basil juga memanfaatkan respons
imun pejamu untuk membangun ceruk seluler, menyebabkan
kerusakan jaringan yang luas, dan mendorong penularan.
Kami telah memperoleh wawasan mekanistik yang substansial
mengenai bagaimana M. tuberkulosis memodulasi perdagangan
intraseluler, melemahkan fungsi efektor makrofag, mengontrol jalur
kematian sel, mengganggu presentasi antigen dan bertahan hidup di
lingkungan intraseluler yang beragam. Penelitian terbaru menyoroti
kompleksitas respon seluler terhadap M. tuberkulosis, menunjukkan
bahwa terdapat berbagai jenis sel myeloid berbeda yang terinfeksi
dan bahwa sel-sel ini berbeda dalam sejauh mana mereka dapat
membatasi pertumbuhan M. tuberkulosis. Bagaimana strategi virulensi
basil diterapkan secara in vivo pada berbagai jenis sel myeloid yang
terinfeksi dan selama berbagai fase siklus infeksi masih belum
diketahui.
Memahami strategi penghindaran kekebalan M. tuberkulosis sangat
penting untuk pengembangan HDT dan vaksin yang efektif. Agar
inang dapat membersihkan bakteri tersebut, terapi dan vaksin harus
mengatasi disfungsi sel myeloid dan kegagalan sistem imun bawaan
dan adaptif untuk berkomunikasi secara efektif. Dalam konteks
vaksin pencegahan, penelitian terbaru menunjukkan bahwa imunitas
yang terlatih, respons antibodi yang unik, dan epitop sel T yang baru
merupakan jalur yang menjanjikan untuk dilakukan. Meskipun masih
banyak kesenjangan yang tersisa, pemahaman mendasar tentang
interaksi inang-patogen harus memungkinkan pendekatan baru yang
masuk akal dan masuk akal untuk mengembangkan biomarker,
terapi, dan vaksin yang lebih baik.
Diterbitkan online 25 Juli 2022
www.nature.com/nrmicro
Machine Translated by Google
1. Koma, I. dkk. Migrasi ke luar Afrika dan ekspansi Neolitik
Mycobacterium tuberkulosis dengan manusia modern. Nat.
Genet. 45, 1176–1182 (2013).
2. Huang, L., Nazarova, EV, Tan, S., Liu, Y. & Russell, DG
Pertumbuhan Mycobacterium tuberkulosis in vivo
terpisah dengan metabolisme makrofag inang dan ontogeni.
J.Eks. medis. 215, 1135–1152 (2018).
Studi ini menunjukkan bahwa populasi makrofag
memiliki kemampuan yang berbeda-beda untuk membatasi
Pertumbuhan M. tuberkulosis selama infeksi in vivo.
3. Pisu, D. dkk. Analisis sel tunggal fenotip M. tuberkulosis dan garis
keturunan makrofag di paru-paru yang terinfeksi. J.Eks. medis.
https://doi.org/10.1084/jem.
20210615 (2021).
4. Pisu, D., Huang, L., Grenier, JK & Russell, DG
Dual RNA-Seq dari makrofag yang terinfeksi Mtb in vivo
mengungkapkan interaksi inang-patogen yang berbeda secara ontologis.27. Filio-Rodríguez, G. dkk. Induksi perangkap ekstraseluler neutrofil in
Rep Sel 30, 335–350.e4 (2020).
5. Lee, J. dkk. Makrofag turunan monosit CD11cHi
adalah kompartemen seluler utama yang terinfeksi oleh
Mycobacterium tuberkulosis. Patog PLoS. 16, e1008621
(2020).
6. Norris, BA & Ernst, JD Dinamika sel mononuklear pada infeksi M.
tuberkulosis memberikan peluang untuk intervensi terapeutik.
Patog PLoS. 14, e1007154 (2018).
7. Cohen, SB dkk. Makrofag alveolar menyediakan tempat awal bagi
Mycobacterium tuberkulosis dan memulai penyebarannya.
Mikroba Inang Sel 24, 439–446.e4 (2018).
Ini adalah studi pertama yang menunjukkan bahwa AM,
walaupun sudah lama diduga, merupakan sel awal
yang terinfeksi selama infeksi M. tuberkulosis paru dan memulai
penyebaran bakteri ke dalam interstitium paru.
8. Boom, WH, Schaible, UE & Achkar, JM
Infeksi laten Mycobacterium tuberkulosis yang diketahui dan
tidak diketahui. J.Klin. Menginvestasikan. https://doi.org/
10.1172/JCI136222 (2021).
9. Pai, M. dkk. TBC. Nat. Pendeta Dis. Primer 2, 16076–16076 (2016).
10. Donald, PR dkk. Tetesan, debu, dan kelinci percobaan: tinjauan
sejarah penelitian penularan tuberkulosis, 1878–1940. Int.
J.Tuberc. Paru-paru Dis. 22, 972–982 (2018).
11. Scordo, JM dkk. Mukosa paru-paru manusia menentukan hasil
infeksi Mycobacterium tuberkulosis yang berbeda pada
epitel alveolar. Imunol Mukosa.
12, 795–804 (2019).
12. Thacker, VV dkk. Model awal yang sederhana.
Elife https://doi.org/10.7554/eLife.59961 (2020).
13. Moliva, JI dkk. Lingkungan mukosa paru pada lansia meningkatkan
kerentanan host terhadap infeksi Mycobacterium tuberkulosis. J.
Menginfeksi. Dis. 220, 514–523 (2019).
14. Li, H. & Javid, B. Antibodi dan tuberkulosis: akhirnya menjadi
dewasa? Nat. Pendeta Imunol. 18, 591–596 (2018).
15. Irvine, EB dkk. Respons IgM yang kuat berikut ini
vaksinasi intravena dengan bacille Calmette-Guérin
berhubungan dengan pencegahan infeksi Mycobacterium
tuberkulosis pada kera. Nat. imunol. 22 Agustus 1515–1523
(2021).
Artikel ini menunjukkan bahwa BCG intravena
memediasi perlindungan terhadap M. tuberkulosis
melalui imunitas humoral, dengan titer IgM
berkorelasi dengan berkurangnya beban bakteri.
16. Cambier, CJ, Banik, SM, Buonomo, JA
& Bertozzi, CR Penyebaran lipid permukaan sel mikobakteri
ke dalam membran epitel inang meningkatkan infektivitas. Elife
https://doi.org/10.7554/eLife.60648
(2020).
17. Khan, HS dkk. Identifikasi pemulung
reseptor B1 sebagai reseptor sel mikrofold saluran napas untuk
Mycobacterium tuberkulosis. Elife https://doi.org/
10.7554/eLife.52551 (2020).
18. Nair, VR dkk. Sel mikrofold secara aktif mentranslokasi
Mycobacterium tuberkulosis untuk memulai infeksi.
Rep Sel 16, 1253–1258 (2016).
19. Hu, G. & Christman, JW Editorial: alveolar
makrofag dalam peradangan dan resolusi paru-paru.
Depan. imunol. 10, 2275 (2019).
20. Hussell, T. & Bell, TJ Makrofag alveolar: plastisitas dalam
konteks spesifik jaringan. Nat. Putaran.
imunol. 14, 81–93 (2014).
21. Lavalett, L. dkk. Makrofag alveolar dari
pasien tuberkulosis menunjukkan perubahan profil ekspresi gen
inflamasi. Tuberkulosis 107, 156–167 (2017).
22. Rothchild, AC dkk. Makrofag alveolar menghasilkan respons
transkripsional yang digerakkan oleh NRF2 nonkanonik.
Tinjauan Alam | Mikrobiologi
Sains. imunol. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.
aaw6693 (2019).
23. Lafuse, WP dkk. Identifikasi meningkat
subpopulasi makrofag alveolar pada tikus tua yang menunjukkan
karakteristik inflamasi unik dan permisif terhadap infeksi
Mycobacterium tuberkulosis.
J. Imunol. 203, 2252–2264 (2019).
[ PubMed ] 24. Leemans, JC dkk. Menipisnya makrofag alveolar
memberikan efek perlindungan pada tuberkulosis paru pada
tikus. J. Imunol. Wahyu 166, 4604–4611 (2001).
25. Dunlap, MD dkk. Peran baru untuk reseptor kemokin motif
CC 2 selama infeksi Mycobacterium tuberkulosis
yang hipervirulen.
Imunol Mukosa. 11 Agustus 1727–1742 (2018).
26. Corleis, B. dkk. Lolosnya Mycobacterium tuberkulosis dari pembunuhan
oksidatif oleh neutrofil. Sel. Mikrobiol.
14, 1109–1121 (2012).
vivo oleh Mycobacterium tuberkulosis pada model kelinci
percobaan. Imun bawaan. 23, 625–637 (2017).
28. Kimmey, JM dkk. Peran unik untuk ATG5 di
imunopatologi yang dimediasi neutrofil selama infeksi M.
tuberkulosis. Alam 528, 565–569 (2015).
29. Lovewell, RR, Baer, CE, Mishra, BB, Smith, CM
& Sassetti, CM Granulosit bertindak sebagai tempat
pertumbuhan Mycobacterium tuberkulosis. Imunol Mukosa.
14, 229–241 (2021).
30. Mishra, BB dkk. Oksida nitrat mencegah peradangan granulositik
yang bersifat patogen pada tuberkulosis. Nat.
Mikrobiol. 2, 17072 (2017).
31. Repasi, T. dkk. Replikasi basiler dan nekrosis makrofag merupakan
faktor penentu rekrutmen neutrofil pada tuberkulosis. Mikroba
Menginfeksi. 17, 564–574 (2015).
32. Dallenga, T. dkk. Nekrosis neutrofil yang terinfeksi yang diinduksi
M. tuberkulosis mendorong pertumbuhan bakteri setelah
fagositosis oleh makrofag. Mikroba Inang Sel 22, 519–530.e3
(2017).
33. Berry, MP dkk. Tanda tangan transkripsi darah yang digerakkan
oleh neutrofil yang diinduksi interferon pada tuberkulosis
manusia. Alam 466, 973–977 (2010).
Para penulis menunjukkan bahwa tanda transkripsi
TB aktif pada manusia didominasi oleh respons
interferon tipe I yang dipicu oleh neutrofil.
34. Blomgran, R. & Ernst, JD Neutrofil paru memfasilitasi aktivasi sel T
CD4+ spesifik antigen naif selama infeksi Mycobacterium
tuberkulosis . J. Imunol.
186, 7110–7119 (2011).
35. Samstein, M. dkk. Peran penting namun terbatas untuk CCR2+
monosit inflamasi selama priming sel T spesifik
Mycobacterium tuberkulosis . Elife 2, e01086 (2013).
36. Serigala, AJ dkk. Mycobacterium tuberkulosis menginfeksi sel
dendritik dengan frekuensi tinggi dan mengganggu fungsinya
secara in vivo. J. Imunol. 179, 2509–2519 (2007).
37. Lai, R. dkk. CD11b+ dimediasi sel dendritik
aktivasi anti-Mycobacterium tuberkulosis Th1 diregulasi oleh
sel dendritik CD103+ melalui IL-10.
J. Imunol. 200, 1746–1760 (2018).
38. Bohrer, AC dkk. Eosinofil adalah bagian dari
respons granulosit pada tuberkulosis dan meningkatkan
resistensi inang pada tikus. J.Eks. medis. https://doi.org/
10.1084/jem.20210469 (2021).
39. Papp, AC dkk. Analisis transkriptom AmpliSeq makrofag yang
diturunkan dari alveolar dan monosit manusia dari waktu ke
waktu sebagai respons terhadap infeksi Mycobacterium
tuberkulosis. PLoS SATU 13, e0198221 (2018).
40. Cambier, CJ dkk. Mycobacteria memanipulasi
rekrutmen makrofag melalui penggunaan lipid membran
yang terkoordinasi. Alam 505, 218–222 (2014).
41. Khan, N. dkk. M. tuberkulosis memprogram ulang
sel induk hematopoietik untuk membatasi myelopoiesis dan
mengganggu kekebalan terlatih. Sel 183, 752–770.e22
(2020).
Penelitian ini menunjukkan bahwa M. tuberkulosis
merusak respons imun terlatih yang protektif, memprogram
ulang sel induk hematopoietik dengan memunculkan interferon
tipe I.
42. Srivastava, S. & Ernst, JD Canggih: langsung
pengenalan sel yang terinfeksi oleh sel T CD4 diperlukan untuk
mengendalikan Mycobacterium tuberkulosis intraseluler secara in
vivo. J. Imunol. 191, 1016–1020 (2013).
Studi ini menggambarkan perlunya kontak langsung
antara makrofag yang terinfeksi dan
Sel T CD4+ spesifik M. tuberkulosis untuk fungsi
efektornya.
43. Simmons, JD dkk. Program transkripsi metabolik monosit berhubungan
dengan resistensi terhadap uji kulit tuberkulin/konversi uji
pelepasan interferon-ÿ. J.Klin. Menginvestasikan.
https://doi.org/10.1172/JCI140073 (2021).
0123456789();:
Ulasan
44. Delahaye, JL dkk. Canggih: bacillus Calmette–
Sel T yang diinduksi Guérin membentuk infeksi
Mycobacterium tuberkulosis sebelum mengurangi beban
bakteri. J. Imunol. 203, 807–812 (2019).
45. Khader, SA dkk. Menargetkan kekebalan bawaan untuk
vaksinasi tuberkulosis. J.Klin. Menginvestasikan. 129,
3482–3491 (2019).
46. Kinsella, RL dkk. Perspektif dan kemajuan pemahaman tentang
tuberkulosis. Ann. Pendeta Pathol. 16, 377–408 (2021).
47. Lugo-Villarino, G. dkk. Reseptor lektin tipe C DC-SIGN memiliki
peran antiinflamasi pada makrofag M(IL-4) manusia sebagai
respons terhadap Mycobacterium tuberkulosis. Depan. imunol.
9, 1123 (2018).
48. Rajaram, MVS dkk. Pensinyalan reseptor mannose manusia
yang diprakarsai M. tuberkulosis mengatur pengenalan
makrofag dan perdagangan vesikel oleh rantai FcRÿ, Grb2,
dan SHP-1. Rep Sel 21, 126–140 (2017).
49. Lu, LL dkk. Peran fungsional antibodi pada tuberkulosis. Sel
167, 433–443.e14 (2016).
Penelitian ini membandingkan antibodi dari pasien dengan
TBC aktif dengan antibodi dari pasien TBC laten dan
menunjukkan bahwa antibodi tersebut memiliki
glikosilasi dan profil fungsional yang berbeda, sehingga
menunjukkan potensi peran antibodi tersebut dalam
memediasi pengendalian infeksi.
50. Weiss, G. & Schaible, pertahanan Makrofag UE
mekanisme melawan bakteri intraseluler. imunol. Putaran.
264, 182–203 (2015).
51. Shi, L. dkk. Infeksi Mycobacterium
tuberkulosis menginduksi efek Warburg pada paru-paru
tikus. Sains. Rep.5 , 18176 (2015).
52. Marino, S. dkk. Polarisasi makrofag mendorong hasil
granuloma selama infeksi Mycobacterium tuberkulosis.
Menulari. kekebalan. 83, 324–338 (2015).
53. Tannahill, GM dkk. Suksinat bersifat inflamasi
sinyal yang menginduksi IL-1ÿ melalui HIF-1ÿ. Alam 496, 238–
242 (2013).
54. Pabrik, EL dkk. Succinate dehydrogenase mendukung penggunaan
kembali metabolik mitokondria untuk mendorong makrofag
inflamasi. Sel 167, 457–470.e13 (2016).
55. Lampopoulou, V. dkk. Penghambatan tautan Itaconate
suksinat dehidrogenase dengan remodeling metabolik makrofag
dan regulasi peradangan. Metab Sel.
24, 158–166 (2016).
56. Nair, S. dkk. Ekspresi Irg1 dalam sel myeloid mencegah imunopatologi
selama infeksi M. tuberkulosis .
J.Eks. Dengan. 215, 1035–1045 (2018).
57. Ma, J. dkk. Peran inflamasiom dalam pertahanan inang terhadap
Mycobacterium tuberkulosis. Patogen https://
doi.org/10.3390/pathogens10020120 (2021).
58. Mishra, BB dkk. Oksida nitrat mengontrol
imunopatologi tuberkulosis dengan menghambat pemrosesan
IL-1ÿ yang bergantung pada inflamasi NLRP3.
Nat. imunol. 14, 52–60 (2013).
59. Mayer-Barber, KD dkk. Terapi tuberkulosis yang diarahkan
pada inang berdasarkan interleukin-1 dan interferon
crosstalk tipe I. Alam 511, 99–103 (2014).
60. Collins, JM dkk. Drive pemodelan ulang siklus TCA
sinyal proinflamasi pada manusia dengan tuberkulosis paru.
Patog PLoS. 17, e1009941 (2021).
61. Roca, FJ & Ramakrishnan, L. TNF secara ganda memediasi
resistensi dan kerentanan terhadap mikobakteri melalui
spesies oksigen reaktif mitokondria. Sel 153, 521–534
(2013).
Penelitian ini menunjukkan mekanisme dimana TNF, suatu
sitokin pelindung inang, juga dapat menginduksi
peradangan dan meningkatkan kerentanan terhadap TB.
62. Peyron, P. dkk. Makrofag berbusa dari granuloma pasien tuberkulosis
merupakan reservoir yang kaya nutrisi untuk persistensi M.
tuberkulosis. Patog PLoS. 4, e1000204 (2008).
63. Ouimet, M. dkk. Mycobacterium tuberkulosis menginduksi lokus
miR-33 untuk memprogram ulang autophagy dan menampung
metabolisme lipid. Nat. imunol. 17, 677–686 (2016).
64. Kim, YS dkk. Aktivasi PPAR-ÿ memediasi pertahanan inang
bawaan melalui induksi TFEB dan katabolisme lipid. J.
Imunol. 198, 3283–3295 (2017).
65. Knight, M., Braverman, J., Asfaha, K., Gronert, K.
& Stanley, S. Pembentukan tetesan lipid pada makrofag yang
terinfeksi Mycobacterium tuberkulosis membutuhkan IFN-ÿ/
Pensinyalan HIF-1ÿ dan mendukung pertahanan host.
Patog PLoS. 14, e1006874 (2018).
66. Wilburn, KM, Fieweger, RA & VanderVen, BC
Kolesterol dan asam lemak melumasi roda patogenesis
Mycobacterium tuberkulosis. Patog. Dis.
https://doi.org/10.1093/femspd/fty021 (2018).
67. Armstrong, JA & Hart, PD Respon makrofag yang dikultur
terhadap Mycobacterium tuberkulosis, dengan
jilid 20 | Desember 2022 | 763
Machine Translated by Google
Ulasan
pengamatan fusi lisosom dengan fagosom.
J.Eks. Dengan. 134, 713–740 (1971).
68. Augenstreich, J. & Briken, V. Target sel inang dari lipid yang
dilepaskan dan efektor protein yang disekresikan dari
Mycobacterium tuberkulosis. Depan. Infeksi Sel.
Mikrobiol. 10, 595029 (2020).
69. Upadhyay, S., Mittal, E. & Philips, JA Tuberkulosis
dan seni manipulasi makrofag. Patog. Dis.
https://doi.org/10.1093/femspd/fty037 (2018).
70. Pradhan, G., Shrivastava, R. & Mukhopadhyay, S.
Mycobacterial PknG menargetkan jalur pensinyalan Rab7l1
untuk menghambat fusi fagosom-lisosom.
J. Imunol. 201, 1421–1433 (2018).
71. Wang, J. dkk. Mycobacterium tuberkulosis protein kinase G
bertindak sebagai enzim yang tidak biasa di mana-mana untuk
merusak kekebalan tubuh. EMBO Rep.22 , e52175 (2021).
72. Ng, VH, Cox, JS, Sousa, AO, MacMicking, JD
& McKinney, JD Peran KatG katalase-peroksidase dalam
patogenesis mikobakteri: melawan ledakan oksidatif fagosit. mol.
Mikrobiol. 52, 1291–1302 (2004).
73. Koster, S. dkk. Itu adalah Mycobacterium tuberkulosis
dilindungi dari NADPH oksidase dan fagositosis terkait LC3 oleh
protein LCP CpsA. Proses. Natal Acad. Sains. AS 114, E8711–
E8720 (2017).
74. Matahari, J. dkk. Mycobacterium tuberkulosis nukleosida difosfat
kinase menonaktifkan GTPase kecil yang menyebabkan
penghindaran imunitas bawaan. Patog PLoS. 9, e1003499
(2013).
75. Srivastava, S., Battu, MB, Khan, MZ, Nandicoori, VK
& Mukhopadhyay, S. Protein Mycobacterium tuberkulosis PPE2
berinteraksi dengan p67 phox dan menghambat produksi
spesies oksigen reaktif.
J. Imunol. 203, 1218–1229 (2019).
76. Miller, JL, Velmurugan, K, Cowan, MJ & Briken, V.
Dehidrogenase NADH tipe I dari Mycobacterium tuberkulosis
melawan aktivitas NOX2 fagosom untuk menghambat
apoptosis sel inang yang dimediasi TNF-alpha.
Patog PLoS. 6, e1000864 (2010).
77. Rivera-Calzada, A., Famelis, N., Llorca, O. & Geibel, S.
Sistem sekresi tipe VII: struktur, fungsi dan model transportasi.
Nat. Pendeta Mikrobiol. 19, 567–584 (2021).
78. van der Wel, N. dkk. M. tuberkulosis dan M. leprae mentranslokasi
dari fagolisosom ke sitosol dalam sel myeloid. Sel 129, 1287–
1298 (2007).
79. Augenstreich, J. dkk. ESX-1 dan phthiocerol
dimycocerosates dari Mycobacterium tuberkulosis bertindak
bersama-sama menyebabkan pecahnya fagosom dan apoptosis
sel inang. Mikrobiol Sel. https://doi.org/10.1111/
cmi.12726 (2017).
80. Barczak, AK dkk. Sistematis, multiparametrik
analisis infeksi intraseluler Mycobacterium tuberkulosis
menawarkan wawasan tentang virulensi terkoordinasi.
Patog PLoS. 13, e1006363 (2017).
81. Quigley, J. dkk. PDIM lipid dinding sel berkontribusi
untuk melarikan diri dari fagosom dan keluarnya sel
inang dari Mycobacterium tuberkulosis. mBio https://doi.org/
10.1128/mBio.00148-17 (2017).
82. Lerner, TR dkk. Phtiocerol dimikoserosat
mempromosikan akses ke sitosol dan beban intraseluler
Mycobacterium tuberkulosis dalam sel endotel limfatik.
Biologi BMC. 16, 1 (2018).
83. Amaral, EP dkk. Peran utama untuk ferroptosis di
Kematian sel dan nekrosis jaringan yang disebabkan oleh
Mycobacterium tuberkulosis . J.Eks. medis. 216, 556–570 (2019).
84. Shah, S. dkk. Canggih: Mycobacterium
tuberkulosis tetapi bukan mikobakteri nonvirulen yang menghambat
IL-1ÿ yang bergantung pada inflamasi IFN-ÿ dan AIM2
produksi melalui sistem sekresi ESX-1. J. Imunol.
191, 3514–3518 (2013).
85. Rastogi, S., Ellinwood, S., Augenstreich, J.,
Mayer-Barber, KD & Briken, V. Mycobacterium tuberkulosis
menghambat inflamasiom NLRP3
aktivasi melalui fosfokinase PknF-nya. Patog PLoS.
17, e1009712 (2021).
86. Mittal, E. dkk. Efektor sistem sekresi Mycobacterium tuberkulosis
tipe VII berdampak berbeda pada respons kerusakan
endomembran ESCRT. mBio
https://doi.org/10.1128/mBio.01765-18 (2018).
87. Sakowski, ET dkk. Ubiquilin 1 mempromosikan
Xenophagy Mycobacterium tuberkulosis yang diinduksi
IFN-ÿ. Patog PLoS. 11, e1005076 (2015).
88. Bell, SL, Lopez, KL, Cox, JS, Patrick, KL &
Watson, RO Galectin-8 merasakan kerusakan fagosom dan
merekrut adaptor autophagy selektif TAX1BP1 untuk mengontrol.
mBio 12, e0187120 (2021).
89. Watson, RO, Kamomil, PS & Cox, JS
DNA M. tuberkulosis ekstraseluler menargetkan bakteri untuk
autophagy dengan mengaktifkan jalur penginderaan DNA
inang. Sel 150, 803–815 (2012).
764 | Desember 2022 | jilid 20
90. Wiens, KE & Ernst, JD Mekanisme induksi interferon tipe I oleh
Mycobacterium tuberkulosis bergantung pada strain bakteri.
Patog PLoS. 12, e1005809 (2016).
91. Kuat, EJ dkk. Identifikasi penghambatan autophagy
faktor Mycobacterium tuberkulosis dengan skrining
hilangnya fungsi throughput tinggi. Menulari. kekebalan.
https://doi.org/10.1128/IAI.00269-20 (2020).
92. Saini, NK dkk. Penindasan autophagy dan
presentasi antigen oleh Mycobacterium tuberkulosis PE_PGRS47.
Nat. Mikrobiol. 1, 16133 (2016).
93. Lerner, TR dkk. Mycobacterium tuberkulosis terikat dalam sel endotel
limfatik untuk menghindari imunitas pejamu. Wawasan
IHSG https://doi.org/10.1172/
jci.insight.136937 (2020).
94. Chandra, P. dkk. Penghambatan oksidasi asam lemak
meningkatkan kontrol makrofag terhadap Mycobacterium
tuberkulosis. mBio https://doi.org/10.1128/
mBio.01139-20 (2020).
95.Baker, JJ, Dechow, SJ & Abramovitch, RB
Puasa asam: modulasi metabolisme Mycobacterium tuberkulosis
pada pH asam. Tren Mikrobiol. 27, 942–953 (2019).
96. Buter, J. dkk. Mycobacterium tuberkulosis melepaskan antasida
yang merombak fagosom. Nat. kimia.
biologi. 15, 889–899 (2019).
97. Behar, SM dkk. Apoptosis merupakan fungsi pertahanan bawaan
makrofag terhadap Mycobacterium tuberkulosis. Imunol
Mukosa. 4, 279–287 (2011).
98. Martin, CJ dkk. Eferositosis adalah mekanisme antibakteri bawaan.
Mikroba Inang Sel 12, 289–300 (2012).
99. Srinivasan, L. dkk. Identifikasi faktor transkripsi yang mengatur
keluarnya sel inang dan virulensi Mycobacterium tuberkulosis.
Patog PLoS. 12, e1005652 (2016).
100. Matahari, J. dkk. Toksin nekrotikans tuberkulosis membunuh
makrofag dengan menghidrolisis NAD. Nat. Struktur. mol.
biologi. 22, 672–678 (2015).
101. Pajuelo, D. dkk. Sekresi dan perdagangan toksin oleh
Mycobacterium tuberkulosis. Nat. Komunitas. 12, 6592
(2021).
102. Kiri Lafuente, B., Ummels, R., Kuijl, C., Bitter, W. .
& Speer, A. Toksin Mycobacterium tuberkulosis CpnT adalah
substrat ESX-5 dan memerlukan tiga sistem sekresi tipe VII
untuk sekresi intraseluler. mBio
https://doi.org/10.1128/mBio.02983-20 (2021).
103. Zhang, L., Jiang, X., Pfau, D., Ling, Y. & Nathan, CF
Pensinyalan interferon tipe I memediasi kematian makrofag yang
disebabkan oleh Mycobacterium tuberkulosis. J.Eks. medis.
https://doi.org/10.1084/jem.20200887 (2021).
104. Elkington, P. dkk. Model granuloma in vitro
tuberkulosis: potensi dan tantangan. J. Menginfeksi. Dis.
219, 1858–1866 (2019).
105. Dorhoi, A. dkk. Aktivasi NLRP3
inflamasi yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberkulosis
tidak terlepas dari kerentanan terhadap tuberkulosis aktif.
euro. J. Imunol. 42, 374–384 (2012).
106. Caruso, AM dkk. Tikus kekurangan sel T CD4
hanya mengalami penurunan kadar IFN-gamma untuk sementara,
namun menyerah pada tuberkulosis. J. Imunol. 162, 5407–
5416 (1999).
107. Flynn, JL dkk. Faktor nekrosis tumor-ÿ diperlukan
dalam respon imun protektif terhadap mycobacterium
tuberkulosis pada tikus. Imunitas 2, 561–572 (1995).
108. Chavez-Galán, L. dkk. Tampilan pasien tuberkulosis
sejumlah besar sel T CD8+ dengan potensi sitotoksik yang tinggi.
Mikrobiol. imunol. 63, 316–327 (2019).
109. Lu, YJ dkk. Sel T CD4 membantu mencegah sel T CD8
kelelahan dan meningkatkan pengendalian infeksi Mycobacterium
tuberkulosis. Rep Sel 36, 109696–109696 (2021).
110. Watson, A. dkk. Antibodi manusia menargetkan a
Protein transporter Mycobacterium memediasi perlindungan terhadap
tuberkulosis. Nat. Komunitas. 12, 602 (2021).
111. Marin, ND, Dunlap, MD, Kaushal, D. & Khader, SA
Teman atau musuh: peran protektif dan patologis jaringan
limfoid terkait bronkus yang dapat diinduksi pada penyakit paru.
J. Imunol. 202, 2519–2526 (2019).
112. Flynn, JL dkk. Peran penting untuk interferon
gamma dalam resistensi terhadap infeksi Mycobacterium
tuberkulosis. J.Eks. medis. 178, 2249–2254 (1993).
113. Schnettger, L. dkk. Membran yang bergantung pada Rab20
jalur perdagangan manusia mengendalikan replikasi M. tuberkulosis
dengan mengatur kelapangan dan integritas fagosom.
Mikroba Inang Sel 21, 619–628.e5 (2017).
114. MacMicking, JD Efektor yang diinduksi interferon
mekanisme imunitas otonom sel. Nat. Putaran.
imunol. 12, 367–382 (2012).
115. Mitchell, G. & Isberg, RR Imunitas bawaan terhadap patogen
intraseluler: menyeimbangkan mikroba
0123456789();:
eliminasi dan peradangan. Mikroba Inang Sel 22, 166–175 (2017).
116. Fabri, M. dkk. Vitamin D diperlukan untuk IFN-gamma-
aktivitas antimikroba yang dimediasi makrofag manusia.
Sains. Terjemahan. medis. 3, 104ra102 (2011).
117. Kaufmann, E. dkk. BCG mendidik sel induk hematopoietik untuk
menghasilkan kekebalan bawaan yang protektif terhadap
tuberkulosis. Sel 172, 176–190.e19 (2018).
Studi ini menunjukkan bahwa BCG di sumsum tulang
memprogram ulang sel induk hematopoietik,
menghasilkan kekebalan makrofag terlatih yang dapat
dimanfaatkan untuk meningkatkan perlindungan terhadap TB
yang diperoleh dari vaksin.
118. Sallin, MA dkk. Diferensiasi Th1 mendorong
akumulasi sel T CD4 intravaskular dan non-pelindung selama
tuberkulosis. Rep Sel 18, 3091–3104 (2017).
119. Sakai, S. dkk. IFN-ÿ yang diturunkan dari sel CD4 memainkan a
peran minimal dalam mengendalikan infeksi Mycobacterium
tuberkulosis paru dan harus ditekan secara aktif oleh PD-1 untuk
mencegah penyakit mematikan. Patog PLoS. 12, e1005667
(2016).
120. Tzelepis, F. dkk. Siklofilin D mitokondria mengatur respons
metabolisme sel T dan toleransi penyakit terhadap tuberkulosis.
Sains. imunol. https://doi.org/10.1126/
sciimmunol.aar4135 (2018).
121. Gallegos, AM dkk. Interferon gamma
mekanisme independen kontrol yang dimediasi sel T CD4
terhadap infeksi M. tuberkulosis in vivo. Patog PLoS.
7, e1002052 (2011).
Penelitian ini menantang keyakinan lama bahwa fungsi
efektor sel T CD4+ sepenuhnya dimediasi oleh interferon-ÿ
pada TB.
122. Sallin, MA dkk. Resistensi tuan rumah terhadap paru
Infeksi Mycobacterium tuberkulosis memerlukan ekspresi CD153.
Nat. Mikrobiol. 3 Agustus 1198–1205 (2018).
Penelitian ini mengidentifikasi CD153 sebagai penanda sel T
CD4+ interstisial yang protektif dan menunjukkan hal tersebut
diperlukan untuk pengendalian M. tuberkulosis di paru-paru.
123. Du Bruyn, E. dkk. Sel T CD4 spesifik Mycobacterium
tuberkulosis yang mengekspresikan CD153 berbanding
terbalik dengan jumlah bakteri dan tingkat keparahan penyakit
pada tuberkulosis manusia. Imunol Mukosa. 14, 491–499 (2021).
124. Morgan, J. dkk. Sel T CD4 klasik sebagai landasan imunitas
antimikobakteri. imunol. Wahyu 301, 10–29 (2021).
125. Ankley, L., Thomas, S. & Olive, Pertarungan AJ
ketekunan: bagaimana infeksi kronis dengan mycobacterium
tuberkulosis menghindari pembersihan yang dimediasi sel T dan yang baru
strategi untuk mengalahkan mereka. Menulari. kekebalan. https://
doi.org/10.1128/IAI.00916-19 (2020).
126. Srivastava, S., Grace, PS & Ernst, JD Antigen
ekspor mengurangi presentasi antigen dan membatasi kontrol sel
T M. tuberkulosis. Mikroba Inang Sel 19, 44–54 (2016).
127. Georgieva, M., Sia, JK, Bizzell, E., Madan-Lala, R.
& Rengarajan, J. Mycobacterium tuberkulosis GroEL2 memodulasi
respons sel dendritik. Menulari. kekebalan.
https://doi.org/10.1128/IAI.00387-17 (2018).
128. Portal-Celhay, C. dkk. Mycobacterium tuberkulosis
EsxH menghambat aktivasi sel T CD4+ yang bergantung pada ESCRT .
Nat. Mikrobiol. 2, 16232 (2016).
129. Pinto, R. dkk. Pengaruh phthiocerol dimycocerosate pada priming sel
T CD4+ dan persistensi selama infeksi Mycobacterium
tuberkulosis . TBC
99, 25–30 (2016).
130. Blomgran, R., Desvignes, L., Briken, V. & Ernst, JD
Mycobacterium tuberkulosis menghambat apoptosis
neutrofil, menyebabkan tertundanya aktivasi sel T CD4 naif.
Mikroba Inang Sel 11, 81–90 (2012).
131. Griffiths, KL dkk. Menargetkan sel dendritik untuk
mempercepat aktivasi sel T mengatasi hambatan dalam
kemanjuran vaksin tuberkulosis. Nat. Komunitas. 7, 13894 (2016).
132. Athman, JJ dkk. Vesikel membran menghambat aktivasi sel T. J.
Imunol. 198, 2028–2037 (2017).
133. Woodworth, JS dkk. Mycobacterium tuberkulosis
mengarahkan imunofokus respons sel T CD8+ meskipun
telah divaksinasi. J. Imunol. 186, 1627–1637 (2011).
134. Yang, JD dkk. Sel T CD4+ dan CD8+ spesifik Mycobacterium
tuberkulosis berbeda dalam kemampuannya mengenali
makrofag yang terinfeksi. Patog PLoS. https://
doi.org/10.1371/journal.ppat.1007060 (2018).
135. Berani, TD, Banaei, N., Wolf, AJ & Ernst, JD.
Aktivasi suboptimal sel efektor CD4+ spesifik antigen memungkinkan
M. tuberkulosis bertahan secara in vivo.
Patog PLoS. 7, e1002063 (2011).
136. Moguche, AO dkk. Ketersediaan antigen membentuk diferensiasi dan
fungsi sel T selama tuberkulosis.
Mikroba Inang Sel 21, 695–706.e5 (2017).
www.nature.com/nrmicro
Machine Translated by Google
137. Tameris, MD dkk. Keamanan dan kemanjuran MVA85A, vaksin
tuberkulosis baru, pada bayi yang sebelumnya divaksinasi
BCG: uji coba fase 2b terkontrol plasebo secara acak. Lancet 381,
1021–1028 (2013).
138. Sutiwisesak, R. dkk. Polimorfisme alami
Mycobacterium tuberkulosis pada gen esxH mengganggu
imunodominasi oleh respon sel T CD8 spesifik TB10.4. Patog
PLoS. 16, e1009000 (2020).
Penelitian ini menggambarkan imunofokus CD8+
sel T oleh antigen M. tuberkulosis , mendukung gagasan bahwa
antigen imunodominan dapat berfungsi sebagai umpan.
139. Tukang Kayu, SM, Nunes-Alves, C., Booty, MG,
Way, SS & Behar, SM Ambang aktivasi memori sel T CD8+ yang
lebih tinggi memiliki biaya kebugaran yang dimodifikasi oleh
afinitas TCR selama tuberkulosis.
Patog PLoS. 12, e1005380 (2016).
140. Ganchua, SKC dkk. Kelenjar getah bening adalah tempat terjadinya
persistensi bakteri yang berkepanjangan selama infeksi
Mycobacterium tuberkulosis pada kera. Patog PLoS. 14, e1007337
(2018).
141. Gallegos, AM dkk. Kontrol antigen sel T
reaktivitas melalui downregulasi TCR terprogram.
Nat. imunol. 17, 379–386 (2016).
142. Woodworth, JS dkk. Sel T CD4 protektif yang menargetkan epitop
samar Mycobacterium tuberkulosis melawan diferensiasi terminal
yang dipicu oleh infeksi. J. Imunol.
192, 3247–3258 (2014).
143. Cadena, AM dkk. Infeksi bersamaan dengan
Mycobacterium tuberkulosis memberikan perlindungan yang kuat
terhadap infeksi sekunder pada kera. Patog PLoS.
14, e1007305 (2018).
144. Lindestam Arlehamn, CS dkk. Sel T memori pada infeksi
Mycobacterium tuberkulosis laten diarahkan terhadap tiga
pulau antigenik dan sebagian besar terkandung dalam subset
CXCR3+ CCR6+ Th1. Patog PLoS.
9, e1003130 (2013).
145. Cronan, MR dkk. Makrofag epitel
pemrograman ulang mendasari pembentukan granuloma
mikobakteri dan mendorong infeksi. Imunitas 45, 861–876
(2016).
146. Cronan, MR dkk. Respon imun tipe 2 non-kanonik mengoordinasikan
pembentukan dan epitelisasi granuloma tuberkulosis. Sel
184, 1757–1774 e1714 (2021).
147. McCaffrey, EF dkk. Imunoregulasi
lanskap granuloma tuberkulosis manusia.
Nat. imunol. 23, 318–329 (2022).
148. Gautam, AS dkk. Penghambatan triptofan in vivo
katabolisme mengatur ulang tuberkuloma dan meningkatkan
pengendalian Mycobacterium tuberkulosis yang dimediasi
kekebalan. Proses. Natal Acad. Sains. AS 115, E62–E71 (2018).
Studi ini melaporkan bahwa metabolit triptofan inang yang
dihasilkan oleh indoleamin 2,3-dioksigenase
berkontribusi terhadap peran imunosupresif
granuloma; dengan menghambat indoleamin 2,3-
dioksigenase, dimungkinkan untuk mengubah arsitektur
granuloma dan meningkatkan kontrol kekebalan tubuh
M. tuberkulosis di NHP.
149. Gern, BH dkk. TGFÿ membatasi ekspansi, kelangsungan hidup,
dan fungsi sel T dalam tuberkulosis
granuloma. Mikroba Inang Sel 29, 594–606.e6 (2021).
Studi ini mengidentifikasi TGFÿ sebagai penekan kuat
penginderaan antigen dan produksi interferon-ÿ dalam
granuloma, penghambatan ini mengurangi beban bakteri.
150. Millar, JA dkk. Organisasi spasial dan perekrutan sel T non-spesifik
dapat membatasi interaksi sel T-makrofag dalam granuloma
Mycobacterium tuberkulosis. Depan. imunol. 11, 613638
(2021).
151. Moreira-Teixeira, L. dkk. IL-10 yang diturunkan dari sel T merusak
resistensi inang terhadap infeksi Mycobacterium tuberkulosis.
J. Imunol. 199, 613–623 (2017).
152. de la Barrera, S. dkk. IL-10 menurunkan regulasi molekul
kostimulatori pada makrofag berdenyut Mycobacterium
tuberkulosis dan mengganggu aktivitas litik CTL CD4 dan
CD8 pada pasien tuberkulosis. Klinik. Contoh. imunol. 138, 128–
138 (2004).
153. Carow, B. dkk. Lokalisasi spasial dan temporal dari transkrip imun
menentukan keunggulan dan keragaman granuloma tuberkulosis.
Nat. Komunitas. 10 Agustus 1823 (2019).
154. Gern, BH dkk. TGFbeta membatasi ekspansi,
kelangsungan hidup, dan fungsi sel T dalam granuloma tuberkulosis.
Mikroba Inang Sel 29, 594–606.e6 (2021).
155. Martin, CJ dkk. Barcoding digital mycobacterium tuberkulosis
mengungkapkan dinamika infeksi in vivo di
Tinjauan Alam | Mikrobiologi
model kera tuberkulosis. mBio https://doi.org/
10.1128/mBio.00312-17 (2017).
156. Lin, PL dkk. Sterilisasi granuloma sering terjadi pada tuberkulosis
aktif dan laten meskipun terdapat variabilitas dalam inang dalam
pembunuhan bakteri. Nat. medis. 20, 75–79 (2014).
Studi ini menunjukkan heterogenitas lesi paru-paru pada NHP,
dengan beberapa lesi menghasilkan kekebalan sterilisasi,
sedangkan lesi lainnya mendukung beban bakteri yang
tinggi pada hewan yang sama.
157. Sarathy, JP & Dartois, V. Cheese: ceruk untuk
Mycobacterium tuberkulosis tetap toleran terhadap obat.
Klinik. Mikrobiol. Pendeta https://doi.org/10.1128/
CMR.00159-19 (2020).
158. Veatch, AV & Kaushal, D. Membuka kotak Pandora: mekanisme
resusitasi Mycobacterium tuberkulosis. Tren Mikrobiol.
26, 145–157 (2018).
159. Zak, DE dkk. Tanda tangan RNA darah untuk risiko penyakit
tuberkulosis: studi kohort prospektif. Lancet 387, 2312–2322
(2016).
Ketika remaja dengan TBC laten diikuti
Secara prospektif, tanda transkripsi yang berkorelasi dengan
risiko perkembangan menjadi TB aktif terlihat pada darah
lengkap dalam 12 bulan sebelum diagnosis klinis TB aktif.
160. Zhang, G. dkk. Penghapusan prolin pada IFNAR1 mengganggu
pensinyalan IFN dan mendasari peningkatan resistensi
terhadap tuberkulosis pada manusia. Nat. Komunitas. 9, 85
(2018).
161. Kana, BD & Mizrahi, V. Faktor pendukung resusitasi sebagai
enzim litik untuk pertumbuhan dan sinyal bakteri. Imunol
FEMS. medis. Mikrobiol. 58, 39–50 (2010).
162. Kaplan, G. dkk. Pertumbuhan Mycobacterium tuberkulosis di
permukaan rongga: lingkungan mikro dengan kekebalan yang
gagal. Menulari. kekebalan. 71, 7099–7108 (2003).
163. Kwan, CK & Ernst, JD HIV dan TBC:
sebuah sindemik manusia yang mematikan. Klinik. Mikrobiol.
Wahyu 24, 351–376 (2011).
164. Urbanowski, ME dkk. Paparan aerosol yang berulang-ulang dapat
memicu tuberkulosis kavitas dan memungkinkan skrining untuk
mengetahui penghambat yang ditargetkan terhadap kerusakan paru-paru yang luas.
J. Menginfeksi. Dis. 218, 53–63 (2018).
165. Koma, I. dkk. Epitop sel T manusia dari
Mycobacterium tuberkulosis mengalami hiperkonservasi
secara evolusioner. Nat. Genet. 42, 498–503 (2010).
166. Sigal, GB dkk. Biomarker keparahan tuberkulosis dan efek
pengobatan: skrining terarah terhadap 70 penanda inang dalam
uji klinis acak. EBioMedicine
25, 112–121 (2017).
167. Verma, S. dkk. Fenotipe penularan
Strain Mycobacterium tuberkulosis secara mekanis terkait dengan
induksi patologi paru yang berbeda.
Patog PLoS. 15, e1007613 (2019).
168. Nebenzahl-Guimaraes, H. dkk. Dapat menular
Strain Mycobacterium tuberkulosis memiliki penanda genetik
dan fenotip imun yang sama. Saya. J.Pernapasan. Kritik.
Obat yang mana. 195, 1519–1527 (2017).
169. Garcia-Vilanova, A., Chan, J. & Torrelles, JB
Peran manipulatif yang diremehkan dari glikolipid selubung sel
Mycobacterium tuberkulosis selama infeksi.
Depan. imunol. 10, 2909 (2019).
170. Pfrommer, E. dkk. Peningkatan kekuatan aerosol mikobakteri dari
neutrofil nekrotik. Sains. Ulangan 10, 9159 (2020).
171. Ruhl, CR dkk. Mycobacterium tuberkulosis
sulfolipid-1 mengaktifkan neuron nosiseptif dan menginduksi batuk.
Sel 181, 293–305.e11 (2020).
Penelitian ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa M. tuberkulosis
glikolipid secara langsung mengaktifkan neuron dan
merangsang batuk pada model kelinci percobaan
untuk membantu penyebaran patogen.
172. Chen, T. dkk. Pengenalan glikan kapsuler memberikan kekebalan
yang dimediasi antibodi terhadap tuberkulosis.
J.Klin. Menginvestasikan. 130, 1808–1822 (2020).
173. Darrah, PA dkk. Pencegahan TBC pada kera setelah imunisasi
BCG intravena.
Alam 577, 95–102 (2020).
Studi ini mengeksplorasi hubungan antara kemanjuran vaksin
BCG dan cara pemberiannya, dan menemukan bahwa
pemberian BCG intravena memberikan perlindungan yang
belum pernah terjadi sebelumnya terhadap M. tuberkulosis.
infeksi.
174. Lu, LL dkk. Penanda kekebalan IFN-ÿ-independen terhadap paparan
Mycobacterium tuberkulosis. Nat. medis. 25, 977–987 (2019).
175. Böhme, J. dkk. Metformin meningkatkan respons anti-mikobakteri
dengan mendidik sirkuit imunometabolik sel T CD8+. Nat.
Komunitas. 11, 5225 (2020).
176. Liu, F. dkk. MicroRNA-27a mengontrol kelangsungan hidup
intraseluler Mycobacterium tuberkulosis dengan mengatur
0123456789();:
Ulasan
autophagy terkait kalsium. Nat. Komunitas. 9, 4295 (2018).
177. Napier, RJ dkk. Tirosin kinase yang sensitif terhadap imatinib
mengatur patogenesis mikobakteri dan mewakili target terapi
melawan tuberkulosis. Mikroba Inang Sel 10, 635 (2011).
178. Parihar, SP dkk. Terapi statin mengurangi beban
mycobacterium tuberkulosis pada makrofag manusia dan
tikus dengan meningkatkan maturasi autofagi dan fagosom. J.
Menginfeksi. Dis. 209, 754–763 (2014).
179. Plumlee, CR dkk. Infeksi aerosol dosis sangat rendah
tikus dengan Mycobacterium tuberkulosis lebih mirip dengan model
tuberkulosis manusia. Mikroba Inang Sel 29, 68–82.e5 (2021).
180. Pichugin, AV, Yan, BS, Sloutsky, A., Kobzik, L.
& Kramnik, I. Peran dominan lokus sst1 dalam patogenesis
granuloma paru nekrotikans selama infeksi tuberkulosis kronis
dan reaktivasi pada inang yang resisten secara genetik. Saya.
J.Patol. 174, 2190–2201 (2009).
181. Smith, CM dkk. Interaksi genetik inang-patogen mendasari kerentanan
tuberkulosis pada tikus yang memiliki keragaman genetik.
Elife https://doi.org/10.7554/eLife.74419
(2022).
182. Kurtz, SL dkk. Keanekaragaman keturunan tikus
populasi adalah model hewan yang lebih baik dalam vaksinasi
terhadap tuberkulosis yang mencerminkan heterogenitas
perlindungan. mSphere https://doi.org/10.1128/
mSphere.00097-20 (2020).
183. Guler, R. dkk. Menargetkan jalur inflamasi molekuler pada
granuloma sebagai terapi yang diarahkan pada inang untuk
tuberkulosis. Depan. imunol. 12, 733853 (2021).
184. Dallenga, T. dkk. Menargetkan neutrofil untuk inang-
terapi terarah untuk mengobati tuberkulosis. Int. J.Med.
Mikrobiol. 308, 142–147 (2018).
185. Diwangahi, M. dkk. Imunitas terlatih, toleransi,
priming dan diferensiasi: proses imunologi yang berbeda. Nat.
imunol. 22, 2–6 (2021).
186. Fanucchi, S. dkk. Gen kekebalan tubuh menjadi primadona
transkripsi yang kuat oleh RNA nonkode panjang proksimal yang
terletak di kompartemen nuklir. Nat. Genet. 51, 138–150 (2019).
187. Seni, RJW dkk. Jalur imunometabolik pada imunitas terlatih
yang diinduksi BCG. Rep Sel 17, 2562–2571 (2016).
188. Cheng, SC dkk. Glikolisis aerobik yang dimediasi mTOR dan
HIF-1ÿ sebagai dasar metabolisme untuk kekebalan terlatih.
Sains 345, 1250684 (2014).
189. van Puffelen, JH dkk. Imunitas terlatih sebagai mekanisme
molekuler untuk imunoterapi BCG pada kanker kandung
kemih. Nat. Pendeta Urol. 17, 513–525 (2020).
190. O'Neill, LAJ & Netea, MG Imunitas terlatih yang diinduksi BCG:
dapatkah imunitas ini memberikan perlindungan terhadap COVID-19?
Nat. Pendeta Imunol. 20, 335–337 (2020).
191. Bekkering, S. dkk. Lipoprotein densitas rendah yang teroksidasi
menginduksi produksi sitokin proinflamasi jangka panjang
dan pembentukan sel busa melalui pemrograman ulang
epigenetik monosit. Arterioskler. bekuan darah.
Vas. biologi. 34, 1731–1738 (2014).
192. Kaufmann, E. dkk. Vaksinasi BCG menyediakan
perlindungan terhadap IAV tetapi tidak terhadap SARS-CoV-2. Perwakilan Sel.
38, 110502 (2022).
193. Cirovic, B. dkk. Vaksinasi BCG pada manusia menghasilkan
kekebalan terlatih melalui kompartemen progenitor hematopoietik.
Mikroba Inang Sel 28, 322–334.e5 (2020).
194. Organisasi Kesehatan Dunia. Tuberkulosis Sedunia
Laporan 2018. (Organisasi Kesehatan Dunia, 2018).
195. Goletti, D., Lee, MR, Wang, JY, Walter, N.
& Ottenhoff, THM Pembaruan biomarker tuberkulosis:
dari korelasi risiko, hingga korelasi penyakit aktif dan penyembuhan
penyakit. Respirologi
23, 455–466 (2018).
196. Walzl, G. dkk. Tuberkulosis: kemajuan dan tantangan dalam
pengembangan diagnostik dan biomarker baru.
Infeksi Lancet. Dis. 18, e199–e210 (2018).
197. Diray-Arce, J. dkk. Metabolomik integratif ke
mengidentifikasi tanda molekuler dari respons terhadap vaksin dan
infeksi. Metabolit https://doi.org/10.3390/
metabo10120492 (2020).
198. Chandra, P., Coullon, H., Agarwal, M., Goss, CW
& Philips, JA Metabolomik global makrofag mengidentifikasi
kolestenon sebagai kometabolit inang/patogen yang terdapat pada
infeksi Mycobacterium tuberkulosis pada manusia. J.Klin.
Menginvestasikan. https://doi.org/10.1172/
IHSG152509 (2022).
199. Hari, CL dkk. Ekspresi PD-1 pada sel T CD4 spesifik Mycobacterium
tuberkulosis dikaitkan dengan jumlah bakteri pada tuberkulosis
manusia. Depan. imunol.
9 Tahun 1995 (2018).
jilid 20 | Desember 2022 | 765
Machine Translated by Google
Ulasan
200. Roy Chowdhury, R. dkk. Sebuah studi multi-kohort tentang
faktor kekebalan yang terkait dengan hasil infeksi M.
tuberkulosis. Alam 560, 644–648 (2018).
201. Carvalho, ACC dkk. Jumlah neutrofil sebelum pengobatan
sebagai prediktor hasil terapi antituberkulosis: studi
kohort prospektif multisenter.
Depan. imunol. 12, 661934 (2021).
Ucapan Terima Kasih
Pekerjaan ini didanai oleh Institut Kesehatan Nasional AS
(R01 AI087682, R01 AI130454, R21 AI155380 dan R21
766 | Desember 2022 | jilid 20
AI160386 ke JAP; F31 AI152321 hingga SJG). Para penulis berterima
kasih kepada anggota laboratorium Philips atas diskusi yang bermanfaat.
Kontribusi penulis
JAP menyusun Kajian ini; PC dan SJG berkontribusi besar terhadap
diskusi konten; PC, SJG dan JAP berkontribusi sama dalam penulisan
dan penyuntingan naskah.
Kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
0123456789();:
Informasi tinjauan sejawat
Ulasan Alam Mikrobiologi terima kasih Samuel Behar; Volker Briken,
yang ikut mengulas bersama Shivangi Rastogi; dan Maziar Divangahi
atas kontribusinya terhadap tinjauan sejawat atas karya ini.
Catatan penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam
peta yang dipublikasikan dan afiliasi kelembagaan.
© Springer Nature Terbatas 2022
www.nature.com/nrmicro