Machine Translated by Google

Mikroba & Infeksi yang Muncul

ISSN: (Cetak) 2222-1751 (Online) Beranda jurnal: https://www.tandfonline.com/loi/temi20

Demam kuning di laboratorium diagnostik

Cristina Domingo, Rémi N. Charrel, Jonas Schmidt-Chanasit, Hervé Zeller & Chantal Reusken

Mengutip artikel ini: Cristina Domingo, Rémi N. Charrel, Jonas Schmidt-Chanasit, Hervé
Zeller & Chantal Reusken (2018) Demam kuning di laboratorium diagnostik, Emerging
Microbes & Infections, 7:1, 1-15, DOI: 10.1038/ s41426-018-0128-8
Untuk menautkan ke artikel ini: https://doi.org/10.1038/s41426-018-0128-8

© Penulis 2018

Diterbitkan online: 12 Juli 2018.

Kirimkan artikel Anda ke jurnal ini

Tampilan artikel: 4503

Lihat artikel terkait

Lihat data Tanda Silang

Mengutip artikel: 27 Lihat artikel yang mengutip

Syarat & Ketentuan lengkap akses dan penggunaan dapat ditemukan di

https://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=temi20
 Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 DOI
10.1038/s41426-018-0128-8
Mikroba & Infeksi yang Muncul
www.nature.com/emi

MENGULAS ARTIKEL Akses terbuka

Demam kuning di laboratorium diagnostik

1
Christina Domingo , Rémi N. Charrel2,3, Jonas Schmidt-Chanasit4, Hervé Zeller5,7 dan Chantal Reusken6

Abstrak
Demam kuning (YF) masih menjadi masalah kesehatan masyarakat di daerah endemis meskipun telah tersedia vaksin yang aman dan efektif.
Pada tahun 2015–2016, wabah YF di perkotaan diumumkan di Angola dan Republik Demokratik Kongo, dan wabah sylvatic telah
berlangsung di Brasil sejak Desember 2016. Yang menjadi perhatian besar adalah risiko terjadinya siklus penularan perkotaan di
Brasil dan kemungkinan terjadinya penyakit kuning. menyebar ke negara-negara dengan populasi rentan dan vektor yang kompeten.
Vaksinasi tetap menjadi landasan respons terhadap wabah ini, namun persediaan vaksin yang rendah telah memaksa strategi dosis
hemat, yang sejauh ini telah diterapkan di negara-negara Afrika yang terkena dampak dan sekarang di Brasil. Konfirmasi kasus di
laboratorium yang akurat sangat penting untuk pengendalian wabah yang efisien. Namun, kurangnya tes komersial yang tervalidasi
untuk YF, dan kekurangan metode serologis menjadikan penerapan diagnostik YF di luar laboratorium rujukan menjadi tantangan.
Kami memeriksa kelebihan dan kekurangan tes yang ada untuk mengidentifikasi hambatan dalam diagnosis laboratorium yang
tepat waktu dan efisien. Kami menekankan perlunya mengembangkan alat diagnostik baru untuk memenuhi tantangan saat ini
dalam memerangi YF.

Perkenalan Pusat Pencegahan dan Pengendalian Penyakit Eropa (ECDC)

Dalam dua tahun terakhir, demam kuning (YF) kembali Jaringan Laboratorium Pakar Penyakit Virus yang Muncul
;,:)(0987654321

muncul di negara-negara Afrika dan Amerika, sehingga
memerlukan alat dan protokol yang efektif dalam praktik medis
dan kebijakan kesehatan masyarakat untuk melawan penyakit
arboviral ini. Diagnosis YF yang sesuai pada manusia, primata
non-manusia (NHPs) dan vektor merupakan pertahanan lini
pertama karena konfirmasi laboratorium yang tepat waktu
terhadap dugaan kasus YF sangat penting untuk pengendalian
wabah yang efektif dan pencegahan penyebaran lebih lanjut.
Untuk menghadapi tantangan epidemi YF saat ini dan di
masa depan, diperlukan peningkatan kesiapan dan kemahiran
laboratorium, terutama di wilayah geografis endemisitas
penyakit, dan peningkatan ini harus didasari oleh pemahaman
menyeluruh tentang diagnostik virus demam kuning (YFV). Di
sini, kami mensurvei bidang metodologi laboratorium YFV
dalam konteks situasi epidemiologi YF pada awal tahun 2018
sebagai ahli yang terkait dengan
Korespondensi: Cristina Domingo (Domingo-CarrascoC@rki.de)
1 YFV yang aktif4
Virus Sangat Patogenik (ZBS 1), Pusat Ancaman Biologis dan Khusus
Patogen, Institut Robert Koch, Pusat Kolaborasi WHO untuk Emerging
Infeksi dan Ancaman Biologis, 13353 Berlin, Jerman
2 untuk menghentikan penularan dan mengantisipasi penyebaran
UMR “Emerging Viruses Unit” (UVE: Aix-Marseille Univ – IRD 190 –
Inserm 1207 – IHU Méditerranée Infection),
Marseille, Prancis Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel.
(EVD-LabNet). Kami berharap tinjauan mengenai kekuatan
dan keterbatasan perangkat diagnostik YF ini, bersama
dengan informasi latar belakang mengenai patogen dan
penyakit, akan membantu laboratorium diagnostik dan pejabat
kesehatan masyarakat dalam menargetkan bidang praktik
mereka untuk peningkatan dan penelitian dalam konteks
penyakit YF. perjuangan berkelanjutan melawan epidemi YF.
Lanskap epidemiologi YF, 2015–2018
Wabah YF di perkotaan diumumkan di Angola pada bulan
Desember 2015 dan segera setelahnya di Republik Demokratik
Kongo (DRC). WHO mendeklarasikan berakhirnya wabah ini
pada bulan Januari 2017 dengan catatan akhir 7.334 kasus
suspek, 965 di antaranya merupakan kasus yang dikonfirmasi
laboratorium, termasuk 137 kematian1 wabah . Pada tahun 2016, sebuah
yang tidak terkait diumumkan di Uganda2 dan kasus YF
sporadis juga terdeteksi di Chad, Ghana, Republik Kongo,
dan Guinea3 . Nigeria saat ini sedang menghadapi wabah
.
Landasan WHO mengoordinasikan respons internasional
YF ke negara lain terdiri dari tindakan reaktif dan pra-

© Penulis 2018
Akses Terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Atribusi 4.0, yang mengizinkan penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi
dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika
ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel tersebut, kecuali dinyatakan sebaliknya dalam batas kredit materi tersebut.
Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda
harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Machine Translated by Google
Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129
kampanye vaksinasi massal yang bersifat preventif diluncurkan di Angola
dan Kongo5 . Namun, kurangnya pasokan vaksin darurat
menyebabkan penerapan strategi penghematan dosis selama kampanye
vaksinasi terbaru di Afrika, yang menggunakan seperlima dari dosis
awal6 . Perkiraan awal mengenai tingkat serokonversi tidak berbeda
dengan yang dicapai melalui vaksinasi dosis penuh7–9 namun data
, pendekatan ini masih
mengenai durasi imunitas yang diberikan melalui
terbatas.
Pada bulan Desember 2016, wabah YF dinyatakan di Brasil dengan
lebih dari 3.240 dugaan (779 terkonfirmasi) kasus pada manusia pada
13 Desember 201710. Jumlah kasus menurun sejak Mei 2017 dan
seterusnya, namun dari Juli 2017 hingga 13 Maret 2018, terdapat 920
kasus pada manusia ( 300 kematian) dilaporkan di negara bagian Minas
Gerais, São Paulo, Rio de Janeiro, dan Espírito Santo dan di Distrik
Federal11. Jumlah epizootik yang mengkhawatirkan pada NHP telah
dilaporkan di berbagai negara bagian di Brasil selama periode waktu
tersebut, dengan wilayah metropolitan Sao Paulo mencakup 40% kasus
tersebut12. Kehadiran epizootik dan con-
Meningkatnya kasus penyakit YF di daerah perkotaan São Paulo dan
Rio de Janeiro serta di kota-kota yang sebelumnya dianggap tidak
berisiko terkena YF merupakan tren yang mengkhawatirkan karena
internasional. , dan siap membendung wabah23.
sebagian besar penduduk di daerah tersebut masih belum mendapatkan vaksinasi12.
Wabah ini, yang merupakan wabah terparah selama beberapa dekade
di Brasil, meningkatkan kekhawatiran bahwa infeksi YF tidak lagi hanya
terjadi di hutan dan daerah terpencil karena penularan di wilayah
pedesaan kini juga terjadi di pinggiran kota yang padat penduduknya13.
Pada bulan Oktober 2017, otoritas kesehatan masyarakat Brasil
menanggapi kasus epizootik yang tercatat dengan kampanye vaksinasi
di wilayah utara kota São Paulo dalam upaya untuk mencegah kasus
pada manusia di wilayah yang berbatasan dengan prevalensi epizootik
dan untuk mengendalikan risiko wabah di perkotaan14. Kampanye
vaksinasi besar-besaran dilakukan di São Paulo pada awal tahun 2018
dengan menggunakan dosis vaksin yang difraksinasi15. Karena
terbatasnya stok vaksin, Kementerian Kesehatan Brazil mengadopsi
rekomendasi WHO untuk memberikan satu dosis vaksin YF6 ; namun,
strategi ini menimbulkan kontroversi mengenai durasiimunitas16,17, dan
keputusan ini dianggap sebagai tanggap darurat yang harus dievaluasi
kembali dalam jangka pendek18.
Kolombia, Peru, Bolivia, Suriname, Ekuador, dan Guyana Perancis11
juga telah melaporkan kasus YF epizootik dan silvatik dalam beberapa
tahun terakhir. Peningkatan risiko penyebaran penyakit lebih lanjut
ditunjukkan oleh peningkatan kejadian demam kuning sylvatic dan
terdeteksinya kasus pada manusia di Peru11.
Demikian pula, Bolivia pada bulan Februari 2017 melaporkan kasus YF
pertama dalam beberapa dekade, yang melibatkan turis yang tidak
divaksinasi, dan empat kasus tambahan terkonfirmasi di negara ini dari
bulan Mei hingga Juli 201719.
Penyebaran internasional lebih lanjut ke daerah-daerah dengan populasi
yang rentan dan vektor nyamuk yang kompeten merupakan hal yang sangat buruk menugaskannya ke genotipe Amerika Selatan 1E29, yang muncul
Halaman 2 dari 15
kekhawatiran20. WHO menganggap risiko penyebaran YF di tingkat
regional di Amerika adalah rendah mengingat tingginya cakupan
vaksinasi di negara-negara tetangga Brasil, namun deteksi kasus pada
manusia pada bulan Agustus 2017 di Guyana Prancis dekat perbatasan
dengan Brasil menunjukkan bahwa risikonya adalah nyata. Di tingkat
global, risiko ini masih terbatas pada wisatawan yang tidak menerima
vaksinasi12. Baru-baru ini, Evandro Chagas Institute melaporkan deteksi
YF pada Ae. nyamuk albopictus pada tahun 201712. Pusat Pencegahan
dan Pengendalian Penyakit Eropa (ECDC) menyatakan adanya risiko
yang tidak pasti besarnya di wilayah yang menjadi tempat tinggal
endemik Ae. populasi albopictus20,21. Di wilayah non-endemik, seperti
Eropa, kegiatan penilaian kesiapan dan kemampuan laboratorium
rujukan harus dilakukan untuk menjamin diagnosis kasus suspek secara
tepat waktu pada wisatawan yang kembali dari wilayah dengan sirkulasi
YFV yang meningkat22.
Lanskap wabah YF ini telah mendorong WHO dan organisasi mitranya
(UNICEF dan GAVI) untuk merevisi strategi jangka panjang YF mereka
untuk periode 10 tahun ke depan (2017–2026). Strategi baru EYE
(Eliminating Yellow Fever Epidemics) adalah skema jangka panjang
global dan komprehensif (2017-2026) yang dibangun berdasarkan
pembelajaran dari wabah baru-baru ini dan bertujuan untuk melindungi
populasi yang berisiko, mencegah penyebaran penyakit ini secara
Patogen YFV adalah
virus berselubung dengan genom RNA beruntai tunggal dan merupakan
anggota genus Flavivirus, famili Flaviviridae. Flavivirus lain yang sangat
penting bagi kesehatan manusia adalah virus dengue (DENV), virus
West Nile (WNV), virus Zika (ZIKV), virus Japanese ensefalitis (JEV),
dan virus ensefalitis tick-borne (TBEV). YFV termasuk dalam serogrup
YFV dari virus flavi yang ditularkan oleh nyamuk dan ditularkan oleh
nyamuk Aedes. Strain YFV yang beredar merupakan serotipe tunggal,
namun tujuh genotipe utama telah dijelaskan (Gambar 1), lima di
antaranya beredar di Afrika dan dua di Amerika Selatan24.
Tingkat evolusi YFV yang dijelaskan serupa pada berbagai genotipe
dan diperkirakan lebih rendah dibandingkan flavivirus yang ditularkan
oleh nyamuk lainnya, seperti DENV25. Perkiraan varians genetik dalam
clade adalah 10–23% pada tingkat nukleotida untuk lima genotipe Afrika
dan 5% untuk dua genotipe Amerika. Genotipe Afrika memiliki perbedaan
hingga 16% dengan genotipe Amerika26.
Strain yang terjadi pada wabah di Angola dan Kongo baru-baru ini
paling dekat hubungannya dengan strain yang menyebabkan wabah di
Angola pada tahun 1971;27 demikian pula, pengurutan awal dari strain
Uganda pada tahun 2016 menunjukkan bahwa strain ini paling erat
hubungannya dengan strain yang diisolasi di negara ini pada tahun
201028, yang merupakan genotipe Afrika Timur/Tengah. Analisis
sekuens genom keseluruhan dari strain wabah Brasil saat ini
Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 Halaman 3 dari 15

Gambar 1 Analisis filogenetik demam kuning yang menunjukkan genotipe YFV utama, berdasarkan penyelarasan wilayah 1428 nt dari wilayah persimpangan prM-E
untuk 36 strain YFV Afrika dan Amerika yang representatif (Tabel 1) menggunakan metode Kemungkinan Maksimum berdasarkan waktu reversibel umum model (GTR).
Strain individu ditentukan berdasarkan nama dan negara/tahun isolasi. Nilai bootstrap (500 ulangan) untuk cabang utama ditunjukkan

di Brazil selama epidemi tahun 2008-200930, dan
mengidentifikasi delapan mutasi yang mungkin mempunyai
fungsi penting dan masih dalam penyelidikan31. Namun
perubahan-perubahan ini diperkirakan tidak akan mempengaruhi
kemanjuran vaksin yang tersedia saat ini31.
Epidemiologi dan penyebaran geografis
YFV bersifat endemik dan kadang-kadang menjadi epidemi di
daerah tropis dan subtropis di Amerika Selatan dan Afrika.
Afrika menyumbang 90% beban global YFV. Kejadian YF yang
sebenarnya tidak diketahui karena kurangnya pelaporan,
pengawasan lapangan, dan terbatasnya akses terhadap
diagnostik spesifik untuk YF dan patogen umum lainnya dalam
diagnosis banding (misalnya malaria dan virus hepatitis).
Perkiraan berdasarkan sumber data di Afrika pada tahun 2013
menyebutkan angka kejadiannya mencapai 84.000–170.000
kasus parah per tahun, menyebabkan. 29.000–60.000 kematian2
Penularan YFV autochthonous belum terdeteksi di Asia,
meskipun populasi rentannya besar dan vektor nyamuk
kompeten tersebar luas.
YFV dipertahankan dalam siklus penularan silvatik antara
NHP dan nyamuk hutan (Aedes spp. di Afrika, Haemagogus
spp. dan Sabethes spp. di Amerika Selatan), dengan manusia
tertular ketika mereka memasuki kawasan hutan untuk aktivitas
pekerjaan, pariwisata, atau rekreasi. ities. Kedatangan penderita
viremik di lingkungan perkotaan yang padat penduduk dapat
memulai siklus penularan antara manusia dan vektor kompeten
yang ada di lingkungan tersebut.
Machine Translated by Google
Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129
daerah, terutama Ae. aegypti. Apa yang disebut sebagai siklus penularan
perkotaan ini akan menimbulkan dampak yang sangat buruk di Brasil,
serupa dengan yang terjadi pada wabah di Angola dan Kongo baru-baru ini.
Sejauh ini, Ae. aegypti tidak terlibat dalam wabah yang sedang berlangsung
di Brazil11,12, dan deteksi YF baru-baru ini pada Ae. albopictus di daerah
pedesaan di negara bagian Minas Gerais di Brazil perlu diselidiki lebih
lanjut12. Di Afrika, siklus penularan sabana menghubungkan siklus
pedesaan dan perkotaan dengan melibatkan nyamuk Aedes (Ae. furcifer,
Ae. vittatus, Ae. luteocephalus dan Ae. africanus di Afrika Barat; Ae.
africanus dan Ae. simpsoni di Afrika Timur) yang memakan makanan. pada
manusia dan monyet32.
NHP yang terlibat dalam transmisi sylvatic YFV di Amerika termasuk
dalam genera Aotus, Alouatta, Cebus, Ateles, Callithrix, dan Saimiri. NHP
Amerika menunjukkan kerentanan yang berbeda terhadap YFV. Monyet
Alouatta (howler) sangat rentan, dan mereka sering mati setelah infeksi
YFV karena gagal hati dan ginjal serta pendarahan yang disebabkan oleh
infeksi tersebut, sedangkan monyet Callithrix dan Cebus menunjukkan
tingkat resistensi yang berbeda.
Di sisi lain, NHP di Afrika mengalami infeksi yang tidak terlihat ketika
sedang viremik33. Penggunaan NHPs sebagai penjaga untuk deteksi dini
peredaran YFV merupakan alat surveilans yang terbukti berguna untuk
membuktikan adanya aktivitas silvatik virus, yang mengarah pada aktivasi
tindakan penanggulangan (yaitu pengendalian vektor dan vaksinasi
populasi) untuk mengendalikan penyakit tersebut. penyebaran virus dan
terjadinya epidemi34,35. Pengumpulan bahan yang tepat untuk diagnosis
merupakan bagian penting dari penyelidikan epizootik, dan penyimpanan
serta transportasi yang tepat adalah kunci keandalan hasil laboratorium.
Sampel yang diprioritaskan untuk pemeriksaan epizootik adalah darah,
serum, dan jaringan (hati, limpa, ginjal, jantung, paru-paru dan otak, bila
memungkinkan). Di laboratorium, dilakukan pemeriksaan isolasi virus,
deteksi genom, serologi, histopatologi, dan imunohistokimia (IHC)36.
Selama wabah di Brazil baru-baru ini, sejumlah marmoset yang
terinfeksi YFV terdeteksi di daerah perkotaan. Mengingat keragaman
habitat marmoset, yang wilayah jelajahnya mencakup kawasan tepi hutan,
timbul pertanyaan mengenai peran mereka tidak hanya sebagai penjaga
namun juga sebagai penghubung dalam siklus penularan virus dan
penyebaran YF ke wilayah perkotaan37.
Kecuali satu kasus penularan nosokomial pada tahun 1930an38, tidak
ada laporan penularan YFV langsung dari manusia ke manusia di luar
laboratorium (lihat Keamanan Hayati di bawah). Namun, penularan virus
berbasis transplasenta-39,40, menyusui-41-43, dan donor darah44 telah
dijelaskan pada vaksin YFV hidup yang dilemahkan.
Terakhir, penemuan penularan virus Ebola (EBOV) melalui hubungan
seksual baru-baru ini45 telah mendorong dilakukannya investigasi terhadap
alternatif ini, yang sebelumnya merupakan cara penularan yang terabaikan.
Penularan ZIKV secara seksual telah dibuktikan46.
Halaman 4 dari 15
Investigasi klinis dan eksperimental YFV melalui penularan seksual
diperlukan.
penyakit YF
Seperti halnya infeksi flavivirus lainnya, sebagian besar orang yang
terinfeksi YFV tidak menunjukkan gejala. Jika terjadi, gejalanya mungkin
termasuk demam, sakit kepala, mual, nyeri otot, sakit punggung, muntah,
penyakit kuning, dan pendarahan dari mulut, hidung, mata atau perut.
Pada 25-50% kasus, penyakit ini dapat berkembang menjadi sindrom
hemoragik penuh dengan kegagalan multiorgan47. Perawatan untuk YF
hanya bersifat suportif. Perjalanan klinis terdiri dari tiga tahap: infeksi,
remisi, dan intoksikasi, seringkali tanpa batas stadium yang jelas.
Selama periode remisi, yang dimulai 3-4 hari setelah timbulnya gejala,
gejala klinis mereda dan pasien dapat mengalami remisi atau sebaliknya
memburuk hingga memasuki fase intoksikasi, yang ditandai dengan
demam tinggi, mual, muntah, nyeri perut, dan perubahan kesadaran48.
Penyakit kuning akibat kelebihan bilirubin timbul akibat kerusakan sel hati
(khususnya pada demam berdarah), disertai epistaksis, perdarahan
mukosa mulut, hematemesis, dan perdarahan petekie. Kondisi pasien
dapat memburuk dengan cepat, dan 20–50% akan meninggal dalam waktu
7–10 hari setelah timbulnya gejala.
Penyakit kuning dan peningkatan enzim hati, khususnya kadar serum
aspartat aminotransferase (AST) di atas 1200 UI/l, telah berkorelasi
dengan tingkat keparahan penyakit dan angka kematian yang lebih
tinggi49. Gagal ginjal juga merupakan manifestasi YF yang parah dan
fatal, dan kadar nitrogen urea darah (BUN) di atas 100 mg/mL dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian49.
Vaksinasi terhadap YF telah dikaitkan dengan kasus viscerotropik
(penyakit viscerotropik terkait vaksin demam kuning, YEL-AVD) dan
penyakit neurotropik (penyakit neurotropik terkait vaksin demam kuning,
YEL-AND) yang jarang terjadi50. Gambaran klinis YEL-AVD mirip dengan
penyakit YF tipe liar dengan gejala awal yang tidak spesifik, termasuk
demam, sakit kepala, malaise, mialgia, arthralgia, mual, muntah, dan diare,
dimulai 2-8 hari setelah vaksinasi. Penyakit kuning dapat muncul,
bersamaan dengan trombositopenia dan peningkatan transaminase hati,
bilirubin total, dan kreatinin. YEL-AVD yang parah ditandai dengan
hipotensi, perdarahan, dan gagal ginjal dan pernafasan akut, yang
menyebabkan kegagalan sistem multiorgan.
Demikian pula, YEL-AND mencakup ensefalitis pasca-vaksinasi tetapi juga
penyakit autoimun dengan keterlibatan sistem saraf pusat atau perifer,
seperti ensefalomielitis diseminata akut atau sindrom Guillain-Barré.
Gambaran klinisnya bervariasi tetapi mencakup demam tinggi dan sakit
kepala yang berhubungan dengan kebingungan, lesu, ensefalitis,
ensefalopati, dan meningitis51.
Kinetika infeksi
Kesadaran mengenai kinetika infeksi YFV sangat penting dalam
merancang strategi pengambilan sampel yang optimal karena waktunya
Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 Halaman 5 dari 15

pengambilan sampel dan sifat sampel biologis menghambat Namun, bukti yang menguatkan infeksi YFV diperoleh melalui
interpretasi diagnostik. deteksi imunohistokimia antigen YFV, amplifikasi PCR pada
urutan genom YFV dari darah atau jaringan padat, atau dengan
Infeksi tes viremia yang melibatkan budidaya partikel infeksius YFV.
Viremia YFV melalui gigitan nyamuk biasanya memiliki masa Umumnya, pengujian ini hanya dilakukan di beberapa
inkubasi 3–6 hari (kisaran: 2–9 hari)52. Itu secara tradisional laboratorium rujukan nasional atau internasional.
berasumsi bahwa YFV dapat dideteksi setelahnya dalam
serum, plasma, atau darah lengkap pasien yang bergejala
selama 5 hari pertama penyakit. Diagnostik molekuler kini Diagnostik molekuler YFV
menunjukkan bahwa RNA virus dapat dideteksi secara efisien Sebelas tes RT-PCR kuantitatif real-time untuk deteksi
dalam jangka waktu yang lebih lama di dalam darah dan molekul genom YFV telah dijelaskan pada Maret 201865–75.
jaringan otopsi pada kasus yang parah53–59 dan hingga 20 Selain itu, empat tes alternatif yang berorientasi pada diagnosis
hari setelah timbulnya gejala52,60,61. lapangan dan tempat perawatan telah dilaporkan dalam
Data mengenai deteksi YFV pada cairan tubuh lain, seperti beberapa tahun terakhir berdasarkan amplifikasi isotermal
urin, air liur, atau air mani, setelah infeksi alami masih terbatas. genom virus69,76-78 .
Telah dibuktikan bahwa YFV dapat dideteksi dalam jangka Dalam memilih pengujian untuk diagnosis infeksi YFV alami,
waktu yang lebih lama dalam urin dibandingkan dalam serum, kita harus menghindari pengujian yang dirancang khusus untuk
dan dapat dideteksi hingga 25 hari pasca inokulasi pada kasus strain vaksin65,71 karena deteksi terhadap strain liar akan
yang diduga menimbulkan efek samping setelah vaksinasi YF62. kurang dapat diandalkan79. Dalam penelitian ini, kami telah
Baru-baru ini, RNA YFV telah terdeteksi secara efisien dalam meninjau spesifisitas pengujian dalam konteks perbedaan
sampel urin dari kasus infeksi alami60,61,63 dan dalam air antara strain Amerika dan Afrika dan keragaman urutan di
mani hingga 20 hari setelah timbulnya penyakit61, yang juga antara strain yang saat ini beredar di daerah endemik.
merupakan waktu deteksi yang jauh lebih lama dibandingkan Kami mencocokkan urutan target RT-PCR yang diterbitkan dan
dalam serum. Pengamatan ini sangat menyarankan urin uji amplifikasi isotermal dengan penyelarasan 61 urutan genom
sebagai sampel diagnostik yang berharga untuk YF seperti YFV lengkap dari GenBank (Tabel 1) untuk memeriksa
yang diamati sebelumnya untuk flavivirus lain, seperti WNV kemampuan setiap pengujian dalam mendeteksi semua strain.
dan ZIKV, yang memerlukan perhatian lebih. Demikian pula, Di antara 14 pengujian yang dijelaskan dalam jurnal
penularan virus vaksin YF pada bayi yang lahir dari ibu yang internasional65-78, sebagian besar jelas tidak cocok untuk
menerima vaksinasi menunjukkan adanya YFV dalam ASI41–43 . banyak strain karena ketidakcocokan yang berlebihan antara
primer dan/atau probe dan genom target. Empat pengujian RT-
Respon imun humoral PCR real-time, yaitu dua TaqMan69,70, satu LNA75 dan satu
Biasanya, antibodi IgM anti-YFV berkembang dalam beberapa pengujian berbasis SYBR Green67, dipelajari secara rinci dan
hari setelah timbulnya penyakit flavivirus dan umumnya dapat diprediksi dapat mendeteksi semua strain yang dipertimbangkan (Gbr. 2).
dideteksi hingga 3 bulan, sedangkan antibodi IgG berkembang Analisis in silico serupa dari protokol amplifikasi isotermal
dalam beberapa hari setelah respons IgM dan dapat dideteksi yang diterbitkan memperkirakan rangkaian fungsional primer
selama bertahun-tahun setelahnya. Persistensi antibodi IgM dan probe dalam dua pengujian (Gbr. 3), sedangkan jumlah
dalam jangka waktu yang lebih lama telah dilaporkan pada ketidakcocokan dalam dua pengujian lainnya77,78 menghasilkan
sebagian kecil penerima vaksin, sehingga dapat mengganggu mereka tidak cocok untuk setidaknya beberapa strain liar.
69
pengujian diagnostik64. Produksi IgM sebagai respons terhadap Protokol qRT-PCR generik yang dijelaskan dalam ref. saat ini
infeksi flavivirus sekunder (misalnya, pada kasus YF dengan direkomendasikan oleh PAHO sebagai metode patokan
riwayat infeksi DENV sebelumnya) mungkin tidak ada atau diagnosis YF di laboratorium rujukan. Pengujian yang kuat ini
sedikit, sehingga menghambat identifikasi serologis kasus memiliki kinerja yang sama baiknya dengan berbagai reagen
akut33,64. komersial, telah divalidasi secara luas dan diterapkan di
beberapa laboratorium, dan memberikan profil sensitivitas dan
Diagnostik YF: canggih spesifisitas yang sesuai untuk deteksi kasus yang andal69.
Diagnosis klinis YF bermasalah karena gejalanya mirip Digunakan sebagai uji referensi, alat ini memungkinkan
dengan berbagai penyakit, termasuk demam berdarah, penyakit homogenisasi dan standarisasi data laboratorium di berbagai
virus hemoragik lainnya, lep-tospirosis, virus hepatitis, dan lokasi dalam wabah di Brasil saat ini.
malaria. Semua penyakit ini harus dipertimbangkan dalam
diagnosis banding, dan konfirmasi laboratorium sangat penting. Dua metode tambahan qRT-PCR baru-baru ini dilaporkan
Deteksi IgM spesifik YFV tanpa adanya vaksinasi YF baru- untuk deteksi dan identifikasi awal strain YFV liar dan vaksin
baru ini dan diagnosis negatif (termasuk antibodi IgM) untuk dengan qRT-PCR sebagai pendekatan alternatif untuk
flavivirus lain dianggap sebagai konfirmasi YF. Lebih kuat pengurutan. Salah satu metode terdiri dari qRT-PCR spesifik
strain YFV Amerika yang didupleks dengan a
Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 Halaman 6 dari 15

Tabel 1 Strain virus demam kuning (A: strain vaksin, B: strain tipe liar) yang dimasukkan dalam evaluasi kesesuaian
tes deteksi molekuler yang dipublikasikan

Strain vaksin demam kuning

Aksesi GenBank Nama

U21055.1 Strain neurotropik Perancis YFV

U21056.1 Strain viscerotropik YFV Perancis

X03700.1 Strain vaksin YFV 17D

U17067.1 Vaksin YFV strain 17D-213

U17066.1 Vaksin YFV strain 17DD

DQ100292.1 strain YFV 17DD-Brasil

DQ118157.1 YFV mengisolasi YF-AVD2791-93F/04

JN628281.1 YFV strain 17D Flavimun TVX

JN628280.1 YFV strain 17D Flavimun WSL

JN628279.1 YFV strain 17D RKI

JN811143.1 YFV 17D YF-VAX Seri C P11

JN811142.1 YFV 17D YF-VAX Seri B P11

JN811141.1 YFV 17D YF-VAX Seri A P11

JN811140.1 YFV 17D YF-VAX Seri A P1

KF769015.1 strain YFV 17D-204

GQ379163.1 Kasus strain YFV #2

GQ379162.1 Kasus strain YFV #1

JX503529.1 Strain YFV YF/Vaksin/USA/Sanofi-Pasteur-17D-

204/UF795AA/YFVax

FJ654700.1 YFV 17D/Tiantan

NC_002031.1 YFV, urutan referensi NCBI

B strain tipe liar demam kuning

Aksesi GenBank Nama urutan Negara/tahun Genotip

KU921608.1 YFV mengisolasi CNYF01/2016 Tiongkok eks Angola/2016 Angola

AY968064.1 strain YFV Angola71 Angola/1971 Angola

KX027336.1 YFV mengisolasi CIC4 Tiongkok eks Angola/2016 Angola

KX010996.1 YFV mengisolasi CIC3 Tiongkok eks Angola/2016 Angola

KX010995.1 YFV mengisolasi CIC2 Tiongkok eks Angola/2016 Angola

KX010994.1 YFV mengisolasi CIC1 Tiongkok eks Angola/2016 Angola

KF907504.1 strain YFV 88/1999 Bolivia/1999 Angola

AY968065.1 strain YFV Uganda48a Uganda/1948 Afrika Timur

DQ235229.1 strain YFV Couma Etiopia/1961 Afrika Timur/Tengah

JN620362.1 YFV strain Uganda 2010 Uganda/2010 Afrika Timur/Tengah

JF912190.1 strain YFV BeH655417 Brasil/2002 Amerika Selatan I

JF912189.1 strain YFV BeAR646536 Brasil/2001 Amerika Selatan I

JF912188.1 strain YFV BeH622493 Brasil/2000 Amerika Selatan I

Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 Halaman 7 dari 15

Tabel 1 dilanjutkan

B strain tipe liar demam kuning

Aksesi GenBank Nama urutan Negara/tahun Genotip

JF912187.1 strain YFV BeH622205 Brasil/2000 Amerika Selatan I

JF912186.1 strain YFV BeH526722 Brasil/1994 Amerika Selatan I

JF912185.1 strain YFV BeAR513008 Brasil71992 Amerika Selatan I

JF912184.1 strain YFV BeH463676 Brasil/1987 Amerika Selatan I

JF912183.1 strain YFV BeH423602 Brasil /1984 Amerika Selatan I

JF912182.1 strain YFV BeH422973 Brasil /1984 Amerika Selatan I

JF912181.1 strain YFV BeH413820 Brasil /1983 Amerika Selatan I

JF912180.1 strain YFV BeH394880 Brasil /1981 Amerika Selatan I

JF912179.1 strain YFV BeAR378600 Brasil/1980 Amerika Selatan I

KY885000 strain YFV ES-504 Brasil/2017 Amerika Selatan I

KY885001 strain YFV ES-505 Brasil/2017 Amerika Selatan I

JX898869.1 YFV mengisolasi DakArAmt7 Pantai Gading/1973 Afrika Barat I

AY603338.1 strain YFV Pantai Gading 1999 Pantai Gading/1999 Afrika Barat I

U54798.1 YFV strain 85-82H Pantai Gading Pantai Gading/1982 Afrika Barat I

AF094612.1 YFV strain 79A/788379 Trinidad/1979 Afrika Barat II

KF769016.1 strain YFV Asibi Ghana/1927 Afrika Barat II

JX898881.1 YFV mengisolasi ArD181439 Senegal/2005 Afrika Barat II

JX898880.1 YFV mengisolasi ArD181564 Senegal/2005 Afrika Barat II

JX898879.1 YFV mengisolasi ArD181676 Senegal/2005 Afrika Barat II

JX898878.1 YFV mengisolasi ArD181250 Senegal/2005 Afrika Barat II

JX898877.1 YFV mengisolasi ArD181464 Senegal/2005 Afrika Barat II

JX898876.1 YFV mengisolasi ArD156468 Senegal/2001 Afrika Barat II

JX898875.1 YFV mengisolasi ArD149815 Senegal/2000 Afrika Barat II

JX898874.1 YFV mengisolasi ArD149194 Senegal/2000 Afrika Barat II

JX898873.1 YFV mengisolasi ArD149214 Senegal/2000 Afrika Barat II

JX898872.1 YFV mengisolasi ArD114972 Senegal/1995 Afrika Barat II

JX898871.1 YFV mengisolasi ArD114896 Senegal/1995 Afrika Barat II

JX898870.1 YFV mengisolasi ArD121040 Senegal/1996 Afrika Barat II

JX898868.1 YFV mengisolasi HD117294 Senegal/1995 Afrika Barat II

AY572535.1 strain YFV Gambia 2001 Gambia/2001 Afrika Barat II

vaksin YF spesifik qRT-PCR74. Pendekatan kedua Infeksi YF harus dikarakterisasi secara hati-hati untuk disingkirkan
terdiri dari penggunaan referensi generik YF qRT-PCR kemungkinan terjadinya mutasi pada vaksin strain itu
metode untuk deteksi kasus69, digabungkan dengan YFV generik dapat menyebabkan kesalahan klasifikasi kasus.

metode qRT-PCR strain vaksin yang menyediakan global
pendekatan yang mencakup semua strain80. Karena kekhususan
metode ini didasarkan pada perbedaan nukleotida tunggal
antara tipe liar dan strain vaksin, identifikasi
antara infeksi alami versus dampak buruk terkait vaksin
kejadian pada pasien yang divaksinasi di daerah yang belum dilaporkan
Baru-baru ini disarankan bahwa pengurutan generasi berikutnya
mungkin berguna untuk diagnosis penyakit menular yang muncul
secara umum, dan penyakit virus hemoragik.
khususnya, karena sampel dianalisis secara tidak bias
cara tanpa asumsi mengenai patogen
terlibat. Pendekatan ini mungkin bermanfaat dalam mengidentifikasi
Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 Halaman 8 dari 15

Gambar 2 Penyelarasan primer dan probe pengujian terpilih terhadap urutan target YFV yang relevan. Angka tersebut dibatasi pada empat
pengujian yang dijelaskan dalam referensi67,69,70,75, yang menghasilkan ketidakcocokan paling sedikit secara keseluruhan dibandingkan dengan
kumpulan referensi dari 61 sekuens genom YFV (Tabel 1). Urutan YFV yang sangat cocok tidak ditampilkan. Urutan primer dan probe ditulis 5ÿ
hingga 3ÿ kecuali untuk primer terbalik di tepi kanan gambar, yang diwakili oleh komplemen terbalik dari urutan oligonukleotida

agen penyebab pada awal wabah dan dalam kasus sporadis
dan mengkarakterisasi patogen baru atau dugaan strain baru
dari virus yang diketahui, namun penerapannya yang lebih
luas untuk diagnostik YF rutin belum disarankan81,82.
Kit komersial untuk deteksi genom YFV disediakan oleh
Genekam, Genesig, ViPrimePLUS, PCRmax, LifeRiver Bio-
Tech, Altona, dan Fast-Track Diagnostics (FTD). FTD
menggabungkan tes YFV dengan deteksi Brucella spp,
Streptococcus pneumonia, dan Coxiella burnetii dalam panel
Tropical Fever Africa. Ambang batas deteksi yang dinyatakan
adalah 100 salinan/reaksi untuk ViPrimePLUS
pengujian kadar, dan ambang batas 1.000 salinan/ml yang
lebih sensitif untuk pengujian FTD dan LifeRiver; tidak ada
informasi yang diberikan untuk pengujian lainnya. Perangkat
FTD Tropical Fever Africa dan LifeRiver memiliki tanda
kesesuaian dengan peraturan Wilayah Ekonomi Eropa (CE).
Dari Genekam, kit YFV khusus bertanda CE, namun tiga kit
yang memungkinkan deteksi YFV dalam kombinasi dengan
patogen lain (YFV + ZIKV + CHIKV; YFV + EBOV + virus
demam Rift Valley; YFV + ZIKV) tidak. Pengujian yang
didistribusikan oleh Genesig, VirPrimePLUS, Altona, dan
PCRmax tidak bertanda CE. Sejauh pengetahuan kami, tidak
Machine Translated by Google
Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129
69
76
Urutan primer/probe dijelaskan dalam referensi
Wilayah yang sesuai dengan primer depan
Wilayah yang sesuai dengan primer terbalik
Wilayah yang sesuai dengan penyelidikan
Gambar 3 Penyelarasan primer dan probe pengujian terpilih terhadap urutan target YFV yang relevan. Angka tersebut terbatas pada keduanya
pengujian yang dijelaskan dalam referensi69,76, yang menghasilkan ketidakcocokan paling sedikit secara keseluruhan dibandingkan dengan kumpulan referensi 61 genom YFV.
urutan (Tabel 1). Urutan YFV yang sangat cocok tidak ditampilkan. Urutan primer dan probe ditulis 5ÿ hingga 3ÿ kecuali untuk primer terbalik
di tepi kanan gambar, yang diwakili oleh komplemen terbalik dari urutan oligonukleotida
laporan peer-review tentang evaluasi penggunaan kit ini
sampel klinis dari infeksi alami tersedia.
Tampilan strain YFV Brasil yang baru-baru ini diurutkan
delapan substitusi basa non-diam dibandingkan sebelumnya
isolat, tujuh pada gen NS3 dan NS5 dan satu pada gen C
gen protein31. Perhatian disarankan dalam menggunakan tes apa pun
menargetkan gen-gen ini, namun mutasi baru tidak seharusnya terjadi
mempengaruhi kinerja pengujian yang dipilih (Gbr. 2 dan
3), yang semuanya menargetkan wilayah 5ÿ-nonkode di
genom.
Pertimbangan khusus diberikan pada penggunaan sampel
yang ditempelkan parafin atau formalin untuk molekuler
deteksi RNA YFV. Meskipun tes qRT-PCR
memperkuat wilayah pendek genom YFV sangat baik
berguna untuk sampel ini dan mendukung hasil his-topatologi
atau IHC, deteksi RNA YFV di dalamnya
sampel, bagaimanapun, tidak sepenuhnya konsisten, dan salah
negatif mungkin terjadi karena degradasi atau kerusakan RNA
selama persiapan sampel dan ekstraksi, generasi
struktur sekunder selama fiksasi formalin yang berkepanjangan
atau adanya inhibitor78.
Serologi: gambaran umum pengetahuan terkini dan
metodologi
Keterbatasan diagnosis serologis infeksi YFV
Kriteria serologi infeksi YFV adalah deteksinya
spesies IgM spesifik YFV atau empat kali lipat atau
peningkatan yang lebih besar dalam titer antibodi IgG anti-YFV pada akut
dan sampel dalam masa pemulihan83. diagnosis serologis YF,
namun, menjadi rumit karena adanya reaktivitas silang dengan yang lain
anggota genus Flavivirus (seperti DENV, WNV,
Virus ensefalitis Saint Louis (SLEV), atau ZIKV), itu
fenomena yang dikenal sebagai dosa antigenik asal, dan kekurangan
tes komersial yang divalidasi secara luas.
Kekebalan sebelumnya terhadap DENV adalah faktor perancu yang paling
sering menyebabkan ketidakspesifisitasan dalam pemeriksaan serologi saat ini
Halaman 9 dari 15
tes84, yang relevan karena DENV dan YFV berbagi wilayah
distribusi di Amerika dan Afrika, dan DENV
vaksin baru-baru ini diperkenalkan di beberapa negara
di Amerika.
Pendekatan terhadap diagnosis serologis YFV yang
direkomendasikan oleh WHO sedikit berbeda tergantung pada
konteks epidemiologis, misalnya wabah versus endemisitas atau
daerah non-endemisitas. Pedoman tersebut mempertimbangkan
adanya virus yang terkait secara antigenik tetapi juga
prevalensi vaksinasi yang tinggi di daerah yang terkena dampak dan
pelaksanaan kampanye vaksinasi YFV yang biasa dilakukan
secara bersamaan85. Atribusi yang benar dari gejala yang parah
terhadap infeksi alami atau dampak buruk dari vaksinasi sangat
sulit dilakukan dalam konteks wabah,
dimana kesamaan antigenik antara tipe liar dan
strain vaksin menghalangi identifikasi serologis yang jelas.
Perbedaannya hanya mungkin terjadi saat ini
melalui karakterisasi molekuler dari agen penyebab
dengan analisis urutan atau alternatifnya dengan molekuler
metode yang disebutkan sebelumnya.
Tes untuk diagnosis serologis infeksi YFV
Berbagai metode internal telah dijelaskan
Serodiagnosis YF, tujuan surveilans, atau konfirmasi
respon imun terhadap vaksinasi. Serodiagnosis adalah
sering diminta dari laboratorium referensi untuk individu yang
keadaan khusus dapat membahayakan
respon terhadap vaksinasi, seperti kehamilan, pengobatan
imunosupresif, infeksi HIV, atau contoh lain dari defisiensi imun
bawaan atau didapat.
Uji netralisasi reduksi plak (PRNT), atau
tes netralisasi virus (VNT), adalah yang paling spesifik
metode untuk mendeteksi antibodi YFV dan
“standar emas” saat ini untuk diagnosis banding flavivirus.
Tingkat reaktivitas silang dengan flavivirus lainnya
(misalnya, DENV dan ZIKV) telah diamati di PRNT
Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 Halaman 10 dari 15

pengujian selama infeksi flavivirus sekunder86, dengan pengujian EUROIMMUN AG (Lübeck, Jerman) dalam kemasan 5 atau 10
PRNT 90% yang lebih ketat memberikan spesifisitas yang lebih sampel. Setiap sampel serum direaksikan secara paralel
besar dibandingkan pengujian lainnya (meskipun sensitivitas terhadap substrat antigenik (seluruh virus dalam sel yang
dapat menurun sebagai konsekuensinya). Namun, pengujian terinfeksi) dan kontrol non-antigenik (sel yang tidak terinfeksi),
PRNT memerlukan fasilitas kultur sel khusus, kontrol terstandar, yang mendukung interpretasi hasil yang lebih baik dan
dan personel terlatih untuk mendapatkan hasil yang dapat memfasilitasi identifikasi positif palsu. Tes ini divalidasi oleh
direproduksi. Keterbatasan ini membatasi PRNT pada laboratorium produsen pada 300 sampel serum Eropa (150 dari penerima
rujukan, yang dapat menimbulkan hambatan diagnosis dalam situasi vaksin
wabah.YFV-17D Swiss dan 150 dari donor darah Jerman) dengan
Selain itu, waktu untuk interpretasi akhir hasil, yang biasanya spesifisitas keseluruhan 96% pada pengujian versi IgM dan
memakan waktu 4–7 hari, menunda diagnosis dan tidak sesuai 94,7% untuk IgG dan sensitivitas keseluruhan. sebesar 94,4%
untuk pengambilan keputusan selama respons wabah, misalnya untuk IgM dan 94,7% untuk IgG95. Seropositifitas YFV sebesar
terkait penerapan vaksinasi. 4% untuk IgM dan 6% untuk IgG dilaporkan pada kelompok
Metode penghambatan hemaglutinasi (HI) dan fiksasi kontrol negatif. Hasil ini melebihi proporsi penerima vaksin YFV
komplemen (CF) telah digunakan di masa lalu untuk serodiagnosis di antara populasi umum Jerman, dan oleh karena itu hasil tes
YF, namun metode ini lebih jarang digunakan dalam beberapa ini harus ditafsirkan dengan hati-hati. Sensitivitas rendah diamati
tahun terakhir karena metode ini tidak membedakan kelas terhadap antibodi IgM dalam serum penerima vaksin YF-17D79.
antibodi IgM/IgG dan berkinerja buruk dibandingkan dengan Namun demikian, pengujian komersial ini adalah satu-satunya
pengujian alternatif79,87. pengujian yang memiliki data validasi yang tersedia. Pabrikan
Tes lain yang saat ini digunakan untuk mendeteksi antibodi IgM juga menjual tes multipleks di mana serum diuji terhadap
dan IgG terhadap YFV termasuk metode imunofluoresensi tidak beberapa antigen secara paralel; pengujian termasuk YFV adalah
langsung (IIF), yang memerlukan personel terlatih untuk sebagai berikut: Flavivirus Moses 1 (TBEV, WNV, JEV, dan
interpretasi yang benar, dan ELISA79,87,88, MAC-ELISA89 , YFV), Flavivirus Profile 2 dan Flavivirus Moses 3 (TBEV, WNV,
dan ELISA uji penghambatan89,90 . Baru-baru ini, tes multiplex JEV, YFV, dan DENV 1–4) dan Arbovirus Profile 3 (ZIKV , CHIKV,
microsphere immu-noassay (MIA) telah dijelaskan untuk DENV, TBEV, WNV, JEV, dan YFV). Kinerja bervariasi antara
mendeteksi antibodi arboviral, termasuk antibodi terhadap YFV91. antigen yang berbeda, seiring dengan profil spesifisitas yang
dilaporkan. Proporsi serum positif untuk antibodi anti-DENV yang
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Amerika Serikat menunjukkan hasil positif anti-YFV adalah 100% untuk deteksi
(CDC) secara tradisional menyediakan (melalui WHO) reagen IgG dan 22,2% untuk deteksi IgM.
pengujian untuk uji MAC-ELISA ke negara-negara endemik92.
Tes ini menggunakan antigen virus utuh yang disebarkan di otak
tikus, memerlukan waktu lebih dari dua hari untuk melakukannya, Demikian pula, serum anti-JEV positif adalah anti-YFV positif
dan reagennya menunjukkan variasi lot-to-lot (tidak semua reagen pada 100% (IgG) dan 33,3% (IgM) kasus; dan angka sampel
dipasok oleh CDC AS); kondisi penyimpanan juga dapat positif anti-WNV adalah 91,7% (IgG) dan 33,3% (IgM). Tidak ada
mempengaruhi kualitas hasil. Oleh karena itu, standardisasi data yang tersedia untuk reaksi silang pada sampel positif Zika.
sebelumnya diperlukan di setiap tempat praktik, yang membatasi Permasalahan lain yang perlu dipertimbangkan dalam
pengujian hanya pada laboratorium yang terlatih. menggunakan pengujian IIF adalah persyaratan untuk tenaga
Meskipun terdapat keterbatasan, ketersediaan reagen ini selama teknis yang berpengalaman pada tahap interpretasi, jumlah
bertahun-tahun telah memungkinkan pengujian IgM oleh sampel yang sedikit yang dapat dilakukan pengujian secara
laboratorium di wilayah endemik. Hasil perbaikan kit MAC-ELISA paralel, dan biaya per pengujian yang lebih tinggi dibandingkan
dari CDC AS yang menggunakan antigen yang diproduksi dalam metode rutin lainnya.
sel Vero dengan reagen terliofilisasi dan stabil telah dipublikasikan Tes ELISA untuk antibodi IgM atau IgG dalam 96-well plate (kit
baru-baru ini93. Tes dapat dijalankan dalam satu hari ELISA virus demam kuning manusia IgM/IgG) tersedia dari
dan ditujukan untuk laboratorium standar. Namun, karena Abbexa Ltd. (Cambridge, UK). Tidak ada data mengenai kinerja
menggunakan antigen virus utuh, ia mewarisi risiko reaktivitas pengujian ini yang dilaporkan oleh pabrikan. MyBiosource, Inc.,
silang dari protokol sebelumnya. Data mengenai aplikasi (San Diego, CA, USA) memproduksi kit sandwich ELISA
lapangan dari pengujian ini sangat dibutuhkan karena saat ini (Qualitative Human Yellow Fever Antibody IgM (YFV-IgM) atau
merupakan salah satu dari sedikit pilihan serologi YF yang dapat IgG (YFV-IgG)) dalam format sampel 48 dan 96 dan memberikan
diandalkan di banyak laboratorium. ELISA penangkapan IgM angka untuk intra - dan presisi antar pengujian. Tidak ada data
menggunakan antibodi mono-klonal baru terhadap YFV telah yang tersedia mengenai validasi pengujian sehubungan dengan
dijelaskan baru-baru ini dan memiliki profil sensitivitas dan sensitivitas, spesifisitas, atau reaktivitas silang. Uji kadar ini diberi
label luas.
spesifisitas yang menjanjikan;94 namun, reagen ini belum tersedia secara hanya untuk penelitian in vitro dan bukan untuk penggunaan
Kita mengetahui empat tes komersial yang saat ini tersedia diagnostik. Tariki YF-ELISA (Tariki Fiebre Amarilla IgM) adalah
untuk diagnosis serologis YF berbasis IgM atau IgG. Uji ELISA penangkap IgM yang diproduksi dan dijual di Peru sejak
imunofluoresensi tersedia dari adalah
tahun 2013 oleh National
Machine Translated by Google
Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129
Institut Kesehatan negara itu. Sensitivitas keseluruhan yang
dilaporkan adalah 95% (95% interval kepercayaan: 87–100%)
dengan spesifisitas 98% (95% interval kepercayaan: 87–100%)96.
Namun, hanya sedikit data yang tersedia mengenai prosedur
validasi tes ini atau penerapannya yang lebih luas di laboratorium
di wilayah tersebut.
Tes konfirmasi lainnya untuk diagnosis YF
Histologi dan IHC
Bahkan setelah diperkenalkannya metode molekuler, teknik
histologis (pewarnaan hematoksilin-eosin) dan imunohistokimia
tetap bermanfaat bagi laboratorium referensi karena memberikan
diagnosis yang mendukung pada kasus yang meninggal dan
berguna untuk menyelidiki epizootik.
Mereka memberikan diagnosis yang dapat diandalkan ketika
sampel serum atau darah antemortem tidak tersedia, ketika
spesimen tidak disimpan dalam kondisi yang sesuai untuk deteksi
genom atau isolasi virus, atau ketika terdapat proses hemolitik atau
autolitik.
Lesi YF yang khas ditandai dengan nekrosis litik yang
berhubungan dengan apoptosis hepatosit di zona tengah lobulus
hati; sel-sel yang berbatasan dengan vena sentral dan triad portal
terhindar, dan perubahan lemak makro dan mikrovakuolar dapat
diamati pada sel sentrilobular. Degenerasi hepatosit eosinofilik
menghasilkan pembentukan badan Councilman dan inklusi
granular eosinofilik intranuklear. Tidak ada gangguan pada arsitektur
retikuler hati, dan pada kasus nonfatal, penyembuhan sempurna
tanpa fibrosis pascanekrotik. Nekrosis tubular pada ginjal juga
sering diamati. Gambaran histologis patognomonik klasik dari
infeksi YFV hanya muncul pada tahap akut atau akhir penyakit.
Oleh karena itu, mengingat pola histologis hepatitis non-spesifik,
mengesampingkan diagnosis YF bergantung pada bukti tambahan
dari tes serologis dan molekuler.
Perubahan patologis penyakit terkait YF pada NHP belum
sepenuhnya terselesaikan, dan memerlukan penelitian lebih lanjut
untuk membandingkan temuan patologis pada manusia dan primata
lainnya97. Perbedaan dalam gambaran histopatologi pada monyet
howler (Alouatta) yang terinfeksi secara alami dan eksperimental,
dimana infiltrasi dan perdarahan sel mononuklear inflamasi hati
lebih parah dibandingkan pada manusia atau spesies primata
lainnya, harus dipertimbangkan secara hati-hati; jika tidak,
diagnosisnya bisa menyesatkan serta identifikasi epizootik98.
Antigen virus dapat dideteksi dalam sel Kupffer dan hepatosit
dengan IHC menggunakan antibodi monoklonal murine spesifik
YF atau serum kelinci poliklonal. Selain itu, antigen YFV juga dapat
dideteksi pada epitel tubulus ginjal dan kelompok serat miokard68.
Antigen YFV dan RNA YFV telah terdeteksi di hati, ginjal, limpa,
paru-paru, otak, dan jantung pasien yang meninggal56,68,
menunjukkan bahwa replikasi virus tidak terjadi.
Halaman 11 dari 15
terbatas pada hati dan ginjal, organ target utama.
Sampel untuk IHC sebaiknya difiksasi menggunakan formaldehida
buffer netral 10%99 dan ditanam dalam parafin. Fiksasi
formaldehida mencegah degradasi dan memfasilitasi manipulasi
dan pengangkutan spesimen yang tidak aktif pada suhu kamar ke
laboratorium rujukan; efek ini sangat penting secara praktis untuk
kerja lapangan dan penyelidikan epizootik di lokasi terpencil.
Protokol pilihan untuk YFV IHC menggunakan antibodi spesifik
terhadap YF dan teknik kompleks avidin-biotin. Kualitas, spesifisitas,
dan validasi antibodi primer yang cermat di laboratorium sangat
penting untuk mendapatkan hasil yang dapat diandalkan.
CDC AS dan Institut Evandro Chagas (Brasil) memproduksi dan
menstandarkan antibodi primer yang memenuhi syarat untuk tujuan
ini. Tersedia berbagai reagen komersial untuk deteksi, namun
sistem MACH-4 AP (Biocare) saat ini direkomendasikan karena
memberikan peningkatan sensitivitas dengan latar belakang
minimal dengan menggunakan sistem deteksi berbasis polimer100.
Studi histopatologi dan IHC sangat melelahkan dan memerlukan
kemampuan teknis dan keahlian khusus untuk memberikan hasil
yang dapat diandalkan; oleh karena itu, teknik ini dipraktikkan
sebagai teknik referensi di laboratorium ahli.
Isolasi virus
Laboratorium yang memulai isolasi YFV harus terlebih dahulu
menetapkan praktik keamanan hayati yang sesuai (lihat Keamanan
Hayati di bawah). YFV dapat diisolasi dari darah yang dikumpulkan
pada awal penyakit demam dan dari jaringan post-mortem.
Virus ini dapat berkembang biak di berbagai lini sel, termasuk epitel
monyet dan fibroblas ginjal (MA-104, Vero, LLC-MK2); galur
turunan kelinci (MA-111) dan bayi hamster (BHK); dan Ae.
pseudoscutellaris (AP-61) dan Ae. albopictus (C6/36) sel nyamuk.
YFV dapat menghasilkan efek sitopatik (CPE), dan pembentukan
plak tidak konsisten dan bervariasi dari satu strain ke strain lainnya.
Meskipun beberapa strain menghasilkan CPE atau plak yang
terdeteksi dalam 1 atau 2 hari, banyak strain lainnya memerlukan
observasi sel selama 7-10 hari. Ketika CPE atau plak menunjukkan
bahwa suatu virus telah diisolasi, keberadaan RNA atau antigen
virus dapat dikonfirmasi dengan RT-PCR atau imunofluoresensi
langsung menggunakan antibodi monoklonal.
YFV telah diisolasi secara efisien melalui inokulasi nyamuk
intratoraks dan inokulasi intraserebral pada tikus atau hamster yang
sedang menyusui. Karena kebutuhan akan hewan laboratorium dan
ketersediaan protokol alternatif yang lebih cepat dan sederhana,
prosedur ini tidak lagi direkomendasikan untuk tujuan diagnostik
rutin. Selain itu, efisiensi isolasi YFV dari sampel klinis sangat
dipengaruhi oleh keberadaan antibodi terhadap virus, kondisi
penyimpanan sampel55, sistem isolasi yang diterapkan101, dan
adanya antibodi metabolik.
Machine Translated by Google
Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129
produk yang dapat merugikan pertumbuhan virus pada kultur
sel68.
Keamanan
hayati YFV adalah patogen risiko Grup 3 dalam klasifikasi WHO
dan Eropa dan harus ditangani di laboratorium Keamanan Hayati
Tingkat 3 (BSL3)102,103. Tergantung pada konteks epidemiologi
negara asal sampel (misalnya, adanya virus demam berdarah lain
yang dapat dimasukkan sebagai diagnosis banding), fasilitas dan
prosedur laboratorium yang sesuai dengan Laboratory Containment
—BSL3 atau lebih tinggi harus tersedia untuk isolasi virus.
Pekerjaan harus dilakukan hanya oleh staf yang divaksinasi
terhadap YFV setidaknya 10 hari sebelum penanganan virus atau
sampel dari kasus yang diduga.
Lebih dari 40 kasus infeksi YFV yang didapat secara profesional
dilaporkan pada era sebelum vaksinasi. Kasus-kasus ini termasuk
seorang dokter yang merawat pasien, staf laboratorium yang
menangani sampel biologis dari pasien atau hewan laboratorium
yang terinfeksi, dan satu kasus penularan dari gigitan nyamuk
yang terinfeksi38,104–107 .
Tindakan inaktivasi standar untuk patogen kelompok risiko 3
dapat diterapkan. YFV diinaktivasi oleh 2% glutar-aldehid108, ÿ-
propiolakton, 2–3% hidrogen peroksida, 70% etanol, 500–5000
ppm klorin, 3–8% for-maldehida, 1% yodium dan fenol iodofor,
atau 0,5% fenol dengan deterjen109. Selanjutnya, YFV dapat
diinaktivasi dengan panas pada suhu >50°C selama 30 menit dan
dengan iradiasi gamma109.
Catatan penutup Yang
mengherankan adalah, untuk patogen terkenal seperti YFV,
hanya sedikit uji diagnostik yang telah divalidasi secara luas
menggunakan sampel klinis dari infeksi alami YF terhadap latar
belakang flavivirus yang bersirkulasi bersama. Statistik kinerja
dalam kaitannya dengan korelasi klinis-laboratorium jarang
ditemukan pada metode molekuler yang tersedia. dan hanya
kasus-kasus terisolasi yang dilaporkan, yang sebagian besar
terjadi pada wisatawan. Diperlukan penelitian dengan kekuatan
statistik yang memadai mengenai efisiensi deteksi YFV dengan
metode molekuler yang melibatkan tindak lanjut viremia dari waktu
ke waktu dan pemeriksaan cairan tubuh non-darah secara paralel.
Sebagian besar laporan mengenai persistensi viremia muncul dari
pengamatan non-sistematis di mana YFV umumnya diidentifikasi
melalui isolasi virus, suatu teknik yang memiliki kekurangan dalam
bidang diagnostik (seperti dibahas di atas) dan sensitivitas yang
lebih rendah dibandingkan metode molekuler yang lebih baru.
Analisis cairan tubuh selain serum atau darah dapat memperluas Ucapan Terima Kasih Para
jendela diagnostik pada kasus infeksi alami, seperti pada infeksi
ZIKV, di mana patogen telah terdeteksi dalam urin dan air mani.
Kemungkinan mendeteksi YFV dalam urin untuk jangka waktu
yang lebih lama dibandingkan serum60,62 memerlukan
penyelidikan lebih lanjut terhadap urin sebagai sampel diagnostik yang13353
Halaman 12 dari 15
Deteksi antigen NS1 dalam serum kasus YF akut menjanjikan
untuk digunakan sebagai target diagnostik alternatif yang memiliki
sensitivitas dan spesifisitas tinggi dalam diagnosis dini penyakit
ini33; namun, data yang tersedia untuk mengevaluasi pendekatan
ini saat ini terbatas pada publikasi terbaru110.
Uji serologis yang ada saat ini tidak dapat membedakan antara
antibodi flaviviral reaktif silang dan antara imunitas yang didapat
melalui vaksin dan imunitas dari infeksi alami. Terbatasnya
penawaran tes komersial, sedikitnya data mengenai kinerjanya
dalam diagnosis YF, dan kurangnya panel validasi yang jelas
menghambat penerapan diagnostik serologis secara cepat selama
wabah.
Terakhir, penerapan alat diagnostik YF oleh laboratorium
regional di negara-negara endemik masih menjadi tantangan.
Membangun kapasitas dan kemampuan laboratorium di tingkat
regional akan menyederhanakan deteksi kasus dan mendorong
identifikasi tepat waktu terhadap area penularan baru dengan
menghilangkan hambatan di laboratorium rujukan nasional yang
menjadi terlalu berlebihan selama epidemi dan terpaksa
mencurahkan sumber daya mereka untuk diagnosis rutin. . Dalam
skenario ini, standarisasi pengujian yang digunakan di laboratorium
rujukan (seperti yang saat ini direkomendasikan di Amerika),
penetapan program pengendalian mutu secara berkala, dan
perbandingan antar laboratorium menggunakan standar yang
telah ditetapkan dengan baik dapat memberikan wawasan
mengenai prosedur atau protokol kerja yang memerlukan untuk
direvisi guna meningkatkan kemampuan deteksi dan mendeteksi
bias atau ketidakpastian hasil pengujian terkait laboratorium
diagnostik. Selain itu, terdapat kebutuhan yang kuat untuk
standarisasi definisi kasus/laboratorium YFV di Amerika dan
Afrika. Komitmen yang kuat diperlukan dari pihak berwenang
untuk berinvestasi besar-besaran pada peralatan laboratorium,
logistik, pelatihan staf, program penilaian kualitas, dan keberlanjutan
sumber daya secara keseluruhan.
Untuk memenuhi kebutuhan laboratorium terpencil di daerah
endemis, diperlukan pengembangan tes diagnostik YF yang
terjangkau dan mudah diangkut, dijalankan, dan diinterpretasikan.
Evaluasi yang ketat terhadap alat diagnostik baru sebelum
penerapan akan sangat penting. Selain itu, laboratorium rujukan
di negara-negara non-endemis harus dipersiapkan dan kemampuan
harus dinilai untuk mendeteksi YF pada wisatawan yang kembali
karena semakin banyak kasus yang dilaporkan terkait dengan
wabah yang saat ini terjadi di Brasil. Untuk Eropa, perhatian
khusus diperlukan pada negara-negara dengan keberadaan Ae.
aegypti dan Ae. albopictus.
penulis berterima kasih kepada José Enrique Mejía karena telah merevisi naskah secara
kritis dan kepada U. Erikli atas penyuntingan salinannya.
Detail penulis
1
Virus Sangat Patogenik (ZBS 1), Pusat Ancaman Biologis dan Patogen Khusus, Institut
Robert Koch, Pusat Kolaborasi WHO untuk Infeksi yang Muncul dan Ancaman Biologis,
2
berguna.
Berlin, Jerman. UMR “Unit Virus
Machine Translated by Google

Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129 Halaman 13 dari 15

Emerging” (UVE: Aix-Marseille Univ – IRD 190 – Inserm 1207 – IHU Méditerranée 22. Gossner, CM dkk. Peningkatan risiko infeksi demam kuning di kalangan wisatawan Eropa yang
3
Infection), Marseille, Prancis. Fakultas Kedokteran Marseille, tidak divaksinasi karena wabah yang sedang berlangsung di Brasil, Juli 2017 hingga Maret
4
13005, Marseille cedex 05, Prancis. Institut Tropis Bernhard Nocht 2018. Eurosurveillance 23, 18–00106 (2018).
Kedokteran, Pusat Kolaborasi WHO untuk Referensi dan Penelitian Arbovirus dan Demam Berdarah, 23. Menghilangkan Epidemi Demam Kuning (EYE): sebuah strategi global, 2017–2026. Epidemiol
5
20359 Hamburg, Jerman. Pusat Pencegahan dan Mingguan. Rek. 92, 193-204 (2017).
6
Pengendalian Penyakit Eropa (ECDC), 171 65 Solna, Swedia. Department of 24. Mutebi, JP dkk. Hubungan genetik dan evolusi genotipe virus demam kuning dan anggota
Viroscience, Pusat Kolaborasi WHO untuk Referensi dan Penelitian Arbovirus dan Demam Berdarah, kelompok virus demam kuning lainnya dalam genus Flavivirus berdasarkan wilayah nonkode
Erasmus MC, 3000 CA Rotterdam, Belanda. 3'. J.Virol. 78, 9652–9665 (2004).
7
Alamat sekarang: Institut Pasteur, Arah Urusan Internasional, 75015 Paris,
Perancis 25. Pugachev, KV dkk. Ketepatan tinggi RNA polimerase virus demam kuning. J.
virus. 78, 1032–1038 (2004).
Konflik kepentingan 26. Mutebi, JP, Wang, H., Li, L., Bryant, JE & Barrett, AD Hubungan filogenetik dan evolusi di antara
Pekerjaan ini dilakukan dalam konsorsium EVD LabNet di bawah naungan ECDC. Pandangan- isolat virus demam kuning di Afrika. J.Virol. 75, 6999–7008 (2001).
pandangan yang diungkapkan dalam tulisan ini adalah milik penulis dan tidak mencerminkan
posisi atau kebijakan resmi ECDC. Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. 27. Grobbelaar, AA dkk. Kebangkitan demam kuning di Angola, 2015–2016.
Muncul. Menulari. Dis. 22 Agustus 1854–1855 (2016).
28. SIAPA. Wabah Demam Kuning di Angola dan Republik Demokratik Kongo (WHO, Jenewa, Swiss,
2016).
29. Mir, D. dkk. Filodinamika Virus Demam Kuning di Amerika: wawasan baru tentang asal mula
Diterima: 7 April 2018 Revisi: 30 Mei 2018 Diterima: 3 Juni 2018
wabah di Brasil tahun 2017. Sains. Ulangan 7, 7385 (2017). 30. de Souza, RP dkk. Deteksi
garis keturunan virus demam kuning baru dalam genotipe I Amerika Selatan di Brasil. J.Med Virol.
82, 175–185 (2010).
31. Bonaldo, MC dkk. Analisis genom virus demam kuning dari wabah yang sedang berlangsung di
Brazil mengungkapkan polimorfisme. Nona. Inst. Oswaldo Cruz 112, 447–451 (2017).
Referensi 1.

WHO/AFRO. Wabah demam kuning di Angola dan Republik Demokratik Kongo berakhir (2017).
32. Paules, CI & Fauci, AS Demam kuning—sekali lagi muncul di layar radar
http://www.who.int/csr/disease/ yellowfev/en/.
Amerika. N.Inggris. J.Med 376, 1397–1399 (2017).
33. Monath, TP & Vasconcelos, PF Demam kuning. J.Klin. virus. 64, 160–173
2. SIAPA. Lembar Fakta Demam Kuning (WHO, Jenewa, Swiss, 2016).
(2015).
3. SIAPA. Laporan Situasi Demam Kuning (WHO, Jenewa, Swiss, 2016).
34. Hamrick, PN dkk. Pola geografis dan faktor lingkungan yang berhubungan dengan kehadiran
4. Pusat Pengendalian Penyakit Nigeria (NCDC). Laporan Situasi: Demam Kuning
demam kuning pada manusia di Amerika. Pengabaian PLoS. Trop.
Wabah di Nigeria (NCDC, Jabi Abuja, Nigeria, 2018).
Dis. 11, e0005897 (2017).
5. SIAPA. Rencana Respons Strategis Demam Kuning (WHO, Jenewa, Swiss, 2016).
35. Almeida, MA dkk. Surveilans virus Demam Kuning pada primata non-manusia di Brasil bagian
6. Vaksinasi dan vaksinasi terhadap demam kuning. Makalah posisi WHO—Juni 2013. Epidemiol
selatan, 2001-2011: alat untuk memprioritaskan populasi manusia untuk vaksinasi. Pengabaian
Mingguan. Rek. 88, 269–283 (2013).
PLoS. Trop. Dis. 8, e2741 (2014).
7. Campi-Azevedo, AC dkk. Subdosis vaksin demam kuning 17DD menghasilkan garis waktu
36. Kementerian Kesehatan Brasil. Seri A. Standar dan Manual Teknis (2005).
kinetika virologi/imunologis yang setara. Infeksi BMC. Dis. 14, 391 (2014).
37. Couto-Lima, D. dkk. Potensi risiko munculnya kembali penularan virus Demam Kuning di
perkotaan di Brazil yang difasilitasi oleh populasi Aedes yang kompeten. Sains.
8. Martins, RM dkk. Vaksin demam kuning 17DD: uji klinis acak tersamar ganda mengenai
Ulangan 7, 4848 (2017).
imunogenisitas dan keamanan pada studi respons dosis. Bersenandung.
38. Low, GC & Fairley, NH Pengamatan pada infeksi demam kuning di laboratorium dan rumah sakit
Imunoterapi Vaksin. 9, 879–888 (2013).
di Inggris. Sdr. Medis J.1, 125–128 (1931).
9. Wu, JT, Peak, CM, Leung, GM & Lipsitch, M. Dosis pecahan vaksin demam kuning untuk
39. Tsai, TF, Paul, R., Lynberg, MC & Letson, GW Infeksi virus demam kuning bawaan setelah
memperluas pasokan: studi pemodelan. Lancet 388, 2904–2911 (2016).
imunisasi pada kehamilan. J. Menginfeksi. Dis. 168, 1520–1523 (1993).

10. PAHO/SIAPA. Update Epidemiologi Demam Kuning (PAHO/WHO, Washington DC, USA, 2017).
40. Bentlin, MR dkk. Penularan demam kuning perinatal, Brazil, 2009. Emerg.
Menulari. Dis. 17, 1779–1780 (2011).
11. PAHO/SIAPA. Update Epidemiologi Demam Kuning (PAHO/WHO, Washington DC, USA, 2018).
41. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC). Penularan virus vaksin demam kuning
melalui menyusui - Brazil, 2009. MMWR Morb. Makhluk hidup.
12. SIAPA. Kesiapsiagaan dan Respon Darurat: Demam Kuning, Brasil. Penyakit
Rep Mingguan 59, 130–132 (2010).
Berita Wabah (WHO, Jenewa, Swiss, 2018).
42. Kuhn, S., Twele-Montecinos, L., MacDonald, J., Webster, P. & Law, B. Laporan kasus:
13. Kementerian Kesehatan (MS/SVS). COES- LAPORAN Demam Kuning—No 43/2017
kemungkinan penularan strain vaksin virus demam kuning ke bayi melalui ASI. CMAJ 183,
(2017).
E243–E245 (2011).
14. Balai Kota São Paulo. Sekretariat Kesehatan. São Paulo memvaksinasi 4,1 ribu orang
43. Traiber, C., Coelho-Amaral, P., Ritter, VR & Winge, A. Meningoence-phalitis bayi yang disebabkan
demam kuning di Zona Utara. Berita (2017).
oleh virus vaksin demam kuning yang ditularkan melalui ASI. J.
15. Kementerian Kesehatan (MS/SVS). Kampanye vaksinasi akan memiliki dosis fraksional
dokter anak. (Rio J.) 87, 269–272 (2011).
demam kuning di tiga negara bagian (2018).
44. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC). Penularan virus vaksin demam kuning
16. Grobusch, MP dkk. Pedoman vaksinasi ulang demam kuning berubah - keputusan yang terlalu
terkait transfusi--California, 2009. MMWR Morb.
terburu-buru? Klinik. Infeksi Mikrobiol. 19, 885–886 (2013).
Makhluk hidup. Rep Mingguan 59, 34–37 (2010).
17. Campi-Azevedo, AC dkk. Dosis booster setelah 10 tahun direkomendasikan setelah vaksinasi
45. Sonnenberg, P. & Field, N. Penularan virus Ebola secara seksual dan dari ibu ke anak pada
primer 17DD-YF. Bersenandung. Imunoterapi Vaksin. 12, 491–502 (2016).
periode pascakonvalesen. Klinik. Menulari. Dis. 60, 974–975 (2015).
46. D'Ortenzio, E. dkk. Bukti Penularan Virus Zika Secara Seksual. N.Inggris. J.
18. Possas, C., Martins, RM, Oliveira, RL & Homma, A. Seruan tindakan mendesak: menghindari
Medis 374, 2195–2198 (2016).
penyebaran dan re-urbanisasi demam kuning di Brasil. Nona. Inst.
47. Quaresma, JA, Pagliari, C, Medeiros, DB, Duarte, MI & Vasconcelos, PF
Oswaldo Cruz 113, 1–2 (2018).
Imunitas dan respon imun, patologi dan perubahan patologis: kemajuan dan tantangan dalam
19. PAHO/SIAPA. Update Epidemiologi Demam Kuning (PAHO/WHO, Washington DC, USA, 2017).
imunopatologi demam kuning. Pendeta Med.
virus. 23, 305–318 (2013).
20. Pusat Pencegahan dan Pengendalian Penyakit Eropa (ECDC). Wabah Demam Kuning di Angola
48. Monath, TP & Barrett, AD Patogenesis dan patofisiologi kuning
(ECDC, Stockholm, Swedia, 2016).
demam. Adv. Res Virus. 60, 343–395 (2003).
21. Amraoui, F., Vazeille, M. & Failloux, AB French Aedes albopictus mampu menularkan virus
49. Tuboi, SH, Costa, ZG, da Costa Vasconcelos, PF & Hatch, D. Karakteristik klinis dan epidemiologi
demam kuning. Pengawasan Euro 21, https://doi.org/10.2807/1560- 7917.ES.2016.21.39.30361
demam kuning di Brazil: analisis kasus yang dilaporkan 1998-2002. Trans. R.Soc. Trop. medis.
(2016).
kebersihan. 101, 169–175 (2007).
Machine Translated by Google
Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129
50. Barrett, AD & Teuwen, DE Vaksin demam kuning—bagaimana cara kerjanya dan mengapa kasus
efek samping serius yang jarang terjadi? Saat ini. Pendapat. imunol. 21, 308–313 (2009).
51. Cottin, P., Niedrig, M. & Domingo, C. Profil keamanan vaksin demam kuning Stamaril(kanan):
tinjauan selama 17 tahun. Pakar Rev. Vaksin. 12, 1351–1368 (2013).
52. Monath, TP (ed.) Arbovirus: Epidemiologi dan Ekologi Vol. 5, 139-231 (CRC Tekan, Boca Raton,
FL,1985).
53. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC). Demam kuning yang mematikan pada
seorang pelancong yang kembali dari Amazonas, Brazil, 2002. MMWR Morb. Makhluk hidup.
Rep Mingguan 51, 324–325 (2002).
54. Chen, Z. dkk. Infeksi virus demam kuning yang fatal di Tiongkok: deskripsi dan pelajaran. Muncul.
Mikroba Menginfeksi. 5, e69 (2016). 55. de Filippis, AM
dkk. Wabah penyakit kuning dan demam berdarah di Brasil Tenggara pada tahun 2001: deteksi dan
karakterisasi molekuler virus demam kuning. J.Med Virol. 68, 620–627 (2002).
56. Filippis, AM dkk. Isolasi dan karakterisasi virus demam kuning tipe liar dalam kasus yang terkait
sementara dengan vaksinasi 17DD selama wabah demam kuning di Brasil. Vaksin 22, 1073–
1078 (2004).
57. McFarland, JM dkk. Demam kuning impor pada warga negara Amerika. Klinik.
Menulari. Dis. 25, 1143–1147 (1997).
58. Nassar Eda, S. dkk. Demam kuning hutan: studi klinis dan laboratorium yang menekankan viremia
pada kasus manusia. Pendeta Inst. Pasukan Medis. Sao Paulo 37, 337–341 (1995).
59. Teichmann, D., Gobels, K., Niedrig, M. & Grobusch, MP Gambaran klinis dan laboratorium dari
pelancong yang terinfeksi virus dengue yang sebelumnya menerima vaksinasi demam kuning.
Pindai. J. Menginfeksi. Dis. 35, 427–429 (2003).
60. Reusken, C. dkk. Urine sebagai jenis sampel untuk diagnosis molekuler infeksi virus demam
kuning alami. J.Klin. Mikrobiol 55, 3294–3296 (2017).
61. Barbosa, CM dkk. RNA virus demam kuning dalam urin dan air mani pasien yang baru sembuh,
Brasil. Muncul. Menulari. Dis. 24, 176–178 (2018).
62. Domingo, C. dkk. Deteksi genom demam kuning 17D dalam urin. J.Klin.
Mikrobiol 49, 760–762 (2011).
63. Cui, S. dkk. Deteksi genom virus demam kuning dari empat kasus impor di Tiongkok. Int J.
Menginfeksi. Dis. 60, 93–95 (2017).
64. Gibney, KB dkk. Deteksi antibodi imunoglobulin m anti virus demam kuning pada 3-4 tahun
setelah vaksinasi demam kuning. Saya. J.Trop. Kedokteran Hyg. 87, 1112–1115 (2012).
65. Bae, HG, Nitsche, A., Teichmann, A., Biel, SS & Niedrig, M. Deteksi virus demam kuning:
perbandingan PCR kuantitatif real-time dan uji plak. J.Virol. Metode 110, 185–191 (2003).
66. Chao, DY, Davis, BS & Chang, GJ Pengembangan uji PCR transkriptase balik real-time multipleks
untuk mendeteksi delapan flavivirus yang penting secara medis pada nyamuk. J.Klin. Mikrobiol
45, 584–589 (2007).
67. Dash, PK, Boutonnier, A., Prina, E., Sharma, S. & Reiter, P. Pengembangan uji RT-PCR berbasis
SYBR green I untuk virus demam kuning: aplikasi dalam penilaian infeksi YFV pada Aedes
aegypti . virus. J.9, 27 (2012).
68. Deubel, V. dkk. Deteksi molekuler dan karakterisasi virus demam kuning dalam spesimen darah
dan hati dari kasus manusia fatal yang tidak divaksinasi. J.
Dengan virus. 53, 212–217 (1997).
69. Domingo, C. dkk. Deteksi genom virus demam kuning tingkat lanjut di fasilitas tempat perawatan
dan laboratorium rujukan. J.Klin. Mikrobiol 50, 4054–4060 (2012).
70. Drosten, C. dkk. Deteksi cepat dan kuantifikasi RNA virus Ebola dan Marburg, virus Lassa, virus
demam berdarah Krimea-Kongo, virus demam Rift Valley, virus demam berdarah, dan virus
demam kuning dengan transkripsi balik waktu-nyata-PCR. J.Klin. Mikrobiol 40, 2323–2330
(2002).
71. Mantel, N. dkk. Uji RT-PCR kuantitatif standar untuk kuantisasi vaksin demam kuning dan demam
kuning-demam berdarah chimeric. J.Virol. Metode 151, 40–46 (2008).
72. Mendez, MC dkk. Pengembangan metode reaksi berantai polimerase transkripsi terbalik untuk
deteksi virus demam kuning. Biomedis 33 (Tambahan 1), 190–196 (2013).
73. Pang, Z. dkk. Tes TaqMan qRT-PCR real-time multipleks satu langkah yang komprehensif untuk
mendeteksi dan mengukur virus demam berdarah. PLoS Satu 9, e95635 (2014).
74. Fischer, C. dkk. RT-PCR real-time khusus garis keturunan untuk Surveilans Wabah Virus Demam
Kuning, Brasil. Muncul. Menulari. Dis. 23 Agustus 1867–1871 (2017).
Halaman 14 dari 15
75. Weidmann, M. dkk. Peningkatan pengujian berbasis penyelidikan LNA untuk mendeteksi strain
virus demam kuning Afrika dan Amerika Selatan. J.Klin. virus. 48, 187–192 (2010).
76. Escadafal, C. dkk. Uji molekuler cepat untuk mendeteksi virus demam kuning di rangkaian sumber
daya rendah. Pengabaian PLoS. Trop. Dis. 8, e2730 (2014).
77. Kwallah, A. dkk. Uji amplifikasi isotermal yang dimediasi loop transkripsi balik secara real-time
untuk deteksi cepat virus demam kuning. J.Virol.
Metode 193, 23–27 (2013).
78. Nunes, MR dkk. Analisis Amplifikasi Iso-termal yang dimediasi Loop Transkripsi Terbalik (RT-
LAMP) untuk diagnostik demam kuning. J.Virol. Metode 226, 40–51 (2015).
79. Domingo, C. dkk. Studi penilaian kualitas eksternal internasional pertama mengenai metode
molekuler dan serologis untuk diagnosis demam kuning. PLoS SATU 7, e36291 (2012).
80. Hughes, HR dkk. Pengembangan uji RT-PCR real-time untuk membedakan efek samping vaksin
virus demam kuning secara global dengan infeksi alami. J.Klin. Mikrobiol. https://doi.org/
10.1128/jcm.00323-18 (2018).
81. Brinkmann, A. dkk. Pengembangan dan evaluasi awal metode amplifikasi multi-plex dan
pengurutan generasi berikutnya untuk diagnostik demam berdarah virus. Pengabaian PLoS.
Trop. Dis. 11, e0006075 (2017).
82. McMullan, LK dkk. Menggunakan pengurutan generasi berikutnya untuk mengidentifikasi virus
demam kuning di Uganda. Virologi 422, 1–5 (2012).
83. PAHO/SIAPA. Diagnosis Laboratorium Infeksi Virus Demam Kuning (PAHO/WHO,
2018).
84. Houghton-Trivino, N., Montana, D. & Castellanos, J. Reaktivitas silang serum demam berdarah-
kuning; tantangan untuk diagnosis. Pdt. Kesehatan Masyarakat (Bogota) 10, 299–307 (2008).
85. Panduan Sementara WHO. Pengujian Diagnostik Laboratorium Demam Kuning di Afrika (WHO,
Jenewa, Swiss, 2016).
86. Lanciotti, RS dkk. Sifat genetik dan serologis virus Zika terkait dengan epidemi, Yap State,
Mikronesia, 2007. Emerg. Menulari. Dis. 14, 1232–1239 (2008).
87. Deubel, V. dkk. Perbandingan enzim-linked immunosorbent assay (ELISA) dengan tes standar
yang digunakan untuk mendeteksi antibodi virus demam kuning. Saya. J.
Trop. Dengan Hyg. 32, 565–568 (1983).
88. Monath, TP & Nystrom, RR Deteksi virus demam kuning dalam serum dengan enzim immunoassay.
Saya. J.Trop. medis. kebersihan. 33, 151–157 (1984).
89. Cammack, N. & Gould, EA Analisis antigenik glikoprotein virus demam kuning: penggunaan
antibodi monoklonal dalam uji imunosorben terkait-enzim. J.Virol. Metode 13, 135–142 (1986).
90. Vazquez, S. dkk. Metode penghambatan MAC-ELISA dan ELISA untuk mendeteksi antibodi
setelah vaksinasi demam kuning. J.Virol. Metode 110, 179–184 (2003).
91. Basile, AJ dkk. Immunoassay mikrosfer multipleks untuk mendeteksi IgM dan IgG terhadap
penyakit arboviral. PLoS SATU 8, e75670 (2013).
92. Martin, DA dkk. Standarisasi uji imunosorben terkait-enzim penangkapan imunoglobulin M untuk
diagnosis rutin infeksi arboviral. J.
Klinik. Mikrobiol 38, 1823–1826 (2000).
93. Basile, AJ dkk. Pengembangan dan validasi kit ELISA (YF MAC-HD) untuk mendeteksi IgM pada
virus demam kuning. J.Virol. Metode 225, 41–48 (2015).
94. Adungo, F. dkk. Pengembangan dan karakterisasi antibodi monoklonal terhadap virus demam
kuning dan penerapannya dalam deteksi antigen dan uji imunosorben terkait enzim
penangkapan IgM. Klinik. Vaksin. imunol. 23, 689–697 (2016).
95. Niedrig, M., Kursteiner, O., Herzog, C. & Sonnenberg, K. Evaluasi uji imunofluoresensi tidak
langsung untuk mendeteksi antibodi imunoglobulin M (IgM) dan IgG terhadap virus demam
kuning. Klinik. Vaksin. imunol. 15, 177–181 (2008).
96. Cabezas, C. Kontribusi teknologi untuk diagnosis penyakit terabaikan—Demam Kuning dan
Demam Berdarah. Sidang Biasa Pertama Komisi Sains, Inovasi dan Teknologi. (Lima, Peru,
2013).
97. Fernandes, Nd. A.dkk. Wabah demam kuning pada primata bukan manusia, Espirito Santo,
Brazil, 2017. Emerg. Menulari. Dis. 23 Agustus 2038–2041 (2017).
98. Leal, SG dkk. Frekuensi perubahan histopatologi pada monyet Howler (Alouatta sp.) yang secara
alami terinfeksi virus demam kuning di Brazil. Pdt. Soc. bra.
Dengan Trop. 49, 29–33 (2016).
99. Kementerian Kesehatan Brasil. Standar dan Manual Teknis. Panduan surveilans epizootik pada
primata non-manusia dan entomologi yang diterapkan pada surveilans demam kuning (2005).
Machine Translated by Google
Domingo dkk. Mikroba & Infeksi yang Muncul (2018) 7:129
100. Parra, EA Persyaratan penting untuk memproses dan menafsirkan imunohistokimia demam
kuning. Dalam Lokakarya UNASUR/CPLP tentang Aktualisasi Ilmiah dan Teknologi pada
Yellow Yever dan Arbovirosis Emerging dan Re-emerging lainnya (Rio de Janeiro, Brazil, 2017).
101. Sariol, CA dkk. Deteksi dan hubungan genetik rangkaian virus dengue pada sampel yang
ditempelkan parafin berusia tujuh belas tahun dari Kuba.
Saya. J. Pasukan. Dengan Hyg. 61, 994–1000 (1999).
102. SIAPA. Manual Keamanan Hayati Laboratorium (WHO, Jenewa, Swiss, 2004).
103. Parlemen Eropa dan Dewan Uni Eropa (UE). Arahan 2000/54/ec Parlemen Eropa dan Dewan
tanggal 18 September 2000 tentang perlindungan pekerja dari risiko yang berkaitan dengan
paparan agen biologis di tempat kerja (arahan individu ketujuh dalam arti Pasal 16(1) Petunjuk
89/391/MEE). resmi. J.Eur. Komunitas. 21–45 (2000).
104. Hindle, E. Penularan demam kuning. Lancet 216, 835–842 (1930).
105. Berry, GP Demam kuning tertular secara tidak sengaja di laboratorium: penelitian terhadap tujuh
kasus. Saya. J.Trop. medis. kebersihan. 11, 365–434 (1931).
Halaman 15 dari 15
106. Hanson, RP dkk. Infeksi arbovirus pada pekerja laboratorium. Luasnya masalah menekankan
perlunya tindakan yang lebih efektif untuk mengurangi bahaya. Sains 158, 1283–1286 (1967).
107. Subkomite Keamanan Laboratorium Arbovirus dari Komite Amerika untuk Virus yang Ditularkan
Arthropoda. Keamanan laboratorium untuk arbovirus dan virus vertebrata tertentu lainnya.
Saya. J.Trop. medis. kebersihan. 29, 1359–1381 (1980).
108. Graham, JL & Jaeger, RF Inaktivasi virus demam kuning oleh glutar-
aldehida. Aplikasi. Mikrobiol. 16, 177 (1968).
109. Burke, DS, Monath, TP di Bidang Virologi Vol. 1 (ed Knipe, M., Howley, PM, Griffin, DE, Lamb,
RA, Martin, MA, dkk.) 1043–1125 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, AS, 2001).
110. Ricciardi-Jorge, T. dkk. Pengembangan uji imunosorben terkait enzim penangkapan NS1
kuantitatif untuk deteksi dini infeksi virus demam kuning. Sains. Ulangan 7, 16229 (2017).