1

Mengenal Macam Insulin,

Apakah Semua Rapid Acting Insulin Sama?
DR. M. IKHSAN MOKOAGOW, SP.PD-KEMD, M.MED, SCI, FINASIM

For Healthcare Professional Only

2022© Novo Nordisk A/S
Disclosures

I have received honorarium as speaker/consultant, support for research/attendance at educational

meetings from:
• List names of companies
Presentation Outline
1 Peran Insulin Fisiologis

2 Patofisiologi dan Treatment Diabetes

3 Terapi Insulin dan Peranannya

4 Insulin Kerja Cepat

5 Insulin Aspart
4

Peran Insulin Fisiologis

5 Novo Nordisk®

Sekresi Insulin
Sekresi insulin yang terstimulasi basal dan bolus tergantung erat kaitannya dengan tingkat glukosa darah

Insulin dikeluarkan oleh pankreas melalui dua mekanisme,

yaitu :
Sekresi Insulin Basal

Insulin yang dikeluarkan pelan pelan setiap 10-13 menit demi

mempertahankan kadar insulin basal

Sekresi Insulin Bolus

Insulin dikeluarkan ketika ada lonjakan glukosa dalam rentang

waktu 30 menit setelah asupan makanan , diikuti dengan
Hubungan antara glukosa dan insulin
pelepasan insulin selama 1 hingga 2 jam untuk glukosa darah
turun ke kadar puasa

Suckale, J., & Solimena, M. (2008). Pancreas islets in metabolic signaling--focus on the beta-cell. Frontiers in bioscience : a journal and virtual library, 13, 7156-71 .
6 Novo Nordisk®

Peran Insulin – Pengaturan Gula Darah

Insulin merupakan hormone anabolik

Ketika Glukosa masuk ke pembuluh darah maka akan :

• Hati : disimpan sebagai glikogen atau diubah menjadi asam lemak

• Otot dan sel : digunakan sebagai energi atau disimpan sebagai
glikogen atau lemak

Insulin berikatan dengan sel reseptor dan menstimulasi Selain itu Insulin juga,
penyerapan gula oleh sel

• Menstimulasi penyerapan asam amino di sel otot dan menghambat

pemecahannya agar digunakan sebagai energi
• Tempat penyimpanan lemak agar dapat memproduksi energi ketika
kekurangan gula

1.Tyagi, Anit & Pugazhenthi, Subbiah. (2021). Targeting Insulin Resistance to Treat Cognitive Dysfunction. Molecular Neurobiology.
58. 1-20. 10.1007/s12035-021-02283-3.
2. Watson RT, Kanzaki M, Pessin JE. Regulated membrane trafficking of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes.
Endocr Rev. 2004 Apr;25(2):177-204. PMID:15082519 doi:http://dx.doi.org/10.1210/er.2003-0011
 7 Novo Nordisk®

Peran Insulin – Pengaturan Gula Darah

Glucose
uptake
Setelah makanan dicerna dan diserap :
• Kadar glukosa darah mulai turun Insulin
Glycogenesis
• Sekresi insulin turun ke kadar puasa Gluconeogenesis
Gula darah ke level
• Produksi glukagon meningkat normal
Level gula darah
normal 4-6 mM
Gula
darah
Ketika kadar glukosa darah turun maka
• Glikogen dalam hati akan dipecah oleh glucagon Gula
darah
menjadi glukosa
• Jika glikogen telah berkurang, asam lemak dan Gula darah ke level
normal
asam amino dapat dipergunakan untuk Glucagon
memberikan energi hingga asupan makanan
Glycogenolysis
berikutnya Gluconeogenesis

1. Figure adapted from Roder P-V et al. Exp Mol Med. 2016;48:e219; 2. Kahn S-E et al. Lancet. 2014;383:1068–1083.
8 Novo Nordisk®

Patofisiologi dan Treatment Diabetes

10 Novo Nordisk®

Diabetes Mellitus Tipe 1

“ Diabetes tipe 1 merupakan suatu kondisi insulin defisiensi yang disebabkan oleh kerusakan fungsi sel beta pankreas yang
disebabkan oleh penyakit autoimmune sehingga menyebabkan keadaan hiperglikemia dan efek metabolik lainnya.

Patofisiologi

Pada penderita diabetes tipe 1, sel

beta normal yang ada di pankreas
diserang dan dirusak oleh antibodi,
yang pada akhirnya menurunkan
sekresi insulin dan menyebabkan
diabetes.

1. Paschou SA, Papadopoulou-Marketou N, Chrousos GP, Kanaka-Gantenbein C. On type 1 diabetes mellitus pathogenesis. Endocr Connect. 2018 Jan;7(1):R38-R46. doi: 10.1530/EC-17-
0347. Epub 2017 Nov 30. PMID: 29191919; PMCID: PMC5776665.
2. Delli AJ et al. Textbook of diabetes 2010
3. ADA Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1):S13-S28
11 Novo Nordisk®

Diabetes Mellitus Tipe 1

Pada individual yang secara genetik rentan, system immune tubuh yang tidak normal secara terus menerus mengurangi produksi sel beta di
pankreas, yang pada akhirnya mengurangi sekresi insulin.

Kerusakan beta sel sekitar 70-80% pada individu mengakibatkan

kondisi klinis diabetes

Honeymoon period
• Keadaan peningkatan sekresi insulin endogen oleh sisa sel
beta yang masih ada
• Periode ini akan hilang setelah fungsi sel beta berakhir dan
pada pasien ini akhirnya memerlukan insulin eksogen untuk
tetap bertahan hidup

1. ADA Diabetes Care 2019; 42 (suppl 1):S13-S28

2. Chen, C., Cohrs, C.M., Stertmann, J., Bozsak, R., & Speier, S. (2017). Human beta cell mass and function in diabetes: Recent advances in knowledge and technologies to understand disease
pathogenesis. Molecular Metabolism, 6, 943 - 957.
12 Novo Nordisk®

Diabetes Mellitus Tipe 2

Patofisiologi
Diabetes tipe 2 berhubungan dengan
kombinasi perubahan fisik:

Resistensi Sekresi
Insulin Insulin

Merupakan suatu kondisi dimana kadar Disfungsi sel beta pankreas

insulin normal didalam tubuh tidak
cukup untuk menurunkan kadar gula
darah. Proses ini akan berlangsung
lama hingga kondisi diabetes pada
akhirnya muncul.

1. American Diabetes Association (ADA). Standards of Medical Care in Diabetes—2019. Diabetes Care. 2019;42 (Suppl. 1): S13–S28;
 Novo Nordisk®

Diabetes Mellitus Tipe 2

Patofisiologi

1. Modified from DeFronzo RA et al. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15019; 2. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728–742;
2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2020; 43 (Supplement 1):S1-S212; 4. Cornell S. J Clin Pharm Ther.
2020;45(Suppl 1):17–27
14 Novo Nordisk®

Diabetes Mellitus Tipe 2

Patofisiologi – Gangguan Sekresi Insulin

• Sel beta di pankreas

memproduksi insulin
basal dengan pola
pulsatile
• Setelah makan, sekresi
insulin meningkat drastis
karena meningkatnya
kadar gula darah, ini
yang dinamakan
“prandial” atau
“mealtime” insulin

Respon insulin terhadap glukosa pada

pasien tanpa diabetes

• Namun, pada pasien diabetes tipe 2, pola

pulsatile pertama kali berantakan, selanjutnya
Suckale, J., & Solimena, M. (2008). Pancreas islets in metabolic signaling-- hilang dan respon akut peningkatan gula darah
focus on the beta-cell. Frontiers in bioscience : a journal and virtual library,
13, 7156-71 . berkurang.
15 Novo Nordisk®

Diabetes Mellitus Tipe 2

Patofisiologi – Perjalanan Penyakit

• Fungsi sel beta pankreas

menurun secara progresif seiring
berjalannya waktu
• Saat diagnosa , diperkirakan sel
beta pankreas sudah tinggal 50%
• Sekresi insulin sudah berkurang
signifikan sehingga sel beta yang
tersisa tidak cukup lagi untuk
mengkompensasi resistensi
insulin

Chen, C., Cohrs, C.M., Stertmann, J., Bozsak, R., & Speier, S. (2017). Human beta cell mass and function in diabetes: Recent advances in knowledge and technologies to
understand disease pathogenesis. Molecular Metabolism, 6, 943 - 957.
16

Non Insulin Terapi

Pada tahap awal pengobatan diabetes sejak diagnosa

ditegakkan biasanya dimulai dengan kombinasi terapi non insulin

Beberapa kelas pengobatan non insulin terapi yang ada , terdiri atas :
• Biguanida (Metformin)
• Insulin sekretagog (SU dan glinide)
• TZD (Pioglitazone)
• Terapi Inkretin (penghambat DPP4 dan GLP 1)
• Penghambat SGLT 2

1. Perkeni Guideline consensus Insulin 2021.

18

Terapi Insulin dan Peranannya

19

Insulin Endogen
Insulin dimulai dari Proinsulin (protein yang Panjang)

Insulin Human mengandung dua rantai asam amino A

Pecah menjadi insulin dan fragmen protein yang
dan B yang terikat oleh ikatan disulfide , ditunjukkan disebut C peptida
oleh gambar dibawah

Kadar C peptida yang tersirkulasi dapat digunakan untuk menentukan

seberapa banyak pancreas mensekresi Insulin

• Insulin disekresi oleh sel beta pankreas sebagai respon

terhadap kadar glukosa yang meningkat di dalam
darah
• Molekul insulin kemudian dilepaskan dan dipecah
dalam kurun 10-15 menit dari aliran darah . Hal ini
membuat tubuh memproduksi insulin sesuai kebutuhan
kadar glukosa darah
20

Terapi Insulin
Insulin Eksogen
Insulin eksogen biasanya diberikan melalui injeksi subkutan

Ketika di jaringan subkutan . Hal penting
yang membuat penyerapan insulin ke
dalam darah adalah proses
bergabungnya molekul molekul insulin
menjadi bentuk hexamer
Molekul hexamer terlalu besar untuk
diserap dari tempat penyuntikan agar
masuk kedalam pembuluh darah . Agar
dapat masuk kedalam pembuluh darah
, molekul hexamer perlu dipecah
menjadi dimer dan monomer
Molekul insulin terus membentuk molekul
hexamer kemudian pecah dan
membentuk kembali . Selama periode
transisi dari satu hexamer ke hexamer
lainnya , sebagian monomer diserap ke
pembuluh darah

Brange & Vølund. Adv Drug Delivery Rev 1999;35:307–35

22

Terapi Insulin
Insulin Eksogen

Memodifikasi molekul insulin seperti

halnya insulin analog, membantu
menyerupai sekresi insulin alamiah

Tujuan dari insulin eksogen adalah menyerupai sekresi insulin alamiah

didalam tubuh sehingga dapat mengontrol glukosa darah lebih efektif

1. Perkeni Guideline consensus Insulin 2021.

23

Terapi Insulin

Modern insulins
(analogues)

Ultra-long Acting
Insulin (Degludec) Next Generation
Insulin

1. Perkeni Guideline consensus Insulin 2021.

24

Berbagai Jenis Sediaan Insulin Eksogen

Jenis Insulin Onset Puncak Efek Lama Kerja Kemasan
Insulin Analog Kerja Cepat (Rapid Acting)
Lispro
Aspart 5-15 menit Pen/cartridge, vial
1-2 jam 4-6 jam
Glulisin Flexpen
Faster Aspart <5 menit
Insulin Manusia Kerja Pendek = Insulin Reguler (Short-Acting)
Regular Insulin
30-60 menit 2-4 jam 6-8 jam Vial, Penfill
Fast Acting Human Insulin
Insulin Manusia Kerja Menengah (Intermediate Acting)
NPH
1.5-4 jam 4-10 jam 8-12 jam Vial, pen/cartridge
Human Insulin Basal
Insulin Analog Kerja Panjang (Long Acting)
Glargine
1-3 jam Hampir tanpa puncak 12-24 jam Pen
Detemir
Insulin Analog Kerja Ultra Panjang (Ultra-Long Acting)
Degludec 30-60 menit Tanpa puncak >42 jam Pen
Glargine U300 1-3 jam Hampir tanpa puncak 24 jam Pen
Insulin Manusia Campuran (Human Premixed)
70% NPH, 30% reguler 30-60 menit 3-12 jam
Insulin Analog Campuran
75% protamin lispro, 25% lispro
Vial 10ml, Pen 3ml,
70% protamin aspart, 30% aspart 12-30 menit 1-4 jam 4-6 jam
Penfill/flexpen
50% aspart, 50% protamin aspart
Co-Formulation insulin IDegAsp
9-14 menit 72-80 menit >42 jam Flextouch
70% degludec, 30% aspart

1. Perkeni Guideline consensus Insulin 2021.

25

Pola Pemberian Terapi Insulin

Intensification from OAD Intensification from OAD

to Co-Formulation to Premix

IDegAsp
OD/BID+IAsp Premix TID

IDegAsp
Premix BID
BID

IDegAsp
Premix OD
OD

OADs OADs

Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40(Suppl.1):S64–S74

26

Insulin Kerja Cepat

28 Novo Nordisk®

Terapi Insulin
Modern Insulin Kerja Cepat
Apa itu Modern Insulin Kerja Cepat?
Modern insulin kerja cepat didesain untuk menyerupai
proses alamiah gula darah setelah makan . Perubahan
asam amino di human insulin mengurangi ikatan molekul
insulin ke hexamer, sehingga mula kerja lebih cepat ,
puncak lebih tinggi , dan durasi kerja yang lebih pendek
Waktu kerja, Profil dan Kegunaan
• Modern insulin kerja cepat memiliki onset kerja yang cepat dan lama
kerja yang pendek , menyerupai kerja alamiah insulin endogen
dibanding human insulin.
• Kegunaan : Modern insulin kerja cepat digunakan sebagai bolus insulin
untuk mengontrol glukosa darah setelah makan Ketika kadar gula
tinggi. Onset kerja yang cepat dari bolus insulin memungkinkan untuk
disuntik mendekati jam makan.

Contoh:
• Insulin Aspart
• Insulin Faster Aspart
• Insulin Glulisine
• Insulin Lispro

1. Perkeni Guideline consensus Insulin 2021

2. Mathieu C, Gillard P, Benhalima K. Insulin analogues in type 1 diabetes
mellitus: getting better all the time. Nat Rev Endocrinol. 2017 Jul;13(7):385-399.
doi: 10.1038/nrendo.2017.39. Epub 2017 Apr 21. PMID: 28429780.
29 Novo Nordisk®

Terapi Insulin
Modern Insulin Kerja Cepat

• Telah dibuktikan bahwa modern insulin kerja • Karena durasi kerja nya yang pendek , bila
cepat lebih baik dalam mengontrol glukosa pasien lupa untuk menyuntikkan bolus insulin
darah setelah makan dibanding human insulin maka ada risiko hiperglikemia
regular

• Puncak dari modern insulin kerja cepat lebih

terprediksi , konsisten , cepat dan singkat.
Oleh karena itu, insiden hipoglikemia berat
lebih rendah

• Onset kerja yang cepat artinya dapat diinjeksi

sebelum atau saat mau makan
31

Insulin Aspart
Structure of Insulin Aspart Molecule

• Insulin aspart is a biosynthetically modified

Asp
analogue of human insulin
Asp

• A single proline amino acid at position 28 of the

insulin B-chain has been replaced with an
aspartic acid residue
• In all other respects, insulin aspart and human
insulin are structurally identical

Owens D, Vora J. Insulin aspart: a review. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006; 2(5):793-804
 34
Novo Nordisk®

Insulin Aspart vs. Rapid Acting Insulin lainnya pada penggunaan IV

Compatibility with IV infusion solution

Insulin Rapid Intravenou
Pen 0.9% NaCl 40 mmol/l
Acting s (I.V) use 5% 10%
(sodium KCl(potassium
dextrose dextrose
chloride) chloride)

Insulin Aspart
FlexPen®
Insulin Glulisine
SoloStar® ? ?
Insulin Lispro
KwikPen® ? ? ? ? ?
Can be used
Reference:

Can’t be used NovoRapid®. Indonesia Prescribing Information. 2018 (FlexPen®) & 2019 (Vial).

Apidra®. Indonesia Prescribing Information. Taken from: http://pionas.pom.go.id/obat-baru/apidra-100-iuml-solostar-pen. Accessed on 28th July 2020.

? Has not been studied or not stated Apidra®. Indonesia Prescribing Information. Taken from: http://pionas.pom.go.id/obat-baru/apidra-100-iuml-vial. Accessed on 28th July 2020.

Humalog®. Indonesia Prescribing Information. PA000DAID00.

 Novo Nordisk®

Insulin Aspart disetujui untuk digunakan pada populasi paling

luas dibandingkan insulin kerja cepat lainnya

Reference:

NovoRapid®. Indonesia Prescribing Information. 2018 (FlexPen®) & 2019 (Vial).

Apidra®. Indonesia Prescribing Information. Taken from: http://pionas.pom.go.id/obat-baru/apidra-100-iuml-solostar-pen. Accessed on 28th July 2020.

Apidra®. Indonesia Prescribing Information. Taken from: http://pionas.pom.go.id/obat-baru/apidra-100-iuml-vial. Accessed on 28th July 2020.

Humalog®. Indonesia Prescribing Information. PA000DAID00.

SUMMARY
Insulin adalah hormon
anabolik yang berperan
untuk menurunkan kadar
gula darah agar berada
dalam batas normal
Diabetes Mellitus
disebabkan oleh kerusakan
sekresi insulin (kerusakan
sel beta), resistensi insulin
atau kedua hal tersebut
Rapid acting insulin Insulin Aspart FlexPen®
merupakan insulin analog telah disetujui BPOM untuk
modern yang berfungsi penggunaan SC dan IV
untuk mengontrol gula dengan kompatibilitas
darah setelah makan cairan infus yang paling
(PPG) dengan onset kerja banyak dan disetujui untuk
yang lebih cepat digunakan pada populasi
dibandingkan dengan pasien yang paling luas
regular human insulin dibandingkan dengan insulin
kerja cepat lainnya.
37

Thank you