Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/260514201

Gambaran umum tentang gastropati yang disebabkan oleh obat antiinflamasi

nonsteroid

Artikel dalam jurnal farmasi Afrika Selatan. Suid-Afrikaanse tydskrif vir apteekwese - Maret 2012

KUTIPAN MEMBACA

17 961

1 penulis:

Natalie Schellack
Universitas Pretoria
216 PUBLIKASI 2 . 149 KUTIPAN

LIHAT PROFIL
Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Natalie Schellack pada tanggal 05 Maret 2014.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI

Gambaran umum tentang gastropati

yang disebabkan oleh obat antiinflamasi
nonsteroid
Natalie Schellack, BCur, BPharm, PhD
Dosen Senior, Jurusan Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Limpopo (Kampus Medunsa)

Korespondensi dengan: Natalie Schellack, e-mail: nschellack@gmail.com

Kata kunci: NSAID, COX, COXIB, gastropati, toksisitas saluran cerna yang diinduksi oleh NSAID

Abstrak
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) merupakan kelompok obat terkenal yang paling banyak digunakan untuk berbagai
kondisi inflamasi dan nyeri. Namun, efek samping gastrointestinalnya, yaitu tukak dan perdarahan gastrointestinal, menghambat
kegunaannya dalam banyak pengaturan klinis. Penghambat siklo-oksigenase 2 (COX-2) selektif (coxibs) dijanjikan untuk menjadi
kelompok obat antiinflamasi dengan efek samping yang jauh lebih sedikit, atau tanpa efek samping gastrointestinal. Namun demikian,
penelitian yang lebih baru mengenai efektivitas dan profil keamanannya mengungkapkan bahwa obat-obat ini juga dikaitkan dengan
peningkatan risiko toksisitas saluran cerna bagian atas dan bawah. Pedoman menyarankan agar pasien yang berisiko mengalami tukak
saluran cerna dan toksisitas yang disebabkan oleh NSAID harus diberikan pengobatan pencegahan. Namun, hanya sebagian kecil dari
pasien ini yang menerima intervensi terapeutik. Terdapat beberapa strategi untuk mengurangi risiko komplikasi gastrointestinal
yang diinduksi oleh NSAID. Tinjauan umum tentang strategi dan pilihan pengobatan ini disediakan dalam artikel ini, serta
pendekatan baru untuk mengembangkan NSAID yang hemat gastrointestinal (menggunakan penghambatan selektif terhadap
sintesis prostaglandin terminal, dan NSAID yang dimodifikasi untuk secara perlahan-lahan melepaskan mediator gas yang bersifat
gastroprotektif, misalnya oksida nitrat dan hidrogen sulfida).
© Medpharm S Afr Pharm J 2012;79(4):12-18

apotek komunitas), penting untuk diperhatikan bahwa terdapat

Pendahuluan faktor risiko tambahan untuk identifikasi dini kejadian
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) adalah kelas obat yang gastrointestinal atau toksisitas. Faktor-faktor risiko ini telah
banyak digunakan untuk meringankan gejala yang terkait dimasukkan ke dalam daftar periksa yang disarankan untuk
dengan kondisi yang mengandung komponen inflamasi, apoteker, dan dapat digunakan untuk setiap pasien, setiap
misalnya osteoartritis dan artritis reumatoid, serta beberapa kunjungan (lihat Tabel I).
kasus nyeri somatik. Selain NSAID, aspirin dosis rendah (asam
asetilsalisilat atau ASA) digunakan untuk profilaksis primer dan
sekunder untuk kejadian serebrovaskular dan kardiovaskular.1-4
Juga diketahui bahwa NSAID memiliki efek samping
gastrointestinal yang parah, mulai dari dispepsia hingga tukak
lambung dan perdarahan.3

Obat-obat ini diresepkan dan sering digunakan pada semua

kelompok usia, terutama pada populasi usia lanjut. Hingga 70%
lansia mengonsumsi NSAID setiap minggu.3 Hanya sebagian kecil
pasien yang menggunakan obat-obat ini yang mengalami
toksisitas saluran cerna. Namun, karena banyaknya pasien yang
menggunakannya, hal ini masih memberikan beban yang
signifikan terhadap sistem perawatan kesehatan.3

Banyak faktor yang dapat meningkatkan risiko komplikasi

saluran cerna bagian atas, termasuk ulserasi. Di negara dengan
sumber daya terbatas seperti Afrika Selatan, di mana sejumlah
besar pasien datang ke layanan kesehatan primer (termasuk

S Afr Pharm J 12 2012 Vol 79 No 4

Gastropati yang diinduksi oleh NSAID
PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI
Aspek-aspek penting berikut ini membentuk dasar
pemahaman kita saat ini tentang gastropati yang diinduksi
oleh NSAID:1-6
• Penggunaan NSAID merupakan penyebab penting dari efek
samping saluran cerna bagian atas.
• Toksisitas saluran cerna yang diinduksi oleh NSAID juga
dapat melibatkan saluran cerna bagian bawah.
• Coxibs, atau NSAID selektif enzim siklooksigenase-2
(COX-2), misalnya celecoxib, juga dikaitkan dengan
peningkatan risiko hasil yang merugikan pada saluran
cerna bagian atas.
• NSAID parenteral juga dikaitkan dengan peningkatan
risiko toksisitas saluran cerna bagian bawah secara
signifikan.
• Menurut sebuah studi baru-baru ini,6 ketika
membandingkan celecoxib dengan NSAID non-selektif,
risiko terjadinya toksisitas saluran cerna bagian bawah
tampaknya sama.

Patofisiologi kerusakan lambung NSAID dan

toksisitas lainnya
NSAID, termasuk aspirin, menyebabkan kerusakan mukosa
lambung dengan dua cara khusus (lihat Gambar 1), yaitu:7
• Penghambatan sistemik terhadap sintesis prostaglandin
mukosa endogen.
• Iritasi langsung atau topikal pada epitel lambung.

S Afr Pharm J 13 2012 Vol 79 No 4

PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI

Tabel I: Penilaian risiko untuk kejadian gastrointestinal3,5

Kunjungan Kunjungan Kunjungan Kunjungan Kunjungan Kunjungan
Faktor-faktor risiko 1 2 3 4 5 6
✓ Komentar ✓ Komentar ✓ Komentar ✓ Komentar ✓ Komentar ✓ Komentar
Penggunaan beberapa NSAID (termasuk NSAID
yang dijual bebas dan aspirin)
Dosis (dosis yang lebih tinggi meningkatkan
risiko)
Bulan penggunaan NSAID*.
Komplikasi ulkus sebelumnya
Usia lanjut (terutama di atas 65 tahun)
Artritis reumatoid† Artritis reumatoid
Penggunaan kortikosteroid secara bersamaan,
misalnya prednison
Penggunaan inhibitor serotonin-reuptake
selektif secara bersamaan, misalnya fluoxetine¥
Penggunaan antikoagulan secara bersamaan,
misalnya warfarin, dan agen antiplatelet
* Menarik untuk dicatat bahwa risiko terbesar terjadinya komplikasi saluran cerna terjadi selama beberapa bulan pertama pengobatan,
Artritis reumatoid, tampaknya secara independen meningkatkan risiko kejadian gastrointestinal yang merugikan,3
¥
Penghambat reuptake serotonin selektif, bila digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan NSAID, secara substansial meningkatkan risiko perdarahan saluran cerna bagian atas5

Penghambatan sistemik sintesis prostaglandin mukosa terhadap prostaglandin (PG), dan dihambat oleh NSAID. Dua
endogen adalah hasil dari penghambatan enzim COX. COX isoform COX telah diidentifikasi, yaitu COX-1 dan COX-2 (lihat
adalah enzim pembatas laju dalam konversi asam arakidonat Tabel II).

Mengonsumsi Aliran darah Adhesi sel darah putih

NSAID berkurang

TANPA aktivasi
PMN produksi
X Pembentukan
radikal oksigen

Efek fisiologis yang

iNOS
merugikan

Penghambatan
Mekanisme kerja Peradangan
siklo-
oksigenase-2

Iritasi topikal Hasil

Perlindungan
mukosa saluran cerna
Penghambatan
siklo-
oksigenase-1

X Kerusakan epitel

NO = oksida nitrat, PMN = neutrofil polimorfonuklear, iNOS = sintase oksida nitrat Diadaptasi dari referensi 1
Gambar 1: Patogenesis kerusakan lambung yang disebabkan oleh obat antiinflamasi nonsteroid (termasuk aspirin)

S Afr Pharm J 14 2012 Vol 79 No 4

 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI
tampaknya merupakan peristiwa penting dalam pembentukan
Tabel II: Regulasi dan lokasi isoform siklo-oksigenase7 tukak lambung. Ketika langkah ini dihambat pada hewan
COX-1 COX-2 laboratorium, tampaknya tukak lambung dapat dicegah.1
Lokasi (di mana Sebagian besar Tidak terdeteksi di
mereka biasanya ditemukan dalam sebagian besar jaringan Namun, adhesi neutrofil pada endotel pembuluh darah
ditemukan) jaringan tubuh, yang selama kondisi fisiologis berkontribusi pada gastropati yang diinduksi oleh NSAID dalam
meliputi lambung, normal, tetapi secara dua cara:
ginjal, usus dan khusus diekspresikan
trombosit. dalam kondisi inflamasi • Obstruksi fisik aliran kapiler.
dan artritis.
Fungsi Menghasilkan Sebagian besar diinduksi
prostaglandin pelindung secara tidak teregulasi
yang mengatur proses melalui r a n g s a n g a n
fisiologis, seperti: inflamasi seperti sitokin,
• Integritas mukosa yang kemudian
saluran cerna menghasilkan
• Homeostasis trombosit prostaglandin yang
• Fungsi ginjal. bertanggung jawab atas
demam dan nyeri.
Juga diekspresikan dalam
keadaan fisiologis normal
di otak, ginjal, dan
reproduksi
saluran.

Efek samping yang terkait dengan NSAID disebabkan oleh

penghambatan non-selektif terhadap COX-1, sedangkan sifat
anti-inflamasi mereka disebabkan oleh penghambatan COX-2.
NSAID non-selektif atau tradisional, misalnya NSAID seperti
ibuprofen dan diklofenak, menghambat COX-1 dan COX-2,
sedangkan penghambat COX-2 selektif,
misalnya celecoxib, adalah penghambat yang sangat selektif dari
isozim COX-2.7

Jadi, mengapa COX-2 dikaitkan dengan hasil gastrointestinal

yang merugikan? Hipotesis awalnya adalah bahwa inhibitor
COX-2 selektif akan menghindarkan PG yang dimediasi oleh
COX-1, dan hanya menghambat produksi PG yang dimediasi
oleh COX-2 yang terlibat dalam proses inflamasi.1 Namun, COX-2
terlibat dalam pertahanan dan perbaikan mukosa, dan
tampaknya kedua isoform COX bertanggung jawab atas proses
fisiologis cedera jaringan. Dalam penelitian pada hewan, di
mana COX-1 dihambat secara selektif, tampaknya
penghambatan tersebut tidak mengakibatkan kerusakan
lambung yang signifikan.1 Dalam penelitian lain, di mana
penghambat COX-2 selektif dibandingkan dengan NSAID
dalam kaitannya dengan komplikasi lambung, mereka
menghasilkan komplikasi gastrointestinal yang parah lebih
jarang daripada NSAID, tetapi jika dibandingkan dengan
plasebo, cedera gastrointestinal yang signifikan secara klinis
muncul lebih sering daripada pada kelompok kontrol.1

Penambahan aspirin pada rejimen COX-2 selektif semakin

mengurangi manfaat dari kemampuan mencegah tukak, dan
meningkatkan risiko tukak.7 Penggunaan clopidogrel dan obat-
obatan lain yang mengganggu angiogenesis tidak
menyebabkan tukak, melainkan mencegah penyembuhan erosi
lambung yang dapat menyebabkan ulserasi dan perdarahan.7
Angiogenesis penting untuk perbaikan gangguan mukosa
saluran cerna.2 Selain itu, setelah pemberian NSAID, leukosit
(sebagian besar neutrofil) cenderung menempel pada endotel
pembuluh darah pada mikrosirkulasi lambung. Hal ini

S Afr Pharm J 15 2012 Vol 79 No 4

 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI
• Pelepasan protease yang merusak jaringan dan radikal
hemoglobin (Hb) sebagai bagian dari pemeriksaan, untuk
menentukan tingkat perdarahan. Jika ada kekhawatiran bahwa
bebas yang berasal dari oksigen, setelah neutrofil
ada infeksi Helicobacter pylori yang terjadi bersamaan, tes
diaktifkan.
spesifik harus dilakukan untuk memasukkan atau
Penghambatan COX-2 menginduksi kepatuhan neutrofil
menyingkirkan diagnosis ini. Pemeriksaan sekresi asam
ketika NSAID diberikan. Oleh karena itu, ketika inhibitor
lambung mungkin harus dilakukan.
COX-2 selektif diberikan, hal ini dapat menyisihkan
sebagian besar sintesis PG total oleh mukosa.1 Hal ini juga
memicu peristiwa kunci dalam patogenesis gastropati yang
diinduksi oleh NSAID.1

Sifat iritasi topikal yang terkait dengan NSAID sebagian besar

terkait dengan NSAID yang lebih asam, seperti aspirin.7 Hal
ini disebabkan oleh kemampuannya untuk mengurangi
hidrofobisitas lapisan gel mukosa pada mukosa lambung.7
Aspirin merupakan obat yang paling merusak di antara
semua NSAID, meskipun sebagian besar dari obat tersebut
memiliki efek iritasi topikal.7 Formulasi lain dari NSAID,
misalnya prodrugs, formulasi parenteral, sediaan rektal, dan
aspirin salut enterik, dapat dikaitkan dengan cedera
mukosa lambung topikal yang tidak terlalu akut, tetapi
mungkin masih terlibat dengan berbagai tingkat toksisitas
saluran cerna, karena penghambatan sistemik terhadap PG
endogen.7

Toksisitas yang berhubungan dengan kardiovaskular, akibat

pemberian inhibitor COX-2, menyebabkan penarikan obat
terlaris di kelas ini, yaitu rofecoxib, dari pasar global. Namun,
toksisitas kardiovaskular sekarang telah dikaitkan dengan
NSAID non-selektif juga, dengan kemungkinan pengecualian
naproxen.1 Toksisitas kardiovaskular yang terkait dengan
penghambat COX-2 mungkin disebabkan oleh penghambatan
sintesis prostasiklin (PGI2 ), yang mungkin memiliki sifat
antitrombotik, sementara tromboksan A2 (TXA2 ), suatu zat
protrombotik.1 PGE2 adalah PG yang terutama terkait
dengan peradangan. Jika PG ini dapat dihambat secara
selektif, maka dapat menjadi pilihan untuk mengurangi
peradangan, tanpa profil risiko jantung yang terkait.

Tanda dan gejala yang terkait

dengan ulserasi peptik yang
diinduksi oleh NSAID
Manifestasi klinis ulserasi peptikum (PU) dapat bergantung
pada tingkat keparahannya. Pada tukak yang diinduksi oleh
NSAID, perdarahan saluran cerna bagian atas, perforasi, dan
obstruksi, mungkin merupakan komplikasi yang paling
serius dan mengancam jiwa. Perdarahan yang terkait
dengan PU mungkin disebabkan oleh erosi ulkus ke dalam
arteri.7 Tergantung pada lokasi perdarahan, perdarahan dapat
bersifat gaib, atau muncul sebagai tinja berwarna hitam
(melena), atau pasien dapat muntah darah (hematemesis).7

Tabel III menyoroti tanda dan gejala umum ulserasi

peptikum.

Diagnosis gastropati yang diinduksi oleh

NSAID
Ketika mencoba mendiagnosis penyakit tukak lambung, tes
khusus harus dilakukan untuk memungkinkan diagnosis
yang akurat. Pasien yang datang dengan tukak lambung
yang berdarah perlu menjalani tes hematokrit (Hct) dan
S Afr Pharm J 16 2012 Vol 79 No 4
 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI

Tabel III: Presentasi klinis ulserasi peptikum atau penyakit tukak Mengidentifikasi profil risiko pasien
lambung7
Risiko ini dapat dikurangi dengan mengganti NSAID dengan
Umum Nyeri epigastrium ringan, atau dapat muncul analgesik non-NSAID, seperti parasetamol. Hal ini mungkin
dengan komplikasi saluran cerna bagian atas yang
akut dan mengancam jiwa
tidak selalu
Tanda- Penurunan berat badan yang disertai mual, muntah, dan
tanda anoreksia.
Komplikasi termasuk tukak berdarah, perforasi,
penetrasi, atau obstruksi.
Gejala Sakit perut.
Nyeri nokturnal yang muncul antara tengah malam dan pukul
03.00, membangunkan pasien dari tidurnya.
Nyeri ulu hati, bersendawa dan kembung yang menyertai rasa
sakit.
Mual, muntah dan anoreksia, yang biasanya dikaitkan dengan
tukak lambung, bukan tukak duodenum.
Mungkin bersifat musiman, dan mungkin lebih sering terjadi
pada musim semi atau musim gugur.
Episode dapat muncul dalam kelompok yang dapat
berlangsung selama berminggu-minggu, dan kemudian
pasien dapat mengalami remisi selama berminggu-minggu
hingga berbulan-bulan, atau bahkan bertahun-tahun.

Tes yang lebih invasif perlu dilakukan untuk memastikan

diagnosis, tetapi juga untuk menentukan tingkat keterlibatan
lambung.

Hal ini dapat mencakup hal-hal berikut ini:

• Endoskopi serat optik atas: Pemeriksaan ini memastikan
hingga 90% tukak lambung, dan memungkinkan dokter yang
merawat untuk memeriksa lesi secara langsung, melakukan
biopsi, dan memvisualisasikan erosi superfisial, serta melihat
lokasi perdarahan aktif.
• Radiografi, dengan barium, juga dapat dilakukan untuk
mendeteksi dan mendiagnosis tukak lambung. Beberapa penulis
memandang hal ini sebagai prosedur pilihan untuk tukak
lambung yang dicurigai.
Diagnosis harus ditegakkan dengan menggunakan gambaran
klinis pasien, dan tes laboratorium klinis, jika tersedia.3,4,7

Strategi farmakoterapi untuk pencegahan

dan pengobatan ulkus yang diinduksi oleh
NSAID
Prinsip-prinsip untuk mengurangi risiko
Ketika mengidentifikasi dan mengurangi risiko ulkus
gastrointestinal yang diinduksi oleh NSAID, prinsip-prinsip
terapi berikut ini dapat digunakan:3,7
• Terapi bersama dengan NSAID dan penghambat pompa proton
(PPI), atau misoprostol, mengurangi risiko ulkus dan komplikasi
terkait pada pasien berisiko tinggi.
• Menggunakan penghambat COX-2 non-selektif, bukan NSAID
non-selektif, tidak sepenuhnya menghilangkan ulkus dan
komplikasi pada pasien yang berisiko, tetapi dapat
mengurangi risiko, asalkan profil kardiovaskular pasien telah
dipertimbangkan.
• Ketika memilih strategi gastroprotektif, pasien harus
dievaluasi secara holistik, dengan mempertimbangkan risiko
kardiovaskular dan terapi antiplatelet secara bersamaan.

S Afr Pharm J 17 2012 Vol 79 No 4

PRAKTIK KEFARMASIAN
dapat dilakukan, BERBASIS
terutama pada pasien dengan BUKTI
kondisi
Profil efek samping, dan dosis yang sering diperlukan dengan
inflamasi yang parah, seperti artritis. Gambar 2 menyajikan misoprostol, membuat kepatuhan terhadap terapi semakin sulit.
algoritme yang memungkinkan untuk pengelolaan pasien yang Studi komparatif telah menunjukkan bahwa PPI mungkin lebih
rentan terhadap NSAID jangka panjang, dan mereka yang juga efektif pada pasien dengan tukak lambung yang diinduksi
memiliki risiko kardiovaskular. NSAID.3 Studi perbandingan yang membandingkan PPI
dengan dosis rendah atau dosis tinggi
Hal ini menggambarkan prinsip-prinsip dasar berikut:3,4

• Bila pasien memerlukan terapi NSAID jangka panjang,

kebutuhan akan NSAID harus ditinjau kembali, dan
pendekatan pengobatan alternatif harus dicari.
• Jika tidak ada alternatif lain, NSAID harus digunakan
dengan dosis efektif serendah mungkin, untuk waktu
sesingkat mungkin.
• Jika pasien akan menjalani terapi NSAID jangka panjang,
profil risiko gastrointestinal dan kardiovaskular harus
dilengkapi dengan riwayat pasien, pemeriksaan fisik, dan
pemeriksaan laboratorium, sesuai kebutuhan.
• Dosis efektif aspirin terendah harus dimulai pada pasien
dengan peningkatan risiko kardiovaskular.
• Naproxen dapat digunakan pada pasien dengan risiko
gastrointestinal yang rendah dan risiko kardiovaskular yang
tinggi, karena obat ini memiliki profil risiko kardiovaskular
yang paling rendah dalam kelompok tersebut.
• Jika pasien membutuhkan naproxen dan aspirin,
penambahan agen gastroprotektif, seperti PPI, harus
dipertimbangkan.
• Pengujian Helicobacter pylori pada pasien dengan risiko
tinggi perdarahan saluran cerna terkait NSAID harus
dipertimbangkan.
• Coxib dan PPI dapat memberikan perlindungan saluran cerna
yang baik pada pasien dengan risiko yang sangat tinggi
terhadap kejadian saluran cerna atas.
• Bila pasien memiliki profil risiko gastrointestinal dan
kardiovaskular yang tinggi, maka NSAID harus dihindari.
Jika hal ini tidak memungkinkan, maka dokter harus
memprioritaskan risiko kardiovaskular dan risiko
gastrointestinal. Jika risiko gastrointestinal adalah
perhatian utama, inhibitor COX-2 ditambah PPI, harus
diberikan. Jika risiko kardiovaskular menjadi perhatian
utama, maka naproxen dan PPI harus dipertimbangkan,
terutama jika pasien sudah menggunakan aspirin.

Pilihan perawatan lainnya

Misoprostol

Profilaksis ulkus dapat dicapai dengan menggunakan

misoprostol ketika pasien harus tetap menggunakan terapi
NSAID.3,8 Misoprostol adalah prostaglandin E sintetis1 -analog,
yang menggantikan PG sitoprotektif yang habis oleh NSAID
dari mukosa saluran cerna.3,8 Kemanjurannya dalam
mencegah ulkus pada pasien yang menggunakan NSAID telah
dibuktikan dalam berbagai penelitian, di mana kemanjurannya
terbukti di atas penggunaan plasebo.3,8

Meskipun penggunaan misoprostol telah terbukti dapat

mengurangi risiko kejadian gastrointestinal, misoprostol juga
terbukti memiliki spektrum efek samping tersendiri. Efek
samping yang terkait dengan penggunaan misoprostol
termasuk nyeri perut, mual, dan diare, dan harus dihindari
pada wanita yang berpotensi untuk memiliki anak.3,8

S Afr Pharm J 18 2012 Vol 79 No 4

 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI

Risiko GI Rx: t-NSAID yang

rendah sesuai

Risiko CV rendah

Risiko CV
Rx: Naproxen + PPI
tinggi
(pada
ASA)
Pasien yang memerlukan
terapi NSAID

Rx: Coxib saja

Risiko CV rendah
Atau t-NSAID +
PPI
Tentukan apakah
risiko GI dan CV Risiko GI yang sangat
Risiko GI tinggi tinggi
(perhatian utama):
pasien "tinggi"
Tidak dapat Rx: Coxib + PPI
atau "rendah"
Risiko CV menghin
tinggi dari
Risiko CV yang
(pada NSAID sangat tinggi
ASA) (perhatian utama):
Rx: Naproxen + PPI

Hindari NSAID
jika
memungki
nkan
ASA = American Society of Anesthesiologists, CV = kardiovaskular, GI = gastrointestinal, PPI = penghambat pompa proton,
Gambar 2: Algoritme penggunaan NSAID pada pasien berisiko tinggi, yaitu pasien dengan risiko gastrointestinal dan kardiovaskular8

secara kompetitif pada situs reseptor H2 - pada sel parietal

misoprostol tidak menemukan perbedaan yang signifikan
lambung, dan dengan demikian memodulasi pH lambung.3 Dosis
antara PPI dan misoprostol dalam pencegahan tukak endoskopi.
standar H -2
Namun, PPI terbukti lebih unggul dalam pencegahan tukak
duodenum.8

Kombinasi dosis tetap misoprostol dan diklofenak (Arthrotec®)

menunjukkan hubungan yang lebih jarang terjadi dengan
tukak yang didiagnosis secara endoskopi.3 Kejadian efek
samping dengan misoprostol bergantung pada dosis. Namun,
mengurangi dosis akan mengurangi efek samping dan
kemanjurannya.3

Sucralfate

Sukralfat adalah garam aluminium dasar dari sukrosa oktasulfat,

yang membentuk kompleks yang melekat pada lokasi tukak
duodenum.3,7 Mungkin bermanfaat untuk digunakan saat
mengobati tukak duodenum yang disebabkan oleh NSAID,
asalkan NSAID yang menjadi penyebabnya telah dihentikan.3,7
Sukralfat belum terbukti efektif dalam pencegahan tukak
lambung yang berhubungan dengan NSAID. Penggunaan
rutinnya untuk tujuan ini tidak direkomendasikan, karena
tersedianya pilihan terapi yang lebih unggul.3,7

H2 -antagonis reseptor (simetidin, ranitidin, famotidin, dan

nizatidin)

Agen-agen ini bekerja dengan menghambat aksi histamin

S Afr Pharm J 19 2012 Vol 79 No 4

 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI
Antagonis reseptor mungkin efektif dalam mengurangi tukak
duodenum yang diinduksi oleh NSAID, tetapi tidak untuk
tukak lambung (jenis tukak yang paling sering dikaitkan
dengan NSAID).7

Ketika diberikan dalam dosis tinggi, antagonis reseptor H2 ,

misalnya famotidin 20 atau 40 mg dua kali sehari, dapat
mengurangi kejadian ulserasi lambung dan duodenum.3,7
Namun demikian, agen-agen ini tidak
direkomendasikan untuk digunakan secara rutin pada
pasien tanpa gejala yang menggunakan NSAID, karena
dapat menutupi gejala dispepsia yang berhubungan
dengan cedera mukosa.3,7 PPI telah terbukti lebih unggul
dalam menyembuhkan tukak lambung dan duodenum pada
pasien yang menggunakan NSAID, dan lebih baik dalam
mencegah kambuhnya tukak lambung dan duodenum.3,7

PPI (omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, rabeprazole,

dan pantoprazole)

Agen-agen ini berikatan secara ireversibel dengan pompa

proton (H+-K+-ATPase), menghambat sekresi asam lambung basal
dan terstimulasi.3,4,7 Agen-agen ini diberikan sebagai
prodrug yang diaktifkan dalam lingkungan asam sel parietal.3
Lansoprazole telah terbukti melindungi dan menyembuhkan
mukosa lambung setelah kerusakan lambung yang
disebabkan oleh NSAID melalui mekanisme kerja baru, yang
menggunakan aksi anti apoptosis yang dimediasi melalui
faktor pengatur yang terlibat dalam mitokondria dan jalur
kematian yang dimediasi oleh Fas.9 Selain menghambat
sekresi asam, lansoprazole juga tampaknya menawarkan
perlindungan lambung melalui penghambatan apoptosis,
dan

S Afr Pharm J 20 2012 Vol 79 No 4

 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI
mukosa, telah membawa pengembangan NSAID baru yang secara
Stimulasi kelangsungan hidup dan proliferasi sel.9 Setelah tiga
perlahan-lahan dapat melepaskan zat "gastroprotektif".1,10
sampai empat hari terapi, tingkat penekanan asam meningkat,
karena lebih banyak pompa proton yang dihambat. Obat ini
hanya bekerja pada pompa proton yang mengeluarkan proton
secara aktif, dan harus diminum 30-60 menit sebelum makan.

PPI tersedia dalam berbagai bentuk sediaan dan formulasi, yang

meliputi sediaan lepas lambat, sediaan salut enterik yang
memiliki butiran sensitif pH dalam kapsul gelatin, kapsul yang
cepat hancur, dan tablet salut enterik lepas lambat.

Waktu penyembuhan yang serupa terlihat pada lima PPI,

omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, dan
esomeprazole, dengan waktu perawatan yang serupa untuk
penyembuhan ulkus dan menghilangkan gejala, ketika
digunakan pada dosis yang direkomendasikan.3,7

Kesimpulannya, PPI, terutama bila digunakan sebagai terapi

bersama dengan NSAID, mengurangi risiko tukak lambung dan
duodenum yang diinduksi oleh NSAID, dan dapat ditoleransi
dengan lebih baik daripada misoprostol. Semua PPI sama
efektifnya bila digunakan dengan dosis standar, dan mengurangi
risiko perdarahan ulkus terkait NSAID.3,7,9 Penggunaan terapi
PPI secara kronis dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko
infeksi dan defisiensi nutrisi, karena asam lambung berperan
dalam pertahanan terhadap kolonisasi bakteri dan penyerapan
nutrisi.3,7 Pasien harus dimonitor secara hati-hati saat
menggunakan terapi kronis dengan PPI.3,7,9

Penghambat COX-2 (celecoxib dan rofecoxib)

Sebagai akibat dari kekhawatiran mengenai keamanan

kardiovaskular mereka, dan informasi terbaru mengenai
toksisitas gastrointestinal terkait, penggunaan coxib harus
dievaluasi, dan risiko vs. manfaatnya untuk setiap pasien harus
dipertimbangkan dengan hati-hati. Celecoxib tidak lagi
dianggap sebagai penghambat COX-2 selektif, karena memiliki
peringatan gastrointestinal yang sama dengan NSAID non-
selektif.3,7

Tampaknya terdapat korelasi yang bergantung pada dosis

dengan toksisitas kardiovaskular untuk celecoxib.3,7
Peningkatan toksisitas kardiovaskular tampaknya
berhubungan dengan dosis dan durasi penggunaan.3,7 Ketika
menggunakan agen-agen ini, agen-agen ini harus diberikan
dengan dosis serendah mungkin, untuk durasi sesingkat
mungkin.3,7 Efek samping lambung dari penghambat COX-2
tampaknya serupa dengan NSAID non-selektif, yaitu dispepsia,
nyeri perut, retensi cairan, hipertensi, dan toksisitas ginjal.3,7

Pendekatan baru: NSAID yang melepaskan mediator gas

Seperti yang telah dibahas pada bagian patofisiologi, terdapat

hipotesis bahwa defisiensi PG pada mukosa saluran cerna dapat
menyebabkan ulserasi. Hal ini telah membuka peluang baru
untuk pengembangan obat.1 Beberapa di antaranya
dikembangkan pada tahun 1980-an untuk digunakan sebagai
profilaksis cedera gastrointestinal yang diinduksi oleh NSAID.
Sayangnya, beberapa di antaranya dikaitkan dengan efek
samping, seperti diare dan sakit perut.1 Mediator endogen lain
yang dapat menghasilkan efek seperti PG, seperti pertahanan
 PRAKTIK KEFARMASIAN BERBASIS BUKTI
Mediator gas endogen, seperti oksida nitrat (NO) dan
hidrogen sulfida (H2 S), menunjukkan banyak efek seperti
PG pada saluran cerna.1 NO telah dikenal dengan
mekanisme kerja vasodilatasi. Namun, ia juga dapat
menghambat adhesi leukosit pada endotel vaskular.1,10
Pemberian agen-agen ini meningkatkan resistensi mukosa
lambung terhadap cedera akibat NSAID, atau zat-zat
berbahaya lainnya.1,10
Hal ini memberikan peluang untuk "memasangkan" NO dan
H2 S dengan NSAID, dan dapat mencegah, atau bahkan
mengkompensasi, penghambatan sintesis PG lambung. NO
dan H2 S juga memiliki sifat antiinflamasi, sehingga
meningkatkan sifat antiinflamasi NSAID yang
bersangkutan.1,10
Kesimpulan
Penggunaan NSAID merupakan penyebab penting dari
gastropati. Selama ini selalu dianggap bahwa hanya NSAID
non-selektif yang merupakan agen penyebab, tetapi
inhibitor COX-2 selektif sekarang juga telah terbukti terkait
dengan efek samping gastrointestinal yang tidak diinginkan.
Ulkus terkait NSAID memerlukan penilaian individual terhadap
kondisi penyakit pasien saat ini dan penggunaan obat.
Lebih penting lagi, pasien harus dinilai risiko toksisitas
gastrointestinal dan kardiovaskularnya. Jika pasien perlu
melanjutkan penggunaan NSAID, maka rejimen yang tepat
harus dicari, dengan kemanjuran terbaik, dan jumlah efek
samping serendah mungkin. Kemajuan baru telah dibuat
dalam merancang obat antiinflamasi baru, dengan toksisitas
S Afr Pharm
Lihat statistik publikasi
S Afr Pharm J
yang berkurang. Penggabungan obat-obat NSAID yang secara
perlahan melepaskan mediator gas gastroprotektif, seperti NO
dan H2 S, tampaknya merupakan pendekatan baru yang
menjanjikan untuk mengurangi toksisitas agen-agen ini.
Referensi
1. Wallace JL, Vong L. Kerusakan gastrointestinal yang diinduksi NSAID dan desain NSAID
yang hemat GI. Curr Opin Invest Investig Drugs. 2008;9(11):1151-1156.
2. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, dkk. Dokumen Konsensus ahli ACCF/ACG/AHA 2008
tentang pengurangan risiko gastrointestinal terapi antiplatelet dan penggunaan NSAID:
laporan gugus tugas American College of Cardiology Foundation tentang dokumen
konsensus ahli klinis. Circulation. 2008;118(18):1894-1909.
3. Scheiman JM, Fendrick AM. Pendekatan praktis untuk meminimalkan masalah keamanan
gastrointestinal dan k a r d i o v a s k u l a r dengan inhibitor COX-2 dan NSAID.
Radang Sendi Res Ther. 2005;7 Suppl 4:S23-S29.
4. Chan FKL, Abraham NS, Scheiman JM, Laine L. Manajemen pasien dengan obat
antiinflamasi nonsteroid: rekomendasi praktik klinis dari Kelompok Kerja Internasional
Pertama tentang Efek Gastrointestinal dan Kardiovaskular Obat Antiinflamasi Nonsteroid
dan Agen Anti Trombosit. Am J Gastroenterol. 2008;103(11):2908-2918.
5. Loke YK, Trived AN, Singh S. Meta-analisis: perdarahan gastrointestinal akibat interaksi
antara penghambat serotonin selektif dan obat antiinflamasi nonsteroid. Ali- ment
Pharmacol Ther. 2008;27(1):31-40.
6. Chang CH, Lin JW, Chen HC, dkk. Obat antiinflamasi nonsteroid dan risiko efek samping
gastrointestinal yang lebih rendah: studi nasional di Taiwan. Gut. 2011;60(10):1372-1378.
Epub 2011.
7. Berardi RR, Fugit RV. Penyakit tukak lambung. Dalam: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al
(penyunting). F a r m a s e t i k a : pendekatan patofisiologi. E d i s i ke-8. New York: The
McGraw-Hill Companies; 2011.
8. Rostom A, Moayyedi P, Hunt R. Pedoman konsensus Kanada tentang terapi obat
antiinflamasi nonsteroid jangka panjang dan kebutuhan akan gastroproteksi: manfaat
versus risiko. Ali- ment Pharmacol and Ther. 2009;29(5):481-496.
9. Maity P, Bindu S, Choubey V, dkk. Lansoprazole melindungi dan menyembuhkan mukosa
lambung dari gastropati yang diinduksi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dengan
menghambat mitokondria serta jalur kematian yang diperantarai oleh Fas dengan induksi
pembaruan sel mukosa secara bersamaan. Jurnal Kimia Biologi. 2008;283(21):14391-
14401.
10. Brzozowski T. Jalan fisiologis dan farmakologis baru dalam mekanisme integritas,
perlindungan, dan penyembuhan ulkus g a s t r o i n t e s t i n a l . Curr Med Chem.
2012;19(1):2-3.
18 J2012 Vol 79 No 4
22 2012 Vol 79 No 4