Pendahuluan

COX inhibitor adalah obat yang digunakan dalam pengelolaan dan pengobatan
sindrom nyeri kronis. Mereka termasuk dalam golongan obat anti inflamasi.

Indikasi

Siklooksigenase inhibitor (COX)telah dipergunakan dalam berbagai kondisi dan

penyakit karena sifat analgesik, anti-inflamasi, dan antipiretiknya. Penyakit dan kondisi di
mana COX-inhibitor diindikasikan termasuk tetapi tidak terbatas pada osteoartritis,
rheumatoid arthritis, cedera muskuloskeletal, spondyloarthritis, migrain, dan kanker usus
besar (aspirin). Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, COX inhibitor diindikasikan untuk
nyeri ringan. Sebagian besar komunitas profesional, termasuk American College of
Rheumatology, merekomendasikan dosis terendah dan rejimen durasi terpendek karena risiko
yang terkait dengan penghambat COX. Indikasi Aspirin termasuk pencegahan sekunder
kejadian kardiovaskular dan serebrovaskular.

Mekanisme Aksi

Inhibitor COX dibagi menjadi obat antiinflamasi nonsteroid non-selektif (NSAID),

obat antiinflamasi nonsteroid selektif COX-2 (NSAID c2s), dan aspirin. NSAID termasuk
ibuprofen, naproxen, ketorolac, dan indometasin. C2s NSAID hanya mencakup celecoxib.
Meloxicam dan diklofenak adalah COX inhibitor yang tidak dikategorikan.

Enzim cox mengkatalisis konversi arachidonic acid menjadi prostaglandin, memiliki

dua isoform yang diketahui, siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2).
Ada lebih dari 20 inhibitor COX, dan masing-masing memiliki jumlah yang berbeda-beda
dalam menghambat setiap isoform.

Enzim COX-1 mengatur banyak proses seluler, termasuk agregasi platelet,

vasodilatasi arteriol aferen ginjal, dan perlindungan asam mukosa lambung. Enzim COX-2
adalah enzim yang dapat diinduksi dan meningkat selama proses inflamasi. Terdapat di otak,
ginjal, tulang, dan sistem reproduksi wanita.

C2s NSAID bekerja dengan cara menghambat COX-2 secara istimewa. Aspirin secara
permanen menghambat COX-1 dan COX-2, tetapi lebih menghambat COX-1 daripada COX-
2.

Ada beberapa mekanisme kerja lain yang dikaitkan dengan penghambat COX.
Diantaranya adalah penghambatan fungsi neutrofil dan penghambatan sintetase oksida nitrat
yang dapat diinduksi.

Administrasi

Inhibitor COX paling sering diberikan secara oral. Pemberian ketorolac dapat melalui
jalur intramuskular atau intravena. Beberapa penghambat COX juga diberikan secara topikal.
NSAID topikal telah terbukti memiliki jumlah efek samping sistemik paling sedikit.
Efek Samping

Efek simpang bervariasi tergantung pada inhibitor COX yang digunakan. Tingkat
Kematian - Tingkat kematian yang terkait dengan penghambat COX adalah 21 per satu juta
dan 24,8 per satu juta untuk NSAID dan aspirin dosis rendah, masing-masing.

Efek GI

Penghambat COX dapat menyebabkan efek samping gastrointestinal bagian atas dan
bawah mulai dari iritasi ringan hingga efek samping yang lebih parah seperti perdarahan dan
perforasi. Faktor risiko termasuk pasien yang berusia lebih dari 65 tahun, memiliki riwayat
penyakit tukak lambung, atau juga menggunakan steroid atau pengencer darah. Yang terbaik
adalah menghindari NSAID pada pasien ini.

Efek samping GI bagian atas dilaporkan lebih sering. Di antara efek samping GI atas,
terjadi dispepsia, mulas, dan mual. Cedera dan ulserasi mukosa lambung atau duodenum juga
dapat terjadi. Ketika ulserasi berkembang menjadi perdarahan, terapi endoskopi dan
penghambat pompa proton dosis tinggi direkomendasikan dan menurunkan angka kematian.

Efek samping GI yang lebih rendah muncul pada 75% pasien yang memakai NSAID.
Pasien bisa mengalami ulserasi, perdarahan, striktur, atau obstruksi. Penatalaksanaan selalu
melibatkan penghentian pengobatan tetapi dapat mencakup intervensi endoskopi juga. Dalam
keadaan yang parah, laparotomi dan reseksi segmen usus diperlukan. Celecoxib telah
ditemukan berkorelasi dengan lebih sedikit efek samping GI, terutama dalam kombinasi
dengan penghambat pompa proton. Namun, penghambat pompa proton belum terbukti
menurunkan risiko efek samping GI yang lebih rendah, dan efek pencegahannya tidak terjadi
di luar perut. Selain itu, bukti saat ini meningkat mengenai konsep bahwa PPI meningkatkan
risiko kerusakan usus halus.

Helicobacter pylori (H. pylori) sekarang terlibat dalam meningkatkan risiko penyakit
tukak lambung pada pasien yang menggunakan NSAID dan pemberantasan H. pylori
sebelum dimulainya penggunaan NSAID telah terbukti mengurangi risiko tukak GI bagian
atas dan dapat berguna sebagai alat pencegahan.

Untuk pasien dengan risiko perdarahan GI yang signifikan yang memerlukan terapi
NSAID, rekomendasi saat ini adalah celecoxib dengan dosis serendah mungkin dengan PPI.

Cardiovaskular

Inhibitor non-aspirin cox meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular, yaitu infark

miokard, mortalitas terkait kardiovaskular, dan stroke. Risikonya kecil pada pasien tanpa
penyakit kardiovaskular dan sedikit lebih besar pada pasien dengan penyakit kardiovaskular
yang sudah ada sebelumnya. Risiko keseluruhan lebih kecil daripada risiko efek samping GI.
Pada 2015, FDA memperkuat peringatan labelnya terkait NSAID dan risiko serangan jantung
dan stroke. Risiko infark miokard telah diamati berada pada puncaknya hanya dalam 7 hari
penggunaan NSAID. Celecoxib, bagaimanapun, membutuhkan 30 hari penggunaan terus
menerus. Risiko ini tetap bertahan selama 3 minggu dan 3,5 bulan setelah penghentian
NSAID dan celecoxib non-selektif, masing-masing. Pada tahun 2016, uji coba PRECISION
menunjukkan bahwa celecoxib dosis sedang tidak kalah dengan ibuprofen dan naproxen
dalam keamanan kardiovaskular. Lebih lanjut, dalam analisis keamanan dari enam uji coba
terkontrol secara acak, risiko tampaknya tidak signifikan dengan celecoxib dosis rendah, 400
mg setiap hari. Oleh karena itu, pada pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi yang
memerlukan terapi NSAID, rekomendasi saat ini adalah celecoxib 200 mg setiap hari. Jika
pasien memiliki risiko GI rendah, naproxen juga dapat diterima. Diklofenak telah terbukti
memiliki risiko jantung tertinggi. Manfaat potensial seperti meningkatkan kualitas hidup
harus dipertimbangkan dengan hati-hati dengan risiko kardiovaskular saat memutuskan
apakah akan memulai NSAID pada pasien.

Ginjal

Risiko efek ginjal dengan penghambat cox adalah 1 sampai 5%. Penghambat COX,
NSAID non-spesifik dan NSAID spesifik COX-2, keduanya dapat memiliki efek buruk pada
ginjal. Mereka adalah pemain penting dalam vasokonstriksi di tingkat arteriol aferen ginjal.
Penghambat COX harus dihindari pada pasien dengan hipovolemia, penyakit ginjal
sebelumnya, atau hipotensi. COX-2, meskipun secara umum dianggap sebagai enzim yang
dapat diinduksi, secara konstitutif diekspresikan di dalam ginjal.

Gagal ginjal akut, gagal ginjal kronis, nefritis interstitial akut, retensi natrium dan
cairan, dan hipertensi semuanya dilaporkan sebagai efek samping dari inhibitor COX. PGE2
dan PGI2 keduanya bertindak sebagai vasodilator di ginjal, dan penurunannya diperkirakan
menyebabkan efek ginjal yang merugikan. Gagal ginjal akut bergantung pada dosis, durasi,
dan reversibel dan diyakini terjadi karena penurunan PGE2 dan PGI2. Penggunaan bersama
penghambat reseptor angiotensin atau diuretik meningkatkan risiko gagal ginjal akut.

NSAID dapat menurunkan aliran darah ke papila yang menyebabkan kerusakan dan
nekrosis papiler ginjal. Ada kasus yang dilaporkan baik untuk NSAID tradisional maupun
celecoxib.

Nefritis interstisial akut terjadi bila ada peradangan di dalam interstisium ginjal
setinggi tubulus; ini bisa disebabkan oleh reaksi hipersensitivitas. Nefritis interstisial akut
bersifat reversibel dan terjadi beberapa hari setelah terpapar. Ini biasanya menyebabkan
sindrom nefrotik dan juga dapat menyebabkan gagal ginjal kronis. Saat ini, mekanisme
bagaimana NSAID menyebabkan nefritis interstitial akut tidak diketahui.

NSAID dapat menyebabkan retensi natrium yang menyebabkan penambahan berat

badan dan edema. Hiperkalemia juga bisa terjadi. Celecoxib dan diklofenak memiliki risiko
lebih tinggi menyebabkan hiperkalemia.

Hematologi

Penghambat COX telah diketahui menyebabkan penghambatan platelet dengan cara

menghambat produksi tromboksan A2. Aspirin menyebabkan penghambatan COX yang
ireversibel, dan oleh karena itu, durasi penghambatan platelet berlangsung sampai 7 sampai
10 hari setelah penghentian obat. Pasien yang memiliki alasan lain untuk peningkatan
perdarahan, seperti alkohol, antikoagulan, atau gagal hati, memiliki risiko perdarahan yang
meningkat.

Penghambatan trombosit meningkatkan waktu perdarahan. NSAID menyebabkan

penghambatan COX reversibel, dan oleh karena itu durasi penghambatan platelet bergantung
pada farmakokinetik spesifik seperti dosis obat dan waktu paruh. [13] NSAID non-selektif
menghambat efek anti-agregat aspirin dan menyebabkan peningkatan risiko KV
dibandingkan dengan aspirin dosis rendah saja. Inhibitor selektif COX-2 tidak menghalangi
efek antiplatelet dari aspirin.

Malignansi

Penghambat COX umumnya menunjukkan efek menguntungkan pada kanker

daripada merugikan. Penggunaan aspirin secara terus menerus telah menunjukkan efektivitas
dalam pencegahan kanker kolorektal melalui banyak jalur kanker kolorektal. Dianjurkan
untuk memilih pasien yang juga mengalami peningkatan risiko kardiovaskular. Aspirin dan
NSAID juga telah dipelajari pada kanker prostat, dan hasilnya menunjukkan bahwa
penghambat COX dapat mengurangi risiko kanker prostat, tetapi saat ini, tidak ada pedoman
atau indikasi yang jelas. Selain itu, penggunaan jangka panjang harus menyeimbangkan efek
negatifnya. Inhibitor COX non-aspirin intensif telah berkorelasi dengan peningkatan
kelangsungan hidup dengan kanker ovarium serosa.

Hipersensitivitas

NSAID adalah obat paling umum yang menyebabkan reaksi hipersensitivitas. Jumlah
reaksi hipersensitivitas yang disebabkan oleh NSAID sangat luas, kompleks, dan klasifikasi
terus berkembang. Reaksi hipersensitivitas sangat bervariasi dalam presentasi dan
mekanisme. Mereka dapat disebabkan oleh obat tertentu, diistilahkan sebagai responden
selektif dalam literatur, atau karena NSAID apa pun, diistilahkan dengan intoleransi silang.
Manifestasi klinis termasuk urtikaria, rinitis, asma, angioedema, lesi kulit bulosa atau
deskuamasi, sindrom DRESS, atau nekrolisis epidermal toksik. Beberapa reaksi merupakan
entitas klinis khusus organ, menyebabkan sindrom saluran empedu, meningitis, atau
vaskulitis. Mekanismenya bisa dimediasi IgE, dimediasi sel T, dimediasi oleh penghambatan
prostaglandin, atau seringkali tidak diketahui. Penyebab lain yang mungkin juga ada, dan
dokter mungkin melewatkan NSAID sebagai penyebab utama. Ibuprofen adalah yang paling
umum di antara semua NSAID yang menyebabkan reaksi hipersensitivitas.

Reaksi hipersensitivitas yang paling banyak dijelaskan adalah penyakit pernapasan

yang memperburuk NSAID. Ini memiliki mekanisme kompleks yang melibatkan eosinofil
dan banyak mediator lainnya. Peradangan kronis menyebabkan gejala seperti rinitis, polip
hidung, sinusitis, dan asma. Ini dapat disebabkan oleh NSAID dan memiliki intoleransi
silang. Urtikaria, angioedema, dan anafilaksis yang diinduksi NSAID tunggal dapat terjadi,
dan gejala biasanya muncul dalam waktu kurang dari satu jam.

Kontraindikasi
Alergi

Ulcer pada lambung

Riwayat perdarahan GI

Riwayat bypass arteri koroner

Gangguan ginjal

Sirosis

Cacat trombosit yang sudah ada sebelumnya

Monitoring

NSAID berinteraksi dengan antikoagulan, aspirin, penghambat enzim pengubah

angiotensin, penghambat reseptor angiotensin, diuretik, dan steroid dan peningkatan
pemantauan fungsi ginjal, koagulasi, dan efek GI mungkin diperlukan. Fungsi ginjal mungkin
memerlukan pemantauan pada pasien yang berisiko mengalami gagal ginjal juga.

[ CITATION Qur20 \l 1057 ]

Sumber :

Qureshi, O. & Dua, A., 2020. COX Inhibitors. [Online] StatPearls Publishing (Updated 2020 Oct 11)
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549795/ [Accessed 18 March 2021].

Qureshi O, Dua A. COX Inhibitors. [Updated 2020 Oct 11]. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021
Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549795/