Hubungan NSAID dan Peptic Ulcer
Radita N.S.(1508010006)1, Nursyifa Rahmadhani (1508010062)2, Tika Ambarwati
(1508010066)3, Ratna N.A.(1508010068)4, Lupita Nofasari (1508010078)5
Mahasiswa Program Studi Farmasi S-1
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Purwokerto
PENDAHULUAN
Obat anti inflamasi non steroid
(OAINS) atau disebut juga Steroid
Inflamantory drugs (NSAID) adalah obat
yang paling sering diresepkan untuk
mengurangi rasa nyeri dan peradangan.
NSAID (non-steroidal anti inflamatory
drugs) sendiri memiliki aktifitas penghambat
radang dengan mekanisme kerja
menghambat biosintesis prostaglandin
melalui penghambatan aktivitas enzim
siklooksigenase.
NSAID kini mudah ditemukan
secara bebas. Masyarakat dapat dengan
mudah beli di took obat atau apotik, tanpa
harus menunjukkan resep dokter.
Penggunaan OAINS dapat memberikan efek
yang merugikan adalah berpotensi
menimbulkan ulserasi, perforasi, dan
perdarahan terbuka pada saluran pencernaan
atas, serta struktur pada diafragma. OAINS
juga dapat menimbulkan ulkus gaster.
Mukosa dinding gaster yang teriritasi dan
terkikis akan menyebabkan dinding dinding
gas terlebih rentan terhadap HCl walaupun
pada kondisi normal. Di Indonesia belum
ada data yang spesifik tentang penggunaan
NSAID pada masyarakat. Data di luar
negeri, sebagai mana terlihat dari penelitian
ARAMIS (Atritis Rheumatism dan Aging
Medical Information System)
memperkirakan, ada 107.000 pasien
menjalani perawatan di rumah sakit per
1
tahun, karena komplikasi gastrointestinal
terkait penggunaan NSAID.
Dalam penelitian yang dilakukan
dr.AriF.Syam, Sp.PD-KGEH dan kawan-
kawan ditunjukkan bahwa di antara pasien
yang menggunakan NSAID secara kronis,
angka kejadian tukak peptic sebesar 23%,
dibandingkan non pengguna NSAID sebesar
3%. Sedangkan risiko untuk tukak dua denal
sebesar 5%, dibanding non penggguna
NSAID sebesar 1%. Oleh karena itu,
diperlukan terapi yang dapat digunakan
untuk mengatasi efek samping dari NSAID
yaitu kombinasi dengan golongan PP1
(Proton Pump Inhibitor) yang digunakan
sebagai agen proteksi lambung yang dapat
mengatasi efek samping NSAID sendiri.
TINJAUAN PUSTAKA
1. Peptic Ulcer (Ulkus Peptikum)
Ulkus peptikum adalah penyakit
akibat gangguan pada saluran
gastrointestinal atas yang disebabkan
sekresi asam dan pepsin yang berlebihan
oleh mukosa lambung. Ada dua faktor
resiko utama untuk penyakit ulkus
peptikum yaitu Helicobacter pyloridan
obat anti-inflamasi non-steroid
1
(NSAID).
Ada dua isoform COX yang
berbeda. COX-1 terdapat di mayoritas
sel termasuk sel-sel endotel, epitel
gastrointestinal dan trombosit.
Sebaliknya COX-2 terdapat hanya dalam resiko selalu mempertimbangkan jika
beberapa jaringan dan diinduksi oleh ada alternatif untuk NSAID.3
peradangan. Efek anti-inflamasi dan 2. NSAID (Non-steroidal anti-inflamatory
analgesik NSAID dilakukan dengan drugs)
menghambat COX-2. Toksisitas NSAID merupakan obat yang
lambung dan ginjal yang disebabkandari digunakan dalam pengobatan nyeri dan
obat-obatan NSAID berhubungan inflamasi. Obat yang termasuk dalam
dengan penghambatan isoform COX-1.1 NSAID diantaranya aspirin, antalgin,
Penyakit ulkus peptikum adalah ibuprofen, asam mefenamat dan
efek komplikasi dari NSAID yang sudah diklofenak. NSAID dapat
cukup dikenal. Penghambatan COX-1 di diklasifikasikan berdasarkan struktur
saluran pencernaan menyebabkan kimianya, yaitu2 :
penurunan sekresi prostaglandin dan Golongan Nama obat
efek sitoprotektifnya di mukosa Turunan asam Aspirin (Asam
lambung. Oleh karena itu, NSAID dapat salisilat asetil salisilat)
meningkatkan kerentanan terhadap Natrium salisilat
cedera mukosa (Ulkus Peptikum). Diflunisal
Penghambatan COX-2 juga mungkin Salsalat
berperan dalam terjadinya cedera Sulfasalazin
mukosa.1 Pra-amino fenol Parasetamol
Toksisitas gastrointestinal yang Flubiprofen
disebabkan NSAID, termasuk aspirin Turunan asam Ibuprofen
dosis rendah paling tinggi pada pasien propionat Ketoprofen
dengan faktor resiko. Faktor resiko yang Naproksen
dimaksud yaitu peningkatan usia Turunan asam Indometasin
(>65th), riwayat penyakit ulkus asetat Diklofenak
peptikum, penyakit jantung dan Sulindak
pemberian resep antiplatelet, Ketorolak
kortikosteroid serta antikoagulan. Selain Nabumeton
itu, menggunakan NSAID yang lebih Turunan asam Pirazolon :
tinggi menyebabkan peningkatan resiko enolat Fenilbutazon,
komplikasi gastrointestinal atas.3 Dipiron
Pada pasien yang merupakan Oksikam :
pengguna NSAID kronis dan yang tidak Piroksikam,
memiliki faktor resiko, hanya0,4% Meloksikam,
memiliki efek samping yang serius. Tenoksikam,
Namun, resiko setinggi 9% pada pasien Lornoksikam
dengan berbagai faktor resiko. Sebelum Turunan asam Asam mefenamat
meresepkan untuk pasien dengan faktor fenamat Asam
meklofenamat

2
 Asam flufenamat
Asam tolfenamat
Selektif COX-2 Celecoxib
inhibitor (Coxib)
PEMBAHASAN
NSAID bekerja menghambat
siklooksigenase (COX), enzim yang
bertanggung jawab untuk mengonversi asam
arakidonat menjadi prostaglandin. Terdapat
2 isoform COX yaitu COX-1 yang
merupakan isozim konstitutif yang
memproduksi prostaglandin dan
bertanggung jawab untuk fungsi-fungsi
homeostasis seperti pemeliharaan integritas
GI mukosa. COX-2 sebagian besar
merupakan isozim yang memproduksi
prostaglandin saat sakit/nyeri yang
dimediasi oleh sitokin yang diinduksi dan
peradangan. NSAID menghambat COX-1
dan COX-2 dengan derajat yang bervariasi.
Dengan demikian, efek terapi NSAID
konvensional yang berasal dari
penghambatan COX-2, sedangkan efek
samping dari obat ini, terutama di saluran
pencernaan bagian atas, timbul dari
penghambatan aktivitas COX-1.
NSAID dapat berkontribusi pada ulcerogenesis
b. Supresi
dengan beberapa mekanisme seperti berikut4:
a. Iritasi Topical pada Mukosa
Sifat iritasi topikal ditemukan sebagian
besar terkait dengan residu asam karboksilat
dari NSAID. Bentuk-bentuk obat yang tak
terion bisa masuk sel epitel di lambung dan
duodenum. Namun dalam lingkungan
seluler yang netral, obat-obatan diubah
menjadi keadaan terionisasi dan tidak dapat
menembus membran. Ini disebut sebagai
`ion trapping'. Ketika obat terakumulasi
dalam sel epitel, gerakan osmotik air ke
dalam sel menghasilkan pembengkakan sel
epitel, akhirnya ke titik lisis.
Mekanisme lain dimana NSAID dapat
merusak epitel gastroduodenal epithelium
adalah melalui pelepasan fosforilasi
oksidatif pada sel-sel epitel. Berbagai
NSAID telah terbukti tidak membentuk
respirasi mitokondria yang mengarah ke
menipisnya ATP dan oleh karena itu
berkurangnya kemampuan untuk mengatur
fungsi seluler normal, seperti pemeliharaan
pH intraseluler. Teori bahwa NSAID
menyebabkan cedera topikal karena efeknya
pada respirasi mitochondrial telah ditantang,
terutama berdasarkan pengamatan bahwa
lambung dan ulkus duodenum diamati
setelah pemberian parenteral atau rektal
NSAID. Mekanisme ketiga yang dapat
menjelaskan sifat iritasi topikal NSAID
adalah kemampuan mereka untuk
menurunkan hidrofobisitas lapisan lendir gel
di lambung. Lichtenberger dan rekannya
telah mengusulkan bahwa lapisan ini adalah
penghalang utama kerusakan akibat asam di
lambung. Mereka menunjukkan bahwa
permukaan dari perut bersifat hidrofobik dan
hidrofobik ini dapat dikurangi oleh berbagai
agen farmakologis. Misalnya, NSAID
ditunjukkan untuk dikaitkan dengan
fosfolipid permukaan aktif dalam lapisan gel
lendir, sehingga mengurangi hidrophobic
properties.
Sintesis Prostaglandin
Prostaglandin memainkan peran sentral
peran dalam modulasi pertahanan mukosa.
Prostaglandin endogen terlibat dalam
regulasi lendir dan sekresi bikarbonat oleh
epitel lambung dan duodenum, darah
mukosa, proliferasi sel epitel, restitusi epitel
dan mukosa fungsi immunocyte.
prostaglandin bukanlah satu-satunya
endogen zat yang mengatur komponen
pertahanan mukosa, oksida nitrat tampaknya
melakukan banyak fungsi yang sama seperti
prostaglandin. Dengan demikian,
penghambatan sintesis prostaglandin saja

3
 tidak dapat menghasilkan pembentukan
erosi lambung/ulkus, namun akan tetap
mengurangi kemampuan mukosa lambung
untuk mempertahankan diri terhadap iritasi
luminal. Komponen pertahanan mukosa
yang tampaknya paling banyak diubah oleh
NSAID adalah respons mikrosirkulasi
lambung terhadap cedera. Ketika mukosa itu
terkena iritasi, atau ketika cedera epitel
superfisial terjadi, darah mukosa secara
substansial meningkat. Ini mungkin jawaban
yang ditujukan untuk menghilangkan racun
atau produk bakteri yang masuk ke lamina
propria, penetralisir kembali menggunakan
asam dan berkontribusi terhadap
pembentukan lingkungan mikro di
permukaan mukosa itu kondusif untuk
diperbaiki. Sebagaimana dijelaskan secara
lebih rinci di bawah NSAID dapat dikurangi
lambung mukosa darah dan sangat
mengubah perilaku neutrofil yang mengalir
melalui mikrosirkulasi lambung.
c. Efek pada Mikrosirlukasi
Prostaglandin seri E dan I adalah vasodilator
kuat terus diproduksi oleh endotelium
vaskular, sehingga penghambatan mereka
sintesis oleh NSAID mengarah pada
pengurangan tonus atau cedera endotel
vaskular. Cedera endotel juga merupakan
kejadian awal dalam patogenesis kerusakan
gastrointestinal yang berhubungan dengan
iskemia reperfusion, di mana neutrofil telah
terbukti memainkan peran penting sebagai
mediator dari cedera endotel. NSAID
menekan sintesis prostaglandin (PG), dan
menyebabkan peningkatan pembebasan
leukotrien (LT) B4 dan tumor necrosis
factor (TNF). Hasil bersihnya adalah
peningkatan ekspresi berbagai molekul
adhesi,menyebabkan pelekatan neutrofil ke
endotelium vaskular. Pelekatan neutrofil
terhadap endotelium vaskular disertai
dengan aktivasi sel-sel ini, yang mengarah
ke pelepasan protease (misalnya elastase dan
4
kolagenase) dan radikal bebas yang berasal
dari oksigen(mis. anion superoksida). Zat ini
dapat memediasi banyak endotel dan cedera
epitel yang disebabkan oleh NSAID. Cedera
mukosa yang diinduksi oleh NSAID dapat
berkurang secara nyata oleh senyawa-
senyawa yang mengikat radikal bebas
derivat oksigen dan dengan inhibitor
protease derivate neutrofil. Selanjutnya
rekrutmen unsur-unsur darah lainnya
(misalnya trombosit), bisa menghasilkan
obstruksi kapiler, sehingga mengurangi
aliran darah mukosal lambung. Dalam hal
ini, kemampuan NSAID yang dapat
mengurangi aliran darah mukosal lambung
telah terbukti terjadi setelah munculnya
`trombi putih 'di mikrosirkulasi lambung.
Strategi untuk mengurangi toksisitas
gastrointestinal
Diperlukan kehati-hatian untuk meminimalkan
efek merugikan yang diketahui.
Sebelum meresepkan, riwayat medis perlu
ditinjau kembali untuk menilai risiko toksisitas
gastrointestinal. Ini termasuk menanyakan
tentang penggunaan aspirin dan NSAID yang
dijual bebas. Pertimbangan perlu diberikan pada
pilihan NSAID dan durasi terapi. Pasien perlu
diberi tahu dan sadar potensi efek samping yang
serius. Strategi farmakologis :
a. Inhibitor pompa proton
Inhibitor pompa proton mengurangi sekresi
asam lambung oleh menghambat H + / K + -
ATPase. Mereka banyak digunakan untuk
menginduksi penyembuhan ulkus lambung
dan duodenum. Dalam uji coba acak double-
blind, dosis standar terapi inhibitor pompa
proton berkhasiat penyembuhan ulkus dan
mencegah rekurensi cedera gastroduodenal
di pasien yang memakai NSAID. Proton
pump inhibitor sedikit lebih baik mencegah
ulkus duodenum daripada ulkus lambung.
Strategi ini mungkin merupakan cara paling
efektif untuk mengurangi risiko komplikasi
ulkus, diikuti oleh penggunaan selektif
 inhibitor COX-2 saja dan kombinasi NSAID
non-selektif dengan inhibitor pompa proton.
Yang penting ketiga strategi itu baik
ditoleransi oleh pasien. Karena profil efek
merugikan yang dapat diterima, penghambat
pompa proton telah mengasumsikan
dominasi terapeutik untukmeminimalkan
risiko gastrointestinal dari NSAID.
b. Antagonis reseptor H2
Antagonis reseptor H 2 memiliki profil efek
merugikan sebanding dengan terapi inhibitor
pompa proton. Analisis data yang
dikumpulkan menunjukkan bahwa dosis
harian tunggal tidak
melindungi terhadap ulkus lambung terkait
NSAID, tetapi dosis ganda Antagonis
reseptor H 2 (setidaknya ranitidin 300 mg
dua kali sehari) efektif dalam mencegah
tukak lambung dan duodenum ketika
dibandingkan dengan plasebo.
c. Misoprostol
Misoprostol adalah analog prostaglandin E
1. Pelindung gastronya efek dicapai dengan
menghambat asam lambung dan melepaskan
pepsin dan itu meningkatkan ketahanan
mukosa lambung. Efek ini sangat luas
tergantung dosis. Analisis data yang
dikumpulkan besar menunjukkan
misoprostol efektif dalam mencegah
lambung (74%) dan ulkus duodenum (53%)
dibandingkan dengan plasebo. 10
Sayangnya, kegunaan klinis misoprostol
dibatasi sebagian besar oleh merugikan
gastrointestinal efek seperti kram, sakit perut
dan diare, menjadikannya pilihan obat lini
ketiga.
KESIMPULAN
NSAID merupakan obat yang
digunakan dalam pengobatan nyeri dan
inflamasi. Obat yang termasuk dalam
NSAID diantaranya aspirin, antalgin,
ibuprofen, asam mefenamat dan diklofenak.
Ulkus peptikum adalah penyakit akibat
gangguan pada saluran gastrointestinal atas
yang disebabkan sekresi asam dan pepsin
yang berlebihan oleh mukosa lambung. Ada
dua faktor resiko utama untuk penyakit
ulkus peptikum yaitu Helicobacter pyloridan
obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID).
NSAID dapat berkontribusi pada
ulcerogenesis dengan beberapa mekanisme yaitu
iritasi topical pada mukosa, supresi sintesis
prostaglandin, dan efek pada mikrosirlukasi.
Strategi yang dapat dilakukan untuk
meminimalkan toksisitas gastrointestinal dari
NSAID yaitu diperlukan kehati-hatian untuk
meminimalkan efek merugikan yang diketahui
dari NSAID. Sebelum meresepkan, riwayat
medis perlu ditinjau kembali untuk menilai
risiko toksisitas gastrointestinal. Pertimbangan
perlu diberikan pada pilihan NSAID dan durasi
terapi. Pasien perlu diberi tahu dan sadar potensi
efek samping yang serius.
DAFTAR PUSTAKA
1. Drini, M. (2017). Peptic ulcer disease and
non-steroidal anti-inflammatory
drugs. Australian prescriber, 40(3), 91.
2. Lanza, F. L., Chan, F. K., & Quigley, E. M.
(2009). Guidelines for prevention of
NSAID-related ulcer complications. The
American journal of
gastroenterology, 104(3), 728.
3. Silverstein, F. E., Faich, G., Goldstein, J. L.,
Simon, L. S., Pincus, T., Whelton, A., ... &
Burr, A. M. (2000). Gastrointestinal toxicity
with celecoxib vs nonsteroidal anti-
inflammatory drugs for osteoarthritis and
rheumatoid arthritis: the CLASS study: a
randomized controlled trial. Jama, 284(10),
1247-1255.
4. Wallace, J. L. (2000). How do NSAIDs
cause ulcer disease?. Best Practice &
Research Clinical Gastroenterology, 14(1),
147-159.