diperparah oleh hasil survei telepon yang
51
BAB
Analgesik Nonopioid: Obat
Antiinflamasi Nonsteroid,
Cyclooxygenase-2
Inhibitors, dan
Acetaminophen
Bryan S. Williams, MD, MPH
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) pertama
kali dikembangkan pada akhir abad ke-19,
ketika asam salisilat diformulasikan oleh Kolbe
dan rekannya, dan mengarah pada pendirian
Perusahaan Kimia Heyden. Pada tahun 1897
Felix Hoffman dan Arthur Eichengrün
mengembangkan asetil
asam salisilat (ASA), bentuk asetat dari asam
salisilat. Molekul baru ini, "Aspirin", telah
dipatenkan oleh Bayer Corporation dan
menjadi obat yang paling banyak digunakan di
dunia.1 Kelas awal NSAID adalah salisilat (obat
mirip aspirin), yang telah digunakan untuk
mengobati kondisi nyeri selama ribuan tahun,
dengan papirus Ebers merekomendasikan
penerapan rebusan daun myrtle kering ke perut
dan punggung untuk mengeluarkan nyeri
rematik dari rahim. Di Yunani kuno, Hip
pocrates merekomendasikan jus pohon poplar
untuk mengobati penyakit mata dan kulit pohon
willow untuk menghilangkan rasa sakit saat
melahirkan dan menurunkan demam. NSAID
adalah salah satu obat tertua dan paling
sukses yang dikenal dalam pengobatan
modern dalam pengobatan demam, nyeri, dan
pembengkakan. Setiap tahun, lebih dari 111
juta resep ditulis untuk NSAID di Amerika
Serikat, terhitung sekitar 60% dari pasar
analgesik over-the-counter (OTC) AS.2 Di
Amerika Serikat diperkirakan lebih dari 30 juta
orang menggunakan NSAID setiap hari. Sekitar
43 juta singa dewasa (19,0%) adalah
pengguna aspirin biasa (mengonsumsi aspi
rin setidaknya 3 kali per minggu selama lebih
dari 3 bulan) dan lebih dari 29 juta orang
dewasa (12,1%) adalah pengguna rutin NSAID.
Dibandingkan dengan tahun 2005, ketika
12,1% adalah pengguna reguler aspirin dan
9,1% adalah pengguna reguler NSAID. Ini
adalah peningkatan keseluruhan sebesar 57%
pada penggunaan aspirin dan 41% pada
penggunaan NSAID.3 Volume penggunaan ini
dan peningkatan rep
membenci kekhawatiran substansial, yang
menunjukkan bahwa hingga 26% pengguna
NSAID nonprescription menggunakan lebih dari
dosis yang direkomendasikan.4
NSAID adalah kelompok beragam senyawa
dengan aktivitas anal gesik, antipiretik, dan
antiinflamasi. Pada tahun 1971 mekanisme
molekuler yang bertanggung jawab untuk
aktivitas NSAID ditemukan ketika John Vane
mendemonstrasikan bahwa ASA dan NSAID
lainnya menghambat aktivitas enzim
siklooksigen ase (COX) yang bertanggung
jawab untuk mengubah asam ara chidonic
menjadi prostanoid.5 NSAID prototipikal,
aspirin, sebagian besar telah digantikan oleh
NSAID yang lebih baru. Kelas obat-obatan ini
mengandung senyawa yang seringkali
beragam secara kimia tetapi dikelompokkan
bersama berdasarkan tindakan terapeutiknya.
Banyak NSAID yang digunakan saat ini
tersedia sebagai produk over-the-counter
(OTC), dengan lebih dari 14 juta pasien
menggunakan NSAID untuk menghilangkan
gejala yang terkait dengan artritis saja.
MEKANISME AKSI
Prostaglandin penting dalam pengaturan dan
pembentukan respon inflamasi, tetapi juga
penting dalam pengaturan agregasi trombosit,
induksi nyeri dan demam, pengaturan perfusi
pembuluh darah, dan banyak proses lainnya.6
Kegiatan dan interaksi yang kompleks ini
meningkatkan berbagai proses fisiologis dan
patologis yang beragam, dan seringkali
berlawanan, termasuk induksi dan resolusi
respons inflamasi, perlindungan dan kerusakan
pada mukosa gastrointestinal (GI), peningkatan
dan penghambatan pembekuan darah dan
aterosklerosis, dan kontrol ginjal terhadap
tekanan darah dan penyakit ginjal.7–9
Biosintesis mereka meningkat secara signifikan
pada jaringan yang meradang, dan
berkontribusi pada perkembangan tanda-tanda
kardinal peradangan akut.10
Mekanisme kerja NSAID adalah
penghambatan produksi prostanoid dari asam
arakidonat dengan asetilasi COX reversibel
atau ireversibel.Gambar 51.1). COX hadir
dalam setidaknya dua isoform (COX-1 dan
COX-2) dan tersebar di seluruh tubuh.11 COX-1
diperlukan untuk fungsi normal dan ditemukan
di sebagian besar tipe sel, media
Memproduksi prostaglandin, yang penting
dalam proses homeostatis di lambung
(perlindungan lambung), paru-paru, dan ginjal
dan dalam agregasi platelet. Penghambatan
isoform COX-1 mungkin bertanggung jawab
atas efek samping (AE) terkait dengan NSAID
nonselektif.12,13 Ini adalah isoform COX-2 yang
 diinduksi oleh rangsangan proinflamasi dan
sitokin, menyebabkan demam, peradangan,
dan nyeri; dengan demikian target antipiresis,
antiinflamasi, dan analgesia oleh NSAID.11
COX-2, meskipun merupakan isoform yang
dapat diinduksi, diekspresikan dalam kondisi
normal di sejumlah jaringan, yang mungkin
meliputi otak, testis, dan ginjal. Dalam keadaan
inflamasi, COX-2 diekspresikan dalam
makrofag dan sel lain yang menyebarkan
proses inflamasi.14 Rasa sakit yang terkait
dengan peradangan dan produksi
prostaglandin dihasilkan dari produksi
prostanoid di jaringan tubuh yang meradang;
peka ini
ujung saraf, menyebabkan sensasi nyeri.15
Penelitian menunjukkan bahwa NSAID,
awalnya dianggap hanya memiliki
penghambatan produksi prostaglandin perifer,
memiliki mekanisme aksi perifer dan
sentral.16–18 Secara perifer, prostaglandin
berkontribusi terhadap hiperalgesia dengan
mensensitisasi ujung saraf sensorik nosiseptif
ke mediator lain (seperti histamin dan
bradikinin) dan dengan mensensitisasi reseptor
noci untuk merespons rangsangan
nonnociceptive (misalnya, sentuhan).16,19
Peradangan perifer, sebagai akibat dari cedera
jaringan, menghasilkan pelepasan mediasi
inflamasi, menginduksi peningkatan
substansial dalam COX-2 dan ekspresi sintase
prostaglandin.

457
458BAGIAN VIFarmakologi dan Modalitas Farmakologis
Epoksida

Kerusakan membran sel Fosfolipase A2

Trauma

Asam arakidonat Siklooksigenase (COX-1

dan COX-2)

COX-1 COX-2
-Pokok -Inducible
Leukotrien Isoprostan - Mukosa - Nyeri peradangan
gastrointestinal
NSAID -Fungsi ginjal
(lokasi aksi) -Pembekuan

Prostasiklin
(endotelium)

PGE, PGD, PGF

Tromboksan (nyeri, gastrointestinal, ginjal)
(agregasi trombosit) NSAID non-selektif

Prostaglandin NSAID selektif COX-2

ARA. 51.1 Tempat kerja obat antiinflamasi nonsteroid

(NSAID).COX-1,Siklooksigenase-1;COX-2,siklooksigenase-2;PGD,prostaglandin
D;PGE,prostaglandin E;PGF,prostaglandin F.
dalam sistem saraf pusat. Secara sentral, prostaglandin
diakui memiliki tindakan langsung pada tingkat
nosisepsi yang meningkatkan sumsum tulang belakang,
terutama terminal neuron sensorik di tanduk dorsal.20
Baik COX-1 dan COX-2 diekspresikan secara konstitutif
di ganglia akar dorsal dan dor tulang belakang
sal dan materi abu-abu ventral, tetapi penghambatan
COX-2 dan bukan COX-1 mengurangi hiperalgesia.21
Selain itu, proinflam matory cytokine interleukin-1beta
(IL-1β) memainkan peran utama dalam menginduksi
COX-2 dalam sel inflamasi lokal dengan mengaktifkan
faktor transkripsi NF-κB. Pada sistem saraf pusat (SSP)
IL-1β menyebabkan peningkatan produksi COX-2 dan
prostaglandin E2 (PGE2), menghasilkan hiperalgesia,
tetapi ini bukan akibat aktivitas saraf yang timbul dari
serat sensorik yang menginervasi jaringan yang
meradang atau IL-1β sistemik dalam plasma.22
Peradangan perifer mungkin menghasilkan molekul
sinyal lain yang memasuki sirkulasi, melintasi
penghalang darah-otak, dan bertindak untuk
meningkatkan IL-lβ, yang mengarah ke ekspresi COX-2
di neuron dan sel nonneuronal di berbagai area
sumsum tulang belakang.22,23 Bukti menunjukkan
bahwa interleukin 6 (IL-6) memicu pembentukan IL-1β
di SSP, yang pada gilirannya menyebabkan
peningkatan produksi COX-2 dan PGE2.22
Efek analgesik NSAID terutama disebabkan oleh
penghambatan isoform COX-2. Secara struktural,
NSAID berbeda dalam kemampuan intrinsiknya untuk
menghambat COX-1 dan COX-2, dengan NSAID
individu cenderung lebih selektif untuk satu enzim COX
daripada yang lain.24 Penghambatan dua isoform COX
oleh NSAID dapat dinilai dengan perhitungan
konsentrasi obat yang menyebabkan penghambatan
) dari COX-2 dan COX-1 dan menyatakan dua
50% (IC50
val
ues sebagai rasio. Rasio 1,0 menunjukkan NSAID
nonselektif, sedangkan rasio kurang dari 1 dianggap
lebih selektif
COX-1. NSAID dengan rasio selektivitas COX lebih
besar dari 1 dianggap sebagai penghambat COX-2
yang lebih kuat. NSAID digunakan secara terapeutik
pada dosis yang menghasilkan lebih dari 50%
pengurangan pembentukan prostanoid, dan konsentrasi
plasma terapeutik analgesik berkorelasi langsung
dengan IC80.25 Membandingkan IC COX-2 dan COX-150
BAB 51Analgesik Nonopioid: Obat Antiinflamasi Nonsteroid, Penghambat Siklooksigenase-2, dan
nilai-nilai sebagai rasio memberikan perkiraan
selektivitas NSAID tetapi tidak menunjukkan rasio
sebenarnya dari penghambatan COX-2 terhadap
COX-1 yang dicapai in vivo pada dosis NSAID yang
biasa diresepkan.24 Perbandingan potensi NSAID
terhadap COX-1 dan COX-2 di IC80 nilai karena itu
nilai COX-2 inhibi
tampak lebih tepat.13 Bahkan, IC80 tion
dari 22 inhibitor COX yang berbeda telah ditemukan
berkorelasi langsung dengan konsentrasi plasma
analgesik / antiinflamasi dari inhibitor COX yang
berbeda.26
FARMAKOKINETIK
Variabel farmakokinetik seperti penyerapan, distribusi,
metabolisme (biotransformasi), dan eliminasi, bersama
dengan dosis yang diberikan dapat berkontribusi pada
konsentrasi plasma yang dicapai setelah pemberian
obat. Variabel-variabel ini dianggap sebagai penentu
sentral dari respon terapeutik dan efek samping yang
terkait dengan pemberian NSAID.26 NSAID paling
sering diberikan secara enteral, tetapi persiapan
intravena (IV), intramuskular (IM), rektal, intraokular,
dan topikal tersedia. Secara umum, penghambat COX
adalah obat asam lemah yang larut dalam lemak yang
berikatan secara ekstensif dengan protein plasma,
dengan albumin sebagai protein pengikat utama.25
NSAID terdiri dari kelompok senyawa heterogen dalam
beberapa kelas kimia (Tabel 51.1). Keanekaragaman
kimia ini menghasilkan kisaran yang luas

Asetaminofen459TABEL 51.1Karakteristik Kimia dan Dosis Obat Antiinflamasi Nonsteroid dan Asetaminofen

Nama Obat (Generik). Nama Hak Milik Rentang Dosis Dewasa

Komentar Jadwal Dosis
(Perdagangan). 24 Jam Biasa
t½ (h) Persen Protein Dosis Harian Dewasa dan
Salisilat Frekuensi
Melompat (%)

Aspirin Multiple 2–3 ∼90 2.4–4 g 600–1500 mg qid Inhibitor permanen

lainnya siklooksigenase, kardioprotektif, agulants, terkait dengan Reye syn
Buffer / enterik
hati-hati bila digunakan dalam drome pada anak-anak
Bayer, Bufferin, Ecotrin, banyak 2,4–4 g 600–1500 mg qid
kombinasi dengan antico
Turunan Asam Propionat
Naproxen Naprosyn, lainnya 14 99 750 mg–1,0 g 250, 375,
penawaran
500 mg
—
Natrium naproxen
Aleve, Anaprox 14 99 550–1100 mg 275–550 mg tawaran
lainnya (radang 3200 mg formulasi par enteral
6 99 1,2–2,4 g (nyeri) tion) qid qid
Ibuprofen Motrin, Advil,
2,4–3,2 g 200–800 mg Maksimum Tersedia tanpa resep,

Caldolor Parenteral ∼2 99 3,2 g 400–800 mg Setiap 6 jam Ketoprofen Orudis, Oruvail 2–4 99 225 mg 50–75 mg
qid Oxaprozin Daypro 40–60 99 1,2 g 1,2 g Sekali sehariTurunan Asam Asetat
Diklofenak Voltaren 1–2 99 150–200 mg 50 mg 75 mg formulasi
bid-qid Terakumulasi dalam cairan botol sino, multipel
 mgmisoprostol melebihi 800 bid-qid Gastroprotektif,
Diklofenak/ misopro
mg kontraindikasi pada
meja
50 mg/200 μg 75 mg/200 μg kehamilan
Arthrotec 1–2 99 150–200 jangan
99 32 g 2–4 g qid Penurunan penyerapan sistemik
12 99 360 mg 1 patch (180 mg) bid Penurunan penyerapan sistemik
Gel Voltaren (1%)
Patch Flector patch (1,3%)
Etodolac Lodine 7 99 400–1000 mg 200–300 mg bid, tid 15–20 mg/kg per 24 jam
>5 hari total
Indometasin Indosin Indosin SR,
qid Batasi durasi penggunaan (<5 hari), may
banyak Ketorolac Toradol 4–6 99 Oral tidak >40
mg/hari mengendapkan ginjal
yang lain
Parenteral kegagalan pada lansia
∼4 90 <200 mg 25–50 mg SR: 75 mg;
30–60 mg, atau hipovolemik
jarang >150 mg
pasien, efektif
tawaran atau tid Penggunaan terbatas karena lalu 15–30
mg dalam merawat postop
efek samping yang tinggi
Oral: 10 mg q6h untuk tidak rasa sakit yang ratif
profil pada lansia
Nabumetone Relafen 24 99 1,0–1,5 g 500–750 mg bid Prodrug gastroprotektif yaitu
diubah menjadi
molekul aktif
Lanjutan
460BAGIAN VIFarmakologi dan Modalitas Farmakologis

TABEL 51.1Karakteristik Kimia dan Dosis Obat Antiinflamasi Nonsteroid dan Asetaminofen—lanjutan
(Perdagangan). Melompat (%) 24 Jam Biasa Frekuensi
Nama Obat (Generik). t½ (h) Persen Protein Rentang Dosis Dewasa Dosis Harian Dewasa dan
Nama Hak Milik Komentar Jadwal Dosis

Turunan Asam Antranilat

Asam mefenamat Ponstel 3–4 99 1,0 g 250 mg qid Batasi durasi penggunaan <7 hari

oxicam

Meloxicam Mobic 15–20 99 7,5–15 mg 7,5 mg

(OA) 15 mg (RA)
Parasetamol
Coxib (COX-2–NSAID Selektif) Tylenol, lainnya 2 20–50 2–4 g 325–650 mg
nyeri q4h
650 mg–1 g
Turunan Anilin
penawaran qid
Celecoxib Celebrex 6–12 97 200 mg 100–200 qd Hepatotoksisitas pada banyak obat
mg 400 mg—akut kombinasi; oleh karena itu diperlukan
pendidikan pasien
Sekali sehari atau tawaran
Selektivitas COX-2 pada dosis 7,5 mg

Gastroprotektif
Oh,Osteoartritis;DA,radang sendi;SR,rilis berkelanjutan.
dari karakteristik farmakokinetik. Meskipun ada banyak
perbedaan dalam kinetika NSAID, mereka memiliki
beberapa sifat umum yang sama. Semua kecuali satu
dari NSAID adalah asam organik lemah seperti yang
diberikan; pengecualian, nabumetone, adalah prodrug
keton yang dimetabolisme menjadi obat aktif asam.27
Ada berbagai klasifikasi NSAID termasuk struktur kimia
(misalnya, asam salisilat, asam asetat), t1/2
digambarkan dengan waktu paruh yang lebih pendek
(<6 jam) atau lebih lama (>10 jam) dan mengikuti
perkembangan selektif Penghambat COX-2, klasifikasi
ke dalam NSAID tradisional (tNSAID) NSAID selektif
COX-2. NSAID tradisional menghambat COX-1 dan
COX 2, dan NSAID selektif COX-2 secara istimewa
menghambat COX-2.28 Awalnya, hanya "coxib"
(misalnya, celecoxib) yang dianggap sebagai NSAID
selektif COX-2 tetapi penggunaan uji darah yang
menilai aktivitas COX-1, tromboksan, aktivitas COX-2,
dan prostaglandin dapat meningkatkan derajat
selektivitas untuk COX-2. dinyatakan dalam konsentrasi
penghambatan (IC50) rasio untuk COX-1/COX-2. IC
tersebut di atas50 adalah sarana untuk membandingkan
potensi NSAID; namun, lebih dari 50% inhibisi
diperlukan untuk mencapai analge sia. Telah
ditunjukkan bahwa 80% penghambatan (IC80)
berkorelasi dengan kadar plasma yang menghasilkan
mungkin
analgesia yang relevan secara klinis dan IC80
 merupakan ukuran selektif yang lebih baik 13,25,29
ini.
memperkirakan rasio penghambatan yang sebenarnya
COX-2 menjadi COX-1 dicapai in vivo pada dosis
NSAID yang biasa diresepkan (Gambar 51.2).
ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN
ELIMINASI
Penyerapan
Sebagian besar NSAID cepat diserap setelah konsumsi
oral, dan konsentrasi plasma puncak biasanya tercapai
penurunan toksisitas lokal langsung di saluran GI, tetapi
IC80
parenteral ketorolac trometh amine, misalnya, tidak
menurunkan risiko efek samping terkait dengan
penghambatan COX-1. Beberapa NSAID dapat
diformulasikan atau digabungkan untuk pengiriman
transdermal. NSAID topikal ini diklaim memiliki
keuntungan memberikan tindakan lokal tanpa AE
sistemik. Obat-obatan ini, seperti diklofenak dalam
tambalan transdermal, gel dan larutan topikal,
diformulasikan untuk melintasi kulit untuk mencapai
sendi dan otot yang berdekatan dan di sana
memberikan aktivitas terapeutik.

Distribusi
Sebagian besar NSAID bersifat asam lemah, sangat
terikat dengan protein plasma (albumin), dan lipofilik.
dalam waktu 2–4 jam. Kehadiran makanan cenderung PH yang relatif rendah dari sebagian besar NSAID
menunda penyerapan tanpa mempengaruhi konsentrasi menentukan distribusinya karena terionisasi pada pH
puncak. Antac id, biasanya diresepkan untuk pasien fisiologis. Di daerah dengan nilai pH ekstraseluler
dengan terapi NSAID, bervariasi menunda tetapi jarang asam, NSAID dapat menumpuk (jaringan yang
mengurangi penyerapan. Sebagian besar studi interaksi meradang, saluran GI, ginjal). NSAID dapat
yang dilakukan dengan inhibitor pompa proton (PPI) diklasifikasikan sebagai asam atau non-asam
menunjukkan bahwa perubahan yang relevan dalam berdasarkan struktur kimianya, dan keasaman obat
28
kinetika NSAID tidak mungkin terjadi. Ketorolak, dapat berpengaruh pada distribusinya. NSAID dengan
parasetamol, diklofenak, dan ibuprofen adalah kelompok fungsional asam (misalnya, diklofenak,
beberapa NSAID yang disetujui untuk pemberian ibuprofen, ketoprofen) dan dengan pengikatan protein
parenteral, tetapi sebagian besar NSAID tidak tersedia tingkat tinggi telah terbukti terakumulasi secara selektif
dalam bentuk parenteral di Amerika Serikat. Pemberian dan bertahan di tempat peradangan, sedangkan
parenteral mungkin memiliki keuntungan dari nonacidic
BAB 51Analgesik Nonopioid: Obat Antiinflamasi Nonsteroid, Penghambat Siklooksigenase-2, dan Asetaminofen461

4
Y

t
saya
c

di dalam
saya
sebuah
t
l

c
Itu

XO
C/

XO
C
,

Itu
dia

sebuah

DI SANA[

Pergilah
L

0
−1−2−3−4

b saya

Itu

sebuah

r
saya

di dalam

L
b saya

Itu

dan

fo

R
b saya

Itu

dan

Itu

tE
b saya

Itu

dan

dl

sebuah

DI DALAM
c

sebuah
dia
d

Itu

tE
m

sebuah

ix
Itu

itu

M
b saya

Itu

dan

itu

C
ca

dan

Itu

Indo
m

sebuah

ix
Itu

r
aku p
dan

sebuah

ly
c
itu

sebuah

sebuah

N
c saya

di dalam

menjadi

N
c

sebuah

r
panggilan

Itu

DARI
n

dan
f

Itu

setelah
n

dan

F
dan

Itu

yp

SEBUAH
n

dan
f

Itu

di dalam

dengan
dan saya

itu

Itu

T
n

dan

Itu

dengan baik

N
n

saya

r
saya

ps

SEBUAH
dan saya

sebuah

ht

dan

Itu

Saya
n

dan
f

Itu

Itu

dan

K
n

dan
f

Itu

bisa

S
n

dan
f

Itu

pi

br

di dalam

lF
ot

Saya
dan

dan

XO
C

adalah
sebuah

dan

Saya

t
saya

di dalam

dia

dan

dan

XO
C

adalah
sebuah

dan

Saya

ARA. 51.2 Selektivitas siklooksigenase. (Diadaptasi dengan izin dari Warner TD, Mitchell JA:
Selektivitas COX-2 saja tidak menentukan risiko kardiovaskular yang terkait dengan obat
antiinflamasi nonsteroid.Lanset.371(9608):270-273, 2008.)
 Amerika Serikat.Tabel 51.1memberikan informasi
tentang kelas kimia, data farmakologis, dan dosis terapi.
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah
NSAID (misalnya, acetaminophen, celecoxib, rofecoxib)
memperkuat peringatan label yang ada bahwa semua
cenderung didistribusikan secara homogen ke seluruh
NSAID nonaspirin memiliki peningkatan risiko serangan
tubuh.7 Pengikatan protein tinggi (≥90%) dari NSAID
jantung atau stroke. Berikut ini termasuk perwakilan
memiliki relevansi khusus pada populasi lansia. Lansia terpilih dari kelas NSAID yang berbeda.
cenderung mengalami penurunan konsentrasi albumin 462BAGIAN VIFarmakologi dan Modalitas Farmakologis
serum, menghasilkan fraksi bebas NSAID yang lebih
tinggi dalam darah. Meskipun peningkatan fraksi bebas
tersebut dapat meningkatkan efikasi, mereka juga dapat salisilat
meningkatkan toksisitas.30 Kondisi yang mengubah Aspirin:Ini adalah salisilat yang paling umum. Ini
konsentrasi protein plasma dapat mengakibatkan adalah turunan ester dari asam salisilat dengan khasiat
peningkatan fraksi obat bebas dengan potensi efek obat yang mirip dengan asam salisilat tanpa memiliki
toksik. NSAID yang terikat protein tinggi memiliki rasa pahit atau menghasilkan iritasi GI yang signifikan.
potensi untuk menggantikan obat lain (misalnya, Aspirin secara kompetitif dan ireversibel menghambat
warfarin) jika bersaing untuk tempat pengikatan yang aktivitas COX. Ini adalah perbedaan penting dari semua
sama, menghasilkan peningkatan konsentrasi plasma NSAID karena durasi efek aspirin terkait dengan tingkat
dari molekul yang dipindahkan.28 pergantian COX di jaringan target yang berbeda. Durasi
efek NSAID nonaspirin, yang secara kompetitif
menghambat situs aktif enzim COX, berhubungan lebih
Eliminasi langsung dengan perjalanan waktu disposisi obat.33
Jalur metabolisme utama untuk eliminasi NSAID adalah Pentingnya pergantian enzim dalam menghilangkan
oksidasi atau konjugasi hati. Sistem cyto chrome P450 aksi aspirin paling menonjol pada trombosit, yang,
(CYP) adalah katalis enzimatik untuk NSAID karena anukleat, memiliki kapasitas yang sangat
biotransformasi oksidatif; transformasi bio hati diikuti terbatas untuk sintesis protein. Dengan demikian
oleh ekskresi ginjal adalah rute utama eliminasi penghambatan pelat ini membiarkan COX-1 bertahan
sebagian besar NSAID.28 NSAID mungkin memiliki seumur hidup trombosit. Aspirin secara ireversibel akan
metabolit aktif yang mengubah waktu paruhnya, karena memblokir dan menghentikan produksi tromboksan A2
metabolit aktif mungkin ada atau metab olit adalah ), sehingga menghambat agregasi
(TXA2
bentuk aktif ketika dibebaskan dari prodrug. Juga,
trombosit
eliminasi NSAID dapat menentukan frekuensi selama siklus hidup trombosit dan menjadikan
pemberian dosis, karena waktu paruh eliminasi plasma aspirin sebagai agen pelindung kardiovaskular (CV).
NSAID sangat bervariasi dari 0,25 hingga 70 jam.31 Salisilat juga menggantikan NSAID lain, seperti
NSAID asam naproxen dan phen ylbutazone, dari tempat pengikatan
dengan waktu paruh plasma pendek (misalnya, plasma, sehingga meningkatkan konsentrasi bebas
diklofenak, ibuprofen, ketoprofen) dapat dikaitkan obat tersebut dan meningkatkan risiko toksisitas.30
dengan manfaat tolerabilitas dibandingkan dengan obat Sebagai catatan, salisilat telah dikaitkan dengan
dengan waktu paruh plasma panjang karena sindrom Reye, kelainan pediatrik yang berpotensi
pembersihannya yang cepat dari plasma dan nontar mematikan yang menyebabkan kejang dan koma. Oleh
mendapatkan jaringan, memungkinkan pemulihan karena itu salisilat harus dihindari pada anak-anak
aktivitas COX di jaringan lain (misalnya, produksi dengan penyakit virus dan demam terkait.
prostanoid vasoprotektif oleh COX-2 endotel) bahkan Aspirin memiliki tiga rentang dosis terapeutik: Kisaran
ketika obat terus secara aktif menghambat COX-2 di rendah (<300 mg/hari) efektif dalam mengurangi
tempat peradangan.7 Waktu paruh eliminasi plasma agregasi platelet, dosis sedang (300–2400 mg/hari)
NSAID sangat bervariasi, dari 1 hingga 4 jam memiliki efek antipiretik dan analgesik, dan dosis tinggi
(ibuprofen, diklof enac) hingga lebih dari 12 jam (2400–4000 mg). / hari) digunakan untuk efek
(piroksikam, naproxen, dan meloksikam). Obat dengan antiinflamasi.34 Dosis aspirin harian maksimum yang
waktu paruh pendek memiliki onset kerja yang cepat direkomendasikan untuk orang dewasa dan anak-anak
dan durasi kerja yang singkat. Obat dengan waktu di atas usia 12 tahun adalah 4 g. Meskipun aspirin
paruh yang panjang atau yang diformulasikan untuk dianggap sebagai standar yang harus dibandingkan
pelepasan berkelanjutan mungkin memiliki durasi kerja dengan obat lain untuk pengobatan rheumatoid arthritis,
yang lebih lama tetapi juga dapat dikaitkan dengan banyak dokter mendukung penggunaan NSAID lain
peningkatan efek samping, seperti gastropati terkait yang dianggap memiliki tolerabilitas GI yang lebih
NSAID.32 baik.28
Ada NSAID salisilat lainnya; ini termasuk tetapi tidak
PENGOBATAN KHUSUS terbatas pada diflunisal, kolin magnesium trisalisilat,
dan salsalat.
Ada beberapa NSAID yang tersedia di Amerika Serikat
dan bahkan lebih banyak lagi yang tersedia di luar

ASAM PROPRIONAT
Turunan asam propionat adalah inhibitor COX
nonselektif tradisional. Kelas ini termasuk ibuprofen,
ketopro fen, naproxen, dan oxaprozin.
Ibuprofen:Ibuprofen adalah salah satu NSAID yang
paling banyak digunakan dan salah satu yang pertama
tersedia tanpa resep (≤200 mg). Ini cepat diserap dari
saluran GI bagian atas dengan kadar plasma puncak
dicapai sekitar 1-2 jam setelah pemberian. Ibuprofen
sangat terikat dengan protein plasma dan diperkirakan
memiliki volume distribusi 0,14 L/kg. Ibuprofen terutama
dimetabolisme di hati (90%) dengan kurang dari 10%
diekskresikan tidak berubah dalam urin dan empedu.
Waktu paruh kira-kira 2 jam (2 ± ½ jam); kurangnya
metabolit aktif, ketersediaan OTC, dan potensi
toksisitas rendah
mendukung penggunaan ibuprofen pada kondisi
demam dan nyeri ringan hingga sedang. Sebagai
NSAID asam dengan pengikatan protein tinggi,
persistensinya dalam cairan sinovial lebih dari dalam
plasma memungkinkan aktivitas antiinflamasi dan
analgesik yang berkelanjutan setelah kadar plasma
menurun. Ibuprofen dan
dosis 1200-2400 mg/hari memiliki efek analgesik yang
dominan untuk kondisi nyeri ringan hingga sedang,
dengan dosis 3200 mg/hari direkomendasikan hanya di
bawah perawatan lanjutan profesional klinis. Bahkan
pada dosis antiinflamasi lebih dari 1600 mg/hari, efek
samping ginjal hampir tidak termasuk
ditemui secara aktif pada pasien dengan volume
intravaskular rendah dan curah jantung rendah,
terutama pada orang tua.35 Efektivitas ibuprofen telah
dibuktikan dalam pengobatan sakit kepala dan migrain,
nyeri haid, dan nyeri akut pasca operasi.36–38 Ibuprofen
tersedia dalam bentuk OTC, dengan resep, dan dalam
kombinasi dengan obat opioid, dekongestan, dan
antihistamin. Sebagai formulasi enteral par, telah
menunjukkan kemanjuran dalam pengurangan nyeri
pasca operasi dalam beberapa studi.39 Ibuprofen,
konsisten dengan NSAID lainnya, memiliki peringatan
kotak dari FDA untuk peningkatan risiko kejadian
trombotik CV yang serius, infark miokard, dan stroke.
Naproxen:Naproxen adalah NSAID tanpa resep
yang pertama kali tersedia sebagai obat resep saja
tetapi sekarang telah tersedia OTC. Namun, tablet
BAB 51Analgesik Nonopioid: Obat Antiinflamasi Nonsteroid, Penghambat Siklooksigenase-2, dan Asetaminofen463
Dosis maksimum adalah 300 mg/hari kapsul lepas
segera atau 200 mg/hari kapsul lepas lambat.
Ketoprofen memiliki waktu paruh yang relatif singkat,
berpotensi meminimalkan aktivitas pada COX-2,
memungkinkan pemulihan COX-2
sangat; namun, ketoprofen dikaitkan dengan
peningkatan efek samping (misalnya, gastropati
ringan).28 Meski tidak disetujui oleh FDA untuk
pelepasan terkontrol (Naprelan) hanya tersedia dengan
resep dokter. Naproxen sepenuhnya diserap setelah
pemberian enteral dan memiliki waktu paruh 14 jam.
Konsentrasi puncak dalam plasma terjadi dalam 2-4
jam dan agak lebih cepat setelah pemberian naproxen
sodium. Ini sepenuhnya diserap setelah pemberian
enteral dan memiliki waktu paruh 14 jam, tetapi kadar
serum yang stabil membutuhkan lebih dari 48 jam.
Naproxen memiliki volume distribusi 0,16 L/kg. Pada
tingkat terapeutik, naproxen lebih dari 99% albumin
terikat, tetapi ini dapat meningkat pada orang tua
sehubungan dengan penurunan fungsi ginjal.28
Naproxen telah diformulasikan dalam kombinasi,
termasuk kombinasi dosis tetap sumatriptan/naproxen
sodium (Treximet), disetujui untuk pengobatan akut
sakit kepala tipe migrain.40 Berbeda dengan tNSAID
lainnya, naproxen telah terbukti tidak terkait dengan
peningkatan risiko kejadian vaskular utama. Sebuah
meta-analisis lebih dari 600 uji klinis yang terdiri dari
lebih dari 300.000 peserta mengungkapkan risiko
terkait dosis kejadian kardiovaskular utama dengan
NSAID (tNSAID dan coxib) tetapi tidak dengan
naproxen.24,41Sebuah studi yang sedang berlangsung
(penyelesaian 2016), Studi Evaluasi Acak Prospektif
Keselamatan Terpadu Celecoxib versus Ibuprofen atau
Naproxen (PRECISION), akan memberikan data lebih
lanjut tentang
keamanan CV paratif dari celecoxib, ibuprofen, dan
naproxen.Ketoprofen:Sifat farmakologis keto profen
mirip dengan turunan asam propionat lainnya,
walaupun formulasi yang berbeda berbeda dalam
karakteristik pelepasannya. Kadar plasma puncak
dicapai sekitar 1-2 jam setelah pemberian oral, dengan
waktu paruh sekitar 2 jam. Ketoprofen memiliki
pengikatan protein plasma yang tinggi (98%–99%) dan
perkiraan volume distribusi 0,11 L/kg. Ketoprofen
terkonjugasi dengan asam glukuronat di hati, dan
konjugatnya diekskresikan dalam urin. Bagian asam
glukuronat dapat diubah kembali menjadi senyawa
induk. Dengan demikian metabolit berfungsi sebagai
reservoir potensial untuk obat induk, yang mungkin
penting pada orang dengan insufisiensi ginjal.
Ketoprofen tersedia dengan resep dalam beberapa
formulasi dosis (yaitu, pelepasan segera dan pelepasan
yang diperpanjang). Dosis awal ketoprofen yang biasa
adalah 50 atau 75 mg dengan kapsul lepas segera
diberikan setiap 6-8 jam atau 200 mg dengan kapsul
lepas lambat diberikan sekali sehari.
penerbitan resep transdermal, keto profen telah
diformulasikan untuk aplikasi transdermal. Aplikasi
topikal memfasilitasi pengurangan konsentrasi
sistematis sementara konsentrasi lokal (tempat aplikasi)
tetap terapeutik. Aplikasi transdermal keto profen telah
memberikan lebih banyak kemanjuran daripada plasebo
dalam mengurangi nyeri pada pasien dengan berbagai
kondisi nyeri jaringan lunak/otot loskeletal.42,43

DERIVATIF ASAM PROPIONAT
LAINNYAFenoprofen, flurbiprofen, dan oksaprozin
adalah turunan asam propionat tambahan. Semua obat
ini kecuali oxaprozin memiliki sifat farmakologis yang
serupa, termasuk waktu untuk mencapai kadar plasma
puncak, pengikatan protein, dan waktu paruh.
Oxaprozin memiliki waktu untuk mencapai konsentrasi
puncak 3–4 jam dan waktu paruh 40–60 jam (lihatTabel
51.1). Oxa prozin berdifusi dengan mudah ke dalam
jaringan sinovial yang meradang setelah pemberian oral
dan mampu menghambat hidrolase anan damide dalam
neuron dan aktivasi NF-kappaB dalam sel inflamasi,
yang sangat penting untuk sintesis mediator
proinflamasi dan histotoksik pada sendi yang
meradang.44–46
DERIVATIF ASAM ASETAT
Turunan asam asetat adalah inhibitor COX nonselektif
tradisional. Kelas ini termasuk diklofenak, etodolak,
ketoro lac, tolmentin, sulindac dan indometasin.
Indometasin:Indometasin adalah inhibitor COX
nonselektif yang kuat yang diperkenalkan pada tahun
1963. Ini digunakan secara luas sebagai obat
antiinflamasi tetapi tidak lagi disukai dengan munculnya
alternatif yang lebih aman. Kecenderungan ke arah AE
indometasin dibandingkan dengan NSAID lain yang
tersedia secara komersial telah membatasi indikasi dan
durasi penggunaannya. Di Amerika Serikat hanya
tersedia dengan prescrip
tion. Indometasin oral memiliki bioavailabilitas yang
sangat baik, dengan konsentrasi puncak terjadi 1-2 jam
setelah pemberian dosis. Indometasin 90% terikat pada
protein plasma dan jaringan. Waktu paruh dalam
plasma bervariasi, mungkin karena siklus enterohepatik,
tetapi rata-rata sekitar 2,5 jam.28 Keluhan yang
berhubungan dengan iritasi GI sering terjadi, termasuk
diare, dan lesi ulseratif merupakan indikasi kontra
penggunaan indometasin. Sebuah meta-analisis dari
280 uji coba terkontrol plasebo dari NSAID
menunjukkan bahwa indo methacin menimbulkan "risiko
menengah" iritasi GI, dengan coxib menimbulkan risiko
yang lebih rendah dan obat-obatan seperti ketorolac
menimbulkan risiko tertinggi.47 Selain gastropati,
indometasin dikaitkan dengan efek samping sistem
saraf pusat, dengan sakit kepala frontal yang parah
terjadi pada 25% -50% pasien yang menggunakan obat
untuk waktu yang lama. Pusing, vertigo, pusing, dan
kebingungan mental juga dapat terjadi.28 Indometasin
tersedia dalam formulasi enteral dan parenteral dan
diindikasikan untuk pengobatan nyeri akut ringan
sampai sedang. Indometasin parenteral memiliki
indikasi penutupan duktus paten persisten
arteriosus, tetapi profil efek sampingnya membatasi
kegunaan lain dari formulasi parenteral.
Etodolak:Etodolac memiliki tingkat selektivitas
COX-2 tertentu, memberikan lebih sedikit iritasi
lambung dibandingkan dengan NSAID lainnya.13,28
Setelah pemberian oral, konsentrasi serum puncak
dicapai dalam waktu 2 jam. Etodolac sangat terikat
dengan protein plasma, dengan perkiraan volume
distribusi 0,4 L/kg. Ini diekskresikan terutama dalam
urin, dan 60% dari dosis pulih dalam 24 jam. Waktu
paruh etodolac adalah 6-8 jam terlepas dari bentuk
sediaan; oleh karena itu ia mencapai kondisi mapan
dengan cepat hanya dengan tingkat akumulasi
sederhana dengan administrasi kronis.48 Etodolac
tersedia dengan resep dokter; dalam tinjauan sembilan
studi (1459 peserta), etodolac menunjukkan kegunaan
sebagai analgesik pada nyeri pasca operasi, dengan
kemanjuran yang mirip dengan parasetamol dosis
tunggal 1000 mg dan celecoxib 200 mg.49 Selain itu,
dalam meredakan nyeri pasca operasi, etodolac
100-200 mg kira-kira setara dengan aspirin 650 mg,
meskipun etodolac memiliki durasi kerja yang lebih
lama.50 Etodolac 600 mg/hari menunjukkan tolerabilitas
gastroduodenal yang jauh lebih baik daripada ibuprofen
(2,4 g/hari), indometasin (200 mg/hari), atau naproxen
(1 g/hari). Tinjauan data keamanan etodolac dari lebih
dari 3000 pasien yang terdaftar dalam uji klinis
double-blind dan open-label dan dari lebih dari 8000
pasien yang memakai etodolac dalam studi
pengawasan pascapemasaran menemukan bahwa
tingkat nyeri perut dan dispepsia serupa dengan
beberapa lainnya. NSAID dan ulserasi GI terjadi pada
kurang dari 0,3% pasien yang memakai etodolac.51,52
Nabumeton:Nabumetone adalah prodrug keton dengan
aktivitas penghambatan COX yang lemah secara in
vitro; in vivo, bagaimanapun, ia mengalami
biotransformasi hati menjadi komponen aktif, asam
6-metoksi-2-naftilasetat (6-MNA), yang merupakan
inhibitor COX-2 yang relatif selektif yang memiliki sifat
antiinflamasi dan analgesik.53 Nabumetone sangat
terikat dengan protein plasma dan diperkirakan memiliki
volume distribusi 0,68 L/kg. Nabumetone diekskresikan
terutama dalam urin dan memiliki waktu paruh sekitar
20-24 jam, mencapai konsentrasi substansial dalam
cairan botol sino.53 Waktu paruh plasma yang panjang
dari 6-MNA dan persistensinya dalam cairan sinovial
memfasilitasi rejimen dosis sekali sehari. Dibandingkan
dengan NSAID lainnya, nabumetone cenderung
menunjukkan kemanjuran54 dan tolerabilitas dalam
pengobatan radang sendi,55,56 tetapi penelitian kurang
dalam pengobatan nyeri pasca operasi akut.57
Nabumetone lebih baik dibandingkan dengan NSAID
lain sehubungan dengan profil AE ginjal dan GI. AE
yang paling sering adalah yang biasa terlihat dengan
penghambat COX; mereka termasuk diare, dispepsia,
sakit kepala, sakit perut, dan mual. Secara umum
dengan inhibitor COX lainnya, nabumetone dapat
meningkatkan risiko GI AE, tetapi penelitian telah
melaporkan insiden yang setara dengan inhibitor
selektif COX-2 lainnya tetapi jauh lebih rendah daripada
inhibitor COX nonselektif. Hal ini disebabkan terutama
oleh sifat kimia non-asam nabu meton tetapi juga
karena profil penghambat COX-1/COX-2-nya.58
Ketorolak:Ketorolac adalah NSAID dengan aktivitas
 pada enzim COX-1 dan COX-2, sehingga menghalangi terapeutiknya jauh lebih lama daripada waktu paruh
produksi prostaglandin. Setelah pemberian oral, plasma 1-2 jam. Diklofenak diberikan sebagai garam
konsentrasi serum puncak dicapai dalam waktu 0,5-1 natrium terdeteksi dalam cairan sinovial hingga 11 jam
jam.59 Ketorolak sangat terikat dengan protein plasma setelah pemberian tablet salut enterik 50 mg dan hingga
dan diperkirakan memiliki volume distribusi 0,28 L/kg. 25 jam setelah pemberian tablet pelepasan lambat 100
5
Ketorolak diekskresikan terutama dalam urin dan mg. Natrium diklofenak, biasanya didistribusikan dalam
memiliki waktu paruh sekitar 5-6 tablet salut enterik, menolak disolusi di lingkungan
464BAGIAN VIFarmakologi dan Modalitas Farmakologis lambung dengan pH rendah, melepaskannya di
duodenum.67 Kalium diklofenak lebih larut dalam air dan
dianggap memberikan pembubaran yang lebih cepat
jam pada subyek sehat. Sejak persetujuannya, ia lebih
dan penyerapan yang lebih cepat dengan tujuan
disukai sebagai agen analgesik yang kuat karena efek
melepaskan obat aktif di perut untuk memungkinkan
antiinflamasinya yang cukup efektif.28 Beberapa studi penyerapan yang cepat dan penghilang rasa sakit yang
telah menyelidiki potensi analgesik ketorolak; pada cepat. Sediaan topikal tersedia dengan tujuan
model hewan, potensi analgesik diperkirakan antara membatasi paparan sistemik, mengurangi AE, tetapi
180 dan 800 kali lipat dari aspirin.59,60 Dibandingkan memberikan analgesia lokal dan pengurangan nyeri.
dengan morfin, ketorolak 30 mg IM telah terbukti setara Secara topikal, diklofenak memiliki penyerapan sistemik
dengan morfin IV 2-4 mg, morfin 12 mg IM, dan total yang jauh lebih kecil (sekitar 3%–5%) daripada
meperidine 100 mg IM.59,61 Ketorolak tersedia untuk produk diklofenak oral dan kurang dari 10% dari Cmaks
pemberian enteral, oftalmik, dan parenteral. Formulasi dicapai setelah pemberian oral.5,68,69 Di sisi lain,
intranasal (Sprix) tersedia untuk digunakan di Amerika konsentrasi diklofenak interstitial dalam jaringan otot
Serikat. Ini mungkin lebih efektif daripada pemberian biasanya lebih tinggi setelah pengobatan topikal
melalui rute oral dalam meningkatkan penyerapan, daripada setelahnya
menghindari efek first-pass, GI AE, dan meningkatkan
kepatuhan pasien.62,63 Telah diamati bahwa nilai
rata-rata untuk pembersihan total tubuh menurun
sekitar 50% dan waktu paruh kira-kira dua kali lipat pemberian oral NSAID.5,68 Formulasi injeksi diklofenak
pada pasien dengan gangguan ginjal dibandingkan telah dikembangkan, dengan Dyloject menerima
64
dengan subyek kontrol yang sehat. Ketorolak dapat persetujuan FDA untuk nyeri sedang, terutama nyeri
memicu atau memperburuk gagal ginjal pada pasien pasca operasi. Diklofenak telah diformulasikan dalam
hipovolemik, orang tua, atau terutama mereka dengan kombinasi dosis tetap termasuk diklofenak natrium
disfungsi ginjal yang mendasarinya. Ketorolak misoprostol (Arthrotec), untuk pasien yang berisiko
direkomendasikan untuk penggunaan terbatas (3-5 tinggi mengalami ulkus lambung yang diinduksi NSAID,
hari). erosi, atau komplikasi serupa.
Diklofenak:Diklofenak diperkenalkan pada tahun
1973 dan telah menjadi NSAID yang paling banyak ASAM ANTRANILAT
diresepkan.5 Ini tersedia dengan resep dalam banyak Asam mefenamat:Asam artranilat, juga dikenal
formulasi (enteral, parenteral, transdermal, dan sebagai asam mef enamat, adalah asam organik
ophthalmic). Ini memiliki selektivitas COX-2 dan lemah. Kadar plasma puncak dicapai dalam 2-4 jam
potensinya melawan COX-2 secara substansial lebih dan waktu paruh eliminasinya kira-kira 2 jam. Lebih dari
besar daripada indometasin, naproxen, atau beberapa 90% dilaporkan terikat dengan albumin; volume
NSAID lainnya; itu mirip dengan celecoxib.28,65 distribusi diperkirakan 1,06 L/kg.70,71 Mekanisme
Diklofenak cepat diserap setelah pemberian oral tetapi kerjanya, seperti NSAID lainnya, adalah penghambatan
dapat bervariasi di antara yang berbeda sintesis prostaglandin. Selain itu, bagaimanapun, asam
formulasi garam. Metabolisme lintas pertama yang mefenamat tampaknya mengurangi aktivitas
substansial terjadi; hanya sekitar 50%–60% diklofenak prostaglandin, kemungkinan dengan mengikat dan
tersedia secara sistemik.5,28,66 Setelah pemberian oral, memblokir reseptor prostaglandin pada sel dengan cara
konsentrasi serum puncak dicapai dalam 2-3 jam tetapi yang bergantung pada dosis.72,73 Asam mefanamat
dapat bervariasi sekunder akibat perbedaan pH GI, tersedia dengan resep dokter dan memiliki manfaat
presipitasi parsial dosis dalam kondisi asam di potensial dalam kemampuannya mempengaruhi otot
lambung, waktu variabel dalam pengosongan lambung, polos dan menurunkan tekanan istirahat rahim. Ini juga
dan sirkulasi enterohepatik.5 memiliki efek tergantung dosis untuk menenangkan
Diklofenak sangat terikat dengan protein plasma dan kontraksi uterus tonik.72 Penggunaannya dalam
diperkirakan memiliki volume distribusi 0,12 L/kg. pengobatan klinis telah menurun, karena asam
Diklofenak diekskresikan terutama dalam urin (65%) mefenamat mungkin tidak memberikan keuntungan
dan sebagai konjugat empedu (35%). Uniknya,
klinis dibandingkan NSAID lainnya.28
diklofenak terakumulasi pada jaringan yang meradang
dan cairan sinovial setelah pemberian oral,66 yang
mungkin menjelaskan mengapa durasi efek OXICAM
 Meloksikam:Oxicam, atau meloxicam, adalah turunan konstitutif dapat digambarkan sebagai efek samping
asam enolat yang memiliki selektivitas relatif COX-2. dari penggunaan NSAID dan penghambatan COX-2
Meloxicam memiliki pengikatan protein plasma yang sebagai niat tujuan. Penghambatan COX-1 dapat
tinggi (99%) dan perkiraan volume distribusi 0,1-0,2 mengubah fungsi homeostatis, seperti perlindungan
L/kg.74 Waktu paruh eliminasi terminalnya kira-kira 20 mukosa GI dan aktivasi trombosit. Penghambat COX-2
jam, sehingga cocok untuk dosis sekali sehari. tor sebagai kelas dikembangkan untuk mengurangi
Konsentrasi plasma obat dalam keadaan tunak tercapai risiko cedera pada saluran GI yang terkait dengan
penghambatan aktivitas COX-1 sambil memanfaatkan
dalam 3-5 hari.75 Meskipun ada sedikit bukti
penghambatan COX-2 yang menghasilkan sifat
kemanjuran obat ini dalam pengaturan pasca operasi
antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik. Disetujui oleh
(kurangnya data),76,77 meloxicam telah menunjukkan FDA pada tahun 1998, celecoxib adalah selec pertama
kemanjuran dalam pengobatan osteoarthritis.78 Selain tive COX-2 inhibitor diindikasikan untuk pengobatan
itu, formulasi meloxicam oral (SoluMatrix) telah osteo arthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing
dikembangkan, bertujuan untuk mengurangi risiko spondylitis, dan kondisi nyeri akut. Dua coxib lain
terkait dosis untuk GI serius, CV, dan efek samping dikembangkan dan dibawa ke pasar, tetapi karena
ginjal yang terkait dengan NSAID.79 peningkatan risiko efek samping CV, rofecoxib dan
valdecoxib ditarik. Sampai saat ini, celecoxib adalah
satu-satunya coxib yang disetujui oleh FDA untuk
INHIBITOR CYCLOOXYGENASE-2 digunakan di
Semua NSAID adalah inhibitor COX-2 dengan berbagai
tingkat aktivitas COX-1. Penghambatan isoform COX-1
BAB 51Analgesik Nonopioid: Obat Antiinflamasi Nonsteroid, Penghambat Siklooksigenase-2, dan Asetaminofen465
penyerapan dan seringkali membutuhkan beban. dosis
untuk mencapai analgesia yang bermakna secara
Amerika Serikat, meskipun yang lain tersedia untuk
klinis.83 Meskipun celecoxib telah terbukti efektif dalam
digunakan di Eropa (mis., etoricoxib, parecoxib,
lumiracoxib).Celecoxib:Saat ini celecoxib adalah mengobati nyeri pasca operasi akut,82 indikasi
satu-satunya inhibitor COX-2 selektif yang tersedia di utamanya adalah untuk pengobatan osteo arthritis dan
Amerika Serikat. Ini 30 kali lebih selektif untuk COX-2 rheumatoid arthritis.
daripada COX-1, dibandingkan dengan 0,5 kali lipat Seperti yang dinyatakan sebelumnya, celecoxib
untuk ibuprofen, 0,7 kali lipat untuk naproxen, 1,9 kali adalah satu-satunya inhibitor COX-2 selektif yang
lipat untuk indometasin, 18 kali lipat untuk meloxicam, tersedia di Amerika Serikat akibat peningkatan risiko
29 kali lipat untuk diklofenak, dan 267 kali lipat untuk kardiovaskular terkait dengan penarikan rofecoxib dan
80 valdecoxib. Evaluasi Acak Prospektif Keamanan
rofecoxib. Konsentrasi serum puncak dicapai 2-4 jam
Terpadu Celecoxib versus Ibupro
setelah pemberian. Celecoxib sangat terikat dengan
fen atau Naproxen (PRECISION) Studi menilai non
protein plasma, diekskresikan terutama oleh
inferioritas celecoxib dibandingkan dengan dua NSAID
metabolisme hati, dan memiliki waktu paruh sekitar 11,2
tradisional yang paling sering diresepkan (ibuprofen &
dan 15,6 jam.81 Selain itu, komplikasi GI yang diinduksi naproxen) sehubungan dengan hasil komposit utama
NSAID adalah salah satu efek samping terkait obat kematian vaskular kardiovaskuler (termasuk kematian
serius yang paling umum, tetapi cele coxib secara hemoragik), infark miokard nonfatal, atau stroke
istimewa menghambat isoform COX-2 yang dapat nonfatal . Meskipun penelitian mencatat tingkat
diinduksi dan bukan isoform COX-1 konstitutif, sehingga penghentian studi yang tinggi (69%), temuan
memberikan efek gastroprotektif. Ketika digunakan menunjukkan bahwa celecoxib dosis sedang tidak kalah
untuk waktu yang lama, cele coxib memiliki lebih sedikit dengan ibuprofen atau naproxen dalam hal keamanan
efek samping yang terkait dengan sistem pencernaan
kardiovaskular.86a
dibandingkan NSAID lainnya.82 Tidak ada bukti yang
menunjukkan bahwa perbedaan selektivitas agen ini
terhadap satu isoenzim COX penting sehubungan PARASETAMOL
dengan analgesia, karena saat ini semua obat yang Asetaminofen (parasetamol, atau APAP) adalah obat
digunakan untuk analgesia adalah inhibitor COX-2.83–85 analgesik dan antipiretik yang menghasilkan efek
Selain itu tidak ada perbedaan yang jelas dalam analgesiknya dengan menghambat sintesis
kemanjuran untuk menghilangkan rasa sakit terkait prostaglandin sentral dengan penghambatan minimal
dengan NSAID yang berbeda, meskipun celecoxib sintesa prostaglandin perifer.28,87 Asetaminofen dan
dikaitkan dengan risiko komplikasi ulkus yang lebih NSAID memiliki perbedaan penting, seperti efek
rendah dibandingkan dengan NSAID nonselektif.86 antiinflamasi asetaminofen yang lemah dan
Celecoxib, yang memiliki tingkat penyerapan yang kemampuannya yang umumnya buruk untuk
relatif lambat, dapat diberikan pada dosis standar untuk menghambat COX dengan adanya peroksida
mengobati nyeri osteoarthritis secara efektif, tetapi konsentrasi tinggi, seperti yang ditemukan di tempat
"tidak ideal" untuk pengobatan nyeri akut, karena peradangan.28,87 Itu juga tidak memiliki AE
membutuhkan waktu yang cukup lama untuk fungsi trombosit88 atau mukosa lambung.87 Setelah
 pemberian oral, konsentrasi serum puncak dicapai berat setelah operasi.94,95 Dalam membandingkan
dalam waktu 0,5-1,0 jam. Sebagian kecil asetaminofen asetaminofen enteral dan parenteral, tidak ada indikasi
terikat pada protein plasma (20%–50%), dan eliminasi yang jelas untuk peresepan asetaminofen IV.96,97 Salah
dari tubuh terutama melalui pembentukan konjugat satu keuntungan klinis dan praktis utama yang terkait
glukuronida dan sulfat dengan cara yang bergantung dengan pemberian IV adalah onset analgesia yang
pada dosis.28 Waktu paruh acetaminophen adalah lebih cepat dibandingkan dengan dosis oral yang
sekitar 2-3 jam pada subyek sehat. Asetaminofen setara. Selain itu, pemberian IV dikaitkan dengan
mungkin merupakan analgesik nonopioid yang paling perilaku farmakokinetik dan farmakodinamik yang lebih
aman dan hemat biaya jika diberikan dalam dosis dapat diprediksi. Keuntungan potensial lain dari
analgesik.89 pemberian IV adalah menghindari pajanan hati lintas
Dosis harian maksimum pada orang dewasa sehat pertama melalui sirkulasi portal, yang dapat
adalah 4000 mg/hari. FDA telah mengurangi dosis mengurangi potensi cedera hati.96
harian maksimum acetaminophen dalam obat resep
dosis tetap dan obat dosis tetap OTC menjadi tidak
lebih dari 325 mg per unit dosis, tetapi kekhawatiran KESELAMATAN, TOKSISITAS, DAN
tetap ada pada vitamin OTC dosis tetap, mineral, EFEK SAMPINGMeskipun NSAID adalah obat
suplemen diet lainnya. OTC yang paling banyak digunakan, dengan sejarah
mengandung acetaminophen dan potensi toksisitas panjang penggunaan, penelitian, dan kemajuan
oleh paparan kumulatif yang tidak disengaja. Pada pengobatan, NSAID tetap menjadi sumber AE. NSAID
orang lanjut usia, acet aminophen dapat tidak hanya berbagi tindakan terapeutik tetapi juga AE,
direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk yang meliputi ulserasi dan perdarahan GI, gangguan
nyeri,26,90 dan tNSIAD harus digunakan dengan hati-hati fungsi trombosit, retensi natrium dan air, toksisitas
karena interaksi obat dan AE. Meskipun sering diberi nefro, dan reaksi hipersensitivitas.98 Faktanya, pada
label sebagai obat lini pertama untuk meredakan nyeri, tahun 1995, FDA meminta agar semua obat resep yang
acetamino phen telah menunjukkan kemanjuran mengandung NSAID memberikan peringatan tentang
minimal dalam mengobati osteoarthritis; itu tidak efektif “potensi kejadian CV merugikan yang serius dan GI AE
dalam pengobatan nyeri punggung bawah91 tetapi yang serius dan berpotensi mengancam nyawa terkait
terbukti menawarkan pereda nyeri yang efektif untuk dengan penggunaan kelas obat ini.
sekitar setengah dari peserta yang mengalami nyeri 466 BAGIAN VIFarmakologi dan Modalitas Farmakologis
92
sedang hingga berat setelah operasi.
Pada tahun 2010, FDA menyetujui formulasi IV acet
aminophen (OFIRMEV), diindikasikan untuk TABEL 51.2Faktor Risiko Komplikasi Gastrointestinal dan
pengelolaan nyeri ringan hingga sedang, pengelolaan Kardiovaskular yang Diinduksi Obat Antiinflamasi Nonsteroid4,7
nyeri sedang hingga berat dengan analgesik opioid
tambahan, dan pengurangan demam. Sebelum
persetujuan OFIRMEV, propasetamol, prodrug
asetaminofen yang larut dalam air, tersedia di Eropa sifat obat memiliki kepentingan dalam efek samping.
sebagai bentuk parenteral yang menghasilkan 0,5 g Misalnya, NSAID dengan waktu paruh panjang atau
asetaminofen per 1 g propasetamol.93 Penggunaan formulasi pelepasan lambat dikaitkan dengan risiko
26
acetaminophen IV telah dipelajari pada nyeri akut perdarahan/perforasi GI bagian atas yang lebih besar.
pasca operasi, mengungkapkan analgesia yang cepat Juga NSAID yang menghasilkan a
dan efektif pada pasien dengan nyeri sedang hingga
Faktor Risiko Efek Samping Gastrointestinal kebetulan isozim COX-1 dan COX-2 saluran GI) pada dosis terapeutik
Faktor Risiko Efek Samping Kardiovaskular (yang diterjemahkan menjadi adalah
penghambatan mendalam dan defisiensi generasi pros tanoid dalam
• Usia > 65 tahun • Angina tidak stabil obat yang paling beracun untuk saluran GI. Ini dianggap
• BersamaanHelicobacter pyloriinfeksi terkait dengan peran COX-1 dan dan pemeliharaan mukosa lambung
• Infark miokard COX-2 dalam biosintesis pro tanoid
• Menerima hemodialisis • Operasi bypass jantung didokumentasikan dengan baik dan efektif, meskipun
baru-baru ini
kurang dimanfaatkan,
integritas.26 Pemberian bersama NSAID dengan PPI
• Penggunaan NSAID dosis tinggi atau • Penggunaan NSAID dosis tinggi terkait dengan penggunaan NSAID.4
multipel
• Riwayat cedera gastrointestinal bagian atas pendekatan untuk mengurangi Ada beberapa persiapan dosis tetap,
• Penempatan stent kardiovaskular baru-baru kerusakan endoskopik dan termasuk
ini mengendalikan gejala dispepsia yang
• Penggunaan antikoagulan • Hipertensi

NSAID plus PPI, NSAID plus H2 antagonis reseptor,

• Penggunaan kortikosteroid oral; prednison selektif
• Penggunaan inhibitor reuptake serotonin • Gagal jantung - dan NSAID plus misoprostol, analog
 prostaglandin E1 sintetik. Selain itu, coxib dapat digunakan untuk sifat
penghambat COX-2 selektif cele gastroprotektifnya.
• Merokok -
• Konsumsi alkohol -
NSAID,Obat antiinflamasi nonsteroid.
narkoba." Pada tahun 2005, FDA menambahkan kotak
peringatan ("peringatan kotak hitam") untuk semua
NSAID resep, dengan perubahan pelabelan untuk
memasukkan peringatan, menyoroti
peningkatan risiko kejadian CV dan yang dijelaskan
dengan baik, serius, berpotensi mengancam jiwa.
asosiasi perdarahan GI
disesuaikan dengan penggunaannya. Pada tahun 2015,
FDA memperkuat peringatan label yang ada bahwa
NSAID nonaspirin meningkatkan kemungkinan
serangan jantung atau stroke, membutuhkan
pembaruan pada label obat dari semua NSAID resep.
Tambahan
Sekutu, pembaruan serupa dengan infark miokard yang
ada dan informasi risiko stroke untuk NSAID nonaspirin
OTC diminta. Reaksi obat merugikan yang paling umum
terhadap NSAID adalah GI, ginjal, dermatologi, dan
neuropsi
chiatric.30,99,100 Namun, sebagian besar komplikasi yang
signifikan secara klinis melibatkan sistem organ GI,
ginjal, hematologi, dan hati.30 Data yang tersedia dari
studi observasi sangat menyarankan bahwa kejadian GI
dan CV serta gagal ginjal berhubungan dengan dosis
harian total pada pasien yang diobati dengan NSAID.24
Secara khusus, ketika dosis NSAID meningkat, risiko
CV meningkat untuk semua NSAID yang dievaluasi
dengan pengecualian naproxen.24,41 Juga diamati
adalah peningkatan risiko komplikasi GI dua kali lipat
hingga tiga kali lipat dengan penggunaan NSAID
individu dosis tinggi versus rendah hingga sedang
dengan pengecualian celecoxib, yang tidak
menunjukkan efek terkait dosis.24,47
EFEK GASTROINTESTINAL
Perdarahan GI adalah salah satu komplikasi signifikan
yang paling sering dilaporkan dari penggunaan NSAID
yang terjadi dengan penggunaan OTC dan resep
NSAID. Komplikasi GI umumnya dianggap dimediasi
terutama melalui penghambatan mukosa COX-1 dan
penekanan yang dihasilkan dari produksi kelenjar
prostat. Namun, penghambatan COX-2 dan mekanisme
lain, seperti perubahan mikrobioma bakteri di usus atau
pembentukan radikal bebas, juga mungkin terlibat.4
Beberapa faktor dikaitkan dengan peningkatan risiko
pengembangan AE terkait GI yang signifikan (Tabel
51.2). Selain faktor risiko pasien, farmakokinetik
BAB 51Analgesik Nonopioid: Obat Antiinflamasi Nonsteroid, Penghambat Siklooksigenase-2, dan Asetaminofen467
dari coxib. Inhibitor COX-2 selektif dikembangkan untuk sebagai
secara istimewa menghambat COX-2 dan dengan
demikian menghasilkan efek troprotektif gas COX-1. trombosit. TXA2
Perbandingan coxib versus sediaan dosis tetap telah
menunjukkan variabilitas antara kelompok dan
subkelompok.85.101 Untuk pasien dengan risiko GI dan
CV rendah, tNSAID saja dapat diterima. Bagi mereka
dengan GI rendah dan risiko CV tinggi, naproxen
mungkin lebih disukai karena potensi risiko CV yang
lebih rendah dibandingkan dengan tNSAID atau
inhibitor selektif COX-2 lainnya, tetapi celecoxib pada
potensi
dosis terendah yang disetujui (200 mg sekali sehari)
dapat diterima. Pada pasien dengan risiko GI tinggi, jika
risiko CV rendah, inhibitor selektif COX-2 saja atau
tNSAID dengan PPI tampaknya menawarkan
perlindungan serupa dari kejadian GI atas. Namun,
hanya celecoxib yang akan mengurangi kerusakan
mukosa di seluruh saluran GI. Ketika risiko GI dan CV
tinggi, strategi optimal adalah menghindari terapi NSAID
jika memungkinkan.102
EFEK GINJAL
NSAID dapat menurunkan fungsi ginjal dan
menyebabkan gagal ginjal. Gangguan ginjal telah
dilaporkan terjadi pada sebanyak 18% pasien yang
menggunakan ibuprofen, sedangkan gagal ginjal akut
telah terbukti terjadi pada sekitar 6% pasien yang
menggunakan NSAID.30.103.104 Mekanisme yang
diusulkan adalah pengurangan eksaser produksi
prostaglandin yang menghambat pengurangan aliran
darah ginjal dengan iskemia medula berikutnya.105
Kelainan ginjal terkait NSAID primer adalah gangguan
cairan dan elektrolit, penurunan fungsi ginjal akut,
sindrom nefrotik dengan nefritis interstitial, dan nekrosis
papiler.106 Gagal ginjal akut dapat terjadi dengan NSAID
selektif COX-2 atau nonselektif.107 Faktor risiko
toksisitas ginjal yang diinduksi NSAID termasuk
penggunaan NSAID kronis, penggunaan NSAID dosis
tinggi atau multipel, penurunan volume, gagal jantung
kongestif, penyakit pembuluh darah, hiperreninemia,
syok, sepsis, lupus eritematosa sistemik, penyakit hati,
penipisan natrium, sindrom nefrotik, diuresis, terapi obat
bersamaan (diuretik, penghambat enzim pengubah
angiotensin, beta-blocker, suplemen kalium), dan usia
lanjut.108
EFEK KARDIOVASKULAR
Ketidakseimbangan antara penghambatan COX-1 dan
COX-2 berkontribusi terhadap peningkatan risiko KV.
Selektivitas COX-2, mengurangi gastropati, adalah
dasar pengembangan
Penghambatan COX, tanpa selektivitas, sama-sama
mengurangi produksi TX dan prostasiklin. TX berfungsi
vasokonstriktor danmemfasilitasiagregasi
, diproduksi oleh acti
trombosit, memiliki
sifat protrombotik, merangsang aktivasi trombosit baru
serta meningkatkan agregasi trombosit. Prostasiklin
) fungsi
yang diturunkan dari endotel (PGI2 tions dalam
konser dengan TX, terutamamenghambataksi trombosit
vasi, sehingga mencegah pembentukan sumbat
hemostatik. NSAID nonselektif menghambat COX-1 dan
COX-2, sehingga mengurangi produksi TX dan
prostasiklin. Ketidakseimbangan TX dan prostasiklin
dapat menyebabkan trom
kondisi bogenik. Meskipun inhibitor COX-2 selektif tidak
berpengaruh pada TxA2 produksi, inhibitor COX-2
selektif dapat memberi tip pada keseimbangan alami
antara TxA prothrom botic2 dan PGI antiinflamasi2
dengan menurunkan PGI2 produksi, yang berpotensi
meningkatkan kemungkinan kejadian CV trombotik.109
NSAID individu yang menyebabkan tingkat
penghambatan COX-2 lebih besar dari 90% dikaitkan
dengan peningkatan yang signifikan dalam infark
miokard nonfatal.26 Rofecoxib 267 kali lipat lebih selektif
untuk COX-2 daripada COX-1.80 SEMANGAT110 studi
membandingkan rofecoxib dengan naproxen dan
menunjukkan pengurangan dua kali lipat kejadian GI
yang mendukung coxib ini tetapi peningkatan lima kali
lipat dalam kejadian infark miokard.111 Dalam acara
Kardiovaskular dalam percobaan Kemoprevensi
Adenoma Kolorektal (APPROVe),112 penggunaan
rofecoxib dikaitkan dengan peningkatan infark miokard
(46 vs lebih dari 3327 pasien-tahun masa tindak lanjut)
dengan risiko bertahan hingga 1 tahun setelah
penghentian terapi.111 Selain ketidakseimbangan inhibisi
COX oleh agen COX-2 selektif, NSAID nonaspirin
meningkatkan risiko CV dibandingkan dengan aspirin.
Aspirin secara ireversibel mengasetilasi COX-1 yang
bergantung pada trombosit, mengurangi kadar TX
serum dan agregasi trombosit untuk kehidupan
trombosit. Studi in vivo telah menunjukkan bahwa 95%
supresi aktivitas platelet COX-1 diperlukan untuk
menghambat agregasi platelet yang bergantung pada
TX A2.113 Meskipun tingkat penghambatan ini diperoleh
dengan aspirin dosis rendah, NSAID nonselektif lainnya
menghasilkan penghambatan COX variabel mulai dari
50% hingga 95% dengan cara yang bergantung pada
waktu yang dapat dibalik. Pola penghambatan ini
mungkin tidak cukup untuk memberikan perlindungan
kardio selama interval pemberian dosis dan dapat
menjelaskan perlindungan CV yang lebih besar yang
diberikan oleh aspirin; tidak seperti NSAID lainnya,
aspirin jauh lebih tidak bergantung pada
farmakokinetik.111 Naproxen adalah pengecualian
karena telah menunjukkan perlindungan KV dengan
inhibisi COX-1 yang serupa dengan aspirin dan
keamanan CV lebih tinggi daripada diklofenak,
ibuprofen, dan coxib dosis tinggi.111.114 Selain sifat
farmakokinetik dari masing-masing NSAID, faktor
tambahan dapat berkontribusi pada risiko kejadian KV
(lihatTabel 51.2).
PEMILIHAN OBAT
Banyak faktor yang menentukan pemilihan NSAID, dan
menyeimbangkan risiko versus manfaat dapat
memengaruhi pilihan. Faktor-faktor yang menentukan
dapat mencakup efikasi, keamanan, anteseden,
dan/atau patologi GI pasien; proses akut atau kronis;
dan jenis proses peradangan.115 Tujuan dalam
pemilihan adalah untuk mendapatkan tingkat
kemanjuran sambil membatasi atau mengurangi efek
samping. Mekanisme aksi yang
menghasilkan kemanjuran NSAID (penghambatan
COX) adalah mekanisme yang sama yang
menghasilkan efek samping yang terkait dengan
penggunaan NSAID. Memanfaatkan faktor
farmakokinetik dan farmakodinamik dari masing-masing
NSAID sambil mempertimbangkan faktor risiko
potensial pasien dapat membantu dalam menentukan
NSAID yang paling tepat. IC80 memperkirakan rasio
aktual penghambatan COX-2 terhadap COX-1 yang
dicapai in vivo pada dosis NSAID yang biasa
diresepkan. IC80 konsentrasi NSAID untuk COX-2 telah
ditemukan berkorelasi dengan analgesia.24,25 Selain
IC80 konsentrasi, waktu untuk mencapai
tingkat/konsentrasi terapeutik berkontribusi pada
perbaikan cepat kondisi yang menyakitkan. Far
makrokinetik yang terkait dengan waktu hingga
konsentrasi maksimum dapat dikaitkan dengan
formulasi obat (pelepasan segera vs. pelepasan yang
diperpanjang), dan sifat NSAID individu ini tidak dapat
diabaikan. Kalium diklofenak memiliki waktu untuk
konsentrasi maksimum secara substansial lebih pendek
(kisaran 0,63-1,26 jam) daripada tablet 50-mg salut
enterik natrium diklofenak (kisaran 1,13-2,75 jam)
sekunder akibat karakteristik absorpsi.5 Jumlah waktu
yang diperlukan untuk konsentrasi plasma obat
dikurangi setengahnya adalah waktu paruh eliminasi,
yang dapat diekstrapolasi ke durasi kerja. Namun, ini
tidak selalu terjadi, seperti pada diklofenak, yang
memiliki waktu paruh pendek 1-2 jam tetapi
mempertahankan penghambatan yang tahan lama di
tempat aktif enzim COX.24 NSAID asam dengan
pengikatan protein tingkat tinggi (diklofenak) dapat tetap
berada di jaringan yang meradang atau cairan sinovial
untuk waktu yang lebih lama daripada di dalam
plasma.7 Sebagaimana dinyatakan, mekanisme dimana
NSAID memiliki efeknya sama pentingnya dalam AE.
Sifat farmakokinetik dan formulasi masing-masing
NSAID dapat meningkatkan AE ini. Obat-obatan
dengan waktu paruh plasma yang panjang dan/atau
formulasi pelepasan lambat telah dikaitkan dengan
peningkatan risiko perdarahan GI bagian atas,
kemungkinan karena paparan terus-menerus dari
saluran GI terhadap NSAID yang bersirkulasi.7 NSAID
dengan waktu paruh minimal 12 jam dikaitkan dengan
relativitas yang lebih besar
risiko positif untuk mengembangkan kejadian GI
dibandingkan dengan NSAID dengan waktu paruh
 kurang dari 12 jam.24 Naproxen, dengan waktu paruh analgesik lanjutan setelah kadar plasma menurun.
sekitar 12 jam, memiliki peningkatan risiko yang terkait l Berbeda dengan NSAID lainnya, naproxen telah
dengan penggunaan terus menerus, sedangkan terbukti tidak berhubungan dengan peningkatan
diklofenak (setengah risiko kejadian vaskular utama.
47 lKetoprofen terkonjugasi dengan asam glukuronat di
hidup, 1-2 jam) memiliki penurunan risiko terkait.
Selain itu, NSAID dengan waktu paruh kurang dari 4 hati, dan konjugatnya diekskresikan dalam urin.
jam tidak secara signifikan meningkatkan risiko Bagian asam glukuronat dapat diubah kembali
menjadi senyawa induk, berfungsi sebagai reservoir
gangguan fungsi ginjal.24
potensial untuk obat induk. Ini mungkin penting pada
pasien dengan insufisiensi ginjal.
RINGKASAN lIndometasin parenteral memiliki indikasi untuk
NSAID adalah kelompok beragam senyawa yang penutupan paten duktus arteriosus yang persisten,
berguna untuk aktivitas analgesik, antipiretik, dan tetapi profil efek sampingnya membatasi
antiinflamasi. Mekanisme yang sama dimana NSAID penggunaan lain dari formulasi parenteral.
memiliki efek adalah mekanisme dimana efek samping lPotensi analgesik ketorolak diperkirakan antara 180
muncul. Dalam upaya untuk mengurangi komplikasi GI, dan 800 kali lipat dari aspirin.lDiklofenak, NSAID yang
coxib dikembangkan; penarikan rofecoxib pada tahun paling banyak diresepkan, memiliki selektivitas COX-2,
2004 yang mendorong penguatan pelabelan pada dan potensinya terhadap COX-2 jauh lebih besar
NSAID oleh FDA pada tahun 2005 karena risiko CV daripada indometasin, naproxen, atau beberapa NSAID
terkait dengan penggunaan NSAID. NSAID adalah lainnya dan mirip dengan celecoxib.
landasan dari pelemahan kondisi yang menyakitkan dan
terapi obat yang tepat mempertimbangkan dosis efektif
terendah yang diperlukan untuk kemanjuran sementara lTidak ada bukti yang menunjukkan bahwa perbedaan
juga meminimalkan risiko efek samping. Bab ini telah selektivitas agen ini terhadap satu enzim iso COX
memberikan gambaran tentang NSAID dan penting sehubungan dengan analgesia, karena saat
acetaminophen. Penggunaan alat yang efektif di ini semua obat yang digunakan untuk analgesia
armamentarium kami membutuhkan pengetahuan adalah inhibitor COX-2.
tentang alat dan cara menggunakannya. lFDA telah mengurangi dosis harian maksimum acet
468BAGIAN VIFarmakologi dan Modalitas Farmakologis aminophen dalam obat resep dosis tetap dan obat
dosis tetap OTC menjadi tidak lebih dari 325 mg per
POIN PENTING unit dosis. Kekhawatiran tetap untuk vitamin OTC
dosis tetap, mineral, suplemen makanan lainnya
l Penelitian menunjukkan bahwa NSAID memiliki
yang mengandung acetaminophen, dan potensi
mekanisme aksi perifer dan sentral. Secara perifer,
toksisitas oleh paparan kumulatif yang tidak
prostaglan dins berkontribusi terhadap hiperalgesia
disengaja.
dengan peka ujung saraf sensorik nosiseptif ke
lPada orang lanjut usia, acetaminophen dapat
mediator lain dan dengan peka nosiseptor untuk
direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk
menanggapi rangsangan nonnociceptive. Secara
nyeri.
sentral, prostaglandin memiliki aksi langsung pada
lAcetaminophen IV memiliki onset analgesia yang lebih
tingkat sumsum tulang belakang, sehingga
cepat dibandingkan dengan dosis oral yang setara.
meningkatkan nosisepsi, terutama pada terminal
Ini memiliki sifat farmakokinetik dan farmakodinamik
neuron sensorik di kornu dorsalis.
yang lebih dapat diprediksi. Ini menghindari paparan
lPemberian NSAID parenteral memiliki keuntungan
hati lintas pertama melalui sirkulasi portal, yang
berupa penurunan toksisitas lokal langsung pada
dapat mengurangi potensi cedera hati.
saluran GI, namun hal ini tidak menurunkan risiko
lPada tahun 2015 FDA memperkuat label peringatan
efek samping terkait dengan penghambatan COX-1.
yang ada bahwa NSAID nonaspirin meningkatkan
lAspirin secara kompetitif dan ireversibel menghambat
kemungkinan serangan jantung atau stroke dan
aktivitas COX. Durasi efek aspirin terkait dengan
memerlukan pembaruan pada label obat dari semua
tingkat perputaran COX di jaringan target yang
NSAID resep.
berbeda. Sebaliknya, durasi efek NSAID nonaspirin
lSelain faktor risiko pasien, NSAID dengan waktu paruh
berhubungan lebih langsung dengan perjalanan
panjang atau formulasi pelepasan lambat dikaitkan
waktu disposisi obat.
dengan risiko perdarahan/perforasi GI bagian atas
lSalisilat telah dikaitkan dengan sindrom Reye, kelainan
yang lebih besar. NSAID yang menghasilkan inhibisi
pediatrik yang berpotensi mematikan yang
yang kuat pada isozim COX-1 dan COX-2 pada
menyebabkan kejang dan koma. Oleh karena itu
dosis terapeutik adalah obat yang paling toksik untuk
salisilat harus dihindari pada anak-anak dengan
saluran GI.
penyakit virus dan demam terkait.
lMekanisme yang diusulkan adalah pengurangan
lIbuprofen, NSAID asam dengan pengikatan protein
produksi prostaglandin, yang menyebabkan
tinggi, bertahan lebih lama di cairan sinovial daripada
peningkatan aliran darah ginjal berkurang dengan
di plasma, memungkinkan aktivitas antiinflamasi dan
iskemia medula berikutnya.
 Untuk pasien dengan risiko GI dan CV rendah, tNSAID
l
penghambat COX-2.Rheumatologi (Oxford)44(7):846–859, 2005.
26. Bruno A, Tacconelli S, Patrignani P. Variabilitas respon terhadap obat
apa pun dapat diterima. Bagi mereka dengan GI anti inflamasi non steroid: mekanisme dan perspektif.Dasar Klinik
rendah dan risiko KV tinggi, penghambat selektif Pharmacol Toxicol114(1):56–63, 2014.
27. Borazan NHFD: Obat antiinflamasi nonsteroid, obat antirematik
naproxen atau COX-2 mungkin lebih disukai, tetapi pemodifikasi penyakit, analgesik nonopioid & obat yang digunakan untuk
celecoxib pada dosis terendah yang disetujui dapat asam urat. Di dalam: Katzung BG TA, editor:Farmakologi Dasar & Klinis,
ed 13, New York, 2015, McGraw-Hill.
diterima. Pada pasien dengan risiko GI tinggi, jika 28. Grosser T, Smyth E, FitzGerald GA: Agen antiinflamasi, antipiretik, dan
risiko CV rendah, inhibitor selektif COX-2 saja atau analgesik: farmakoterapi asam urat. Di dalam: Brunton LL CB, Knollmann
BC, editor:Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of
tNSAID dengan PPI tampaknya menawarkan Therapeutics, ed 12, New York, 2011, McGraw-Hill.
perlindungan serupa. Ketika risiko GI dan CV tinggi, 29. Warner TD, Mitchell JA: Selektivitas COX-2 saja tidak menentukan risiko
kardiovaskular yang terkait dengan obat antiinflamasi
strat yang optimal nonsteroid.Lanset371(9608):270–273, 2008.
Salah satunya adalah menghindari terapi NSAID, jika 30. Katz JA: NSAID dan inhibitor selektif COX-2. Di dalam: Benzon HT, Raja
memungkinkan. SN, Molloy RE, Liu SS, Fishman SM, editor:Esensi Pengobatan Nyeri dan
Anestesi Regional, ed 2, Philadelphia, 2005, Elsevier Churchill
Livingstone, hlm 141–158.
REFERENSI 31. Brune K, Glatt M, Graf P: Mekanisme kerja obat antiinflamasi.Gen
Pharmacol7(1):27–33, 1976.
Akses daftar referensi online diExpertConsult.com. 32. Masso Gonzalez EL, Patrignani P, Tacconelli S, et al: Variabilitas antara
obat antiinflamasi nonsteroid dalam risiko perdarahan gastrointestinal
REFERENSI bagian atas.Rheum Arthritis62(6):1592–1601, 2010.
1. Vane JR, Botting RM: Mekanisme kerja aspirin.Res 33. Munir MA, Enany N, Zhang JM: Analgesik nonopioid.Klinik
Anestesiol25(4):761–774, vi, 2007.
Trombus110(5–6):255–258, 2003.
34. Trevor AJKB, Kruidering-Hall M: Acetaminophen, & obat-obatan yang
2. Laine L. Pendekatan penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid pada
digunakan dalam reuma toid arthritis & asam urat. Di dalam: Trevor AJ KB,
pasien berisiko tinggi.Gastroenterologi120:594–606, 2001.
Kruidering-Hall M, editor:Farmakologi Katzung & Trevor: Pemeriksaan &
3. Zhou Y, Boudreau DM, Freedman AN. Tren penggunaan aspirin dan
Peninjauan Dewan, ed 11, New York, 2015, McGraw Hill.
obat antiinflamasi nonsteroid pada populasi umum AS.Phar
35. Mann JF, Goerig M, Brune K, dkk: Ibuprofen sebagai obat bebas: apakah
macoepidemiol Obat Saf23(1):43–50, 2014.
ada risiko cedera ginjal?Klinik Nephrol39(1):1–6, 1993.
4. Goldstein JL, Cryer B: Cedera gastrointestinal terkait dengan penggunaan
36. Silver S, Gano D, Gerretsen P. Pengobatan akut migrain pediatrik:
NSAID: studi kasus dan tinjauan faktor risiko dan strategi
meta-analisis kemanjuran.J Paediatr Kesehatan Anak44(1–2):3–9, 2008. 37.
pencegahan.Obat Kesehatanc Pasien Saf7:31–41, 2015.
Derry C, Derry S, Moore RA, dkk: Ibuprofen oral dosis tunggal untuk nyeri
5. Altman R, Bosch B, Brune K, dkk: Kemajuan dalam pengembangan
pasca operasi akut pada orang dewasa.Cochrane Database Syst Rev(3):
NSAID: evolusi produk diklofenak menggunakan teknologi
CD001548, 2009. 38. Grimes DA, Hubacher D, Lopez LM, dkk: Obat
farmasi.Narkoba75(8):859–877, 2015.
antiinflamasi nonsteroid untuk perdarahan hebat atau nyeri yang terkait
6. Steinmeyer J: Dasar farmakologis untuk terapi nyeri dan peradangan
dengan penggunaan alat kontrasepsi.Cochrane Database Syst
dengan obat antiinflamasi nonsteroid.Arthritis Res2(5):379–385, 2000. 7.
Rev4:CD006034, 2006.
Brune K, Patrignani P: Wawasan baru tentang penggunaan obat antiinflamasi
39. Southworth S, Peters J, Rock A, dkk: Sebuah uji coba multisenter,
nonsteroid yang tersedia saat ini.J Pain Res8:105–118, 2015.
acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo ibuprofen intravena 400 dan
8. Patrignani P, Tacconelli S, Bruno A, dkk: Mengelola efek samping obat
800 mg setiap 6 jam dalam pengelolaan nyeri pasca operasi.Klinik
antiinflamasi nonsteroid.Pakar Rev Clinic Pharmacol4(5):605– 621,
Ada31(9):1922–1935, 2009.
2011.
40. Syed YY: Sumatriptan/naproxen sodium: review
9. Smyth EM, Grosser T, Wang M, dkk: Prostanoid dalam kesehatan dan
migrain.Narkoba76(1):111–121, 2015.
penyakit.J Lipid Res50(suppl):S423–S428, 2009.
41. McGettigan P, Henry D. Risiko kardiovaskular dengan obat antiinflamasi
10. Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandin dan peradangan.Arterioscler
nonsteroid: tinjauan sistematis studi observasi terkontrol berbasis
Thromb Vasc Biol31(5):986–1000, 2011.
populasi.PLoS Med8(9):e1001098, 2011.
11. Vane JR, Botting RM: Mekanisme kerja obat antiinflamasi nonsteroid.Am J
42. Coaccioli S: Ketoprofen 2,5% gel: gambaran klinis.Eur Rev Med Pharmacol
Med104(3A):2S–8S; diskusi 21S–22S, 1998.
Sci15(8):943–949, 2011.
12. Lanza FL: Tinjauan ulkus lambung dan cedera gastroduodenal pada
43. Mazieres B: Patch ketoprofen topikal.Narkoba RD6(6):337–344, 2005.
sukarelawan normal yang menerima aspirin dan obat antiinflamasi
44. Kean WF: Oxaprozin: profil kinetik dan dinamis dalam pengobatan
nonsteroid lainnya.Scand J Gastroenterol Suppl163:24–31, 1989.
nyeri.Curr Med Res Opin20(8):1275–1277, 2004.
13. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, dkk: Selektivitas obat nonsteroid untuk
45. Kurowski M, Thabe H. Distribusi oksaprozin transsinovial.Tindakan
siklo-oksigenase-1 daripada siklo-oksigenase-2 dikaitkan dengan
Agen27(3–4):458–460, 1989.
toksisitas gastrointestinal manusia: analisis in vitro lengkap.Proc Natl
46. Dallegri F, Bertolotto M, Ottonello L. Tinjauan tentang profil yang muncul
Acad Sci USA96(13):7563–7568, 1999.
dari obat antiinflamasi oxaprozin.Ahli Opin Apoteker6(5):777– 785,
14. Seibert K, Zhang Y, Leahy K, et al: Demonstrasi farmakologis dan biokimia
2005.
dari peran siklooksigenase 2 dalam peradangan dan nyeri.Proc Natl Acad
47. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, dkk: NSAID individu dan
Sci USA91(25):12013–12017, 1994.
komplikasi gastrointestinal bagian atas: tinjauan sistematis dan meta-analisis
15. Gordon SM, Brahim JS, Rowan J, dkk: Tingkat prostanoid perifer dan
studi observasional (proyek SOS).Saf Narkoba35(12):1127–1146, 2012.
analgesia obat antiinflamasi nonsteroid: mereplikasi uji klinis dalam
48. Boni J, Korth-Bradley J, McGoldrick K, et al: Tindakan farmakokinetik dan
model cedera jaringan.Klinik Pharmacol Ada72(2):175–183, 2002.
farmakokinetik etodolac pada pasien setelah operasi mulut.J Clinic
16. McCormack K. Tindakan tulang belakang obat antiinflamasi nonsteroid
Pharmacol39(7):729–737, 1999.
dan pemisahan antara efek antiinflamasi dan
49. Tirunagari SK, Derry S, Moore RA, et al: etodolac oral dosis tunggal untuk
analgesiknya.Narkoba47(sup 5):28–45; diskusi 46–27, 1994.
nyeri pasca operasi akut pada orang dewasa.Cochrane Database Syst Rev3:
17. Cashman JN: Mekanisme kerja NSAID dalam
CD007357, 2009. 50. Lynch S, Brogden RN: Etodolac. Tinjauan awal tentang
analgesia.Narkoba52(samping 5):13–23, 1996.
aktivitas nama farmakodi dan penggunaan
18. Godal HC, Eika C, Dybdahl JH, dkk: Aspirin dan waktu
terapeutiknya.Narkoba31(4):288–300, 1986. 51. Bennett A, Tavares IA:
perdarahan.Lanset1(8128):1236, 1979.
penghambat COX-2 dibandingkan dan dikontraskan.Ahli Opin
19. Bjorkman R. Efek antinosiseptif sentral dari obat antiinflamasi nonsteroid
Apoteker2(11):1859–1876, 2001.
dan parasetamol. Studi eksperimental pada tikus.Acta Anaesthesiol
52. Neustadt DH: Evaluasi buta ganda dari efek jangka panjang etodolac
Scand Suppl103:1–44, 1995.
versus ibuprofen pada pasien dengan rheumatoid arthritis.J Rheumatol
20. Vasko MR: Pelepasan neuropeptida yang diinduksi prostaglandin dari
Suppl47:17–22, 1997.
sumsum tulang belakang.Res Otak Prog104:367–380, 1995.
53. Davies NM: Farmakokinetik klinis nabumetone. Fajar penghambatan
21. Svensson CI, Yaksh TL: Kaskade prostanoid
siklo-oksigenase-2 selektif?Farmakokinet Klinik33(6):404–416, 1997. 54.
fosfolipase-siklooksigenase tulang belakang dalam pemrosesan
Lanier BG, Turner Jr RA, Collins RL, dkk: Evaluasi nabumetone dalam
nosiseptif.Annu Rev Pharmacol Toxicol42:553–583, 2002.
pengobatan rheumatoid arthritis dewasa aktif.Am J Med83(4B):40–43, 1987.
22. Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, dkk: Induksi Cox-2 yang dimediasi
55. Appelrouth DJ, Baim S, Chang RW, et al: Perbandingan keamanan
interleukin-1beta di SSP berkontribusi terhadap hipersensitivitas nyeri
dan kemanjuran nabumetone dan aspirin dalam pengobatan
inflamasi.Alam410(6827):471–475, 2001.
osteoarthritis pada orang dewasa.Am J Med83(4B):78–81, 1987.
23. Samad TA, Sapirstein A, Woolf CJ. Prostanoid dan rasa sakit:
56. Krug H, Broadwell LK, Berry M, et al: Tolerabilitas dan kemanjuran
mengungkap mekanisme dan mengungkapkan target terapi.Tren Mol
nabu metone dan naproxen dalam pengobatan rheumatoid
Med8(8):390–396, 2002. 24. Hunter TS, Robison C, Gerbino PP: Bukti yang
arthritis.Klinik Ada22(1):40–52, 2000.
muncul dalam NSAID farmakologi: pertimbangan penting untuk pemilihan
57. Moore RA, Derry S, Moore M, et al: Nabumetone oral dosis tunggal untuk
produk.Am J Manag Care21(suppl 7):S139–S147, 2015.
nyeri akut pasca operasi pada orang dewasa.Cochrane Database Syst Rev4:
25. Huntjens DR, Danhof M, Della Pasqua OE. Korelasi nama
CD007548, 2009. 58. Hedner T, Samulesson O, Wahrborg P, dkk:
farmakokinetik-farmakodi dan biomarker dalam pengembangan
 Nabumetone: penggunaan terapeutik dan profil keamanan dalam pengelolaan
osteoarthritis dan rheumatoid arthritis.Narkoba64(20):2315–2343; diskusi
2344–2315, 2004. 59. Gillis JC, Brogden RN: Ketorolac. Penilaian kembali
sifat farmakodinamik dan farmakokinetiknya dan penggunaan terapeutik
dalam manajemen nyeri.Narkoba53(1):139–188, 1997.
60. Buckley MM, Brogden RN: Ketorolac. Tinjauan sifat farmakodinamik dan
farmakokinetiknya, dan potensi terapeutik.Narkoba39(1):86–109, 1990.
61. Morley-Forster P, Newton PT, Cook MJ: Ketorolac dan indometasin
468.e2REFERENSI 2005. 90. Wegman A, van der Windt D, van Tulder M, dkk: Obat inflamasi
antiin nonsteroid atau asetaminofen untuk osteoartritis pinggul atau lutut?
Tinjauan sistematis bukti dan pedoman.J Rheumatol31(2):344–354, 2004.
64. Resman-Targoff BH: Ketorolac: obat antiinflamasi nonsteroid
parenteral.DICP24(11):1098–1104, 1990.
65. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Dasar biologis untuk konsekuensi
kardiovaskular dari penghambatan COX-2: tantangan dan peluang
terapeutik.Investasi J Clin116(1):4–15, 2006.
66. Davies NM, Anderson KE: Farmakokinetik klinis diklofenak. Wawasan
dan jebakan peutik terapeutik.Farmakokinet Klinik33(3):184–213, 1997. 67.
Olson NZ, Sunshine A, Zighelboim I, dkk: Onset dan durasi analgesia kalium
diklofenak dalam pengobatan nyeri postepisiotomi.Am J
Ther4(7–8):239–246, 1997.
68. Brunner M, Dehghanyar P, Seigfried B, dkk: Penetrasi dermal diklofenak
yang menguntungkan setelah pemberian ke kulit menggunakan formula
gel semprot baru.Br J Clinic Pharmacol60(5):573–577, 2005.
69. Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC: NSAID oral versus topikal
pada penyakit rematik: perbandingan.Narkoba60(3):555–574, 2000.
70. Juara GD, Graham GG: Farmakokinetik agen antiinflamasi
nonsteroid.Aust NZJ Med8 (samping 1):94–100, 1978.
71. AR Tinggi, Mistilis SP: Studi tentang Ponstan (asam mefenamat): I.
Kehilangan darah gastrointestinal; II. Penyerapan dan ekskresi formulasi
baru.J Int Med Res3(3):176–182, 1975.
72. Cimolai N: Potensi dan janji asam mefenamat.Pakar Rev Clinic
Pharmacol6(3):289–305, 2013.
73. Simon LS, Mills JA: Obat antiinflamasi nonsteroid (kedua dari dua
bagian).N Engl J Med302(22):1237–1243, 1980.
74. Davies NM, Skjodt NM: Farmakokinetik klinis meloxicam. Obat
antiinflamasi nonsteroid preferensial siklo oksigenase-2.Kokinet Farmasi
Klinik36(2):115–126, 1999.
75. Meineke I, Turck D. Analisis farmakokinetik populasi meloxicam pada
pasien rheumatoid arthritis.Br J Clinic Pharmacol55(1):32–38, 2003. 76.
Moore RA, Derry S, McQuay HJ: Meloxicam oral dosis tunggal untuk nyeri
akut pasca operasi pada orang dewasa.Cochrane Database Syst Rev4:
CD007552, 2009. 77. Moore RA, Derry S, Aldington D, dkk: Analgesik oral
dosis tunggal untuk nyeri akut pasca operasi pada orang dewasa—tinjauan
ulasan Cochrane.Cochrane Database Syst Rev9:CD008659, 2015.
78. Yocum D, Fleischmann R, Dalgin P, et al: Keamanan dan kemanjuran
meloxicam dalam pengobatan osteoarthritis: percobaan 12 minggu,
double-blind, dosis ganda, terkontrol plasebo. Penyelidik Osteoarthritis
Meloxicam.Arch Intern Med160(19):2947–2954, 2000.
79. Altman R, Hochberg M, Gibofsky A, et al: Khasiat dan keamanan
SoluMatrix meloxicam dosis rendah dalam pengobatan nyeri
osteoartritis: studi fase 3 selama 12 minggu.Curr Med Res
Opin31(12):2331–2343, 2015.
80. McCormack PL: Celecoxib: review penggunaannya untuk
menghilangkan gejala dalam pengobatan osteoarthritis, rheumatoid
arthritis dan ankylosing spondylitis.Narkoba71(18):2457–2489, 2011.
81. Davies NM, McLachlan AJ, Day RO, dkk: Farmakokinetik klinis dan
farmakodinamik celecoxib: inhibitor siklooksigenase-2
selektif.Farmakokinet Klinik38(3):225–242, 2000.
82. Derry S, Moore RA: Celecoxib oral dosis tunggal untuk nyeri pasca
operasi akut pada orang dewasa.Cochrane Database Syst
Rev10:CD004233, 2013.
83. Brune K, Renner B, Hinz B: Menggunakan prinsip farmakokinetik untuk
mengoptimalkan terapi nyeri.Nat Rev Rheumatol6(10):589–598, 2010.
84. Kellner HL, Li C, Essex MN: Celecoxib dan diklofenak plus omeprazol
sama efektifnya dalam pengobatan radang sendi pada pasien dengan
risiko GI tinggi dalam percobaan CONDOR.Buka Rheumatol J7:96–100,
2013.
85. Kellner HL, Li C, Essex MN: Kemanjuran dan keamanan celecoxib versus
diklofenak dan omeprazol pada pasien artritis lanjut usia: analisis
subkelompok dari uji coba CONDOR.Curr Med Res
Opin28(9):1537–1545, 2012.
86. Chou R, McDonagh MS, Nakamoto E, dkk:Analgesik untuk Osteoartritis:
Pembaruan dari Tinjauan Efektivitas Komparatif 2006, Rockville (MD),
2011, Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS.
86a. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, dkk: Keamanan
Kardiovaskular dari Celecoxib, Naproxen, atau Ibuprofen untuk
Arthritis.N Engl J Med375(26): 2519–2529, 2016.
87. Graham GG, Scott KF: Mekanisme kerja parasetamol.Am J
Ther12(1):46–55, 2005.
88. Munsterhjelm E, Munsterhjelm NM, Niemi TT, dkk: Penghambatan fungsi
trombosit yang bergantung pada dosis oleh acetaminophen pada
sukarelawan sehat.teologi Anes103(4):712–717, 2005.
89. PF Putih: Perubahan peran teknik analgesik non-opioid dalam
pengelolaan nyeri pasca operasi.Anestesi Analg101(suppl 5):S5–S22,
sama-sama berkhasiat untuk meredakan nyeri ringan pasca
operasi.Bisakah J Anaesth40(12):1126–1130, 1993.
62. Grassin-Delyle S, Buenestado A, Naline E, dkk: Pengiriman obat
intranasal: rute yang efisien dan non-invasif untuk pemberian sistemik:
fokus pada opioid.Pharmacol Ther134(3):366–379, 2012.
63. Pergolizzi Jr JV, Taylor Jr R, Raffa RB: Ketorolac intranasal sebagai
bagian dari pendekatan multimodal untuk nyeri pasca operasi.Praktek
Sakit15(4):378–388, 2015.
468.e1
91. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, dkk: Kemanjuran dan keamanan
paraceta mol untuk nyeri tulang belakang dan osteoartritis: tinjauan
sistematis dan meta-analisis uji coba terkontrol plasebo acak.BMJ350:
h1225, 2015.
92. Toms L, Derry S, Moore RA, dkk: Parasetamol oral dosis tunggal
(acetami nophen) dengan kodein untuk nyeri pasca operasi pada orang
dewasa.Cochrane Database Syst Rev1:CD001547, 2009.
93. Flouvat B, Leneveu A, Fitoussi S, et al: Studi bioekivalensi
membandingkan larutan parasetamol baru untuk injeksi dan
propasetamol setelah infus intra vena tunggal pada subyek sehat.Int J
Clin Pharmacol Ada42(1):50–57, 2004.
94. Sinatra RS, Jahr JS, Reynolds LW, et al: Kemanjuran dan keamanan
pemberian tunggal dan berulang injeksi acetaminophen intravena 1 gram
(par acetamol) untuk manajemen nyeri setelah operasi ortopedi
besar.Anestesiologi102(4):822–831, 2005.
95. Tzortzopoulou A, McNicol ED, Cepeda MS, dkk: Propasetamol
intravena dosis tunggal atau parasetamol intravena untuk nyeri pasca
operasi.Cochrane Database Syst Rev10:CD007126, 2011.
96. Jibril F, Sharaby S, Mohamed A, dkk: Asetaminofen intravena versus oral
untuk nyeri: tinjauan sistematis bukti terkini untuk mendukung
pengambilan keputusan klinis.Dapatkah J Hosp Pharm68(3):238–247,
2015.
97. Fenlon S, Collyer J, Giles J, et al: Oral vs parasetamol intravena untuk
ekstraksi molar ketiga bawah di bawah anestesi umum: apakah
pemberian oral lebih rendah?Sdr. J Anaesth110(3):432–437, 2013.
98. Laffi G, La Villa G, Pinzani M, dkk: Turunan asam arakidonat dan fungsi
ginjal pada sirosis hati.Semin Nephrol17(6):530–548, 1997.
99. Clark DW, Ghose K. Reaksi neuropsikiatri terhadap obat
antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Pengalaman Selandia Baru.Saf
Narkoba7(6):460–465, 1992.
100. Brooks PM, Day RO: Obat antiinflamasi nonsteroid — perbedaan dan
persamaan.N Engl J Med324(24):1716–1725, 1991.
101. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, dkk: Celecoxib versus omeprazole dan di
clofenac pada pasien dengan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis
(CONDOR): uji coba secara acak.Lanset376(9736):173–179, 2010.
102. Scarpignato C, Lanas A, Blandizzi C, dkk: Peresepan obat antiinflamasi
nonsteroid yang aman pada pasien dengan osteoarthritis—konsensus
ahli yang membahas manfaat serta risiko gastrointestinal dan
kardiovaskular.BMC Med13:55, 2015.
103. Corwin HL, Bonventre JV: Insufisiensi ginjal terkait dengan agen
antiinflamasi nonsteroid.Am J Kidney Dis4(2):147–152, 1984. 104. Murray MD,
Brater DC: Efek samping obat antiinflamasi nonsteroid pada fungsi ginjal.Ann
Intern Med112(8):559–560, 1990. 105. Nies AS: Efek ginjal dari obat
antiinflamasi nonsteroid.Tindakan Agen Suppl24:95–106, 1988.
106. Whelton A, Hamilton CW: Obat antiinflamasi nonsteroid: efek pada fungsi
ginjal.J Clinic Pharmacol31(7):588–598, 1991.
107. Vonkeman HE, van de Laar MA. Obat antiinflamasi nonsteroid: efek
samping dan pencegahannya.Semin Arthritis Rheum39(4):294–312,
2010.
108. Taber SS, Mueller BA: Disfungsi ginjal terkait obat.Klinik Perawatan
Kritis22(2):357–374, viii, 2006.
109. Rao P, Knaus EE: Evolusi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID):
penghambatan siklooksigenase (COX) dan seterusnya.J Pharm Farm
Sci11(2):81s–110s, 2008.
110. Bombardier C, Laine L, Reicin A, dkk: Perbandingan toksisitas
gastrointestinal atas rofecoxib dan naproxen pada pasien dengan
rheumatoid arthritis. Kelompok Studi VIGOR.N Engl J
Med343(21):1520–1528, 1522 p mengikuti 1528, 2000.
111. Anwar A, John Anwar I, Delafontaine P. Peningkatan risiko kardiovaskular
oleh obat antiinflamasi nonsteroid.Tren Kardiovaskular
Med25(8):726–735, 2015.
112. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al: Kejadian kardiovaskular terkait
dengan rofecoxib dalam percobaan kemoprevensi adenoma
kolorektal.N Engl J Med352(11):1092–1102, 2005.
113. Reilly IA, FitzGerald GA: Penghambatan pembentukan tromboksan
in vivo dan ex vivo: implikasi untuk terapi dengan obat penghambat
trombosit.Darah69(1):180–186, 1987.
114. Capone ML, Tacconelli S, Sciulli MG, et al: Farmakologi klinis
penghambatan siklooksigenase trombosit, monosit, dan vaskular oleh
naproxen dan aspirin dosis rendah pada subyek
sehat.Sirkulasi109(12):1468–1471, 2004.
115. Llop C, Paredes S, Llor C: Kriteria untuk memilih dan menggunakan
obat antiinflamasi nonsteroid dalam perawatan kesehatan
primer.Praktek Fam17(1):63–65, 2000.