ANTIINFLAMASI,

ANALGESIK &
ANTI HISTAMIN

Prof. Dr. Zullies Ikawati, Apt

 Pendahuluan
• Inflamasi ?
• Respon jaringan hidup sbg reaksi lokal atas keberadaan
benda asing, organisme hidup atau adanya luka pada
dirinya  merupakan upaya pertahanan diri
• 4 gejala khas : rubor (kemerahan), tumor (bengkak),
calor (panas), dan dolor (nyeri)
• Meliputi :
• Pelepasan mediator inflamasi (prostaglandin,
histamin)
• Peningkatan permeabilitas kapiler  Keluarnya
cairan ke tempat inflamasi  bengkak, udem
• Vasodilatasi pembuluh darah perifer  merah
• Migrasi sel-sel darah putih  nanah
• Pembongkaran dan perbaikan jaringan yang cedera
 Bagian dari

Inflammation pertahanan diri

Stimulus memicu
pelepasan histamin
dan prostaglandin

Peningkatan
permeabilitas vaskuler

Vasodilatasi pembuluh
kapiler

Migrasi leukosit untuk

fagositosis

Migrasi platelet untuk

menutup luka

Perbaikan jaringan
Why need anti inflammatory drugs?
Involving various
inflammatory
cells, cytokines,
and chemokines

Sometimes react
adversely

leading to various
inflammatory
diseases

Need of anti
inflammatory
drugs
Menurut Sedgwick dan Willoughby (1994):
Berdasarkan penyebabnya:

Inflamasi

Non-immunologis Imunologis

Akut Immediate
Kronis delayed

mononuclear cells seperti

Sel polimorfonuklear
limfosit, eosinofil, mast
(neutrofil)
cells
 Inflamasi non-imunologis
Inflamasi non-imunologis terjadi bila
rangsangan non-imunologis (berupa cidera
fisik, benturan, sinar UV, radiasi ion, panas,
dingin yang berlebihan, infeksi bakteri)
langsung memicu aktivitas sel-sel inflamasi
atau menyebabkan kerusakan jaringan (luka)
sehingga sel-sel inflamasi melepaskan
mediator-mediator yang terkandung di
dalamnya

Peristiwa seluler apa yang terjadi ?

Membran sel Phosphatidylcholine Phosphatidylinositol-P2

Phospholipase C
Phospholipase Diacylglycerol
A2
Diacylglycerol lipase

Arachidonic acid

Cyclooxygenase Lipoxygenase
pathway pathway

Prostaglandines, Leukotrienes Mediator inflamasi

thromboxanes
Hasil metabolisme asam arakidonat

 Prostaglandin
 Mediator inflamasi dan nyeri
 Menyebabkan vasodilatasi dan edema
 Leukotriene
 Menyebabkan vasokonstriksi,
bronkokonstriksi, peningkatkan
permeabilitas vaskuler
 Tromboksan
 Menyebabkan vasokonstriksi dan agregasi
platelet
 Obat anti inflamasi
Steroid
• Merupakan antiinflamasi yg
poten
• Bekerja menghambat
pembentukan asam
arakidonat
• Contoh obat kortikosteroid:
hidrokortison,
deksametason, prednison,
prednisolon, betametason,
dll.
• Efek samping besar : moon
face, hipertensi,
osteoporosis, hambatan
pertumbuhan, dll.
AINS (anti inflamasi
non-steroid)
• Potensi lebih rendah
dibandingkan steroid
• Bekerja menghambat
enzim COX yang
mengkatalisis
pembentukan
prostaglandin
• Contoh : aspirin,
antalgin, Na diklofenak,
ibuprofen, ketoprofen,
asam mefenamat dll.
Steroids
NSAIDs
Type Receptor Function
• vasodilation
PGI2 IP • inhibit platelet aggregation
• bronchodilatation
• bronchoconstriction
EP1
• GI tract smooth muscle contraction
• bronchodilatation
EP2 • GI tract smooth muscle relaxation
• vasodilatation
• ↓ gastric acid secretion
• ↑ gastric mucus secretion
PGE2 • uterus contraction (when pregnant)
• GI tract smooth muscle contraction
EP3
• lipolysis inhibition
• ↑ autonomic neurotransmitters
• ↑ platelet response to their agonists and ↑
atherothrombosis in vivo
• hyperalgesia
Unspecified
• pyrogenic
• uterus contraction
PGF2α FP
• bronchoconstriction
Target of action of NSAIDs

Efek klinis obat

golongan nonsteroidal
anti-inflammatory
drugs (NSAIDs)
didasarkan pada
penghambatan enzyme
cyclooxygenase (COX),
yang mengkatalisis
pembentukan
prostaglandins (PGs)
dan thromboxane A2
(TxA2)

http://www.nzma.org.nz/journal/119-1242/2170/
 MACAM NSAID

 Salisilat:  Asam propionat:

 Aspirin  Ibuprofen
 Mg salisilat  Fenoprofen
 Diflunisal  Ketoprofen
 Fenamat:  Naproksen
 Meklofenamat  Lain-lain:
 Asam  Ketorolak
mefenamat  Etodolak
 Asam asetat  Indometasin
 Na diklofenak  Sulindak
 Antalgin  Piroksikam
 Masalah dalam penggunaan AINS
 Enzim COX ada 2 isoform : COX-1 dan COX-2

 COX-1 bersifat konstitutif, ada dalam keadaan fisiologis normal

 mensintesis prostaglandin yang diperlukan untuk homeostasis
tubuh  misal : proteksi mukosa lambung

 COX-2 bersifat indusibel  meningkat pada kondisi patologis,

misal inflamasi atau kanker

 AINS menghambat kerja enzim COX secara tidak selektif 

menghambat semua sintesis prostaglandin, termasuk yang
diperlukan untuk proteksi lambung  Efek samping utama :

tukak lambung
Konsep tentang enzim Cox

Constitutive: Concentration in the

body is stable regardless of stimulus.
Induced: Increased concentration in
response to stimulus (up-regulated).
 NSAID relative risk of GI complications

 Indomethacin 2.25
Naproxen 1.83
Diclofenac 1.73
Piroxicam 1.66
Tenoxicam 1.43
Meloxicam 1.24
Ibuprofen 1.19
Karena itu …………
 Perlu ada obat yang bekerja secara spesifik
menghambat COX-2, bukan COX-1  muncullah
obat golongan Coxib (COX-2 inhibitor)
 Contoh: Celecoxib, Rofecoxib, dll.

Namun .......... Apakah pasti aman?

Ada laporan bahwa COX-2 selective inhibitors
bisa meningkatkan risiko gangguan
kardiovaskular  perlu pemantauan dengan
seksama
Mengapa?
Pembentukan TxA2 di platelet terutama dikatalisis oleh enzim COX-1.
Cox-2 inhibitor selektif membiarkan terjadinya pembentukan
thromboxan A2 pada platelet  meningkatkan agregasi platelet/
penggumpalan darah  meningkatkan risiko iskemia jantung
Platelet aggregation
 Increasing degrees of selectivity for
COX-2 are associated with augmented
cardiovascular risk, while increasing
degrees of selectivity for COX-1 are
associated with augmented GI risk.
Grosser, et al, J. Clin. Invest. 116:4–15 (2006).
Efek samping lainnya

Meningkatkan risiko kekambuhan asma

Aspirin dan NSAID dapat berisiko memicu kekambuhan
asma buat pasien yang memiliki riwayat asma
 Mengapa?
Perdarahan atau lebam karena penghambatan agregasi
platelet
Aspirin meningkatkan risiko perdarahan karena
menghambat fungsi platelet secara irreversibel
Gangguan/gagal ginjal
NSAID menghambat prostaglandin renal yang diperlukan
untuk fungsi ginjal. Pasien geriatri berisiko terhadap
toksisitas NSAID pada ginjal dan harus dipantau dengan
seksama.
Mulai pengobatan dengan dari dosis terkecil.
 ANALGESIK & ANTI INFLAMASI
• Obat AINS juga memiliki efek analgesia
karena prostaglandin juga merupakan
mediator nyeri sehingga umumnya efek
antiinflamasi tidak bisa dipisahkan dari
efek analgesik
• Prostaglandin meningkatkan sensitivitas
nociceptor  ambang rasa nyeri turun
 nyeri !!
• Obat AINS bekerja sebagai analgesik
dengan mekanisme yang sama dengan
kerjanya sebagai anti inflamasi
• Obat analgesik populer : parasetamol
(asetominofen)  tidak digolongkan
sebagai AINS, tidak punya efek
antiinflamasi
PARASETAMOL (asetaminofen)
• Memiliki khasiat analgetik dan antipiretik yang baik
• Menghambat pembentukan prostaglandin secara sentral,
namun tidak di jaringan, diduga menghambat COX-3 di
sistim saraf pusat  sehingga tidak berefek sebagai anti-
inflamasi dan tidak menyebabkan gangguan lambung
• Tidak memiliki efek antiplatelet
• Efek samping ringan dan jarang, relatif tidak
menyebabkan gangguan lambung
• Pada dosis besar (6-12 g) dapat menyebabkan kerusakan
hati (hepatotoksik)
• Pada dosis terapinya, merupakan pilihan yang aman bagi
banyak kondisi kesehatan, temasuk untuk anak-anak dan
ibu hamil/menyusui
• Pada yang sensitif dapat terjadi Steven Johnson Syndrome
Why is paracetamol relatively safe to GI
tract compared to NSAIDs?

• Recent research has shown the presence of a new,

previously unknown cyclooxygenase enzyme COX-3, found
in the brain and spinal cord, which is selectively inhibited
by paracetamol, and is distinct from the two already
known cyclooxygenase enzymes COX-1 and COX-2.
• It is now believed that this selective inhibition of the
enzyme COX-3 in the brain and spinal cord explains the
effectiveness of paracetamol in relieving pain and
reducing fever without having unwanted gastrointestinal
side effects.

Chandrasekharan NV et. al., 2002, COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by

acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 13926-13931
 ASETOSAL
(asam asetilsalisilat, Aspirin )
• Memiliki aktivitas analgetik, antipiretik, dan antiinflamasi
• Memiliki efek antiplatelet sehingga dapat mencegah pembekuan
darah. Sebaiknya tidak digunakan pada pasien dengan gangguan
pembekuan darah (misalnya hemofili), sirosis hati,
trombositopenia, atau pada pasca operasi.
• Bersifat asam, dapat menyebabkan iritasi mukosa lambung.
Sebaiknya jangan diminum ketika lambung kosong. Tidak
direkomendasikan bagi pasien yang memiliki riwayat gangguan
lambung.
lanjutan
• Dapat menyebabkan Reye’s syndrome (suatu gangguan serius
pada sistem hepatik dan susunan saraf pusat), sebaiknya tidak
digunakan pada anak-anak di bawah 12 tahun.
• 20% pasien asma memiliki sensitivitas/alergi terhadap aspirin.
Sebaiknya tidak digunakan pada pasien dengan riwayat alergi
(rinitis, urtikaria, asma, anafilaksis, dll).
• Aspirin sebaiknya tidak digunakan pada wanita hamil karena
dapat memperpanjang waktu kelahiran dan meningkatkan resiko
pendarahan pasca kelahiran (post-partum).
 ANTALGIN
(metampiron, metamizol, dipiron)
• memiliki efek analgetika, antipiretika, dan anti-inflamasi yang
kuat
• merupakan obat lama, memiliki efek samping yang cukup
berbahaya yaitu leukopenia dan agranulositosis yang dapat
berakibat kematian (5%)  di Amerika, Inggris, dan Swedia
sudah ditarik dari peredaran
• Di Indonesia ?
 ASAM MEFENAMAT
• Memiliki khasiat analgetik, antipiretik dan anti-inflamasi yang
cukup, tapi tidak lebih kuat daripada asetosal.
• Bersifat asam, dapat menyebabkan gangguan lambung.
Sebaiknya jangan diminum pada saat perut kosong, atau pada
pasien dengan riwayat gangguan saluran cerna/lambung
• Banyak menyebabkan efek samping : diare, trombositopenia,
anemia hemolitik, dan ruam kulit
• Tidak direkomendasikan untuk penggunaan pada anak-anak dan
wanita hamil
• Sebaiknya tidak digunakan dalam jangka waktu lebih dari
seminggu, dan pada pemakaian lama perlu dilakukan
pemeriksaan darah.
 Ibuprofen
• Bekerja menghambat COX secara tidak selektif
sehingga masih memiliki risiko menyebabkan
gangguan lambung
• Memiliki efek analgesik, antipiretik, dan anti-
inflamasi yang baik
• Dibandingkan NSAIDs yang lain, efek
sampingnya relatif paling kecil  dulu masuk
OWA, sekarang menjadi obat bebas terbatas
• Dapat sebagai alternatif jika ada alergi atau
hipersensitif terhadap parasetamol
Obat-obat Anti Histamin
Menurut Sedgwick dan Willoughby (1994):
Berdasarkan penyebabnya:

Inflamasi

Non-immunologis Imunologis

Akut Immediate
Kronis delayed

mononuclear cells seperti

Sel polimorfonuklear
limfosit, eosinofil, mast
(neutrofil)
cells
 Mast cells
 Sel penghasil histamin
 Berada di berbagai
jaringan (kulit, saluran
nafas, saluran cerna,
dll)
 Berperan dalam reaksi
alergi

32
 NH2

5 4

1 3
N N
H
2
Sir Henry Dale,
Histamine Penemu histamin

33
Histamine
 Suatu senyawa amina yang dibentuk dari hasil dekarboksilasi
asam amino histidin
 Disimpan dalam bentuk inaktif di sel mast dan basofil
 Pelepasannya dapat dipicu oleh reaksi antigen dan antibodi
(immunologis) dan non-imunologis yang menyebabkan
degranulasi sel mast/basofil
 Setelah terlepas  histamin beraksi pada reseptornya memacu
berbagai efek biologis yang tergantung kadarnya dalam darah.

34
 ANTIGEN
IgE - Antibody
Induced Release
(food, penicillin,
IgE Y Y Non-immune
venoms, etc) Releasers
HA HA (opioids,
tubocurarine,
Inhibitors of HA vancomycin etc)
Release
HA HA
(Cromolyn,
Albuterol) HA
HA

PGs & LTs PROTEASES HISTAMINE OTHER MEDIATORS (PAF,TNF,ILs)

ACUTE INFLAMMATORY RESPONSE

IMMEDIATE HYPERSENSITIVITY REACTION
Fungsi fisiologi histamin :
• Sebagai neurotransmiter
• Kontrol neuroendokrin
• Regulasi kardiovaskuler
• Berperan pd sekresi asam
lambung
• Berperan dalam reaksi
alergi/anafilaksis

36

Enterochromafin like cells

 Gejala klinis akibat pelepasan histamin

• mild/cutaneous : erythema, urticaria, and/or itching

• mild to moderate : skin reactions, tachycardia, dysrhythmias,
moderate hypotension, mild respiratory distress
• severe/anaphylactic : severe hypotension, ventricular fibrillations,
cardiac arrest, bronchospasm, respiratory arrest
 Reseptor Histamin
Subtipe : H1, H2, H3, H4

Reseptor H1:
Terdapat di otak, otot polos saluran nafas (bronkus),
gastrointestinal (GI) tract, genitourinary system, sistem
cardiovascular, adrenal medulla, cell endothelial, dan
lymphocytes.

Bronkokonstriksi, vasodilatasi, pemisahan endothelial

cells, nyeri dan gatal, allergic rhinitis, motion sickness
38
 39
Major histocompatibilty complex
40
Skin test untuk mengetahui
alergen penyebab
 Antihistamin H1

“berkompetisi dengan histamin mengikat reseptornya “

Ar R

X C N
H2 n
Ar' R'

General H1 Receptor Antagonist

42
 Macam Anti Histamin
Nama Obat Penggunaan umum Efek samping Durasi
aksi
Rinitis Alergi Sedasi Preme- Mual/ Sedasi Antikoli
(jam)
kulit dikasi muntah nergik
Klorfeniramin   sedang minimal 6-12
Bromfeniramin   sedang minimal 4-6
Deksklofeniramin   sedang minimal 4-6
Difenhidramin   kuat sedang 4-6
Dimenhidrinat  sedang sedang 4-6
Prometazin     kuat sedang 4-6
Astemizol   minimal minimal > 12
Cetirizin   minimal minimal > 12
Loratadin   minimal minimal > 12
Mebhidrolin   minimal minimal > 12
Terfenadin   minimal minimal > 12
Triprolidin   sedang minimal 6-12
Fexofenadin   minimal minimal > 12
Desloratadin   minimal minimal > 12
Levocetirizin   minimal minimal > 12
43
Reseptor H2
• Berlokasi di sel parietal
lambung
• Berperan dalam sekresi
asam lambung

44
Penyakit gangguan lambung

Gastroesofagal reflux disease

Tukak Lambung (GERD)

45
 Anti histamine H2
 Simetidin
Obat anti sekresi asam
 Famotidin
lambung
 Ranitidin

46
 Reseptor H3
• Berlokasi di sistem saraf
• merupakan “neural
autoreceptor “ (presynaptic)
 mengatur produksi dan
pelepasan histamin pada
sistem saraf pusat
• Berfungsi sebagai
mekanisme feed-back

47
 Anti histamin H3

Belum banyak dipakai secara klinis

48
 Reseptor H4
• Dijumpai pada sel-sel
inflammatory (eosinofil,
neutrofil, mononukleosit)
• Diduga terlibat dalam alergi,
bersinergi dengan reseptor H1
• Merupakan target baru obat
anti inflamasi alergi

49
Antihistamin H4

51
Sekian