Farmakologi Eicosanoids

Autacoid: zat yg cepat disintesis sbg respon thd stimuli spesifik bekerja cepat dan setempat, dan segera didegradasi. Eicosanoids: autacoid yg disintesis dari asam arakidonik, berperan dlm fisiologi kardiovaskuler, radang, dan reproduksi. Dalam tatalaksana radang, demam, dan nyeri dikenal golongan obat yg bekerja melalui jalur eicosanoids, yaitu NSAIDs (non-steroid antiinflamatory drugs) dan leukotriene inhibitors.

Biokimia Asam Arakidonik ( Arachidonic acid)

Asam arakidonik (AA), adalah pendahulu eicosanoids, berasal dari asam linoleik dalam makanan. Dalam sel, AA terikat di dinding sel sbg fosfolipid, terutama sbg fosfatidil kolin dan fosfatidiletanolamin. AA dilepaskan dari dinding sel oleh enzim hidrolitik fosfolipase A. Reaksi ini penting krn merupakan langkah pertama sintesis AA dan satu2nya jalur pembentukan AA. Aktifasi fosfolifase A2 yg berperan dalam proses radang diaktifkan oleh TNF-alfa, GM-CSF, dan IFN- gamma. Glukokortikoid hambat fofolipase melalui sisntesis annexin1, suatu lipocortins. AA yg disintesis dalam sel, kemudian dgn cepat dirobah oleh cyclooxygenase, lipooxygenase, dan epoxygenase.

Jalur Siklooksigenase (Cyclooxygenase Pathway)

Jalur ini menuju ke sintesis prostaglandins, prostacyclin, dan thrombaxane. Siklooksigenase juga dikenal sbg prostaglandin H synthetase. Dikenal 2 isoform: cyclooxygenase-1 dan cyclooxygenase-2 (COX-1 dan COX-2), perlihatkan perbedaan dalam profil genetik, seluler, fisiologik, patologik, dan farmakologik. Tiap COX lakukan reaksi katalitik dua langkah: 1) siklisasi AA menjadi prostaglandin G2 (PGG2); 2) peroksidasi/reduksi PGG2 menjadi PGH2. Perbedaan dalam profil COX1 dan COX2 hasilkan eicosanoid yang berbeda, hingga dikenal dua jalur COX yg berbeda, jalur COX1 dan Jalur COX2. Jalur eicosanoid lain: epoxygenase, lipoxyenase, isoprostanes.

 Krn kedua Cox perlihatkan berbagai profil yg berbeda, kedua COX hasilkan sejumlah eicosanoids yg berbeda dan jalur biokimiawi dan fisiologik yg berbeda pula. Jalur COX1 berperan housekeeping (pemeliharaan/mainetance): homeostasis vaskuler, aliran darah ginjal dan saluran cerna, fungsi ginjal, proliferasi mukosa usus, fungsi trombosit, dan antitrombogenesis. Jalur COX2 berperan sewaktu diperlukan (as needed) dan spesifik, meliputi perannya dalam proses radang, demam, nyeri, penjalaran rangsang nyeri di med.spinalis, mitogenesis di al. cerna, adaptasi ginjal thd stress, kerusakan trabekula tulang, ovulasi, pembentukan plasenta, dan persalinan.

Perbandingan COX1 dan COX2

COX1 COX2

Ekspresi Lokasi Peran

Induksi Penghambat

constitutive ubiquitous protection/ maintenance tak ada

Asetosal dosis rendah

inducible inflamed tissue proinflamatory/ mitogenic LPS, TNF-, IL-1, IL-2, EGF, IFN- steroid, IL-1, IL-4, IL-10, il-13, NSAIDs

Efek Samping Penghambat COX: Nonselektif dan Selektif

Nonselektif Ulserasi gaster ya Hambat trombosit ya Hambat his ya Ganggu ginjal ya Hipersensitifitas ya Selektif ya, sedikit tidak ya ya ?

Prostaglandins
PG1, PG2, PG3; angka tunjukkan jumjah rantai ganda dalam molekul; PG2 paling banyak krn turunan langsung AA. PGH2 rupakan titik persimpangan jalur COX krn dari PGH2 akan disintesis PGD2, PGE2, PGF2, throboxane A2 (TxA2), proctacyclin (PGI2). PGE2 berperan housekeeping/cytoprotective, lindungi mukosa lambung, myokard, parenkim ginjal dari iskemia, krn timbulkan vasodilatasi dan kendalikan aliran darah. PGE2 juga berperan aktifkan sel radang dan timbulkan demam, melalui sintesisnya di hipotalamus. Thrombaxane synthase ada di trombosit, hasilkan thmbaxane A2, vasokonstriktor kuat dan pendorong adhesi dan agregasi trombosit. Prostacycln synthase ada di endotel vaskuler, hasilkan PGI2 yg timbulkan vasodilatasi, venodilatasi, dan hambat agregasi trombosit. Imbangan lokal TXA2 dgn PGI2 atur TD sistemik dan thrombogenesis.

Peran Eicosanoids Dalam Proses Radang

Vasokonstriksi: PGF2, TxA2, LTD4, LTE4. Vasodilatasi (eritema): PGI2, PGE1, PGE2, PGD2, LXA4, LXB4, LTB4. Edema: PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4. Chemotaxis, leucocyte adhesion: LTB4, HETE, LXA4, LTB4. Peningkatan permeabilitas vaskuler: LTC4, LTD4, LTE4. Nyeri dan hiperalgesia: PGE2, PGI2, LTB4. Panas lokal dan demam: PGE2, PGI2, LXA4.

Penghambat Jalur Siklooksigenase

Nonsteroidal Anti-inflamatory drugs ( NSAIDs) dan asetaminofen, penghambat jalur siklooksigenase yg paling banyak digunakan. NSAIDs berkasiat anti-inflamasi, antipiretik, dan analgesik; hambat COX, hambat sintesis proinflamatory eicosanoids; kasiat antipiretik melalui hambatan sintesis PGE2 di hipotalamus. Asetaminofen punya kasiat analgesik dan antipiretik sama spt NSAIDs, kasiat antiinflamasinya tak nyata krn hambatannya thd COXs lemah. Tersedia banyak NSAIDs: penghambat COX1 dan COX2 (nonselektif), penghambat COX2 (selektif). Hambat COX1 hilangkan efek sitoprotektif eicosanoids, timbulkanspektrum NSAID-induced gastropathy (dispepsi, iritasi, erosi mukosa, ulserasi dan nekrosis lambung. Kinetik NSAIDs: mudah diserab, ikatan dgn albumin tinggi, akumulasi di jaringan radang, ekskresi di ginjal, waku paroh panjang (>10 jam) dan pendek (<6jam).

Salisilat
Asetilasi irreversible COX1 dan COX2. Asetilasi irreversible COX1 hambat sintesis thrombaxane, prostacyclin, dan PGs keluaran COX1; hasilkan efek antithrombogenic, digunakan utk profilaksis primer dan sekunder infark myokard dan stroke. Satu dosis salisilat hambat sintesis TxA2 beberapa hari, geser imbangan TxA2-PGI2 kearah PGI2yg hasilkan vasodilatasi, hambat aktifitas trombosit, dan bulkan efek antitrombogenesis. Hambatan thd COX2 bersifat parsial, sisakan kemampuan COX2 utk hasilkan 5-(R)-HETE dari AA, segera diubah jadi lipoxins yg berkasiat anti radang. Efek samping spesifik: serangan asma, sesak, sindroma Reye pada anak. Indikasi: nyeri ringan dan sedang, sakit kepala, myalgia, arthralgia, profilaksis infarka myokard dan stroke. Kontraindikasi: hipersensitifitas aspirin.

Asam Proprionik (Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen,Flurbiprofen)

Ibuprofen, analgesik poten, digunakan pd artritis reumatoid, osteoartritis, ankylosing spondlitis, gout, dismenorroea primer. Naproxen, waktu paroh panjang, potensi 20X aspirin, langsung hambat fungsi lekosit, kurang timbulkan ES saluran cerna. Kontraindikasi: perdarahan sal.cerna/intrakranal, gangguan koagulasi, asma, urtikaria, riwayat alergi, gangguan fungsi ginjal. SE: perdarahan/ulserasi/perforasi sal.cerna, nefropati, tnnitus, iritasi sal.cerna, pseudoporfiria oleh naproxen.

Asam Asetat (Indometasin, Sulindac, Etodolac, Ketorolac, Diclofenac)

Disamping hambat COX1 dan COX2, tingkatkan penggabungan AA dgn TG, kurangi ketersediaan AA utk COX dan lipoxygenase. Indomethacin hambat langsung motilias netrofil, ttp toleransi sal.cerna rendah. Diclofenac berkasiat anti radang lebih kuat dari indomethacin dan naproxen, krn kurangi kadar AA intrasel, luas digunakan utk nyeri batu ginjal. Ketorolac, analgetik kuat, digunakan utk nyeri pasca bedah. Indikasi: RA, OA, ankylosing spondylitis, nyeri otot-tulanglain. Indometasin spesifik utk penutupan ductus arteriosus pd neonatus, krn hambat sintesis vasodilator PGE2 dan PGI2. SE: ulserasi sal.cerna, hepatitis, ikterus.

Oxicam, Fenamate, Ketones

Piroxicam: sama efektif dgn aspirin, naproxen, dan ibuprofen utk RA dan OA; ditoleransi lebih baik; punya efek tambahan, yaitu modulasi fungsi netrofil; t panjang, diberikan satu kali sehari.ES: ulserasi sal.cerna, perpanjang waktu perdarahan. Mefenamat dan meclofenamat: hambat COX dan reseptor prostanoid; kurang berkasiat anti radang, lebih toksik dari salisilat; mefenamat khusus digunakan utk dismenorrhoea primer; meclofenamat digunakan utk RA dan OA. Nabumetone, preferensi thd COX2, ES saluran cerna kurang, sering timbulkan sakit kepala dan pusing.

Asetaminofen
Dipisahkan dari NSAIDs, krn lemah hambat COX, berkasiat analgetik dan antipiretik sama dgn salisilat. ES utama adalah hepatotoksisitas; CYP di hati hasilkan metabolit reaktif, segera diikat oleh gluthation yg tersedia dihati. Dosis berlebih habiskan gluthation, tingkatkan metabolit reaktif, timbulkan reaksi oksidatif yg rusak sel; timbulkan nekrosis hepar pd kasus keracunan berat.

Penghambat Selektif COX2 (celecoxib, meloxicam, rofecoxib)

Hambat COX2 100X lebih banyak COX1; hasilkan efek anti radang, antipiretik, dan analgetik sama seperti NSAIDs lain, tapi tak punya kasiat anti agregasi trombosit. Profil keamanan masih belum menentu. Rofecoxib ditarik krn tingkatkan efek trombogenik, timbulkan hipertensi/gagal ginjal/gagal jantung. Celecoxib diizinkan utk RA, OA, nyeri akut, dismenorrhoea primer; juga diizinkan utk tekan jumlah polip adenoma kolorektal pada individu familial adenomatous polyposis. Meloxicam hanya diizinkan utk OA.

Glukokortikoid
Hambat COX2 dan sintesis PGs melalui beberapa mekanisme: 1) represi gen COX2 dan ekspresi enzim; 2) represi ekspresi sitokin yg aktifkan COX2; 3) batasi jumlah AA, substrat COX2, dgn cara hambat tak langsung fosfolipaseA2. Rangsang jalur sintesis anti radang endogen. Semua aktifitas ini hasilkan efek anti radang kuat; Bersama dgn efek imunosupresinya, glukokortikoid diindikasikan untuk pengobatan sejumlah penyakit autoimun.

Pengobatan Penyakit Gout

Gout, penyakit ketakseimbangan metabolisme purin, timbulkan peningkatan kadar asam urat (AU) darah, sebabkan peningkatan deposit kristal urat dalam sendi, khususnya sendi jari kaki induk (metatarsofalang). Serangan akut gout, timbulkan nyeri hebat, tetapi jarang. Pengobatan meliputi supresi respon imun thd deposit kristal, penekanan reaksi radang, pengurangan sintesis AU, dan peningkatan sekresi AU.

Fisiologi Metabolisme Purin

Ada 2 jalur sintesis purin, de novo dan salvage, tapi jalur degradasi satu, melalui hypoxanthine. Xanthine oxidase ubah hypoxanthine xanthine asam urat (AU). Cross-talk antara jalur de novo dan salvage penting utk pengaturan metabolisme purin. Jalur de novo pemasok penting AU sbg produk pecahan xanthin; aktifitas de novo tinggi tingkatkan kadar AU plasma; sebaliknya peningkatan jalur salvage turunkan sintesis de novo dan turunkan AU plasma. Polimorfisme genetik sintesis de novo mendasari hyperuricaemia. AU dieliminasi oleh ginjal (65%) dan sal.cerna (35%). Difilrasi oleh glomeruli, 90% direabsorpsi di t. proximal; gagal ginjal sebabkan hyperuricaemia.

 Krn kedua Cox perlihatkan berbagai profil yg berbeda, kedua COX hasilkan sejumlah eicosanoids yg berbeda dan jalur biokimiawi dan fisiologik yg berbeda pula. Jalur COX1 berperan housekeeping (pemeliharaan/mainetance): homeostasis vaskuler, aliran darah ginjal dan saluran cerna, fungsi ginjal, proliferasi mukosa usus, fungsi trombosit, dan antitrombogenesis. Jalur COX2 berperan sewaktu diperlukan (as needed) dan spesifik, meliputi perannya dalam proses radang, demam, nyeri, penjalaran rangsang nyeri di med.spinalis, mitogenesis di al. cerna, adaptasi ginjal thd stress, kerusakan trabekula tulang, ovulasi, pembentukan plasenta, dan persalinan.

Patofisiologi Gout
AU adalah asam lemah (pKa=5.6); larut dlm plasma; kadar normal 4 6 mg%; ikatan plasma jenuh bila AU >6.8%; dinyatakan hyperuricaemia bila >7 mg% utk pria dan >6 mg% utk wanita. Cairan synovial lebih asam, sebabkan kristalisai AU. Timbulnya gout berkorelasi dengan tinggi AU plasma. Perjalanan alamiah gout tdd 4 fase: hyperuricaemia asimtomatik; gout akut, fase intercritical, dan gout kronik. Kristal AU synovial aktifkan komplemen dan fagositosis monosit lepaskan chemotactic factors mobilisasi sel radang.

Tatalaksana Gout Akut

AA berperan penting dlm respon inflamasi kristal urat sendi. NSAIDs hambat COX, hambat sntesis PG dan Tx. Indomethacin paling sering utk gout akut. ES NSAIDs: perdarahan, retensi garam dan air, penurunan fungsi ginjal. Colchicine: tekan radang melalui hambatan aktifasi netrofil. Dosis rendah digunakan utk cegah serangan akut; ES: hambat regenerasi epitel sal.cerna diarrhea, myelosuppresi, Cyclosporin dan verapaml tingkatkan kadar plasma colchicine. Glukokortikoid: anti radan dan imunosupresan kuat; karena timbulkan berbagai ES sistemik, batasi penggunaan pada gout poliartritis dan penurunan fungsi ginjal. Disuntikan lokal pg gout tunggal bila tak respon thd NSAIDs atau colchicine.

Tatalaksana Gout Kronik

Allopurinol: analog xanthin, hasilkan oxypurinol, hambat xanthin oxidase, tingkatkan hypoxanthin dan xanthin plasma yang lebih mudah larut dan diekskresikan dan tak mengkristal di ginjal, hingga turunkan AU plasma. ES: hipersensitifitas, interaksi hamabt metabolisme merkaptopurin/azathioprin. Probenecid: hambat reabsorpsi urat di t. proximal, utk hyperuricaemia kronik. ES: endapan urat di tr urinarius; atasi dgn alkalinisasi urin dgn Na bikarbonat/Ca sitrat. Aspirin tiadakan efek probenecid. Sulfinpyrazone: kerja spt probenecid, ttp lebih poten, berkasiat anti agregasi trombosit; krn ES hematologik, tak luas digunakan. Benzbromarone: seperti probenecid, lebih poten; krn hepatoksik, tak luas digunakan. Losartan: ARB,efek urisokurik sedang, digunakan utk hipertensi dan gout kronik.

Patofisiologi Artritis Reumatoid

RA adalah penyakit kronik, sistemik, autoimun, dan radang, terutama serang sendi, ttp timbulkan pula kerusakan di kulit/sistem KV/paru/otot. Autoimun terjadi di protein sendi, timbulkan radang dan penglepasan sitokin lokal, TNF, growth factors, dan interleukins, yg kesemuanya rangsang sintesis COX2 kadar COX2 dan PGE2 tinggi dlm cairan sinovial sendi yg terkena. Eicosanoids lain,produksi COX2, aktifkan endotel, bantu mobilisasi sel radang. Makrofag keluakan kolagenase dan protease; aktifasi limfosit rangsang pembentukan kompleks imun kerusakan lanjut jaringan sendi dan hasilkan senyawaan yang perparah radang kronik. Gejala klinis: synovitis, lekositosis, nodul reumatoid, dan adanya rheumathoid factor dlm sirkulasi.

Pengobatan Artritis Reumatoid

NSAIDs terutama utk penyembuhan simtomatik, kurangi radang dan nyeri, efeknya sedikit thd pencegahan kerusakan tulang dan tulang rawan sendi. Pengobatan utama diarahkan pada penghentian/perlambatan progres pengrusakan tulang dan tulang rawan sendi dengan disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). Efek DMARDs perlu waktu antara 6 minggu sampai 6 bulan untuk terlihat, lebih lama dari yang dihasilkan NSAIDs. DMARDs terbagi atas 2 kelompok: 1) non-biological/ protein dan biological/protein. Biological DMARDs mulai terlihat efeknya setelah 2 minggu.

Non-Protein DMARDs

Obat Methotrexate Leflunomide Hydroxychloroquin Minocyclin Sulfasalazin Azathioprin Siklofosfamid Cyclosporin Cara Kerja Folic acid antagonist Pyrimidine synthase inhibitor Antimalaria Lipoxygenase inhibitor Salisilat Purine synthase inhibitor Alkylating agent Immunomudulation

Protein DMARDs
Obat Adalimumab/ Infliximab/ Etanercept Rituximab Anakinra Cara Kerja Ab, antagonis TNF-

Ab, ikat CD20 IgG1 Antagonis reseptor IL-1

 Terapi dgn non-biological DMARDs tunggal hasilkan remisi pd penyakit ringan. Kombinasi 2 non-protein DMARDs ( MTX+SLZ, MTX+HCQ, MTX+LFMD, MTX+HCQ+SLZ) diindikasikan utk RA aktifitas sedang/tinggi, atau RA ringan yg resisten dgn terapi tunggal. Biological DMARDs dicadangkan utk RA aktifitas sedang/tinggi yg menetap/prognosis buruk. Glukokortikoid utk tekan radang akut, pemberian jangka lama timbulkan supresi adrenal. Emas dan penicillamin ditinggalkan, banyak ES.