Tinjauan Pengiriman Obat Tingkat

Lanjut 64 (2012) 396–421

Daftar isi tersedia diSains

Langsung

Tinjauan
Pengiriman Obat Tingkat Lanjut
jurnal h om e halaman : www. e ls ev i e r. c om / l o c a t e / a d d r

Evaluasi sifat dispersi padat amorf menggunakan termalteknik analisis☆

Jared A. BairdA,B, Lynne S.TaylorA,⁎
A
Departemen Farmasi Industri dan Fisika, Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas Purdue, West Lafayette, Indiana, 47907, ASBAllergan,
Inc., Irvine, California, 92612, AS

info artikel abstrak

Sejarah artikel: obat, ketercampuran antara obat dan eksipien, serta laju dan luas kristalisasi obat.
Diterima 27 September 2010 Diterima 28 Juli 2011 Penting untuk mengevaluasi jenis informasi yang berkaitan dengan sifat-sifat tersebut
Tersedia online 4 Agustus 2011 di atas yang dapat diambil dari pengukuran analitik termal, selain mempertimbangkan
asumsi atau batasan yang melekat pada berbagai pendekatan analitis. Meskipun
Kata kunci: kalorimetri pemindaian diferensial (DSC) adalah teknik analisis termal yang paling
Kalorimetri
banyak digunakan untuk karakterisasi dispersi padat amorf, ada banyak teknik yang
Mobilitas
sudah mapan dan baru muncul yang telah terbukti memberikan informasi yang
Transisi kaca
Ketercampuran
berguna. Karakterisasi komprehensif dari deskriptor material dasar pada akhirnya
Kristalisasi akan mengarah pada formulasi produk dispersi padat yang lebih kuat.

Isi
Dispersi padat amorf merupakan pendekatan formulasi yang semakin penting untuk
meningkatkan laju disolusi dan kelarutan senyawa yang sulit larut dalam air. Karena
sifat fisikokimianya yang kompleks, diperlukan metode analisis multifaset untuk
memungkinkan karakterisasi yang komprehensif, dan teknik termal banyak
digunakan untuk tujuan ini. Parameter utama yang menarik yang dapat
mempengaruhi kinerja produk meliputi suhu transisi gelas (TG), mobilitas molekul © 2011 Elsevier B.V. Hak cipta dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397 2. Transisi

kaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397 2.1. Termodinamika dan kinetika transisi
kaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398 2.2. Faktor struktural yang mempengaruhi
TG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398 2.3. Transisi kaca dalam sistem multi-komponen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . 399 2.4. Metode empiris untuk memperkirakan TGdari campuran biner. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 2.5. Penggunaan persamaan Gordon
– Taylor dan persamaan terkait untuk mengkarakterisasi dispersi padat amorf. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 2.6. Faktor tambahan yang mempengaruhi T G. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400 2.7. Korelasi stabilitas dispersi padat dan T G. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 3.
Mobilitas molekul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402 3.1. Ketergantungan proses relaksasi pada suhu dan viskositas . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402 3.2. Ikhtisar teknik yang digunakan untuk mengukur mobilitas molekul. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
3.3. Metode untuk mengukur relaksasi struktural dan interpretasi hasil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 3.3.1. Teknik kalorimetri untuk mengukur relaksasi
struktural. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 3.3.2. Spektroskopi dielektrik dan arus depolarisasi yang distimulasi secara
termal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404 3.3.3. Spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404 3.4. Viskositas. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 3.5. Hubungan antara kristalisasi dan mobilitas
molekul. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 3.6. Pengaruh kelembaban terhadap mobilitas
molekul. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406 4.
Ketercampuran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 4.1. Termodinamika pencampuran. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 4.2. Ketidakcampuran dalam campuran biner dan terner. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
☆ Tinjauan ini merupakan bagian dari tema Tinjauan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut yang bertema “Peran analisis termal dan kalorimetri dalam desain dan pengembangan farmasi”. ⁎
Penulis koresponden di: 575 Stadium Mall Drive, West Lafayette, IN, 47907-2091, AS. Telp.: +1 765 496 6614; faks: +1 765 494 6545. Alamat email:lstaylor@purdue.edu(LS Taylor).

0169-409X/$ – lihat materi depan © 2011 Elsevier B.V. Hak cipta dilindungi undang-undang.
doi:10.1016/j.addr.2011.07.009
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 397

4.3. Ketidakcampuran yang disebabkan oleh kelembapan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408 4.4. Teknik termal untuk mengevaluasi
ketercampuran. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 5. Kecenderungan
kristalisasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 5.1. Kemampuan membentuk kaca (GFA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 5.1.1. Kerapuhan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 5.1.2. Parameter lain untuk mengukur
GFA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 5.2. Stabilitas kaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 5.3.
Penyaringan kecenderungan kristalisasi menggunakan metode termal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 6. Evaluasi kristalinitas . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 6.1. Mengukur laju nukleasi dan/atau pertumbuhan kristal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
6.2. Mendeteksi adanya kristalisasi obat dalam dispersi padat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 6.3. Mengukur tingkat kristalinitas obat dalam dispersi
padat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 7. Teknologi yang berkembang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416
7.1. Pemindaian cepat kalori pemindaian diferensial (DSC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 7.2. Analisis mikrotermal
(MTA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 8.
Kesimpulan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Ucapan Terima Kasih. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Referensi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417

1. Perkenalan kemampuan bercampur yang terbatas dalam pembawa dan mengalami

Kelarutan bahan aktif farmasi (API) yang buruk dalam air merupakan
masalah yang berkepanjangan dalam pengembangan farmasi dan menjadi
semakin umum di kalangan calon obat baru.[1,2]. Oleh karena itu, strategi
formulasi lanjutan menjadi menarik untuk meningkatkan laju disolusi
dan/atau kelarutan API yang sukar larut. Meskipun ada beberapa
pendekatan yang tersedia, termasuk pembentukan garam[3], pengurangan
ukuran partikel[4], pembentukan prodrug[5], dan kompleksasi[6], menjadikan
obat menjadi amorf adalah pilihan yang menarik[7]. Namun, pendekatan ini
dibatasi oleh sejumlah potensi kelemahan yang parah. Hal ini dapat
mencakup stabilitas kimia dan fisik yang buruk serta kesulitan dalam
memproses bahan amorf. Dalam upaya untuk mengatasi beberapa masalah
ini, khususnya kecenderungan padatan amorf untuk mengkristal menjadi
fase kristal yang lebih stabil secara termodinamika (yaitu bentuk sediaan
memiliki stabilitas fisik yang buruk), obat amorf biasanya diformulasikan
sebagai dispersi padat dimana penambahan eksipien digunakan untuk
meningkatkan sifat formulasi. Dalam banyak hal, campuran multi-komponen
yang dihasilkan pada dasarnya jauh lebih kompleks daripada formulasi yang
mengandung API kristalin, dan karakterisasi tingkat lanjut dari sistem
tersebut saat ini merupakan bidang penelitian yang sangat aktif. Tujuan dari
tinjauan ini adalah untuk menetapkan bagaimana teknik analisis termal dapat
diterapkan untuk memberikan wawasan tentang sifat-sifat bahan amorf,
dengan penekanan pada dispersi padat amorf.
Untuk memahami bagaimana analisis termal dapat berperan penting
dalam membantu karakterisasi dispersi padat amorf, pertama-tama perlu
dijelaskan secara singkat istilah dispersi padat dan dispersi padat amorf.
Istilah dispersi padat telah diterapkan pada berbagai macam formulasi
dimana obat didispersikan secara halus dalam eksipien, yang secara historis
disebut “pembawa”. Dispersi padat kristal adalah sistem di mana obat
kristalin didispersikan dalam pembawa kristal atau semi-kristal [mis.
polietilen glikol (PEG), manitol] membentuk campuran eutektik atau
monotektik[8,9]. Berbeda dengan dispersi padat kristalin, dispersi padat
amorf mengandung pembawa yang lebih bersifat amorf daripada kristalin,
dan dispersi ini selanjutnya dapat diuraikan menjadi campuran fase tunggal
amorf, sistem dua fase amorf, dan dispersi dua fase kristal-amorf. Dalam
campuran satu fasa amorf (kadang-kadang disebut larutan padat amorf)
interaksi pembawa obat sangat signifikan, sehingga kedua komponen dapat
bercampur secara sempurna, sehingga membentuk sistem satu fasa yang
homogen pada tingkat molekuler.[10,11]. Campuran dua fase (kadang-
kadang disebut suspensi padat), sebaliknya, terjadi ketika obat mempunyai
398 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
pemisahan fase[7,9]. Sistem ini terdiri dari dua fase, baik dua fase amorf
dengan komposisi berbeda, atau dispersi halus partikel obat kristalin dalam
matriks amorf. Untuk penjelasan yang lebih komprehensif tentang berbagai
jenis sistem ini, pembaca dianjurkan untuk membaca ulasan klasik Chiou
dan Riegelman.[9]serta review oleh Vasconcelos dkk[7]. Dalam beberapa
tahun terakhir, terdapat minat yang kuat dalam menggunakan dispersi padat
amorf untuk menghasilkan obat yang sukar larut dalam air, dan jenis dispersi
padat inilah yang akan menjadi fokus tinjauan ini. Dispersi padat amorf
biasanya diproduksi secara komersial melalui pengeringan semprot larutan
organik formulasi, atau dengan ekstrusi lelehan campuran bubuk. Keadaan
akhir yang diinginkan adalah bentuk obat amorf dengan karakteristik disolusi
yang lebih baik dibandingkan dengan bentuk kristalnya, dan secara fisik
stabil selama umur simpan produk. Untuk mencapai stabilitas fisik, polimer
yang dapat diterima secara farmasi biasanya dimasukkan ke dalam
formulasi, biasanya pada konsentrasi tinggi (sekitar 50% berat atau lebih
tinggi). Dengan demikian sebagian besar penelitian yang dilakukan pada
dispersi padat amorf menggunakan teknik analisis termal bertujuan untuk
mengkarakterisasi sifat amorf dispersi padat, serta perilaku kristalisasi API.
Oleh karena itu topik-topik ini dibahas dalam ulasan ini.
2. Transisi kaca
Dibandingkan dengan padatan dan cairan kristal, padatan amorf adalah
fase materi terkondensasi yang unik karena kemampuannya untuk
menunjukkan perilaku seperti padat dan cair, bergantung pada suhu sistem.
Untuk padatan amorf, kisaran temperatur dimana sifat transisi material dari
padat (kaca) ke cair (cairan superdingin) atau sebaliknya disebut transisi
kaca (TG). Proses ini sering disebut sebagai “peristiwa” transisi gelas dalam
literatur farmasi, dan terminologi ini digunakan dalam tinjauan ini. Namun,
transisi kaca pada dasarnya adalah kisaran temperatur dimana sifat suatu
sistem berubah dari cair ke gelas, dan telah didefinisikan sebagai “kisaran
temperatur dimana pendekatan kesetimbangan memerlukan waktu terbatas
yang diukur secara eksperimental”[12]. Akibatnya, ciri-ciri transisi kaca
sangat bergantung pada jangka waktu observasi eksperimental, yang pada
gilirannya bergantung pada teknik eksperimen. Banyak teori telah
dikembangkan dalam upaya menjelaskan fisika transisi kaca (volume
bebas[13], entropi konfigurasi[14], lanskap energi potensial[15], teori kopling
mode[16], dll.); Namun, karena tinjauan ini difokuskan pada analisis termal
sistem dispersi padat amorf, landasan teori TGhanya disinggung sekilas.

Karena transisi ini terjadi ketika suhu sistem berubah dan sifat material
dapat sangat bervariasi tergantung pada apakah suhu berada di atas T atau
tidak.G(cairan super dingin atau keadaan kenyal) atau di bawah T G(keadaan
seperti kaca), fenomena ini sangat penting untuk dikarakterisasi baik untuk
bahan amorf murni maupun dispersi padat amorf. Untungnya, teknik termal
cocok untuk mengukur wilayah transisi ini. T Gsering digunakan sebagai
“tolok ukur” ketika menilai kemungkinan stabilitas formulasi sebagai fungsi
suhu dan/atau kondisi penyimpanan lain yang dapat mempengaruhi T G, dan
telah diketahui bahwa ketidakstabilan kimia dan fisik obat dan pembawa
biasanya lebih nyata di atas T G dibandingkan di bawah TG. Mengingat
ketidakstabilan fisik, aturan praktis yang sering dikutip adalah bahwa
kristalisasi dapat diabaikan jika sampel disimpan pada suhu 50 °C di bawah
T.G[17]. Namun, seperti aturan praktis lainnya, ada pengecualian yang
dilaporkan[18], maka sistem individual harus dievaluasi secara menyeluruh.
Meskipun diakui secara luas pentingnya sebagai deskripsi sistem amorf,
penting untuk diingat bahwa hubungan antara stabilitas dan suhu relatif
terhadap TGseringkali tidak mudah diprediksi, khususnya untuk sistem
multikomponen.
Ada berbagai macam teknik termal yang dapat digunakan untuk
mengukur TGdispersi padat, dan karena ketersediaannya di banyak
laboratorium industri dan akademik, pemindaian kalori diferensial (DSC)
adalah teknik termal yang paling umum digunakan untuk mengukur transisi
kaca dari sistem dispersi padat amorf.[19,20]. Mengingat penggunaannya
yang luas dalam analisis obat-obatan amorf, penting untuk
mempertimbangkan apa yang diukur dalam eksperimen DSC pada
umumnya. Kalorimetri TGbiasanya diukur dari perubahan bertahap dalam
kapasitas panas yang terjadi pada pemanasan bahan kaca. Nilai awal, titik
tengah atau titik akhir transisi dapat ditentukan dengan menggunakan
berbagai prosedur matematika dan nilai-nilai ini memberikan ukuran luasnya
transisi kaca yang diamati. Namun seperti yang dibahas secara luas oleh
Richardson dan Saville[21], penting untuk menyadari bahwa pengukuran
tersebut menghasilkan T dinamisGnilai. Jadi T yang tampakGnilainya akan
sangat bergantung pada laju pemanasan yang digunakan dan tingkat anil
kaca. Richardson dan Saville mengusulkan metode untuk menentukan
“kesetimbangan” TGnilai-nilai yang tidak bergantung pada laju pemanasan,
dengan mengubah data DSC menjadi kurva entalpi dan mengekstrapolasi
kurva untuk cairan dan kaca (di luar daerah transisi) ke titik perpotongan.
Metode ini memungkinkan pengaruh laju pendinginan dan anil pada T Gagar
dapat ditentukan dengan lebih baik. Namun pendekatan ini tidak umum
dilakukan, sehingga dilaporkan TGNilai-nilai tersebut sangat bergantung
tidak hanya pada riwayat termal sampel (dan keputusan untuk melaporkan
nilai awal, titik tengah, atau titik akhir), namun juga pada kondisi eksperimen,
dan tidak mewakili titik transisi yang terdefinisi dengan baik, melainkan
memberikan indikasi dimana letak daerah transisi untuk sistem tertentu.
Untuk beberapa sistem, DSC standar bukanlah teknik pengukuran yang
paling ideal; oleh karena itu metode termal alternatif diperlukan untuk
mengukur TG. Misalnya, ciri-ciri daerah transisi kaca untuk beberapa sistem
dispersi padat mungkin diperumit oleh perolehan entalpi selama pemanasan
melalui TG[22]. Untuk sistem ini, DSC termodulasi adalah teknik kalorimetri
alternatif yang dapat digunakan untuk mengukur suhu transisi gelas dengan
lebih mudah. MDSC unik dibandingkan dengan DSC konvensional karena
laju pemanasan termodulasi ditumpangkan di atas laju pemanasan linier
standar, memungkinkan pemisahan aliran panas total yang diukur dalam
DSC menjadi bagian-bagian yang berfungsi (membalikkan, C P) dan tidak
(tidak membalikkan, relaksasi) merespons perubahan laju pemanasan.
Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Six et al.[23]menggunakan MDSC
untuk menentukan suhu transisi gelas dispersi padat itraconazole-HPMC
serta untuk memperkirakan miscibility pembawa obat. Karena sensitivitasnya
yang lebih tinggi pada T G, analisis mekanik dinamis (DMA) adalah teknik lain
yang dapat digunakan untuk sistem dispersi padat yang menunjukkan
perubahan kecil dalam kapasitas panas pada suhu transisi gelas. Teknik ini
menentukan respon material terhadap tegangan osilasi sinusoidal dengan
mengukur seberapa baik material tersebut bertahan
menyerap (modulus penyimpanan, Ε′) atau kehilangan (modulus kehilangan
Ε′′) energi. Arus depolarisasi terstimulasi termal (TSDC) adalah teknik termal
dielektrik yang dapat digunakan untuk menyelesaikan T Gperistiwa yang
mungkin tidak terlihat dalam pemindaian DSC konvensional[24]. Teknik ini
mengukur relaksasi dipol berorientasi yang menghasilkan arus depolarisasi
dan dapat dikaitkan dengan perubahan mobilitas molekul pada transisi kaca.
2.1. Termodinamika dan kinetika transisi kaca
telah dilaporkan sekitar 100 °C dibandingkan dengan nilai 170 °C untuk PVP K90
(MW≈1.250.000)[27]. Untuk molekul kecil, T Gtren dengan titik leleh bagian
kristalnya, sehingga senyawa dengan titik leleh yang lebih tinggi biasanya
memiliki T yang lebih tinggi Gnilai-nilai[28]. Tren ini dicontohkan dengan
membandingkan ibuprofen (TM=77 °C) dan griseofulvin (T M=224), dimana
ibuprofen memiliki T. yang jauh lebih rendah G(−45 °C) dibandingkan
griseofulvin (TG=97 °C)[29,30]. Selain itu, obat-obatan berbentuk garam
cenderung memiliki T. yang lebih tinggi Gs dibandingkan rekan-rekan mereka
yang berbentuk bebas; misalnya, natrium indometasin dilaporkan
mempunyai efek TGnilai 121 °C dibandingkan dengan 45 °C untuk bentuk
amorf bebas[31,32].
2.3. Transisi kaca dalam sistem multi-komponen
Pembahasan sifat-sifat transisi kaca pada bagian sebelumnya diberikan
dalam konteks sistem satu komponen; namun dalam banyak sistem farmasi
Kesetimbangan fase yang umum terjadi (pembekuan, peleburan,
pendidihan) adalah contoh transisi fase orde pertama, dimana parameter
termodinamika (volume, entalpi, entropi,) menunjukkan diskontinuitas pada
titik transisi. Secara matematis, transisi orde pertama menunjukkan
diskontinuitas pada turunan pertama energi bebas (G) dengan variabel
termodinamika (misalnya S, V, H). Untuk transisi fase orde kedua, variabel
termodinamika ekstensif orde pertama (S, V, dan H) kontinu pada transisi
tersebut dan hanya menunjukkan perubahan kemiringan dengan
meningkatnya suhu (Gambar 1). Karena transisi kaca mempunyai komponen
kinetik (tergantung cara mengukurnya) terhadap divergensi entalpi, entropi,
dan volume, transisi ini sering didefinisikan sebagai transisi fase orde dua
semu.[25]. Selain itu, TGdapat bervariasi tergantung pada jenis metode
pembuatan yang digunakan untuk membuat fase amorf, yang dapat
mempengaruhi sifat (misalnya stabilitas fisik) dispersi selama rentang waktu
yang relevan secara farmasi. Teknik termal yang digunakan untuk
menentukan transisi kaca pada sistem dispersi padat dilakukan dengan
mengukur perubahan kapasitas panas tekanan konstan, C P, (DSC, MDSC),
perubahan koefisien muai panas, α, (TMA, DMA, dilatometri), atau
perubahan kompresibilitas isotermal (κ), variabel yang menunjukkan
diskontinuitas pada turunan kedua energi bebas. Selain itu, teknik yang
mengukur perubahan mobilitas (relaksasi struktural, viskositas) juga dapat
digunakan untuk menentukan TG.
2.2. Faktor struktural yang mempengaruhi TG
Teknik analisis termal telah banyak digunakan untuk mengevaluasi
pengaruh struktur terhadap TG. Sejak TG(s) dispersi padat bergantung pada
komponen individu TGs, penting untuk mempertimbangkan secara singkat
beberapa faktor struktural yang menentukan T G. Untuk polimer, diketahui
bahwa TGmenunjukkan ketergantungan berat molekul (MW) pada UM yang
lebih rendah dan menunjukkan perilaku asimtotik pada UM yang lebih tinggi.
[26]Misalnya, TGpolivinilpirolidon (PVP) K12 (MW≈2–3000) memiliki
Gambar 1. Volume, entalpi, dan entropi keadaan amorf dibandingkan dengan kristal, termasuk
daerah cairan dan kaca yang sangat dingin. T Mmewakili suhu leleh bahan kristal pada laju
pemanasan yang sangat lambat, TGmewakili suhu transisi gelas, dan TKmewakili suhu
Kauzmann.
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 399
dan semua formulasi dispersi padat, terdapat lebih dari satu komponen,
sehingga meningkatkan kompleksitas sifat sistem. Mengukur transisi gelas
dispersi padat dapat memberikan banyak informasi mengenai sifat fisik
sistem ini, seperti keadaan fisik (amorf atau tidak) obat/pembawa.[33–35],
ketidaksesuaian obat dengan pembawa[36–38], atau potensi interaksi
spesifik melalui ikatan hidrogen[39–41]. Selain itu, mengetahui suhu transisi
gelas dapat memberikan wawasan berharga mengenai kondisi penyimpanan
yang tepat pasca produksi untuk memastikan stabilitas fisik dispersi padat
tetap terjaga. Saat mengevaluasi T yang diukur Gdari sistem multikomponen,
akan berguna untuk membandingkan nilai eksperimen dengan nilai yang
diharapkan untuk sistem campuran idealnya untuk mendapatkan wawasan
tentang keadaan fisik sistem. Pendekatan untuk memprediksi T GOleh karena
itu, banyak campuran akan dibahas.
2.4. Metode empiris untuk memperkirakan TGdari campuran biner
 Sampai saat ini, salah satu pertanyaan utama mengenai sistem multi pada TGnilai-nilai (Jenkel dan Heusch[45], Mengapa[46], dll.[47–52]); namun
komponen adalah apakah sifat-sifat sistem (misalnya T G) dapat diprediksi sampai saat ini masih belum ada persamaan tunggal yang dapat digunakan
secara akurat dari sifat masing-masing komponen. Saat ini terdapat banyak untuk memprediksi transisi kaca pada semua sistem biner, baik itu campuran
metode untuk memperkirakan transisi gelas dari dispersi padat amorf polimer, campuran polimer-pemlastis, atau dispersi padat obat-polimer.
sebagai fungsi komposisi, dengan sebagian besar menelusuri akar
turunannya kembali ke TG prediksi untuk campuran komponen dengan berat 2.5. Penggunaan persamaan Gordon – Taylor dan persamaan terkait untuk
molekul serupa (yaitu campuran polimer). Pendekatan pertama dibahas, dan mengkarakterisasi dispersi padat amorf
hingga saat ini masih merupakan metode yang paling umum digunakan
untuk memperkirakan TGdispersi padat amorf dikembangkan oleh Gordon Persamaan Gordon–Taylor (GT) dan Couchman–Karasz (CK)
dan Taylor[42]menghasilkan persamaan Gordon – Taylor (GT) yang memperkirakan bahwa TGakan meningkat secara proporsional dengan fraksi
terkenal:
berat T yang lebih tinggi Gkomponen, jika sistem dicampur. Oleh karena itu,
Hai
plot TGsebagai fungsi komposisi yang menunjukkan tren serupa seperti yang
diprediksi oleh persamaan GT atau CK sering digunakan untuk mendukung
pendekatan, menghasilkan persamaan yang identik dengan persamaan GT
bahwa polimer dan obat tercampur dengan baik.[24,53]Selain itu, deviasi
selain dari konstanta K:
eksperimen TGNilai dispersi padat dari yang diprediksi oleh persamaan GT
dan CK sering dijelaskan dengan mempertimbangkan sifat interaksi antara
K =ΔChal2 dua komponen.[54,55]. Dalam beberapa kasus, kemungkinan adanya
ΔChal1ð3Þ interaksi telah disimpulkan hanya dengan mempertimbangkan
penyimpangan tersebut, meskipun karena alasan yang dibahas di bawah,
di mana ΔChal1dan ΔChal2adalah perubahan kapasitas panas spesifik untuk kehati-hatian disarankan saat membuat kesimpulan tersebut. Beberapa
contoh penggunaan persamaan ini untuk mengkarakterisasi dispersi amorf
masing-masing komponen pada T masing-masingGS. Karena kemampuan
dijelaskan di bawah. Dari asumsi yang digunakan untuk menurunkan
metode termal seperti DSC untuk mengukur perubahan kapasitas panas
persamaan GT, sistem dispersi padat dimana T GDapat diprediksi secara
bahan amorf pada TG, metode ini telah sering digunakan untuk
akurat mungkin menunjukkan bahwa kedua komponen tersebut bercampur
menggambarkan sistem dispersi padat pembawa obat[44], dimana dalam
secara ideal dalam cairan dan dapat bercampur sepenuhnya pada tingkat
banyak kasus zat obat bertindak sebagai pemlastis. Variasi lain dari
molekuler. Misalnya, penelitian Fukuoka dkk.[56]menunjukkan bahwa
persamaan Gordon – Taylor telah dikembangkan untuk menganalisis sistem
yang persamaan GT secara akurat memprediksi T Guntuk campuran biner
mengandung fenobarbital dan salisin, dan menyimpulkan bahwa kedua senyawa ini
dicampur secara acak dalam fase kaca tanpa interaksi.
menggunakan GT persamaan memberikan prediksi yang cukup baik
Tg;campur= tentang TGsebagai fungsi komposisi, dan tiga contoh
ditunjukkan padaGambar 2dimana diprediksi
Di dalam1+ Kw2½ðÞð1Þ
dimana w1dan dan eksperimental TGnilai dibandingkan untuk dispersi felodipine,
W2adalah fraksi indometasin, atau ketokonazol dengan PVP[57,58]. Untuk sistem
berat masing- ketoconazole-PVP, korelasi TGdengan persamaan GT konsisten dengan
masing
kurangnya interaksi spesifik antara kedua komponen, seperti yang dijelaskan
komponen,
oleh Van den Mooter et al[59]. Sebaliknya, Marsac dkk.[44]menunjukkan
K =R1Ya2ðÞ bahwa persamaan GT dapat memberikan prediksi T yang akurat Guntuk
sistem dispersi padat yang menunjukkan interaksi spesifik, yaitu dispersi
R2Ya1ðÞð2Þ padat nifedipine-PVP dan felodipine-PVP. Ini mungkin contoh dimana entalpi
pencampuran antara obat dan PVP diseimbangkan dengan entropi
Hubungan ini pencampuran dua komponen yang tidak ideal, sehingga menghasilkan
diturunkan untuk perilaku pencampuran yang ideal. Indometasin-PVP adalah sistem lain yang
memprediksi diketahui membentuk interaksi spesifik obat-polimer[60]di mana persamaan
kopolimer T Gs GT memberikan prediksi yang masuk akal tentang variasi T Gdengan
dari komposisi, seperti yang ditunjukkan padaGambar 2. Menarik untuk
homopolimer mempertimbangkan lebih lanjut data yang disajikan diGambar 2. Dari
T Gs dengan pengukuran spektroskopi inframerah, indometasin diketahui membentuk
berat molekul interaksi ikatan hidrogen yang lebih kuat dengan PVP dibandingkan
yang sama felodipine[61]
dengan
menerapkan
400 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421

tampak jelas bahwa upaya untuk membuat kesimpulan tentang kekuatan

interaksi dalam dispersi padat hanya berdasarkan penyimpangan dari
Persamaan CK atau GT mungkin menyesatkan. Selain itu, seperti yang akan terjadi
dibahas secara lebih rinci di bagian selanjutnya, kita juga harus berhati-hati
ketika menyimpulkan ketidaksesuaian antara dua komponen hanya berdasarkan
kehadiran satu TGperistiwa.
Bagi banyak sistem dispersi padat, variasi TGsebagai sebuah fungsi
komposisinya menyimpang dari yang diperkirakan oleh GT atau CK
persamaan. Penyimpangan ini, yang bisa positif atau negatif, adalah
menunjukkan perilaku pencampuran yang tidak ideal antara obat dan
polimer dan sering digunakan sebagai indikasi pembawa obat
interaksi[39,64]. Gashi dkk.[65]mengevaluasi keberadaan obat
interaksi polimer dengan membandingkan T yang diukurGs dari berbagai aril
senyawa turunan asam propionat (ibuprofen, ketoprofen, flurbi
profen, naproxen, fenbufen) dalam dispersi padat dengan PVP
diprediksi oleh persamaan GT, dan berdasarkan13C data NMR keadaan padat,
mencoba untuk mengkorelasikan penyimpangan ini dengan kekuatan interaksi
antara obat-obatan dan PVP. Studi lain yang dilakukan oleh Andrews et
Al.[66]mengamati bahwa TGdispersi padat bicalutamide-PVP

sistem polimer dan menemukan penyimpangan negatif yang substansial, khususnya
secara tidak langsung tidak ada perubahan pada T Gdibandingkan dengan felodipine murni
perilaku kristalisasi yang dimodifikasi, menunjukkan bahwa kedua komponen tersebut
penyederhanaan yang berlebihan untuk menafsirkan penyimpangan hanya dalam istilah entalpi
Gambar 2. Suhu transisi gelas dispersi padat sebagai fungsi konsentrasi PVP. (a) Felodipine –
PVP K29, (b) Indometasin – PVP K90, (c) Ketocona zole – PVP K29. Garis padat mewakili
TGdiprediksi oleh persamaan Gordon – Taylor (GT). Gambar (a) dan Gambar (c) telah
diadaptasi dari data yang disajikan aslinya dalam Pustaka[57] dan [58]masing-masing.
dan seperti dijelaskan di atas, ketoconazole tidak berikatan hidrogen dengan
PVP. Namun, untuk ketiga contoh tersebut, persamaan GT memberikan
prediksi yang masuk akal terhadap T Gsebagai fungsi komposisi. Telah
diketahui dengan baik bahwa air adalah pengikat hidrogen yang ada di
mana-mana, oleh karena itu, persamaan GT diperkirakan akan gagal
memprediksi TGmenurunkan efek air yang diserap ke dalam polimer amorf.
Namun, untuk sistem PVP-air dimana ikatan hidrogen antara rantai samping
polimer dan air telah didokumentasikan[62], penyimpangan dari persamaan
GT dilaporkan kecil[63]. Untuk sistem yang terakhir, disarankan bahwa
entropi non-ideal dan/atau entalpi pencampuran yang disebabkan oleh
interaksi spesifik mungkin tidak secara langsung mempengaruhi volume
bebas sistem amorf, mengingat pencampuran ideal yang tampak, atau
sebaliknya keduanya menyeimbangkan satu sama lain. . Demikianlah
diamati TG[70], menghasilkan penyimpangan yang lebih besar dari idealitas.
Crowley dan Zografi[71]menyelidiki penyerapan air oleh berbagai dispersi
padat dan mencatat bahwa T Gsangat tertekan oleh penyerapan air.
Misalnya, dispersi yang mengandung konsentrasi PVP lebih tinggi menyerap
lebih banyak air dan akibatnya T Gdikurangi menjadi lebih besar. Konno dan
Taylor[72]menunjukkan persaingan antara efek anti-plastisisasi polimer pada
TG dan efek plastisisasi kelembapan untuk dispersi padat felodipine dengan
PVP, hidroksipropil metilselulosa asetat suksinat (HPMCAS), atau HPMC.
TGnilai diukur dengan ada dan tidak adanya uap air menggunakan DSC, dan
panci yang tertutup rapat digunakan untuk menjaga kadar air tetap konstan
selama analisis termal. Hasilnya ditunjukkan diGambar 3, dan dapat dilihat
bahwa jika tidak ada kelembapan maka T Gmeningkat menuju TGpolimer
murni dengan meningkatnya kandungan polimer. Namun, dengan adanya
kelembapan, TGnilai dispersinya lebih rendah, khususnya untuk PVP yang
mengandung dispersi. Faktanya, pada konsentrasi PVP yang tinggi, sampel
yang disimpan pada RH 75% sebenarnya memiliki T. yang lebih rendah G
daripada obat kering murni saja. Efek kedua yang kurang diketahui dari
penyerapan uap air adalah potensinya untuk menginduksi pemisahan fase
amorf-amorf dari dua komponen.[36,72–74]. Pemisahan fase amorf-amorf
yang disebabkan oleh kelembaban dapat dilihat dalam sistem dispersi padat
yang dianalisis dengan DSC dari keberadaan dua T Gperistiwa, atau
pergeseran TGdispersi ke nilai yang lebih rendah karena pembentukan fase
kaya obat. Adanya kelembapan juga dapat menyulitkan penentuan T Gsecara
kalorimetri, karena uap air akan terdesorpsi selama pemanasan sampel,
yang disiapkan dengan ekstrusi lelehan lebih tinggi dari yang diperkirakan oleh GT
persamaan. Mereka menduga penyimpangan ini disebabkan oleh hal tertentu
interaksi antara bicalutamide-PVP berdasarkan hasil FTIR
dan spektroskopi Raman. Penyimpangan positif dari prediksi T Gnilai-nilai
juga telah diamati untuk campuran senyawa ionik dengan PVP
[38,67]. Sebaliknya, penyimpangan negatif juga terjadi pada negara-negara lain
sistem. Shamblin dan rekan kerja[68,69]menyelidiki sukrosa–
terutama pada komposisi sukrosa tinggi, untuk campuran sukrosa dan
polimer. Berbeda dengan bila dicampur dengan PVP, felodipine terdispersi
dengan polimer selulosa juga menunjukkan penyimpangan negatif dari
prediksi persamaan GT dan CK[57]. Menariknya, untuk
dispersi felodipine – hidroksilpropil metilselulosa (HPMC), es
diamati hingga sekitar 50% konsentrasi polimer, meskipun faktanya demikian
baik spektroskopi inframerah dan yang lebih penting, secara substansial
tercampur.
Seperti dijelaskan di atas, persamaan GT dan CK bisa sangat berguna dalam
menganalisis sistem dispersi padat amorf, namun seperti yang disebutkan
harus berhati-hati dalam menafsirkan hasil ini, terutama dalam
sistem yang menunjukkan penyimpangan. Secara khusus, sering kali merupakan
efek yaitu tingkat interaksi dalam dispersi padat relatif terhadap
interaksi dalam komponen murni. Baik GT maupun CK
persamaan yang dijelaskan di atas diturunkan dengan asumsi pencampuran ideal
antara dua komponen, yaitu penambahan volume sempurna,
entalpi pencampuran antara dua komponen adalah nol, dan
entropi pencampuran sama untuk cairan dan gelas. Untuk
sistem yang berinteraksi secara lemah, asumsi-asumsi ini kemungkinan
besar valid secara umum dan T Gakan diprediksi dengan baik. Namun, untuk
sistem di mana ada kemungkinan asosiasi mandiri pada salah satu atau
kedua komponen murni serta interaksi spesifik antara dua komponen, entalpi
pencampuran atau entropi (atau keduanya) bisa menjadi tidak ideal,
sehingga menyebabkan penyimpangan. yang sulit untuk ditafsirkan. Untuk
diskusi tambahan mengenai masalah ini, pembaca dapat merujuk pada
artikel oleh Painter et. Al[52]. Selain itu, perbedaan ukuran antara kedua
komponen secara teoritis dapat mengakibatkan penambahan volume yang
tidak sempurna pada TG, seperti yang dibahas oleh Hancock dan
Zografi[63], melanggar asumsi yang melekat pada persamaan GT.
2.6. Faktor tambahan yang mempengaruhi TG
Faktor lain, selain sifat komponen, dapat mempengaruhi suhu transisi
gelas yang diukur pada sistem dispersi padat. Kehadiran uap air dapat
memberikan efek dramatis pada transisi kaca yang diukur dengan bertindak
sebagai bahan pelunak (plasticizer) dan menekannya
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 401
sehingga menimbulkan endoterm yang luas[36]. Penerapan MDSC untuk
mendekonvolusi peristiwa termal yang berbeda telah berhasil digunakan
untuk menentukan TGdalam sistem seperti itu[75]. Namun, mengingat
ketergantungan yang kuat dari T Gpada kandungan air, penting untuk
diketahui bahwa TGPeristiwa yang dipastikan dengan cara ini akan berada
pada kadar air yang tidak ditentukan, dan oleh karena itu akan bervariasi
dengan laju pemanasan (dan karenanya laju jumlah air yang hilang sebesar
T).Gperistiwa). Untuk menentukan TGnilai pada kadar air yang ditentukan,
diperlukan panci yang tertutup rapat, misalnya. seperti yang dijelaskan oleh
Lu dan Zografi[76].
Kristalisasi obat juga akan mempengaruhi T yang diukur Gnilai karena
komposisi fase amorf yang tersisa akan menjadi terkonsentrasi terhadap
komponen pembawa. Vasanthavada dkk.[74]menunjukkan pergeseran T
yang diukur secara kalorimetriGke nilai yang lebih tinggi setelah kristalisasi
obat yang disebabkan oleh kelembaban. Degradasi baik selama analisis
termal atau sebelum pengukuran
180
160
140
 120
juga berpotensi mempengaruhi nilai T G. Meskipun polimer yang disetujui
secara farmasi sering kali menunjukkan TGs sehubungan dengan molekul
obat, suhu pemrosesan yang ditemui selama ekstrusi lelehan mungkin
melebihi TGpolimer, dimana terjadi perubahan fisika dan kimia seperti
dekarboksilasi[77], oksidasi[78], atau ikatan silang[79]adalah hal yang
umum. Peristiwa degradasi lainnya juga dapat mempengaruhi T G; misalnya
Taylor dan Zografi[80]melaporkan bahwa degradasi maltodekstrin terjadi
selama pemanasan di luar TG, mempengaruhi reproduksibilitas TGnilai yang
diperoleh setelah siklus pemanasan dan pendinginan berulang.
Lebih lanjut, sensitivitas transisi kaca terhadap skala waktu pengukuran
berarti bahwa TGdapat bervariasi tergantung pada jenis teknik eksperimen
yang digunakan serta prosedur eksperimen (misalnya laju
pendinginan/pemanasan). Misalnya, Shamblin dkk.[81]mengukur T yang
lebih tinggiGuntuk sukrosa (78 °C) menggunakan DSC dibandingkan dengan
TGdari pengukuran kalorimetri adiabatik (50 °C)[82]. Juga, Abiad dkk.
[83]menunjukkan bahwa TGfelodipine amorf yang diukur dengan DSC (45
°C) lebih rendah dibandingkan yang diukur menggunakan DMA (50 °C) pada
laju pemanasan 5 °C/menit. Selain itu, metode penyiapan sampel
(penguapan pelarut, pendinginan lelehan, dll.) dapat mempengaruhi T yang
diukurG. Surana dkk.[84]mengevaluasi efek dari kondisi pemrosesan yang
berbeda pada stabilitas fisik trehalosa amorf, dan menemukan bahwa
TGKadar trehalosa yang diukur menggunakan DSC bervariasi antar teknik
kemungkinan stabilitas fisik sistem amorf. Namun sulit untuk memprediksi
hubungan antara TGdan stabilitas dispersi padat mengingat untuk padatan
amorf murni TGtelah terbukti menjadi prediktor stabilitas fisik yang agak tidak
dapat diandalkan. Misalnya, Fukuoka dkk.[85]mengamati bahwa indometasin
lebih stabil dalam keadaan amorf dibandingkan dengan fenobarbital,
meskipun kedua senyawa tersebut memiliki T yang sama.G. Tren yang sama
diamati oleh Marsac dkk.[44]untuk nifedipine dan felodipine, dimana
felodipine lebih stabil dalam keadaan amorf dibandingkan nifedipine. Oleh
karena itu, kecenderungan kristalisasi yang melekat pada padatan amorf
murni perlu dipertimbangkan ketika mengevaluasi stabilitas fisik sistem
dispersi padat pembawa obat, dan hal ini akan dibahas lebih rinci pada
bagian selanjutnya. Telah terbukti bahwa mobilitas molekul dapat menjadi
faktor penting dalam stabilitas fisik dispersi padat[86], dan mobilitas
menunjukkan ketergantungan suhu yang kuat. Jadi dengan meningkatkan
TGDari sistem dispersi padat relatif terhadap suhu penyimpanan, kita dapat
memperkirakan adanya penurunan mobilitas dan peningkatan stabilitas fisik
pada suhu penyimpanan. Kakumanu dan Bansal[87]menyelidiki stabilitas
dispersi padat celcoxib-PVP menggunakan DSC, dan mengamati
peningkatan TGdispersi padat relatif terhadap celecoxib murni. Dengan
menggunakan FTIR, mereka tidak menunjukkan interaksi spesifik yang
terdeteksi antara celecoxib dan PVP, dan karenanya menyimpulkan adanya
peningkatan stabilitas fisik dari celecoxib.
)

preparasi (melt quench, spray-dried, freeze-dried).

C

HAI

dispersi padat disebabkan oleh efek anti-plastisisasi dari PVP.

100
2.7. Korelasi stabilitas dispersi padat dan TG
Namun Khougas dan Clas[38]mengamati peningkatan fisik
Suhu transisi gelas sering digunakan untuk membuat penilaian tentang
G
80
T 0 dan polimer, yang menunjukkan bahwa peningkatan
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100berat% polimer TGbukan merupakan prasyarat untuk meningkatkan
60
stabilitas dispersi padat MK-0591 dengan PVP dan stabilitas fisik. Korelasi yang buruk antara TGdan laju
40 polivinil pirolidon vinil asetat (PVP/VA), meskipun nukleasi dicatat dalam studi dispersi felodipine dan
TGs dispersinya lebih rendah dibandingkan obat berbagai polimer, baik dengan ada maupun tidak
20
murni. Mereka mengusulkan peningkatan stabilitas adanya uap air.[57,72]. Lebih lanjut, Miyazaki dkk.
fisik disebabkan oleh interaksi spesifik antara obat [88]mengamati itu
Gambar 3.TGnilai untuk dispersi padat felodipine kering dan dispersi padat felodipine yang asam poliakrilat (PAA) lebih mampu mengurangi laju kristalisasi
disimpan pada 75% RH sebagai fungsi dari kandungan polimer. Simbol terbuka untuk sampel asetaminofen dibandingkan PVP dalam dispersi meskipun kedua sistem
yang disimpan pada RH 0%, simbol tertutup untuk sampel yang disimpan pada RH 75%. PVP
K29/32 (Δ), HPMCAS (○), dan HPMC (□). Bilah kesalahan mewakili deviasi standar, n=3.
memiliki T yang serupaGS. Ada juga beberapa penelitian yang tidak
Gambar telah diadaptasi dari data yang disajikan aslinya di Ref[72]. menunjukkan korelasi nyata antara stabilitas kimia dan T Gdari sistem.
402 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421

Yoshioka dkk.[89]membandingkan tingkat degradasi insulin yang diliofilisasi sedangkan VTF (Persamaan.5), model AG, dan WLF menggambarkan
dengan dekstran atau trehalosa dengan adanya kelembapan. Sistem ketergantungan suhu pada relaksasi struktural (atau viskositas) di atas T G:
lyophilized insulin-dekstran menunjukkan waktu yang lebih singkat
waktu terjadinya degradasi insulin sebesar 10% (t90) yang jauh lebih tinggiG(107 °C) dibandingkan insulin-
t = t0pengalamanDT0 T−T0
dibandingkan dengan insulin trehalosa pada T. yang trehalosa (44 °C) pada 12% RH. Li dkk.
diberikanG/T, meskipun insulin-dekstran memiliki T. ð5Þ

[90]menyelidiki laju degradasi quinapril yang diliofilisasi dengan rasio molar
β-siklodekstran yang bervariasi, dan mengamati penurunan laju degradasi
dengan meningkatnya kandungan β-siklodekstran, meskipun terjadi
penurunan TG.
3. Mobilitas molekul
Karena keunggulan penghantaran obat dari dispersi padat amorf
(peningkatan laju disolusi, kelarutan nyata yang lebih tinggi) dihasilkan dari
sifat amorf dari API, mencegah de-vitrifikasi API menjadi bagian kristalinnya
selama masa pakai produk sangatlah penting. Kristalisasi adalah proses
yang melibatkan dua langkah terpisah namun saling bergantung: nukleasi
diikuti oleh pertumbuhan kristal. Penting untuk dicatat bahwa kedua langkah
ini memerlukan difusi atau penataan ulang molekul untuk membentuk
agregat molekul yang mengarah ke inti stabil atau untuk menempel pada
permukaan kristal yang sedang tumbuh, sehingga merupakan salah satu
atribut utama yang mengatur stabilitas fisik kaca amorf atau kaca amorf.
cairan superdingin adalah mobilitas molekul.[17,91]Demikian pula,
reaktivitas kimia juga bergantung pada tingkat mobilitas molekul tertentu.
[92]Selain kelebihan sifat termodinamika yang dijelaskan sebelumnya,
keadaan amorf juga memiliki kelebihan volume atau “volume bebas” dalam
kaitannya dengan keadaan kristal kesetimbangan, dan meskipun kaca amorf
menunjukkan perilaku seperti padat di bawah T G, terdapat volume bebas
yang cukup sehingga gerakan molekul yang menyebabkan penataan ulang
molekul dapat terjadi.[91]Seiring waktu, penataan ulang molekul ini dapat
bermanifestasi sebagai relaksasi kaca amorf ke tingkat energi bebas yang
lebih rendah atau pembentukan inti yang stabil, yang menyebabkan
devitrifikasi kaca ke keadaan kristal yang lebih stabil. Ada banyak laporan
yang menggambarkan kristalisasi bahan amorf setelah penyimpanan pada
suhu di bawah TG[93–95], dan nukleasi telah dilaporkan pada suhu serendah
55 °C di bawah T G [18]. Akibatnya terdapat minat yang kuat untuk dapat
memprediksi stabilitas fisik dengan memahami dan mengukur mobilitas
molekul; namun, seperti yang akan dibahas, hal ini merupakan upaya yang
sangat menantang. Hal ini sebagian disebabkan oleh ketergantungan yang
kuat dari mobilitas molekul pada suhu, seperti yang dibahas lebih rinci di
bawah.
3.1. Ketergantungan suhu pada proses relaksasi dan viskositas
Ketika suhu cairan yang kurang dingin mendekati transisi gelas (T G),
viskositas meningkat, volume bebas dalam sistem berkurang, dan waktu
bagi molekul untuk berdifusi pada jarak antar-partikel atau waktu relaksasi
struktural meningkat. Relaksasi struktural dan viskositas suatu material
menunjukkan ketergantungan suhu yang kuat, dengan waktu relaksasi
sekitar 100 detik pada T G dibandingkan dengan jam dan hari pada suhu di
bawah TG, sedangkan viskositas dapat bervariasi dari N10 12Pa·s di bawah
TGsampai 10−4Pa·s pada suhu leleh[96].
Model sering digunakan bersama dengan data eksperimen yang
dikumpulkan dengan metode termal untuk menggambarkan ketergantungan
suhu pada waktu relaksasi struktural, oleh karena itu gambaran singkat
tentang model tersebut diberikan. Model paling umum untuk
menggambarkan relaksasi struktural adalah Adam – Gibbs – Vogel[97]
(AGV), Vogel– Tammann–Fulcher[98](VTF), Adam – Gibbs[99](AG), dan
Williams Landell Ferry[100](WLF) persamaan. Persamaan AGV
menghubungkan waktu relaksasi struktural bahan kaca di bawah T G:
dimana τ adalah waktu relaksasi molekul rata-rata, τ 0adalah konstanta waktu
relaksasi untuk material yang tidak dibatasi, D adalah parameter kekuatan,
TFadalah suhu fiktif, dan T0adalah mobilitas nol atau Kauzmann[101]suhu.
Persamaan ini dengan jelas menunjukkan ketergantungan yang kuat dari
waktu relaksasi terhadap suhu.
Mobilitas molekuler yang bertanggung jawab atas transisi kaca disebut
“mobilitas global” dan gerakan molekuler ini disebut sebagai relaksasi alfa
(α).[35]Proses relaksasi α ini disebabkan oleh rotasi dan translasi molekul
dan dapat bervariasi dalam beberapa lipat tergantung pada apakah suhu
sistem berada di atas atau di bawah T. G. Karena relaksasi α terjadi pada
wilayah suhu di mana sampel bertransformasi dari sistem mobilitas rendah
(tepat di bawah TG) ke sistem mobilitas yang jauh lebih tinggi (di atas T G),
mobilitas global dianggap sebagai faktor penentu utama kecenderungan
kristalisasi. Namun, seperti yang ditunjukkan oleh Vyazovkin dan Dranca[95],
mobilitas yang terkait dengan relaksasi α menurun dengan cepat seiring
dengan penurunan suhu di bawah T G, namun ketidakstabilan fisik masih
terlihat, oleh karena itu cara relaksasi lainnya juga perlu dipertimbangkan.
Untuk sistem dispersi padat, mobilitas global dapat bervariasi secara
signifikan tergantung pada apakah komponen aditif bertindak sebagai bahan
pemlastis (meningkatkan mobilitas) atau anti-pemlastis (mengurangi
mobilitas), yang pada gilirannya dapat mempunyai efek besar pada stabilitas
fisiokimia dispersi. Karena T mereka yang lebih tinggi GDibandingkan dengan
senyawa obat, polimer umumnya bertindak sebagai anti-plasticizer dalam
dispersi padat dengan meningkatkan T Gcampuran relatif terhadap obat
murni dan penurunan mobilitas. Sebaliknya, air bertindak sebagai bahan
pemlastis (plasticizer) yang kuat karena kandungan T. yang dilaporkan
sangat rendahG(nilai yang dilaporkan berkisar antara 136 hingga 165 K)
0
@ T 1−T0 TF
(Gambar 4). Relaksasi β dianggap memainkan peran kunci dalam
menentukan laju nukleasi atau bahkan kristalisasi bahan amorf pada suhu
jauh di bawah T.G, di mana relaksasi α dianggap dapat diabaikan.
[94,95]Vyazovkin dan Dranca[18]indometasin amorf berumur −10 °C (55 °C di
bawah suhu TG) untuk jangka waktu yang lama, dan setelah 149 hari tercatat
puncak leleh kecil yang sesuai dengan polimorf alfa. Mereka berpendapat
bahwa pengamatan ini memberikan bukti bahwa nukleasi terjadi di wilayah
suhu di mana relaksasi β terjadi tetapi relaksasi α terlalu lambat untuk
diukur. Yoshioka dkk.[108]menyelidiki peran relaksasi β pada laju degradasi
insulin yang diliofilisasi dengan trehalosa, dan menemukan bahwa relaksasi
β daripada mobilitas matriks (terkait dengan T G) memainkan peran yang
lebih penting dalam stabilitas kimia insulin dalam keadaan seperti kaca.
Karena kepadatan lokal atau volume bebas yang bervariasi dari cairan yang
didinginkan di dekat TG, daerah molekul yang terlokalisasi dalam bahan
amorf murni dapat berelaksasi lebih cepat atau lebih lambat dibandingkan
daerah lain, sehingga menghasilkan distribusi waktu relaksasi α dan β yang
heterogen.[109–111]Selain itu, asosiasi diri melalui ikatan hidrogen juga
dapat menghasilkan relaksasi sekunder ganda.[112]Oleh karena itu, proses
relaksasi pada kacamata komponen murni sangatlah kompleks. Untuk
pembahasan lebih rinci tentang mobilitas molekul lokal dalam sistem
farmasi, ulasan terbaru oleh Bhattacharya dan Suryanarayanan[35]harus
dikonsultasikan. Kompleksitas baik dalam struktur maupun dinamika sistem
kaca menghasilkan proses relaksasi non-eksponensial. Fenomena relaksasi
non-eksponensial ini dapat dimodelkan dengan menggunakan metode
Kohlrausch–Williams–Watts.[113](KWW) atau persamaan eksponensial
terentang:
B waktu relaksasi rata-rata, dan β adalah parameter yang bervariasi antara 0
keunggulan teknik ini dibandingkan teknik lain selain kemudahan
penggunaan dan keakraban dengan spektrum luas ilmuwan farmasi. Jika
relevan, contoh pengukuran mobilitas molekul dengan menggunakan teknik
alternatif, beberapa di antaranya mulai digunakan secara luas juga
dijelaskan.
[102.103].
Selain relaksasi α kooperatif, sistem amorf menunjukkan reorientasi
intra-molekul yang disebut sebagai relaksasi beta (β), juga biasa
digambarkan sebagai relaksasi sekunder atau “mobilitas lokal”.[35]Relaksasi
sekunder ini, yang sering kali digabungkan dengan relaksasi α, dapat
disebabkan oleh rotasi ikatan kimia atau bahkan pergerakan seluruh
molekul, yang diamati oleh Johari dan Goldstein untuk molekul yang
sepenuhnya kaku dan dikenal sebagai relaksasi Johari– Goldstein (JG).
[104–106]Berbeda dengan proses relaksasi α, relaksasi β terjadi dalam
skala waktu yang jauh lebih cepat, dan bersifat non kooperatif.[107], dan
patuhi kinetika Arrhenius di bawah TG
t = t0pengalamanDT0
1
A Gambar 4. Skema ketergantungan suhu relaksasi
ð4Þ α- dan β (dimodifikasi dari Pustaka[167]).
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 403
3.3. Metode untuk mengukur relaksasi struktural dan interpretasi hasil
Kemajuan signifikan dalam memahami faktor-faktor yang berkontribusi
terhadap stabilitas sistem amorf telah dicapai dalam 20 tahun terakhir;
namun, prediksi stabilitas fisikokimia yang dapat diandalkan dari sifat-sifat
yang diukur secara eksperimental masih merupakan tantangan besar.
Bagian dari tantangan ini terletak pada penentuan akurat relaksasi relevan
suatu material (yaitu proses relaksasi yang dipadukan dengan perubahan
fisika dan kimia). Hal ini mungkin sulit dilakukan karena proses relaksasi
pada dasarnya bersifat kompleks dan saling bergantung pada banyak faktor,
termasuk keberadaan kelembapan, interaksi spesifik antar komponen, dan
riwayat termal (yaitu persiapan sampel).[122.123]Pengaruh persiapan
sampel terhadap mobilitas molekul disorot oleh Liu et al.[115], di mana
waktu relaksasi yang lebih singkat diamati (menggunakan mikrokalorimetri
isotermal) untuk sukrosa amorf dan trehalosa yang dibuat dengan
pengeringan beku dibandingkan dengan sampel yang dibuat dengan
pendinginan pendinginan. Selain itu, karena variasi besar dalam mobilitas
molekul sebagai fungsi suhu, sangat sulit untuk mengukur relaksasi pada
seluruh rezim suhu dengan menggunakan satu teknik, akibatnya diperlukan
beberapa teknik. Penting untuk dicatat bahwa ini beragam
φð Þt = exp −t tKWW
teknik eksperimental pada dasarnya mengukur molekul ð6Þ yang berbeda
pergerakan yang terjadi dalam sistem dalam rentang waktu yang berbeda, oleh
karena itu pengukuran mobilitas molekul harus dipertimbangkan dalam
konteksnya
dimana φ(t) adalah tingkat relaksasi pada waktu t, τ KWWadalah konstanta
dan 1 yang menjelaskan derajat non-eksponensial dalam dinamika relaksasi.
Persamaan KWW telah digunakan untuk memodelkan relaksasi dalam
sistem amorf farmasi murni[17,81,114–116]; Namun, seperti yang akan
dijelaskan nanti, terdapat beberapa keterbatasan praktis dalam kegunaan
model ini untuk menggambarkan proses relaksasi dalam sistem murni,
apalagi dispersi padat. Untuk sistem dispersi padat, dimana beberapa
komponen masing-masing dapat menunjukkan distribusi waktu relaksasi α
dan β dan penggandengan antar molekul dapat terjadi melalui ikatan
hidrogen, kita dapat melihat bahwa kompleksitas proses relaksasi secara
keseluruhan bisa sangat besar dan interpretasi data yang dikumpulkan
karena sistem ini bisa jadi sulit.
3.2. Ikhtisar teknik yang digunakan untuk mengukur mobilitas molekul
Sifat yang paling umum diukur sebagai indikator mobilitas molekul
adalah viskositas, waktu relaksasi struktural, dan waktu relaksasi dielektrik
dan, karena ketergantungannya yang kuat pada suhu, metode termal
diperlukan untuk mengukur sifat-sifat ini. Viskositas suatu bahan sebagai
fungsi suhu dapat diukur dengan menggunakan rheometri standar[117],
analisis mekanik dinamis (DMA)[118], atau analisis termomekanis (TMA)
[96], sementara banyak teknik seperti spektroskopi dielektrik (DS)[119],
keadaan padat (SS)-
proses relaksasi yang diukur dan kehati-hatian harus digunakan ketika
mencoba membandingkan data relaksasi dari teknik eksperimental yang
berbeda.
NMR[120], arus depolarisasi terstimulasi termal MDSC[121], mikrokalorimetri isotermal[115]) telah
(TSDC)[24], atau teknik kalorimetri (DSC[17], digunakan untuk mengukur waktu relaksasi
(baik langsung maupun tidak langsung) baik di atas maupun di bawah T G.
Meskipun teknik-teknik yang disebutkan di atas umumnya digunakan dalam
penelitian ilmu material, dalam bidang farmasi, pengukuran mobilitas
molekul paling sering dilakukan menggunakan DSC, sehingga sebagian
besar contoh dispersi padat yang dibahas di bawah melibatkan perkiraan
mobilitas molekul berdasarkan teknik ini. Seperti yang akan dibahas secara
lebih rinci, penggunaan DSC secara ekstensif untuk pengukuran mobilitas
molekul tidak selalu mencerminkan hal tertentu
404 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
dan tingkat relaksasi entalpi campuran sukrosa-aditif terliofilisasi lebih
rendah menunjukkan bahwa mobilitas molekul sukrosa berkurang dengan
adanya aditif. Mereka berhipotesis bahwa penurunan mobilitas ini
disebabkan oleh penggabungan gerakan molekul sukrosa dengan aditif
melalui interaksi spesifik. Namun penulis tidak dapat secara akurat
memodelkan relaksasi campuran sukrosa menggunakan persamaan KWW.
Sebaliknya, perilaku relaksasi komponen murni menghasilkan wajar (τ KWW)
dan nilai β, menunjukkan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan dalam
distribusi waktu relaksasi dalam campuran dibandingkan dengan komponen
murni. Kakumanu dan Bansal[87]membandingkan relaksasi struktural
celecoxib amorf dengan dispersi padat celecoxib dan berbagai polimer (PVP,
HPMC, trehalose), dan juga menemukan bahwa dispersi padat tidak dapat
secara akurat sesuai dengan persamaan KWW menggunakan metode
kecocokan non-linier. Aso dkk.[86]menyelidiki hubungan antara perubahan
waktu relaksasi struktural nifedipine amorf dan fenobarbital dengan ada dan
tidak adanya PVP dan laju kristalisasi menggunakan DSC. Para peneliti
menemukan bahwa kehadiran PVP menurunkan mobilitas molekul nifedipin
amorf dan fenobarbital sebagaimana tercermin dalam peningkatan waktu
relaksasi yang diamati, dan juga menemukan penurunan laju kristalisasi
dengan adanya polimer. Namun, peningkatan waktu relaksasi dengan
adanya polimer jauh lebih rendah dibandingkan penurunan laju kristalisasi,
dan penulis menyimpulkan bahwa penurunan mobilitas molekul hanya dapat
menjelaskan sebagian penurunan laju kristalisasi yang diamati dari polimer.
dispersi padat. Matsumoto dan Zografi[27]menyelidiki peran mobilitas
molekul dan interaksi spesifik dalam menghambat kristalisasi indometasin
dalam dispersi padat dengan PVP berbagai MW. Pada 5% b/b PVP,
kristalisasi indometasin dihambat selama 20 minggu pada suhu 30 °C, dan
meskipun waktu relaksasi untuk dispersi padat lebih lama dibandingkan obat
murni saja, penulis berpendapat bahwa perbedaan ini tidak cukup signifikan
untuk memperhitungkan untuk peningkatan stabilitas yang dramatis.
Disimpulkan bahwa kemampuan PVP untuk membentuk ikatan hidrogen
dengan indometasin dan mencegah asosiasi mandiri dimer indometasin
memainkan peran terbesar dalam menghambat kristalisasi indometasin.
Studi-studi ini menyoroti kesulitan dalam menghubungkan waktu relaksasi
struktural dengan stabilitas fisik. Di bawah ini diberikan beberapa alasan
mengapa korelasi ini mungkin sulit dicapai.
Terdapat beberapa kelemahan praktis dan teoritis dalam menggunakan
persamaan KWW untuk memperkirakan relaksasi pada suhu jauh di bawah
3.3.1. Teknik kalorimetri untuk mengukur relaksasi struktural Sebuah tinjauan
literatur mengungkapkan bahwa di antara teknik yang digunakan untuk
mengukur mobilitas molekul sistem farmasi di bawah TG (misalnya IMC[115],
TSDC[124], DS[125], NMR[120]), DSC, (termasuk MDSC) adalah metode
yang paling sering digunakan[17,87,114,126–128]karena penerapannya
pada sampel bubuk, persiapan sampel minimal, dan interpretasi data yang
relatif mudah. Di sini, mobilitas molekul diperkirakan secara tidak langsung
dengan mengukur perolehan entalpi bahan amorf setelah penyimpanan (anil)
pada suhu tertentu di bawah T.Guntuk jangka waktu yang berbeda-beda.
Teknik ini melibatkan pendinginan kaca anil ke suhu yang lebih rendah untuk
menghentikan relaksasi lebih lanjut dan kemudian memanaskan kembali
kaca melalui transisi kaca untuk mengukur entalpi yang “dipulihkan” pada T G,
yang merupakan perkiraan yang mendekati hilangnya entalpi selama
penuaan kaca[129]. Penggunaan metode ini untuk mengukur relaksasi
mengasumsikan hilangnya entalpi minimal selama pendinginan kaca tua
serta selama proses pemanasan ulang. Waktu relaksasi rata-rata (τ KWW) dan
β kemudian dapat ditentukan dengan mencocokkan data yang dikumpulkan
ke persamaan Kohlrausch– Williams–Watts (KWW):
B
φðÞt = 1−ΔHsantai
ΔH∞= pengalaman −t tKWW
ð7Þ
di mana ΔHsantaiadalah entalpi yang diperoleh kembali setelah anil isotermal
dan ΔH∞adalah total entalpi yang tersedia untuk relaksasi pada suhu
anil[130]. Metode eksperimental ini telah digunakan untuk menyelidiki peran
mobilitas molekul pada laju kristalisasi dari dispersi padat amorf dengan
keberhasilan yang terbatas. Shamblin dan Zografi[129]membandingkan
relaksasi entalpi sukrosa amorf dan campuran sukrosa-aditif terliofilisasi di
bawah TGmenggunakan DSC. Telah diamati bahwa dibandingkan dengan
sukrosa amorf murni, luasnya
B
berdasarkan pengamatan bahwa kesalahan eksperimental (mis.
TGserta ketika membandingkan stabilitas relatif sistem yang perlu
dipertimbangkan. Salah satu asumsi utamanya adalah waktu relaksasi rata-
rata (τKWW) konstan selama proses relaksasi; namun kenyataannya (τ KWW)
mungkin tidak konstan dan terbukti meningkat seiring berlangsungnya
relaksasi.[131]Variabilitas ini dalam τKWWdiamati oleh Mao dkk.[132]untuk
tiga pembentuk gelas farmasi (sorbitol, sukrosa, indometasin), di mana
perubahan hingga 4 kali lipat diamati seiring dengan variasi waktu anil.
Seringkali efek stabilisasi relatif polimer dinilai dengan membandingkan τ-
nyaKWW nilai-nilai[27], karenanya karena ketergantungan waktu relaksasi
pada anil, membandingkan τKWWnilai-nilai tersebut dapat memberikan
kesimpulan yang salah mengenai stabilitas relatif sistem dispersi padat.
Kedua, sejak menghitung τKWWmembutuhkan penentuan non-eksponensial
dari proses relaksasi (β), perbandingan langsung dua τ KWWnilai tidak dapat
diandalkan kecuali kedua nilai memiliki nilai β yang serupa (perbedaanb0,1).
[133]Untuk sistem dispersi padat dimana obat dapat berasosiasi sendiri atau
mungkin secara spesifik berinteraksi dengan polimer melalui ikatan hidrogen,
kemungkinan dua sistem menunjukkan nilai β yang serupa adalah kecil.
Proses relaksasi kompleks yang terdapat dalam dispersi padat
menyebabkan penyimpangan yang parah ketika mencoba menyesuaikan
data relaksasi dengan persamaan KWW; karenanya, kesimpulan stabilitas
relatif antara sistem dispersi padat yang berbeda berdasarkan τ KWWnilainya
terbatas, sebuah kesimpulan yang tampaknya didukung oleh studi
eksperimental yang dijelaskan di atas. Liu dkk.[115]menyarankan
menggunakan “membentang
skala waktu”, jilidKWW
annealing) menyebabkan nilai “rendah” untuk β secara bersamaan
menyebabkan nilai “tinggi” untuk τKWW. Penelitian tambahan kemudian
menunjukkan bahwa parameter ini mungkin merupakan parameter yang
lebih kuat untuk karakterisasi relaksasi struktural[131.134]. Namun,
penelitian terbatas telah meneliti kegunaannya sebagai prediktor kristalisasi
dari dispersi padat amorf. Terakhir, menggunakan persamaan KWW untuk
memperkirakan τKWW memerlukan pengukuran dari sistem yang menunjukkan
tingkat relaksasi yang besar (≈80% dari ΔH ∞), dan pada suhu jauh di bawah
TGpengukuran ini bisa sangat lama (berbulan-bulan atau bertahun-tahun).
[114]Oleh karena itu studi ini menyoroti tantangan yang melekat dalam
penggunaan eksperimen pemulihan entalpi untuk memahami dan
memprediksi stabilitas fisik sistem dispersi padat.
 Mikrokalorimetri isotermal (IMC) merupakan teknik kalorimetri alternatif
yang dapat mengukur perubahan aliran panas dengan jauh lebih tinggi (~
faktor 104) sensitivitas dibandingkan DSC atau MDSC konvensional.
[94]Teknik ini berguna untuk mengukur secara langsung kehilangan entalpi
pada anil di bawah TG, atau dapat digunakan untuk mendeteksi kristalisasi
fase amorf dengan kinetika kristalisasi lambat untuk memungkinkan
penentuan stabilitas dispersi padat yang lebih akurat[115.134.135]Kawakami
dan Ida[136]mengamati secara langsung relaksasi entalpi formulasi berbasis
maltosa menggunakan IMC dan membandingkan hasil ini dengan hasil yang
diperoleh dengan pemulihan entalpi menggunakan DSC. Para penulis
mengamati bahwa parameter relaksasi dari data IMC memungkinkan
estimasi dampak anil pada pemulihan entalpi yang diukur menggunakan
DSC.
3.3.2. Spektroskopi dielektrik dan arus depolarisasi yang distimulasi secara
termal
Teknik dielektrik (DS, TSDC) baru-baru ini mengalami peningkatan
penggunaan sebagai teknik eksperimental untuk menyelidiki proses relaksasi
dalam sistem farmasi amorf.[116]. Kemampuan DS untuk mencakup rentang
frekuensi yang luas (μHz–GHz) berpotensi memungkinkan teknik ini
digunakan untuk mengukur pergerakan molekul baik di atas maupun di
bawah T.G.[137.138]Frekuensi setara rendah dan daya penyelesaian tinggi
TSDC memungkinkan penyelidikan gerakan molekul frekuensi rendah serta
pemisahan proses relaksasi yang kompleks dan tumpang tindih dalam
keadaan seperti kaca yang dapat terjadi dalam sistem multi-komponen dan
tidak dapat diselesaikan menggunakan teknik kalorimetri[24.139]. Selain itu,
di mana gerakan molekul komponen individu yang terkait dengan fungsi
kimia tertentu dapat dibedakan. Aso dkk.[120]mengukur laju kristalisasi tiga
pembentuk gelas farmasi (nifedipine, fenobarbital, flopropione) pada suhu di
bawah dan di atas T G, dan membandingkan nilai-nilai ini dengan relaksasi
entalpi dan waktu relaksasi spin-lattice yang diukur menggunakan 1H-NMR.
Waktu relaksasi spin-lattice untuk nifedipine lebih tinggi dibandingkan
fenobarbital atau flopropione pada suhu di bawah T G, menunjukkan mobilitas
yang lebih tinggi untuk nifedipine dan berkorelasi dengan tingkat kristalisasi
nifedipine yang diamati lebih tinggi. Forster dkk.[145]menggunakan
spektroskopi NMR proton solid state (SS) untuk membandingkan mobilitas
sebagai fungsi suhu untuk indometasin dan nifedipin amorf murni serta
dispersi PVPnya. Mereka mengamati bahwa sistem nifedipine menunjukkan
perubahan besar dalam perilaku relaksasi (yang diukur dari waktu relaksasi
spin kisi) pada suhu jauh di bawah T. G, sedangkan perubahan waktu
relaksasi untuk sistem indometasin diamati pada suhu hanya ketika suhu
mencapai TG. Stabilitas fisik sistem nifedipine juga lebih buruk dibandingkan
indometasin. Aso dkk.[146]mengukur waktu relaksasi spin-lattice (T1, T1 hal)
dispersi padat flurbiprofen dengan penggunaan PVP dan HPMC 19F-NMR,
dan menggunakan parameter ini mengukur mobilitas molekul dengan
menghitung waktu korelasi (τC) untuk sistem. Berdasarkan perhitungan
waktu korelasi yang lebih lama, dispersi flurbiprofen-PVP yang mengandung
20% (% berat polimer) disimpulkan memiliki mobilitas yang lebih rendah
sehingga stabilitasnya lebih tinggi dibandingkan dispersi padat yang
mengandung 20% HPMC.
3.4. Viskositas
Viskositas adalah sifat internal suatu fluida yang mengukur ketahanan
fluida untuk mengalir di bawah tekanan yang diberikan dan berhubungan
dengan waktu rotasi molekul suatu bahan di atas T. G, keduanya
menunjukkan ketergantungan suhu yang kuat. Bahan amorf adalah
dalam penelitian lain. Hasil ini menunjukkan bahwa TMA mungkin
merupakan teknik yang berguna untuk mengukur viskositas bahan amorf
bersifat viskoelastik, dengan kemampuan pembentuk kaca, ketergantungan suhu sebesar
berperilaku seperti padatan elastis dan cairan kental k
tergantung pada suhu sistem. Untuk sistem kamu = pengalaman itu−ΔG kBT
viskositas setelah pendinginan dari suhu leleh ke T Gdiukur dalam upaya
untuk menjelaskan kecenderungan kristalisasi atau kemampuan
pembentukan kaca (GFA) material. Oleh karena itu bahan yang
menunjukkan ketergantungan viskositas Arrhenius terhadap suhu dianggap
sebagai cairan kuat (GFA tinggi), sedangkan sistem yang menunjukkan
ketergantungan non-Arrhenius dianggap sebagai cairan rapuh (GFA
rendah).[147]Penjelasan lebih rinci tentang konsep ini untuk
menggambarkan kecenderungan kristalisasi bahan amorf diberikan di
DS dan TSDC memiliki keunikan karena proses relaksasi karena fungsi suhu
dan frekuensi dapat diukur secara langsung, sehingga memungkinkan
deskripsi yang lebih akurat tentang sistem kompleks di mana relaksasi sering
kali tumpang tindih secara signifikan. Correia dkk.[124]menggunakan TSDC
untuk mengeksplorasi perilaku relaksasi indometasin amorf di bawah T G, dan
menunjukkan adanya dua proses relaksasi, satu berhubungan dengan
transisi gelas senyawa (proses α) dan yang lainnya ke sub-T Gproses (β atau
proses sekunder). Bhugra dkk.[140]mengukur waktu relaksasi berbagai
senyawa farmasi amorf di bawah T Gmenggunakan TSDC dan
membandingkan hasilnya dengan teknik relaksasi lainnya (DS, MDSC,
mikrokalorimetri isotermal). Waktu relaksasi senyawa farmasi yang diukur
menggunakan TSDC berkorelasi dengan waktu relaksasi yang diukur di atas
TGmenggunakan DS. Selain itu, perubahan kemiringan waktu relaksasi
indometasin seiring dengan penurunan suhu melalui T G, tidak terdeteksi
menggunakan teknik kalorimetri, signifikan menggunakan TSDC. Meskipun
teknik ini telah digunakan untuk menganalisis proses relaksasi dalam
polimer[141.142]serta sistem organik amorf murni, penelitian yang relatif
sedikit[24.143]telah dilakukan pada sistem dispersi padat farmasi dengan
keberhasilan yang terbatas, mungkin karena sifat proses relaksasi yang
kompleks dan tumpang tindih dalam sistem multi-komponen.
3.3.3. Spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR) Suhu variabel
resonansi magnetik nuklir (NMR) adalah teknik lain yang telah digunakan
untuk mengukur secara langsung relaksasi bahan amorf baik di atas
maupun di bawah TG[144], dan unik
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 405
pada suhu (di bawah TG) yang dapat memberikan informasi berguna tentang
mobilitas molekul sistem. Menggunakan reometri, Kestur dkk.
[117]melaporkan viskositas pada berbagai suhu di atas T Guntuk dispersi
padat felodipine dengan sejumlah kecil PVP. Mereka mengamati bahwa
viskositas dispersi lebih tinggi dibandingkan dengan obat murni, dengan
viskositas yang sedikit lebih tinggi diamati untuk tingkat berat molekul PVP
yang lebih tinggi.
3.5. Hubungan antara kristalisasi dan mobilitas molekul
Baru-baru ini terdapat peningkatan upaya untuk menghubungkan
mobilitas molekuler sistem amorf dengan kecenderungan de-vitrifikasi
seiring berjalannya waktu. Seperti disebutkan sebelumnya, kedua proses
yang berkontribusi terhadap kristalisasi (nukleasi & pertumbuhan)
bergantung pada mobilitas molekul sistem dan karenanya memprediksi
kecenderungan kristalisasi dari beberapa ukuran mobilitas molekul
merupakan konsep yang menarik. Namun, banyak penelitian di bidang ini
mengungkapkan bahwa hal ini tampaknya merupakan upaya yang tidak
sepele untuk komponen murni cairan dan gelas superdingin, apalagi untuk
dispersi padat. Sebagian dari kompleksitas tersebut muncul dari sifat
heterogen secara spasial dari cairan dan gelas superdingin serta spektrum
mode gerak molekul yang luas dan kurangnya pemahaman tentang jenis
gerakan yang menentukan laju kristalisasi. Akibatnya, secara umum sulit
untuk memprediksi kinetika kristalisasi dari ukuran mobilitas molekul yang
sederhana.
Model kristalisasi teoretis biasanya mencakup istilah transpor karena
diasumsikan bahwa pertumbuhan kristal memerlukan difusi molekul ke
permukaan kristal yang sedang tumbuh; dengan demikian orang akan
mengharapkan korelasi antara viskositas dan laju pertumbuhan kristal. Oleh
karena itu, laju pertumbuhan kristal yang diamati (υ, panjang/waktu)
diperkirakan berbanding terbalik dengan viskositas (η) dengan:
ð8Þ
bagian selanjutnya.
Hanya ada sedikit penelitian yang mengukur viskositas bahan amorf atau
dispersi padat untuk menentukan mobilitas molekul, mungkin karena
banyaknya teknik dan relatif mudahnya mengukur waktu relaksasi struktural.
Seperti disebutkan, teknik termal yang paling umum digunakan untuk
mengukur viskositas bahan amorf adalah analisis mekanik dinamis (DMA
atau DMTA) dan analisis termomekanis (TMA). Teknik termal ini berbeda
dalam cara deformasi diterapkan pada material; dalam DMA, gaya osilasi
diterapkan pada material pada frekuensi tertentu dan biasanya digunakan
untuk mengukur sifat kental (modulus penyimpanan, Ε′) dan elastis (modulus
kerugian Ε′′), sedangkan TMA menerapkan gaya statis konstan pada bahan.
bahan dan digunakan untuk mengukur koefisien muai panas (α). Andronis
dan Zografi[118]mengukur viskositas indometasin amorf dekat dan di atas
suhu transisi gelasnya menggunakan DMA. Data viskositas untuk
indometasin menunjukkan ketergantungan suhu non-Arrhenius dan memiliki
mobilitas molekul yang signifikan di sekitar T G, mungkin menjelaskan tingkat
kristalisasi signifikan yang diamati pada suhu ini[148]. Hancock dkk.
[96]menggunakan TMA untuk mengukur viskositas indometasin amorf pada
daerah suhu di atas dan di bawah T G, dengan hasil yang konsisten dengan
yang diukur
dimana ΔG* adalah penghalang energi bebas untuk nukleasi lapisan tunggal
kristal baru, kBadalah konstanta Boltzmann, T adalah suhu, dan k adalah
konstanta. Pada suhu mendekati T G, laju pertumbuhan secara keseluruhan
diperkirakan akan terhambat secara kinetik oleh tingginya viskositas,
meskipun terdapat kekuatan pendorong termodinamika yang besar untuk
kristalisasi. Asumsi yang mendasari Persamaan.8adalah bahwa viskositas
adalah pengganti yang baik untuk difusi diri. Hubungan antara translasi al
koefisien difusi (Ditu) dan viskositas untuk partikel berbentuk bola dapat
dijelaskan dengan persamaan Stokes – Einstein yang terkenal:
406 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
pembentuk kaca anorganik dengan mengoreksi laju pertumbuhan
keseluruhan (υ) untuk gaya penggerak termodinamika. Untuk bahan organik
rapuh, laju pertumbuhan kristal di wilayah yang sangat dingin lebih cepat dari
perkiraan berdasarkan viskositas. Diamati bahwa υkerabat menunjukkan
ketergantungan hukum pangkat dengan viskositas cairan (υ kerabat∝η−x) di
mana ξ tampaknya bergantung pada kerapuhan cairan. Oleh karena itu,
semakin rapuh suatu cairan, semakin besar heterogenitas gerakan molekul
seperti TGdidekati dan kinetika pertumbuhan kristal semakin terpisah dari
viskositas cairan. Penting juga untuk diingat bahwa sebagian besar model
pertumbuhan konvensional menganggap cairan dengan suhu kurang dingin
memiliki waktu relaksasi tunggal, dan meskipun asumsi ini mungkin akurat
untuk menggambarkan pertumbuhan pada suhu mendekati T M, gagal saat
suhu mendekati TG.
Pengamatan menarik lainnya yang dapat mengacaukan pengembangan
model prediktif adalah tingginya tingkat pertumbuhan yang tidak terduga
yang diamati pada suhu mendekati T. Guntuk sistem organik tertentu. Jadi
ketika suhu menurun, laju pertumbuhan berubah secara terputus-putus
terhadap suhu, mula-mula menurun seiring suhu dan kemudian meningkat
seiring dengan TGdidekati. Pada suhu seperti ini, mobilitas molekul dan
difusi molekul diperkirakan akan sangat lambat sehingga menghambat
pertumbuhan. Fenomena ini pertama kali diamati pada molekul organik oleh
Greet dan Turnbull[155]dan pertama kali dipelajari secara mendalam oleh
Hikima dkk.[156]Jenis pertumbuhan ini disebut pertumbuhan kristal kaca
(GC) dan dianggap sebagai proses tanpa difusi[157]. Untuk beberapa
material, pertumbuhan GC bisa dua kali lipat lebih tinggi dibandingkan
pertumbuhan yang dikontrol difusi, dan dapat meluas hingga rezim kaca.
[157.158], dengan demikian mungkin memainkan peran penting dalam
devitrifikasi dispersi padat amorf di sekitar dan di bawah T G.
Mengingat kompleksitas perilaku pertumbuhan kristal yang disebutkan di
atas ketika cairan superdingin didinginkan mendekati TG, mungkin tidak
mengejutkan bahwa penelitian terhadap senyawa farmasi menemukan
kurangnya korelasi antara laju kristalisasi dan perkiraan mobilitas molekul.
Tombari dkk.[159]mengukur relaksasi kalorimetri berbagai gelas farmasi
(griseofulvin, acetamin ophen, nifedipine) dan memodelkan hasilnya dalam
bentuk relaksasi struktural non-eksponensial dan non-linier. Para penulis
tidak dapat menemukan korelasi langsung antara parameter relaksasi yang
dimodelkan dan kecenderungan kristalisasi molekul, dan menyimpulkan
bahwa mengukur waktu relaksasi saja tidak cukup untuk memprediksi laju
nukleasi dan pertumbuhan kristal dari keadaan amorf selama penyimpanan.
Bhugra dkk.[94]mengukur waktu permulaan kristalisasi dan laju
pertumbuhan kristal beberapa pembentuk kaca farmasi menggunakan
mikroskop cahaya terpolarisasi, dan juga mengukur mobilitas molekul baik di
atas (spektroskopi dielektrik) dan di bawah (DSC, kalorimetri mikro
isotermal) TG. Para penulis menemukan korelasi antara waktu permulaan
kristalisasi dan waktu relaksasi dielektrik untuk beberapa senyawa di atas
TG, namun koefisien kopling untuk sistem ini adalah b1. Pengamatan ini
menyiratkan bahwa gerakan molekul yang menentukan waktu permulaan
kristalisasi berbeda dari gerakan yang terkait dengan relaksasi tertentu dari
bahan yang diukur dengan teknik eksperimental. Korelasi ini digunakan
bersamaan dengan waktu relaksasi yang diukur di bawah T Guntuk mencoba
memprediksi waktu permulaan kristalisasi di bawah T G, dengan keberhasilan
yang terbatas. Kesulitan-kesulitan ini mungkin sebagian disebabkan oleh
Ditu=kBT
6πηrð9Þ
dimana η adalah viskositas, dan r adalah jari-jari partikel. Pendinginan dari
lelehan meningkatkan viskositas cairan yang didinginkan hingga molekul
tidak dapat mengatur ulang dirinya sendiri sebelum suhu diturunkan lebih
lanjut, pada titik mana molekul menjadi “membeku” secara kinetik dan sistem
memasuki rezim kaca. Namun, telah diamati bahwa banyak senyawa ketika
suhu mendekati TG (sekitar 1,2TG)[110.149], hubungan terbalik antara difusi
dan viskositas rusak, menyebabkan pemisahan difusi dari viskositas yang
diukur[150]. Perilaku ini dijelaskan oleh Ditu∝η− xdimana ξ adalah koefisien
yang menunjukkan derajat pemisahan antara koefisien difusi dan viskositas
cairan super dingin[151–153]. Oleh karena itu, ketika suhu cairan yang
didinginkan mendekati 1,2 TG, ξ menyimpang dari 1, menunjukkan koefisien
difusi tidak berbanding terbalik dengan viskositas dan persamaan Stokes –
Einstein tidak lagi berlaku. Ediger dkk.[154]menguji korelasi antara kontribusi
kinetik terhadap laju pertumbuhan keseluruhan (υ kerabat) dan viskositas untuk
beberapa bahan organik dan
asumsi-asumsi bawaan yang diperlukan agar jenis prediksi ini dapat
digunakan. Pertama, korelasi antara waktu permulaan kristalisasi dan
mobilitas molekul harus sama baik di atas maupun di bawah T G dan kedua,
teknik yang mengukur mobilitas baik di atas maupun di bawah T Gmengukur
gerakan molekul yang sama, atau gerakan yang berbeda sangat berkorelasi.
Jelas bahwa tidak ada cukup bukti untuk asumsi-asumsi ini. Hasil ini
menggarisbawahi fakta bahwa gerakan molekul yang mengontrol kristalisasi
dari keadaan amorf masih belum dipahami dengan baik.
Ada sejumlah penelitian terbatas yang menyelidiki apakah perilaku
pertumbuhan kristal kompleks yang dijelaskan di atas juga terlihat pada
keberadaan polimer. Ishida dkk.[160]mengukur laju pertumbuhan kristal
nifedipine sebagai fungsi suhu saja dan juga dengan adanya PVP dalam
jumlah rendah (1-2% berat). Peningkatan besar dalam tingkat pertumbuhan
di dekat TGdiamati untuk nifedipine murni yang menunjukkan pertumbuhan
tanpa difusi, dan fenomena ini juga terjadi dengan adanya 1 dan 2% PVP.
Kehadiran PVP mempunyai pengaruh yang kecil terhadap laju pertumbuhan
nifedipine pada suhu jauh di atas T G(TG+ 50 K), namun laju pertumbuhannya
menurun drastis (100 kali lipat) pada suhu mendekati T G(TG+ 9K). Para
penulis mengaitkan peningkatan efek PVP dengan memperlambat
pertumbuhan kristal hingga perlambatan difusi PVP yang lebih cepat seiring
dengan penurunan suhu dibandingkan dengan nifedipine. Kestur dkk.
[117]melihat pengaruh MW dan konsentrasi PVP terhadap kinetika
kristalisasi leleh isotermal felodipine yang diukur menggunakan mikroskop
tahap panas (HSM) pada suhu di atas T G. Laju pertumbuhan felodipine
ditemukan menurun seiring dengan meningkatnya MW PVP, dan hubungan
log-linear antara laju pertumbuhan kristal felodipine dan konsentrasi PVP
diamati. Viskositas dispersi padat felodipine dan felodipine-PVP murni diukur
menggunakan rheometer suhu variabel, dan laju pertumbuhan skala
viskositas sebagai fungsi suhu diplot untuk menjelaskan peningkatan efek
penghambatan PVP pada laju pertumbuhan felodipine. Hasilnya
menunjukkan tidak ada korelasi sederhana antara tingkat penghambatan
pertumbuhan dengan PVP dan besarnya perubahan viskositas yang terkait.
3.6. Pengaruh kelembaban pada mobilitas molekul
Karena rendahnya dilaporkan rendahnya TGnilai (mulai dari 136 hingga
165 K)[102.103], keberadaan air menurunkan TGsistem amorf, menghasilkan
peningkatan mobilitas molekul. Efek plastisisasi air telah dilaporkan untuk
sistem amorf[63.161]dan untuk beberapa sistem telah dikaitkan dengan
penurunan stabilitas kimia[162.163]. Efek plastisisasi air juga dapat merusak
stabilitas fisik dispersi padat amorf. Misalnya, Rumondor dkk.
[164]mengamati bahwa kinetika kristalisasi felodipine dari berbagai dispersi
padat ditingkatkan setelah penyimpanan pada RH tinggi. Ada minat untuk
menghubungkan berkurangnya stabilitas fisik sistem amorf setelah terpapar
kelembaban dengan perubahan mobilitas molekul yang diakibatkannya.
Miller dkk.[165]menyelidiki efek sisa air pada mobilitas molekul rafinosa
kering semprot amorf menggunakan rimetri mikrokalo perfusi RH. Ketika
kadar air sistem amorf meningkat, penurunan waktu relaksasi karakteristik
diamati menunjukkan peningkatan mobilitas molekul dan ambang batas
kelembaban relatif untuk penyimpanan guna meminimalkan ketidakstabilan
fisik diusulkan. Sebuah studi oleh Aso dkk.[166]dijelaskan13C-NMR
mengukur mobilitas molekul sukrosa dan PVP saja serta dalam dispersi
 padat dengan adanya uap air. Relaksasi spin-lattice (T 1 hal) kali sukrosa
terliofilisasi saja meningkat dengan adanya uap air, menunjukkan
peningkatan mobilitas molekul karbon sukrosa. Waktu relaksasi untuk
dispersi padat sukrosa-PVP, bagaimanapun, tidak meningkat sebanyak
sukrosa terliofilisasi saja, menunjukkan bahwa mobilitas molekul sukrosa
menurun dalam dispersi padat karena ikatan hidrogen antara gugus hidroksil
(OH) dalam sukrosa dengan dispersi padat. gugus karbonil (C_O) dari rantai
samping PVP.
Andronis dan Zografi[122]mengukur waktu relaksasi kesetimbangan dari
lebih pendek dari perkiraan waktu relaksasi kesetimbangan, yang
menunjukkan bahwa diperlukan pertimbangan yang cermat terhadap
perilaku ini ketika memilih kondisi penyimpanan untuk sistem amorf.
4. Ketercampuran
Perilaku fase dispersi padat bisa sangat rumit, dimana API berpotensi
hadir dalam keadaan kristalinnya (yang mungkin melibatkan satu atau lebih
bentuk polimorfik) atau sebagai bentuk amorf penuh atau sebagian. Untuk
dispersi padat amorf, salah satu aspek penting dari perilaku fase adalah
ketercampuran fase amorf obat dan pembawa polimer. Hal ini karena
miscibility, atau ketiadaan miscibility, dapat secara dramatis mempengaruhi
kecenderungan kristalisasi API[70.168], karena eksipien hanya dapat
bertindak sebagai penghambat kristalisasi yang efektif bila berada dalam
fase yang sama dengan obat. Di sini kita menggunakan istilah miscibility
seperti yang umum digunakan dalam literatur polimer ketika menjelaskan
sistem polimer-pelarut atau campuran dua atau lebih polimer.[169]. Dengan
mengadopsi kerangka kerja sistem obat-polimer ini, maka dispersi padat
yang dapat larut didefinisikan sebagai dispersi tunggal yang homogen
secara kimia dimana semua komponen tercampur erat pada tingkat
molekuler, dan sifat-sifat campuran berbeda dari sifat-sifat campuran.
komponen murni. Oleh karena itu kristalisasi obat secara otomatis
menyebabkan ketidaklarutan karena obat berada dalam fase kristal yang
terpisah. Namun pemisahan fasa juga dapat diwujudkan dengan adanya dua
fasa amorf. Pada bagian ini, ketercampuran fase amorf akan
dipertimbangkan.
4.1. Termodinamika pencampuran
Agar suatu sistem dianggap dapat bercampur secara termodinamika,
dua kriteria harus dipenuhi. Kriteria pertama adalah energi bebas
pencampuran kedua komponen, ΔGmencampur, negatif dimana
ΔGmencampurdiberikan oleh:
ΔGmencampur= ΔHmencampur−TΔSmencampurð10Þ
dan ΔHmencampurdan ΔSmencampuradalah entalpi dan entropi pencampuran,
yang bergantung pada suhu dan komposisi. Kriteria penting kedua adalah
hanya satu minimum yang muncul pada plot ΔGmencampursebagai fungsi
komposisi. Karena diharapkan bahwa ΔS mencampuristilah ini biasanya
menguntungkan untuk pencampuran, dapat dilihat bahwa pemisahan fase
amorf-amorf dalam dispersi padat sebagian besar akan didorong oleh nilai
positif ΔHmencampur. Untuk campuran polimer, telah lama diketahui bahwa
sifat interaksi entalpi sebagian besar bertanggung jawab dalam menentukan
ketercampuran campuran.[170]. Hal ini karena entropi pencampuran dua
bahan polimer, meskipun biasanya menguntungkan, sangat kecil karena
rendahnya jumlah kemungkinan konfigurasi untuk dua komponen dalam
campuran biner. Entropi pencampuran kombinatorial lebih menguntungkan
untuk pencampuran molekul kecil dengan polimer[171]. Dengan demikian,
entalpi pencampuran tidak menguntungkan yang lebih besar dapat
dispersi padat yang terdiri dari molekul kecil API Entalpi pencampuran positif muncul ketika interaksi demixing amorf-amorf
yang dicampur dengan polimer sebelum pemisahan perekat (interaksi antara spesies yang berbeda)
fasa menjadi menguntungkan secara termodinamika. lebih sedikit dan
atau/lebih lemah dari jumlah interaksi muncul ketika salah satu komponen diganggu dengan penambahan
kohesif (interaksi dalam masing-masing membentuk asosiasi diri yang kuat komponen kedua. Untuk
komponen murni). Situasi ini mungkin dalam keadaan murni yang tidak dapat
misalnya, PAA membentuk dimer terikat hidrogen[172]dalam keadaan murni
relaksasi geser dan dielektrik serta dari ketergantungan laju pemanasan
TGdari DSC untuk indometasin amorf kering dan dengan adanya uap air
pada suhu di atas TG. Kehadiran uap air dalam sistem secara signifikan
menurunkan waktu relaksasi indometasin amorf, sehingga meningkatkan
mobilitas molekul. Waktu relaksasi keseimbangan di bawah T Gdiprediksi
dengan menyesuaikan waktu relaksasi keseimbangan terukur yang
diperoleh di atas TGke persamaan VTF dan AGV dan melakukan
ekstrapolasi ke suhu yang lebih rendah. Mungkin yang lebih menarik adalah
waktu relaksasi yang diukur di bawah TGbanyak
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 407
ditoleransi
dan mungkin faktor ini mendasari dilaporkannya sistem ini yang tidak dapat
bercampur. Menariknya, dispersi padat khusus ini menunjukkan stabilitas
fisik yang buruk, dan mudah mengkristal[168]. Sebaliknya, felodipine
membentuk ikatan hidrogen yang lebih kuat dengan PVP dibandingkan
dengan felodipine amor phous murni[57]; dengan kata lain, interaksi perekat
tampaknya lebih kuat dibandingkan interaksi kohesif pada sistem ini. Hal ini
pada gilirannya diperkirakan akan menyebabkan panas pencampuran yang
negatif dan karenanya dapat bercampur dengan polimer, yang memang
telah diamati secara eksperimental.[36,57].
4.2. Ketidakcampuran dalam campuran biner dan terner
Ketercampuran sangat penting untuk dispersi padat amorf, karena aditif
penstabil harus berada dalam fase yang sama dengan API agar dapat
menjadi penghambat kristalisasi yang efektif. Analisis termal memainkan
peran penting dalam membantu menentukan jumlah fase yang ada.
Pemisahan fase antara obat dan polimer merupakan proses yang didorong
secara termodinamika dan dapat diwujudkan dalam dua cara. Pertama, obat
dapat mengkristal dari dispersi padat dan berada sebagai domain kristal
terpisah yang tertanam dalam matriks dispersi padat yang tersisa. Proses ini
didorong oleh energi bebas yang lebih rendah dari bahan kristal
dibandingkan dengan obat amorf dalam dispersi, dan jenis pemisahan fase
ini akan dibahas pada bagian terpisah. Kedua, jika entalpi pencampuran obat
dan polimer tidak menguntungkan, dua fase amorf (fase amorf kaya obat dan
fase amorf kaya polimer) dapat hidup berdampingan selama obat tidak
mengkristal. Kemungkinan-kemungkinan ini dirangkum dalamGambar 5.
Pemisahan fase amorf-amorf seperti ini penting, karena pengaruh modifikasi
polimer akan berkurang pada fase kaya obat, yang berdampak pada
stabilitas fisik dan laju disolusi sistem dispersi padat. Contoh sistem yang
tidak dapat bercampur sekarang akan dibahas.
Jika terdapat dua fase amorf, kita dapat berharap untuk mengamati dua
peristiwa transisi kaca menggunakan DSC. Ketidakcampuran umum terjadi
pada campuran polimer karena alasan termodinamika yang dijelaskan di
atas, sebagai konsekuensinya ada beberapa contoh campuran polimer yang
menunjukkan lebih dari satu TGperistiwa. Untuk campuran kadar PVP dan
dekstran dengan berat molekul tinggi, dua peristiwa transisi gelas, dekat
dengan TGs komponen murni, diamati dengan jelas untuk campuran
terliofilisasi kedua polimer[69], seperti yang ditunjukkan padaGambar 6.
Informasi mengenai komposisi kedua fasa dapat disimpulkan dari nilai relatif
TGs dibandingkan dengan suhu transisi gelas komponen murni. Dalam hal
campuran PVP dan dekstran ditunjukkan padaGambar 6, kesamaan TGs
diamati untuk campuran komponen murni T Gs menunjukkan bahwa setiap
fase hanya mengandung komponen kedua dalam jumlah yang sangat kecil,
dengan kata lain, kemampuan bercampur antara kedua polimer ini sangat
rendah. Nayamewa dan Hoag[173]menyelidiki ketercampuran hidroksipropil
metilselulosa (HPMC) dengan berbagai polimer farmasi lain menggunakan
MDSC.
Campuran API-Polimer
kristalisasiKristal
+
Campuran Kaya Polimer
Campuran Kaya API
dan ditemukan memiliki tingkat ketercampuran yang rendah dengan
felodipine[58]. Agaknya gugus ikatan hidrogen pada felodipine tidak dapat
membentuk interaksi yang cukup menguntungkan dengan fungsi asam
karboksilat dari polimer untuk mengganggu motif dimer yang sangat
menguntungkan. Akibatnya entalpi pencampuran harus positif dan tidak
menguntungkan,
kristalisasi
408 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
Gambar 6. Termogram DSC dari (a) dekstran murni (Rata-rata MDi dalam= 400–500 K) (b) 40/60 (wt.%) dekstran/PVP K30 dan (c) PVP K30 murni (Rata-rata MDi dalam= 35–51K). Perubahan aliran
panas yang ditandai dengan tanda panah menunjukkan peristiwa transisi kaca.
Mereka menyimpulkan bahwa meskipun HPMC dapat bercampur dengan
PVP dan metilselulosa, sebagian besar HPMC tidak dapat bercampur
dengan hidroksipropilselulosa (HPC).
Sistem polimer yang dijelaskan di atas memiliki tingkat ketercampuran
yang sangat rendah, dan menarik juga untuk mempertimbangkan sistem
yang dapat bercampur sebagian dimana satu komponen bercampur dengan
komponen lainnya hingga batas tertentu. Ketercampuran sebagian,
berdasarkan pada posisi kalorimetri TGatau munculnya lebih dari satu TG,
telah dilaporkan untuk beberapa sistem dispersi padat[55.174]. Enam dkk.
[175]mempelajari dispersi padat itraconazole-Eudragit E100 menggunakan
kombinasi MDSC dan analisis mikrotermal. Untuk campuran yang
mengandung 60% obat, analisis mikrotermal menunjukkan bahwa terdapat
daerah dengan komposisi berbeda berdasarkan suhu pelunakan yang
berbeda. Studi MDSC yang sesuai menunjukkan bahwa itrakonazol dapat
bercampur dengan polimer hingga muatan 13%, di luar kelebihan obat
tersebut terdapat sebagai “kelompok kaca” dimana dua T GPeristiwa yang
dapat diamati, yang satu berhubungan dengan obat kaca dan yang lainnya
berhubungan dengan campuran polimer obat. Lu dan Zografi[55]menyelidiki
pencampuran indometasin dan asam sitrat menggunakan DSC. Hanya satu
TGdiamati untuk campuran dua komponen hingga fraksi berat asam sitrat
0,25, sedangkan pada jumlah asam sitrat yang lebih tinggi, T kedua G,
suhunya mendekati suhu yang diamati untuk asam sitrat amorf murni,
muncul. Dari bukti DSC, mereka menyimpulkan bahwa pemisahan fase
amorf-amorf dapat terjadi, menghasilkan fase asam sitrat indometasin jenuh
dan fase kedua yang terdiri dari asam sitrat amorf yang hampir murni.
Perilaku fase dalam sistem dispersi padat dapat menjadi jauh lebih rumit
seiring dengan bertambahnya jumlah komponen. Ketercampuran dalam
campuran terner yang terdiri dari dua polimer dan satu molekul kecil telah
dievaluasi berdasarkan jumlah TG peristiwa yang diamati dengan DSC[176].
Studi ini dilakukan untuk menentukan apakah sifat disolusi dispersi padat
dapat dimanipulasi dengan memasukkan polimer pelarutan “lambat” dan
“cepat”. Dispersi padat terner yang terdiri dari itrakonazol, Eudragit E100 dan
PVP/VA diselidiki, serta campuran obat-polimer biner yang sesuai. Untuk
sistem biner, ditemukan bahwa itrakonazol dapat bercampur dengan
PVP/VA di seluruh rentang komposisi berdasarkan T tunggal. Gperistiwa,
dijelaskan dengan baik oleh persamaan Gordon– Taylor, sementara hanya
dapat bercampur sebagian dengan Eudragit E100 seperti dijelaskan di atas.
Menariknya, dalam sistem terner, dua fase amorf dianggap berasal dari
itraconazole-Eudragit E100 dan itraconazole–
PVP/VA disimpulkan berdasarkan pengamatan dua kalorimetri T G acara.
API Kristal
Gambar 5. Ilustrasi skema rute pemisahan fasa yang berbeda untuk dispersi padat yang
awalnya amorf dan dapat bercampur.
Oleh karena itu, mengingat terbatasnya kemampuan bercampur antara
itrakonazol dan Eudragit E100, tampak bahwa dalam sistem tiga komponen,
obat tersebut lebih disukai dicampur dengan PVP/VA. Lu dan Zografi[55]juga
menyelidiki ketercampuran dalam sistem biner dan terner, dalam hal ini dua
molekul kecil dicampur dengan polimer. Molekul kecil yang diperiksa,
indometasin dan asam sitrat, tercampur buruk, menghasilkan dua
TGperistiwa, sementara penambahan PVT untuk membentuk dispersi terner
terbukti sangat meningkatkan kemampuan bercampur.
4.3. Ketidakcampuran yang disebabkan oleh kelembapan
Ketercampuran dispersi padat obat-polimer dengan adanya uap air yang
diserap merupakan pertimbangan penting. Padatan amorf menyerap air ke
dalam struktur internalnya yang dapat mempengaruhi mobilitas molekul
seperti yang dibahas di bagian 3.6. Air dapat diserap ke dalam dispersi padat
dari atmosfer selama pemrosesan atau penyimpanan, dan dapat terdapat
dalam jumlah tinggi dalam sampel yang mengalami kondisi pengujian
stabilitas yang dipercepat. Sedangkan efek plastisisasi kelembaban terhadap
TGTelah diketahui dengan baik, berbagai penelitian menunjukkan bahwa
kelembapan yang diserap juga dapat menginduksi pemisahan fase amorf-
amorf dalam dispersi padat tertentu.[36,72–74]. Meskipun mobilitas molekul
tentu saja merupakan prasyarat terjadinya pemisahan fase amorf-amorf,
namun juga harus ada gaya penggerak termodinamika yang diciptakan oleh
perubahan komposisi pada penyerapan air.[36,70], sebuah efek yang dikenal
luas di bidang ilmu polimer[177.178]. Sistem yang tampaknya sangat rentan
terhadap fenomena ini adalah sistem yang mengandung polimer yang
sangat higroskopis, seperti PVP, dan obat yang sangat hidrofobik.[73].
Tergantung pada kombinasi yang tepat dari obat, polimer, dan RH
penyimpanan, tingkat pemisahan fase yang disebabkan oleh kelembaban
yang berbeda dapat terjadi. Akibatnya kelembaban yang diserap
menghasilkan konversi dispersi yang sebelumnya dapat bercampur menjadi
sistem dua fase amorf dimana fase amorf yang kaya obat mempunyai
kecenderungan untuk mengkristal dengan cepat. Pemisahan fase amorf-
amorf dalam dispersi padat dapat dideteksi dengan pengukuran DSC yang
dibuat secara cermat. Contoh pemisahan fasa yang disebabkan oleh uap air,
yang diwujudkan dengan adanya dua TGs, ditunjukkan padaGambar 7.
Dalam penelitian ini[70], ditemukan bahwa pimozida amorf murni memiliki
suhu transisi gelas 60 °C, sedangkan dispersi obat 50:50% berat dengan
PVP memiliki T tunggal.Gperistiwa dengan nilai

Peristiwa transisi kaca bukan merupakan indikator yang sempurna mengenai ketercampuran bagi
sejumlah alasan. Pertama, jika obat dan polimer mempunyai T. yang serupa GS,
kasus campuran dua komponen yang dipisahkan fasa dengan T yang serupa GS,
dua puncak endotermik yang berbeda dapat diamati pada pemanasan melalui
sistem yang dibutuhkan untuk ukuran domain dari wilayah yang tidak dapat bercampur
menyimpulkan bahwa sistem tersebut sebenarnya sebagian besar tidak dapat bercampur
Gambar 7. Termogram DSC menunjukkan peristiwa transisi kaca (TGs) untuk (a) pimozide
kering murni, (b) pimozide–PVP K12 (50% PVP b/b) sampel dispersi padat sebelum dan (c)
setelah pemaparan pada 94% RH tanpa pengeringan dan (d) setelah pemaparan pada 94% RH
dengan pengeringan. Gambar diadaptasi dari Ref[70].
sekitar 94 °C. Ketika dispersi terkena kelembaban relatif tinggi (RH),
termogram DSC yang dihasilkan menunjukkan adanya dua T Gperistiwa pada
nilai yang jauh lebih rendah (−21 °C dan 44 °C), yang dihasilkan dari plastisisasi dua
fase amorf dengan menyerap kelembapan. Setelah sampel dikeringkan pada suhu
kamar, dua TGs masih terlihat, sekarang pada suhu 61 °C dan 112 °C. Untuk
sampel kering, T lebih rendah Gditugaskan ke fase kaya pimozide
berdasarkan kedekatannya dengan TGpimozida amorf murni, dan dengan
demikian semakin tinggi TGacara ke fase kaya PVP. Sebaliknya, dispersi
indometasin-PVP hanya menunjukkan satu T Gsetelah paparan RH tinggi,
menunjukkan bahwa kelembapan yang diserap tampaknya tidak
menghasilkan pemisahan fase amorf-amorf untuk sistem ini. Pemisahan fase
amorf-amorf yang didalilkan juga didukung oleh hasil studi spektroskopi
inframerah. Contoh ini menunjukkan bagaimana DSC berpotensi digunakan
untuk menyelidiki miscibility dan komposisi material yang dipisahkan fasa.
Dalam studi lain tentang pemisahan fase yang disebabkan oleh kelembaban,
Marsac et al.[36]mengamati bahwa setelah menghilangkan air yang diserap
dari dispersi felodipine dan PVP yang dipisahkan fase, pemanasan sampel
menyebabkan pencampuran ulang kedua komponen. Hal ini dapat diamati
dengan menggunakan DSC, dimana T Gdari T yang lebih rendah GPeristiwa
tersebut meningkat secara bertahap dengan siklus panas dan dingin yang
berulang, yang menunjukkan perubahan komposisi saat polimer dicampur
dengan obat, serta spektroskopi IR suhu variabel. Dengan menggunakan
teknik terakhir, ditemukan bahwa interaksi antarmolekul obat-polimer
terbentuk kembali ketika sampel yang dipisahkan fase disimpan pada suhu
125 °C selama beberapa jam. Hasil ini menunjukkan bahwa sistem biner
dapat bercampur secara termodinamika dan oleh karena itu akan tercampur
kembali ketika terdapat mobilitas yang cukup dalam sistem, seperti yang
dicapai ketika TGterlampaui. Pengamatan ini juga menyoroti pertimbangan
penting ketika menerapkan teknik analisis termal pada sistem yang tidak
berada dalam kesetimbangan, yaitu pencampuran obat-polimer dapat terjadi
selama analisis. Hal ini akan dibahas lebih rinci di bawah ini.
4.4. Teknik termal untuk mengevaluasi ketercampuran
DSC umumnya digunakan sebagai teknik “standar emas” untuk
mengevaluasi ketercampuran dalam dispersi padat amorf. Akibatnya banyak
artikel yang melaporkan keberadaan T. tunggal Gperistiwa untuk dispersi
biner dan kesimpulan miscibility berdasarkan hasil ini. Namun, meski
kehadiran dua TGperistiwa umumnya memberikan bukti kuat adanya lebih
dari satu fase amorf (selama peristiwa DSC yang diamati dipastikan
disebabkan oleh
Mereka berpendapat bahwa perbedaan tersebut mungkin timbul dari ukuran
domain pemisahan fasa yang kecil, yang menghasilkan satu T Gperistiwa
410 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 409
bahan melewati transisi kaca), adanya tunggal
a
maka tidak mungkin untuk menentukan apakah ada satu atau dua
transisi termal terjadi. Untuk situasi seperti itu, hal itu mungkin saja terjadi
mengikuti metode yang diusulkan oleh ten Brinke dkk.[179]Dimana
sampel berumur pada suhu agak di bawah T terendah G. Dalam
daerah transisi kaca, sebagaimana entalpi yang hilang selama penuaan
pulih. Kedua, hal ini diketahui dari penelitian tentang polimer
lebih besar dari nilai tertentu yang berada di wilayah 10–50 nm untuk
sistem polimer[180]. Misalnya, Newman dkk.[181]diamati
satu TGacara untuk campuran dekstran-trehalosa terliofilisasi, tapi
berdasarkan
analisis fungsi distribusi berpasangan data difraksi sinar-X.
yang sedang diamati. Saat ini hanya sedikit yang diketahui tentang ukuran
domain dalam sistem pemisahan fasa yang relevan dengan dispersi padat
dan ini jelas merupakan area yang memerlukan penyelidikan lebih
mendalam. NMR solid state tampaknya merupakan teknik yang menjanjikan
untuk mengevaluasi domain yang sangat kecil[182.183], sedangkan
spektroskopi Raman dapat memberikan informasi jika ukuran domain
berukuran mikron[184]. Teknik berbasis mikroskop gaya atom juga dapat
menghasilkan informasi tentang variasi komposisi spasial[36.175]. Namun,
teknik ini telah diterapkan hanya pada sejumlah sistem yang sangat terbatas
dan eksplorasi topik ini lebih luas diperlukan untuk lebih memahami struktur
dispersi padat. Ketiga, beberapa material mempunyai peristiwa transisi kaca
yang sangat luas dan/atau perubahan kapasitas panas yang kecil saat
melewati TGyang membuatnya sangat sulit dideteksi menggunakan
kalorimetri. Hal ini juga berlaku jika salah satu komponen terdapat pada
konsentrasi yang sangat rendah, yang menyebabkan masalah sensitivitas
dalam mendeteksi TGperistiwa. Yang terakhir, penting untuk menyadari
bahwa ketercampuran tidak hanya bergantung pada suhu tetapi juga pada
tingkat tertentu teknik preparasi sampel yang digunakan, dimana campuran
dapat terperangkap sebagai sistem yang tampaknya dapat bercampur
dengan penghilangan pelarut secara cepat atau pendinginan. Demikianlah
pengamatan terhadap satu T Gpada suhu tertentu atau segera setelah
persiapan tidak menjamin bahwa sampel dapat larut dalam kondisi yang
diinginkan. Misalnya, penelitian terbaru oleh Janssens dkk.
[185]menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk mencapai tingkat
ketercampuran yang berbeda-beda tergantung pada metode persiapan yang
digunakan. Mereka menemukan bahwa dimungkinkan untuk membentuk
dispersi itrakonazol-Eudragit E100 yang “supersat urat” sehubungan dengan
batas ketercampuran termodinamika menggunakan metode pengeringan
semprot. Ketika dispersi padat dibuat dengan metode yang melibatkan laju
penguapan pelarut yang lebih lambat (pengecoran film), batas
ketercampurannya ternyata lebih rendah. Lebih lanjut seperti dikemukakan
oleh Utracki[180], satu kalorimetri TGhanya merupakan ukuran keadaan
dispersi, dan oleh karena itu ketercampuran termodinamika hanya dapat
disimpulkan dan tidak ditunjukkan secara jelas. Misalnya saja penelitian yang
dilakukan Shultz dan Young[186]menunjukkan bahwa untuk campuran
polistiren (PS) dan poli(metil metakrilat) (PMMA), pemindaian DSC pada
bahan yang dianalisis segera setelah persiapan menunjukkan satu
TGperistiwa tersebut, sedangkan analisis DSC berikutnya terhadap sampel
anil menunjukkan dua TGperistiwa yang menunjukkan pemisahan fase dari
dua polimer selama anil. Karena alasan-alasan yang disebutkan di atas,
adalah bijaksana untuk tidak hanya mengandalkan keberadaan T
kalorimetrik tunggalGsebagai indikator ketidaksesuaian yang sempurna,
melainkan menggunakan pendekatan multi-teknik untuk mengkarakterisasi
sistem kepentingan dengan lebih baik[58].
Meskipun pemanfaatannya jauh lebih sedikit dibandingkan
TGpengukuran, metode termal lainnya juga dapat digunakan untuk
memberikan informasi tentang ketercampuran dalam dispersi padat polimer
obat. Ini termasuk pengukuran penurunan titik leleh[61.171.174.187.188],
dan evaluasi disolusi/kelarutan obat dalam polimer[189.190], keduanya
menggunakan diferensial
pemindaian kalorimetri serta pengukuran panas pencampuran yang
diperoleh dari kalorimetri larutan isotermal[191]. Masing-masing metode ini
akan dijelaskan secara singkat. Dua metode sebelumnya (yang berkaitan
erat) telah dipelajari untuk sejumlah sistem yang relevan secara farmasi,
sedangkan kalorimetri larutan terutama digunakan untuk mengevaluasi
ketercampuran dalam campuran polimer, meskipun jelas juga cocok untuk
campuran obat-polimer.[192].
Jika suatu obat dapat bercampur dengan polimer, selama skala waktu
percobaan tidak terlalu cepat, perilaku leleh obat kristalin akan diubah
dengan adanya polimer. Hal ini akan diwujudkan sebagai penurunan titik
leleh obat kristal (disebut depresi titik leleh). Secara termodinamika,
perubahan perilaku leleh timbul karena polimer bercampur secara spontan
dengan fase cair obat, terdapat energi bebas negatif pada pencampuran dan
potensi kimia obat dalam campuran lebih rendah dibandingkan dengan obat
cair murni. Hal ini pada gilirannya membuat proses peleburan lebih
menguntungkan secara termodinamika sehingga menyebabkan penurunan
titik leleh. Secara konseptual, penurunan titik leleh dengan adanya polimer
sama dengan pelarutan obat ke dalam polimer[190]. Oleh karena itu, titik
akhir endoterm leleh (diperoleh pada kecepatan pemindaian yang cukup
lambat sehingga kesetimbangan dapat dicapai) mewakili suhu di mana
semua obat telah larut dalam polimer; dengan kata lain, kelarutan obat
kristal dalam polimer superdingin pada suhu tersebut. Oleh karena itu, jika
obat dan polimer tidak dapat bercampur, maka penurunan titik leleh tidak
akan terjadi. Marsac dkk.[61]menggunakan penurunan titik leleh untuk
mengevaluasi ketercampuran beberapa sistem obat-polimer. Sistem yang
dianggap sulit bercampur karena kurangnya penurunan titik leleh termasuk
itrakonazol-Eudragit E100, ibu profen-dekstran, dan indometasin-dekstran.
Sebaliknya, penurunan titik leleh yang cukup besar teramati untuk sejumlah
senyawa yang dicampur dengan PVP termasuk indometasin dan nifedipin,
yang menunjukkan adanya ketercampuran pada titik leleh. Tao dan rekan
kerja[189]menggunakan DSC untuk mengukur suhu akhir disolusi untuk
beberapa campuran obat-PVP/VA dengan komposisi berbeda. Dari
ekstrapolasi data ini mereka dapat memperkirakan kelarutan obat kristal
pada suhu mendekati TGdari campuran. Dalam penyempurnaan metode ini,
kelompok yang sama menganil campuran berbagai obat kristal dan polimer
pada suhu berbeda untuk jangka waktu yang lama.[190]. Dengan memindai
sampel ini, sisa obat kristal dapat dideteksi. Jika tidak ada obat kristal yang
dapat dideteksi (untuk rasio obat:polimer tertentu), maka disimpulkan bahwa
obat tersebut berada di bawah batas kelarutannya pada suhu anil.
Teori kisi Flory – Huggins dikembangkan untuk lebih memahami
termodinamika campuran polimer-pelarut dengan memperhitungkan entropi
non-ideal pencampuran molekul besar dengan molekul kecil, serta entalpi
kontribusi pencampuran. Banyak peneliti telah menerapkan berbagai bentuk
persamaan FH untuk lebih memahami sistem farmasi, termasuk sistem
dispersi padat. Persamaan FH dapat digunakan untuk menggambarkan
energi bebas pencampuran (ΔGmencampur) dalam dispersi padat sebagai
berikut:
ΔGmencampur
RT= nobatlnΦobat+ npolimerlnΦpolimer+ nobatPhipolimerx ð11Þ
dimana nobatadalah jumlah mol obat, n polimeradalah jumlah mol polimer,
Φobatadalah fraksi volume obat, Φpolimeradalah fraksi volume polimer, R
adalah konstanta gas, dan T adalah suhu absolut. Dua suku pertama di sisi
kanan persamaan menggambarkan entropi pencampuran polimer dan obat,
sedangkan parameter interaksi Flory–Huggins, χ, menggabungkan
kontribusi dari panas pencampuran yang bukan nol. Jadi nilai negatif dari
parameter interaksi FH muncul ketika terdapat entalpi pencampuran yang
negatif (menguntungkan) antara obat dan polimer, sehingga penentuan
parameter ini dapat berguna untuk mengkarakterisasi dispersi padat. Baik
Marsac dkk.[61]dan Sun dkk.[190]perkiraan nilai menguntungkan dari
Parameter interaksi FH untuk campuran nifedipin dan indometasin dengan
PVP, dengan nilai lebih negatif yang diamati dengan indometasin,
meluasnya penggunaan dispersi padat amorf sebagai teknik formulasi untuk
meningkatkan bioavailabilitas obat yang sukar larut. Masalah ini berasal dari
kompleksitas proses kristalisasi itu sendiri, dan banyaknya faktor yang
berperan dalam menghambat atau mendorong kristalisasi. Tinjauan ini telah
menjelaskan peran beberapa faktor (suhu transisi gelas, mobilitas molekul,
kemampuan bercampur obat-polimer, efek kelembaban) dan teknik termal
yang biasa digunakan untuk mengukur sifat-sifat ini. Namun, kecenderungan
kristalisasi yang melekat pada molekul dari keadaan amorf (cair dan kaca
menunjukkan bahwa indometasin memiliki entalpi pencampuran dengan
PVP yang lebih negatif dibandingkan nifedipin. Hasil ini konsisten dengan
pengamatan bahwa indometasin membentuk ikatan hidrogen yang lebih
kuat dengan polimer dibandingkan nifedipin[61]. Sebaliknya, untuk sistem
yang sulit bercampur, itrakonazol-E100, pada dasarnya tidak ada penurunan
titik leleh yang diamati, sehingga menghasilkan nilai estimasi positif dari
parameter interaksi FH.[61]. Meskipun pendekatan ini telah terbukti berguna
untuk memberikan tingkat wawasan tertentu mengenai termodinamika
dispersi padat amorf, harus diakui bahwa metode termal yang dijelaskan di
atas mungkin memiliki kendala praktis yang terkait dengannya. Hal ini
mencakup keterbatasan kinetik akibat tingginya viskositas sistem obat-
polimer yang dapat membatasi pencampuran, kekhawatiran mengenai
stabilitas termal obat dan/atau polimer selama analisis, dan kesimpulan
mengenai ketidaktercampuran pada suhu kamar dari hasil eksperimen yang
diperoleh pada suhu tinggi. suhu yang lebih tinggi.
Kalorimetri larutan isotermal merupakan pilihan alternatif untuk
mengakses informasi termodinamika tentang dispersi padat yang belum
banyak digunakan, namun secara teori menawarkan banyak informasi.
Seperti yang terlihat dari Persamaan.(10), semakin negatif entalpi
pencampuran antara obat dan polimer, semakin besar gaya penggerak
termodinamika untuk pencampuran, oleh karena itu penting untuk
menentukan tanda dan besaran istilah ini. Sayangnya, karena tingginya
viskositas campuran obat-polimer, panas pencampuran tidak dapat diukur
secara langsung. Namun, hal ini dapat diukur secara tidak langsung
menggunakan pendekatan hukum Hess yang dikombinasikan dengan
kalorimetri larutan. Ini adalah strategi yang telah digunakan secara luas
untuk mengevaluasi termodinamika pencampuran campuran polimer.
[191.193.194]Di sini, panas larutan campuran dibandingkan dengan panas
larutan campuran fisik dengan komposisi yang sama. Perbedaan jumlah ini
mewakili panas pencampuran untuk komposisi tertentu, selama semua
komponen hadir sebagai cairan superdingin (untuk gelas, data perlu
dikoreksi untuk kelebihan entalpi kaca relatif terhadap cairan superdingin) .
[193] Gambar 8menunjukkan ketergantungan panas pencampuran untuk
campuran poli(etilen-ko vinil asetat) dan poli(vinil klorida) sebagai fungsi
komposisi, dengan nilai negatif yang menggambarkan pencampuran yang
menguntungkan dalam campuran polimer ini. Marsac dkk.[192]telah
melaporkan data awal serupa yang diperoleh dengan campuran obat dan
polimer.
5. Kecenderungan kristalisasi
Mencegah de-vitrifikasi fase amorf selama umur simpan produk mungkin
merupakan tantangan pencegahan terbesar
Gambar 8. Entalpi pencampuran campuran poli(etilen-ko-vinil asetat) (EVA85) dan poli(vinil
klorida) sebagai fungsi komposisi. Simbol terbuka mewakili entalpi pencampuran dua polimer
yang diperoleh dari percobaan kalorimetri larutan, sedangkan simbol tertutup mengikuti koreksi
dan mewakili entalpi pencampuran yang sesuai untuk cairan hipotetis superdingin. Diambil dari
Ref[193]dan direproduksi dengan izin dari pemegang hak cipta.
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 411
yang kurang dingin) adalah sifat yang sering diabaikan yang dapat
menentukan efek relatif dari faktor-faktor yang dijelaskan di atas dalam
mengubah laju kristalisasi dari keadaan amorf. Yang penting, telah
ditunjukkan bahwa kecenderungan kristalisasi suatu obat dalam dispersi
padat amorf mungkin berhubungan dengan kecenderungan kristalisasi obat
murni.[59.195.196]. Studi-studi ini menyoroti pentingnya karakterisasi
kecenderungan kristalisasi senyawa murni sebagai prasyarat untuk
mencapai formulasi dispersi padat yang sukses. Oleh karena itu, bagian ini
berfokus pada metode termal (teknik relaksasi, DSC, MDSC, HSM) yang
digunakan untuk menjelaskan kemampuan suatu material untuk
terperangkap dalam keadaan amorf (kemampuan pembentukan kaca) dan
stabilitas yang dihasilkan dari material tersebut terhadap devitrifikasi seiring
waktu. (stabilitas kaca). Peran aditif polimer dalam memodifikasi sifat-sifat ini
juga dirangkum jika data tersedia.
5.1. Kemampuan membentuk kaca (GFA)
Telah diketahui dengan baik bahwa beberapa senyawa farmasi lebih
mudah terperangkap dalam keadaan seperti kaca dibandingkan yang lain,
dimana relatif mudahnya pembentukan keadaan amorf selama pemrosesan
(pendinginan quench, penguapan pelarut, dan lain-lain) disebut kemampuan
pembentukan kaca (GFA). ) dari bahan tersebut. Selain itu, telah diketahui
secara luas bahwa senyawa dengan GFA rendah dalam keadaan murni
dapat dibuat amorf melalui penambahan polimer untuk membentuk sistem
dispersi padat amorf. Misalnya Van Eerdenbrugh dan Taylor[197]mengamati
bahwa penambahan aditif polimer dapat menjebak senyawa dengan
kecenderungan kristalisasi yang sangat tinggi (phenacetin, benzamide, lido
caine) dalam keadaan amorf. Menariknya, korelasi diamati antara
kecenderungan kristalisasi yang melekat pada suatu senyawa dan jumlah
polimer yang dibutuhkan untuk membentuk bentuk amorf, dengan senyawa
yang mengkristal dengan cepat memerlukan jumlah polimer yang lebih tinggi
untuk terperangkap dalam bentuk amorf dibandingkan dengan senyawa
yang lebih mudah membentuk gelas. Oleh karena itu, GFA yang melekat
merupakan sifat penting dari bahan farmasi, dan kemampuan untuk menilai
dan mengukur GFA dengan tepat dapat sangat berharga ketika
mengevaluasi dispersi padat amorf sebagai jalur formulasi potensial untuk
senyawa yang sulit larut dalam air selama pengembangan bentuk sediaan.
Memahami GFA bahan murni memerlukan pengetahuan tentang nukleasi
dan laju pertumbuhan zat sebagai fungsi suhu antara T Gdan TM, yang
mungkin sulit untuk dinilai secara eksperimental. Selain itu, keberadaan
polimorf, yang masing-masing memiliki nukleasi dan laju pertumbuhan
relatifnya sendiri, dapat sangat mempersulit proses kristalisasi. Akibatnya,
metodologi dan parameter empiris telah dikembangkan dengan
menggunakan data yang diperoleh melalui teknik termal dalam upaya untuk
menilai GFA suatu senyawa dengan cepat tanpa pengetahuan tentang laju
nukleasi dan/atau pertumbuhan, dan gambaran umum parameter ini
dijelaskan di bagian berikut.
5.1.1. Kerapuhan
Salah satu parameter yang telah digunakan untuk menggambarkan GFA
suatu senyawa adalah “kerapuhan” keadaan cair yang didinginkan.
Kerapuhan didefinisikan sebagai sensitivitas “struktur” cairan yang kurang
dingin (amorf) terhadap fluktuasi suhu[198], yang pada dasarnya
menggambarkan kecenderungan “struktur” cair untuk runtuh dan
membentuk susunan yang lebih menguntungkan secara energi seiring
dengan perubahan suhu sistem. Salah satu metrik yang umum digunakan
untuk mengkarakterisasi kerapuhan
dikembangkan oleh Angell[199], yang mengusulkan klasifikasi (kuat/rapuh)
untuk cairan berdasarkan apakah cairan tersebut menunjukkan
ketergantungan suhu relaksasi (atau viskositas) Arrhenius (kuat) atau non-
Arrhenius (rapuh) antara TMdan TG. Seperti dijelaskan di bagian sebelumnya,
persamaan Vogel – Tamman – Fulcher (VTF) paling sering digunakan untuk
memodelkan sifat relaksasi (atau viskositas) yang bergantung pada suhu.
Parameter kekuatan (D) menggambarkan kerapuhan suatu cairan, dengan
cairan kuat menunjukkan nilai D N30 sedangkan cairan rapuh memiliki nilai
D rendah (b10).[200]Alternatifnya, parameter kerapuhan (m) dapat
412 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
diukur), dan senyawa dengan T rendah G/TMperbandingan tidak membentuk
gelas (TGtidak dapat diukur). Penggunaan metrik ini sebagai prediktor
kecenderungan kristalisasi bentuk amorf murni serta dispersi padat
merupakan hal yang kontradiktif. Friesen dkk.[206]mengkarakterisasi sifat
dispersi padat amorf kering semprot dari sejumlah besar senyawa (139)
dengan HPMCAS, dan mengamati bahwa senyawa dengan T lebih
rendahrgnilai cenderung mengkristal lebih cepat dibandingkan dispersi padat
yang terbuat dari senyawa dengan T lebih tinggi rgnilai pada pemuatan obat
dan suhu tertentu. Namun, kegunaan parameter ini untuk memperkirakan
GFA senyawa farmasi telah dipertanyakan oleh Baird et al.[29], dimana
senyawa dengan T serupargnilai menunjukkan kecenderungan kristalisasi
yang sangat berbeda. Studi-studi ini menyoroti bahwa meskipun T rgadalah
parameter sederhana yang mudah dicapai, kehati-hatian harus digunakan
saat menggunakan metrik ini sebagai indikator GFA dan/atau stabilitas kaca
ditentukan dari kemiringan plot di TGdari log τ vs TG/T:
T =TGð12Þ
m =d logτ
d T G= T
dengan cairan kuat menunjukkan nilai mb40 dan cairan rapuh memiliki nilai
mN75[201]. Parameter kerapuhan (m) berhubungan dengan parameter
kekuatan (D) dengan:
m =DT0= T
2ð13Þ ð Þ ln10 1−T0=TG
dimana t0adalah suhu mobilitas nol, dan TGadalah suhu transisi gelas.
Seperti dijelaskan sebelumnya, mobilitas molekul dapat memainkan peran
penting dalam mempengaruhi stabilitas suatu senyawa dalam dispersi padat
amorf. Karena parameter kekuatan dan kerapuhan secara tidak langsung
menggambarkan ketergantungan suhu pada mobilitas molekul suatu
senyawa, maka kedua parameter tersebut diharapkan menjadi metrik yang
berguna untuk membandingkan kecenderungan kristalisasi (GFA) senyawa.
Parameter kekuatan dan kerapuhan telah dievaluasi untuk bahan pembentuk
kaca farmasi, dengan kedua parameter tersebut memperkirakan perilaku
rapuh atau cukup rapuh untuk bahan-bahan tersebut.[31,76,122,126,202–
205]. Meskipun sebagian besar pembentuk kaca farmasi telah dikategorikan
(menurut klasifikasi Angell) sebagai rapuh atau cukup rapuh, namun sistem
ini dapat menunjukkan variasi yang luas dalam perilaku kristalisasinya.[29].
Hasil yang tidak konsisten ini muncul karena fakta bahwa tidak ada
parameter yang memperhitungkan ketergantungan suhu nukleasi suatu
senyawa dan laju pertumbuhan, yang akan memainkan peran utama dalam
kecenderungan kristalisasi senyawa dan dapat menjelaskan variasi dalam
perilaku kristalisasi yang diamati untuk senyawa dengan sifat serupa.
"kerapuhan". Dengan demikian, kerapuhan kinetik atau “struktural” suatu
senyawa seperti yang dijelaskan oleh parameter kekuatan dan kerapuhan
tidak boleh dianggap sebagai prediktor yang dapat diandalkan untuk GFA
bawaan suatu senyawa.
5.1.2. Parameter lain untuk mengukur GFA
Untuk sistem amorf yang dibuat dengan pendinginan pendinginan dari
lelehan, ada banyak parameter yang telah dikembangkan untuk menentukan
GFA suatu material, yang dapat dengan mudah dihitung dari eksperimen
DSC sederhana. Parameter paling umum yang digunakan untuk menilai
GFA suatu senyawa dengan cepat adalah penurunan suhu transisi gelas
(Trg)
Trg=TG
TMð14Þ
dimana tGadalah suhu transisi gelas dan TMadalah suhu leleh yang diukur
dalam Kelvin. Untuk sistem farmasi, rasio ini secara konsisten ditemukan
antara 0,65 dan 0,8, dan “aturan 2/3”, di mana T G/TM≈0,66 telah banyak
digunakan untuk memperkirakan suhu transisi gelas senyawa farmasi dari suhu
lelehnya. Namun, terdapat argumen bahwa “aturan” empiris ini mungkin hanya
berlaku untuk sistem farmasi karena senyawa dengan T tinggi G/TMrasio tidak
mengkristal (TMtidak bisa
dispersi padat amorf.
Parameter lain yang digunakan untuk mengukur GFA adalah laju
pendinginan kritis (Rkritik), atau laju pendinginan minimal yang diperlukan
untuk membuat material menjadi vitrifikasi. Kesederhanaan relatif dari
parameter ini memungkinkan untuk diukur atau diperkirakan secara
langsung[207]menggunakan eksperimen pendinginan DSC standar. Laju
pendinginan kritis telah digunakan untuk mengevaluasi GFA sistem
anorganik[208–210], namun sampai saat ini hanya sedikit penelitian yang
dilakukan pada sistem organik[211], Kaushal dan Bansal[203]diukur
Rkritikuntuk empat senyawa farmasi yang terkait secara struktural (celecoxib,
valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib) menggunakan DSC. Kristalisasi tidak
teramati untuk senyawa apa pun bahkan pada laju pendinginan yang sangat
lambat (0,3 °C/menit), menunjukkan R yang sangat rendah kritikuntuk
senyawa ini dan karenanya GFA tinggi. Baird dkk.[29]mengevaluasi laju
pendinginan kritis untuk sejumlah besar senyawa organik menggunakan
DSC dan HSM. Para penulis mengamati berbagai macam R kritik, dari kurang
dari 1 °C/menit hingga laju pendinginan lebih cepat daripada yang dapat
dicapai dengan pendinginan dalam nitrogen cair. Variasi urutan besarnya
dalam Rkritiknilai-nilai tersebut menggambarkan perbedaan besar dalam
nukleasi dan/atau laju pertumbuhan molekul organik dalam rezim cairan
berpendingin rendah. Mungkin yang lebih penting, korelasi diamati antara
Rkritikdan stabilitas amorf, dimana senyawa dengan R lebih rendah kritiknilai-
nilai lebih stabil dalam keadaan kaca. Hasil ini menunjukkan bahwa senyawa
dengan R rendahkritikdalam keadaan murni mungkin merupakan kandidat
ideal untuk formulasi dispersi padat amorf, dimana penambahan polimer
selanjutnya dapat meningkatkan stabilitas keadaan seperti kaca.
5.2. Stabilitas kaca
Dari sudut pandang termodinamika murni, fase amorf berada pada
keadaan energi bebas yang lebih tinggi dibandingkan dengan keadaan
kristal aslinya, sehingga terdapat gaya penggerak termodinamika untuk
kristalisasi. Oleh karena itu, mengkarakterisasi gaya penggerak
termodinamika suatu senyawa merupakan sifat penting untuk memahami
potensi masalah ketidakstabilan dalam sistem dispersi padat.
Termodinamika keadaan amorf terhadap keadaan kristal sering ditulis dalam
bentuk sifat konfigurasi material (Gkonf, Hkonf, Skonf).
adalah perbedaan kapasitas panas antara amorf (C Psaya) dan kristal
(CPmenangis) bentuk yang masing-masing dapat ditentukan sebagai fungsi
suhu menggunakan MDSC, sedangkan DSC umumnya digunakan untuk
menentukan TMdan ΔHM.
Chal;konfðÞ T = Csaya
menangis
Pð Þ T −C
Pð18Þ
Entropi konfigurasi (Skonf) adalah ukuran fleksibilitas konformasi suatu
molekul, oleh karena itu asumsikan S konfberhubungan langsung dengan
jumlah konformasi yang dapat diakses dalam fase amorf, S konfdapat
digunakan untuk mengevaluasi kecenderungan kristalisasi. Karena
kristalisasi memerlukan molekul berada dalam orientasi spesifik yang
TM di atas TGuntuk sukrosa amorf dengan adanya aditif
Skonfð Þ T = ΔSM− ∫T (rafinosa, trehalosa, laktosa) dibandingkan dengan
Chal;konf bahan murni, bahkan dengan adanya uap air.
Pekerjaan tambahan oleh Shamblin dkk.[68]
T dT dan S M= ΔH M
TMð15Þ TM
Hkonfð Þ T = ΔHM− ∫T
GkonfðÞ T = Hkonfð Þ T −TSkonfðÞ ð T 17Þ
dimana Chal, konfadalah kapasitas panas konfigurasi, ΔS Madalah entropi fusi,
ΔHMadalah entalpi fusi, dan T adalah suhu. Ada banyak upaya yang
dicurahkan untuk memahami peran parameter termodinamika konfigurasi
material terhadap kecenderungan kristalisasinya, dengan hasil yang
bertentangan. Kapasitas panas konfigurasi
ly dihambat pada penambahan 10% berat PVP, sedangkan jumlah PVP
penghambatan pada suhu di bawah T Gdimana mobilitas berkurang secara
signifikan. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Zhou dkk.
[202]mengeksplorasi peran sifat termodinamika konfigurasi dan sepuluh
densitas kristalisasi untuk berbagai pembentuk kaca farmasi menggunakan
DSC. Untuk membandingkan kecenderungan kristalisasi senyawa dengan T.
yang berbedaGs, penulis mendefinisikan penurunan suhu kristalisasi (Tmerah)
Tmerah=TC−TG
TM−TGð19Þ
dimana tGadalah suhu transisi gelas, T Madalah suhu leleh, dan T Cadalah
puncak maksimum eksoterm kristalisasi setelah pemanasan ulang melalui
cairan yang kurang dingin. Parameter ini didefinisikan sebagai ukuran yang
dinormalisasi seberapa jauh di atas T Gsuatu senyawa harus dipanaskan
sebelum terjadi kristalisasi spontan. Dari penelitian ini mereka mengamati
bahwa senyawa dengan S. lebih tinggi konfdan mobilitas molekul yang lebih
rendah menunjukkan kecenderungan kristalisasi yang lebih rendah
berdasarkan perhitungan Tmerahnilai-nilai. Mereka juga menemukan bahwa
ditentukan oleh kisi kristal, diharapkan senyawa dengan S tinggi konfmemiliki
kemungkinan lebih rendah untuk menyelaraskan molekul dalam konformasi
yang “benar”, sehingga menghasilkan laju nukleasi yang lebih rendah dan
selanjutnya menurunkan kecenderungan kristalisasi[202.212]. Parameter ini
bisa menjadi sangat signifikan sehubungan dengan dispersi padat, di mana
penambahan polimer dapat mencegah orientasi molekul obat yang tepat
melalui interaksi, sehingga semakin menurunkan kemungkinan terjadinya
kristalisasi. Zhou dkk.[204]meneliti kontribusi termodinamika dan mobilitas
terhadap stabilitas fisik nifedipine dan ritonavir menggunakan MDSC.
Meskipun kedua senyawa tersebut memiliki kesamaan TGnilai-nilai tersebut,
ritonavir secara signifikan lebih stabil pada suhu di bawah T Gdibandingkan
dengan nifedipin. Perbedaan stabilitas fisik ini sebagian disebabkan oleh S.
yang jauh lebih tinggikonfuntuk ritonavir dibandingkan nifedipine, sehingga
memberikan penghalang entropik yang besar terhadap kristalisasi. Marsac
dkk.[44]menyelidiki peran faktor termodinamika dan kinetik yang
berkontribusi terhadap perbedaan yang diamati dalam laju nukleasi isotermal
dari keadaan amorf dua pembentuk kaca yang serupa secara molekuler
(nifedipine dan felodipine) menggunakan MDSC dan mikroskop tahap panas
(HSM). Kecenderungan kristalisasi yang lebih tinggi (laju nukleasi yang lebih
tinggi) yang diamati untuk nifedipine dibandingkan dengan felodipine
berkorelasi dengan kekuatan pendorong termodinamika yang dihitung lebih
tinggi untuk kristalisasi (Gkonf) untuk nifedipin. Dalam hal ini, tidak ada
korelasi antara Skonfdan kecenderungan kristalisasi dapat dibuat. Pekerjaan
lebih lanjut oleh Marsac dkk.[213]menunjukkan bahwa kecenderungan
kristalisasi nifedipin yang lebih tinggi dibandingkan felodipin dalam keadaan
amorf murni juga diamati pada dispersi padat dari dua senyawa yang dibuat
dengan PVP. Tren ini diamati baik pada ada maupun tidak adanya
kelembapan, dan tidak dapat dengan mudah dikaitkan dengan faktor-faktor
seperti perbedaan TGatau jumlah uap air yang diserap. Oleh karena itu
kemungkinan besar kecenderungan kristalisasi yang melekat pada senyawa
memainkan peran penting dalam stabilitas dispersi padat amorf, sehingga
menekankan perlunya mempertimbangkan sifat obat murni ini.
Teknik termal cocok untuk melakukan eksperimen terkontrol sebagai
fungsi suhu, oleh karena itu kesimpulan sering dibuat tentang kemungkinan
efek aditif pada laju kristalisasi di bawah T. Gdari peristiwa kristalisasi non-
isotermal yang terjadi di atas T G. Menggunakan studi pemanasan DSC non-
isotermal, Saleki-Gerhardt dan Zografi[214]mengamati peningkatan suhu
kristalisasi
Chal;konfdT ð16Þ
mengevaluasi efek aditif polimer terliofilisasi pada
kristalisasi sukrosa amorf, juga menggunakan DSC.
Sukrosa amorf murni menunjukkan eksoterm
rekristalisasi antara TGdan TM pada pemanasan non-
isotermal; Namun, kristalisasi telah selesai
yang lebih rendah (5% berat) menghasilkan suhu kristalisasi yang lebih
tinggi dibandingkan dengan suhu kristalisasi bahan murni. Tren serupa
diamati untuk sukrosa yang diliofilisasi dengan Ficoll, dan efek ini tidak dapat
dikaitkan dengan peningkatan TGcampuran relatif terhadap sukrosa murni.
Studi-studi ini menunjukkan bahwa sejumlah kecil polimer dapat sangat
mengubah kecenderungan kristalisasi senyawa amorf terutama di atas T G,
sehingga orang dapat mengharapkan kristalisasi yang serupa atau
ditingkatkan
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 413
Gkonf dan Hkonfmerupakan prediktor yang buruk terhadap kecenderungan
kristalisasi dan menyarankan senyawa ini bahwa gaya penggerak
termodinamika untuk kristalisasi bukanlah faktor pengendali yang
menstabilkan material dalam keadaan amorf. Namun harus dicatat bahwa
dalam penelitian ini preparasi sampel bervariasi antar gelas, dan perbedaan
tekanan mekanis serta variasi proses yang disebabkan dapat mempunyai
dampak potensial pada kecenderungan kristalisasi yang diamati. Graeser
dkk.[126]menilai stabilitas 12 pembentuk gelas farmasi di atas T Gdengan
mengukur penurunan suhu kristalisasi menggunakan DSC. Membandingkan
nilai-nilai ini dengan sifat termodinamika konfigurasi yang diukur, penulis
menemukan bahwa Skonfberkorelasi paling baik dengan T yang
dihitungmerahnilai-nilai dan menduga bahwa entropi konfigurasi memiliki
pengaruh yang lebih besar terhadap stabilitas fisik dalam keadaan amorf
daripada entalpi konfigurasi.
Meskipun suhu kristalisasi berkurang (T merah) adalah parameter berguna
yang dapat dengan mudah ditentukan dari DSC, kita harus berhati-hati
dalam menggunakan metrik ini sebagai satu-satunya indikator
kecenderungan kristalisasi suatu material dari keadaan amorf. Salah satu isu
utama mengenai kepraktisan T merahuntuk mengevaluasi kecenderungan
kristalisasi di bawah TGadalah fakta bahwa ia terdiri dari parameter yang
diukur pada atau di atas T G. Hal ini penting karena seperti yang dijelaskan di
bagian lain, berbagai faktor termodinamika dan kinetik yang mengendalikan
kristalisasi dalam cairan berpendingin rendah bergantung pada suhu, dan
selanjutnya tidak akan menunjukkan ketergantungan yang sama pada suhu
dalam keadaan seperti kaca. Metode preparasi juga dapat mempunyai
pengaruh yang signifikan terhadap hasil kaca yang terbentuk, sehingga
menghasilkan T. yang salahmerahperhitungan. Misalnya, sampel pendingin
yang didinginkan dalam nitrogen cair dapat menyebabkan pembentukan
retakan pada kaca, sehingga menimbulkan lokasi nukleasi heterogen.[215].
Selain itu, selama pendinginan cairan yang kurang dingin, inti dapat
terbentuk dan “dipadamkan” karena peningkatan viskositas yang cepat
seiring dengan pendinginan lebih lanjut dari cairan yang kurang dingin, dan
inti ini dapat bertindak sebagai lokasi preferensi untuk kristalisasi selama
pemanasan ulang, sehingga secara signifikan mengurangi suhu yang
diamati. suhu kristalisasi (TC)[216].
5.3. Penyaringan kecenderungan kristalisasi menggunakan metode termal
Jelas bahwa kecenderungan kristalisasi yang melekat pada molekul
organik dapat memainkan peran besar dalam mempengaruhi kemampuan
mereka untuk terperangkap dalam keadaan amorf di samping stabilitas
resultan mereka terhadap devitrifikasi dari fase kaca, baik dalam bahan
murni maupun dalam dispersi padat. Baird dkk.[29]mengembangkan metode
penyaringan untuk menilai dengan cepat kecenderungan kristalisasi molekul
organik setelah pendinginan dari lelehan yang kurang dingin menggunakan
eksperimen pemanasan/pendinginan/pemanasan DSC sederhana.
Sekumpulan besar molekul organik dievaluasi dan dipisahkan menjadi tiga
kelas [Kelas (I), Kelas (II), Kelas (III)] berdasarkan perilaku kristalisasinya
dari
keadaan leleh yang kurang dingin baik saat pendinginan atau pemanasan
ulang. Para penulis mengamati variasi yang besar dalam kemampuan
pembentukan kaca, dengan beberapa senyawa mengkristal bahkan setelah
pendinginan cepat dalam nitrogen cair (GFA sangat rendah) sementara
senyawa lain gagal mengkristal (GFA tinggi) pada laju pendinginan lambat (1
°C/menit). Dipostulasikan bahwa pengamatan kristalisasi pada pemanasan
ulang untuk beberapa senyawa disebabkan oleh “pendinginan” inti selama
proses pendinginan, memfasilitasi kristalisasi pada pemanasan ulang di atas
TG. Selain itu, inti yang “padam” ini juga dapat menyebabkan ketidakstabilan
fisik di bawah TG, dimana inti ini bertindak sebagai benih untuk pertumbuhan
kristal saat kaca mengendur dan molekul berdifusi ke inti. Proses ini dapat
meningkatkan laju kristalisasi di bawah T G, dan oleh karena itu tidak boleh
diabaikan ketika mengevaluasi potensi masalah ketidakstabilan fisik dalam
sistem dispersi padat. Dengan menggunakan analisis multivariat, diamati
bahwa beberapa sifat tampaknya berperan dalam GFA suatu material,
dengan korelasi positif yang kuat antara jumlah ikatan yang dapat diputar (S
lebih tinggikonf), perbedaan energi bebas antara keadaan kristal dan amorf
414 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
fungsi suhu. Laju nukleasi diperkirakan dengan menghitung jumlah kristalit
sebagai fungsi waktu pada bidang tertentu dan kedalaman pandang. Mereka
mengamati hubungan yang rumit antara laju nukleasi dan suhu, yang
sebagian dapat dijelaskan oleh pembentukan polimorf yang berbeda. Marsac
dkk.[44]membandingkan laju nukleasi nifedipine dan felodipine dengan ada
dan tidak adanya sejumlah kecil PVP pada suhu di atas dan di bawah
TG,menggunakan mikroskop tahap panas. Laju nukleasi ditemukan jauh lebih
rendah dengan adanya polimer pada semua suhu. Pertumbuhan kristal
dengan ada dan tidak adanya polimer konsentrasi rendah, terdispersi
dengan bahan amorf juga telah diukur, dimana mikroskop optik digunakan
untuk mengukur laju pertumbuhan linier dan suhu dikontrol menggunakan
tahap panas. Yu dan rekan kerjanya telah menerbitkan beberapa penelitian
tentang tingkat pertumbuhan kristal menggunakan teknik ini[160.219–221].
Dalam salah satu penelitian tersebut[160], mereka mengevaluasi pengaruh
PVP 1% dan 2% pada laju pertumbuhan linier β-polimorf nifedipine sebagai
fungsi suhu. Para penulis mengamati bahwa polimer mampu menurunkan
laju pertumbuhan kristal nifedipine, dengan efek penghambatan menjadi
lebih jelas pada suhu yang lebih rendah, meskipun polimer tidak mempunyai
pengaruh terhadap T.Gpada konsentrasi rendah ini. Kestur dkk.[222],
menggunakan metode serupa dengan yang dijelaskan di atas, mengevaluasi
kemampuan polimer yang berbeda untuk menghambat pertumbuhan kristal
felodipine sebagai fungsi suhu, pada suhu di atas T G. Mereka mengamati
bahwa PVP adalah penghambat pertumbuhan kristal yang lebih efisien
dibandingkan HPMCAS. Dalam penelitian lebih lanjut[117], tingkat berat
molekul PVP yang berbeda diselidiki dan ketergantungan MW yang kecil dari
(ΔGdi dalam), dan GFA. Selain itu, hubungan potensial antara GFA dan
stabilitas kaca diamati menggunakan HSM, dimana molekul dengan GFA
rendah mengkristal lebih cepat dari keadaan kaca dibandingkan dengan
molekul dengan GFA tinggi. Perbedaan stabilitas kaca antara senyawa
dengan GFA [Kelas (II), Kelas (III)] yang tinggi diduga sebagian disebabkan
oleh adanya inti “padam dalam” yang disebutkan di atas dalam keadaan
seperti kaca. Hubungan antara GFA dan stabilitas kaca mungkin tampak
intuitif, namun saat ini sangat sedikit data yang mendukung gagasan sistem
organik ini. Selain itu, tampak bahwa kemampuan polimer untuk mengubah
perilaku kristalisasi sangat bergantung pada kecenderungan kristalisasi yang
melekat pada molekul, dimana senyawa dengan GFA yang lebih rendah
memerlukan lebih banyak polimer secara signifikan untuk menghambat
kristalisasi.[197].
6. Evaluasi kristalinitas
Rekristalisasi obat dari dispersi padat akan mengurangi laju disolusi yang
selanjutnya menimbulkan efek negatif terhadap bioavailabilitas; oleh karena
itu teknik pengukuran untuk mendeteksi dan mengkarakterisasi peristiwa
kristalisasi adalah penting. Teknik termal dapat digunakan dalam dua cara
umum untuk mengevaluasi kristalinitas; 1) mengukur panas yang dihasilkan
oleh proses kristalisasi atau panas yang dikonsumsi oleh peleburan bahan
kristal berikutnya, atau 2) memvariasikan suhu dan memantau kemajuan
kristalisasi dengan teknik tertentu (dengan kata lain, metode analisis suhu
variabel digunakan ). Kedua pendekatan ini akan dipertimbangkan karena
keduanya termasuk dalam definisi analisis termal yang luas. Tinjauan
literatur mengungkapkan bahwa banyak teknik analisis termal telah
diterapkan untuk mempelajari dan mendeteksi kristalisasi senyawa amorf
murni, termasuk mikrokalorimetri isotermal, kalorimetri larutan, DSC, dan
TDSC (untuk tinjauan lihat ref[217]). Sebagai perbandingan, lebih sedikit
penelitian yang dilakukan mengenai perilaku kristalisasi dispersi padat.
6.1. Mengukur tingkat nukleasi dan/atau pertumbuhan kristal
Seperti dibahas sebelumnya, kristalisasi dapat dibagi menjadi dua
proses, nukleasi dan pertumbuhan. Karena sedikitnya jumlah material yang
terlibat dalam pembentukan inti kritis, inti atom biasanya berada di bawah
batas deteksi teknik analisis sehingga sulit dideteksi secara langsung.
Namun, laju nukleasi sering kali disimpulkan dengan menentukan jumlah
lokasi kristalisasi sebagai fungsi waktu, setelah inti telah berkembang hingga
mencapai ukuran yang terlihat. Hanya upaya terbatas yang telah dilakukan
untuk mempelajari laju nukleasi dalam dispersi padat[57]dan, meskipun
nukleasi sangat bergantung pada suhu, terdapat kelangkaan informasi
mengenai ketergantungan suhu pada proses ini pada bahan farmasi amorf
secara umum, apalagi dispersi padat. Andronis dan
Zografi[218]menggunakan mikroskop optik untuk mempelajari laju nukleasi
indometasin amorf murni sebagai a
efek penghambatan PVP diamati, dengan tingkat MW yang lebih tinggi
menjadi inhibitor yang lebih efektif. Pengukuran tingkat pertumbuhan kristal
seperti dijelaskan di atas memberikan pengukuran kuantitatif tingkat
pertumbuhan linier; namun, dalam banyak kasus penting untuk menentukan
kinetika proses kristalisasi secara keseluruhan, dan/atau jumlah bahan yang
mengkristal.
6.2. Mendeteksi adanya kristalisasi obat dalam dispersi padat
Sedangkan difraksi serbuk sinar-X umumnya digunakan untuk
mendeteksi keberadaan dan luasnya kristalinitas dalam dispersi padat[223–
226], DSC juga sering digunakan untuk tujuan ini. Seringkali, kedua teknik
tersebut digunakan bersama-sama untuk memberikan evaluasi kristalinitas
sampel yang lebih komprehensif. Beberapa penelitian telah menggunakan
DSC secara kualitatif, baik untuk mengevaluasi apakah kristalisasi terjadi
selama pemanasan, atau apakah terdapat endoterm leleh, yang
menunjukkan bahan kristal yang timbul dari pemrosesan atau penyimpanan.
Balani dkk.[227]menggunakan DSC untuk mengkarakterisasi sampel
salbutamol sulfat dan PVP yang digiling bersama yang ternyata awalnya
amorf dan tercampur erat. Mereka mengamati bahwa hanya sampel yang
digiling bersama dengan jumlah PVP yang rendah (kurang dari 25%) yang
mengalami rekristalisasi selama pemindaian DSC. Thybo dan rekan
kerja[228]menggunakan DSC untuk menilai kristalisasi dalam dispersi padat
probucol dengan PVP setelah penyimpanan pada 25 °C dan 60% RH.
Probucol amorf murni diamati sebagian mengkristal menjadi campuran dua
polimorf setelah 4 minggu penyimpanan, sedangkan dispersi padat tetap
amorf hingga 12 minggu. Dalam penelitian lain, kristalinitas dalam beberapa
campuran polimer obat segera setelah ekstrusi lelehan dievaluasi
menggunakan kombinasi XRPD dan DSC.[229]. Untuk beberapa sampel,
puncak difraksi diamati dengan XRPD dan endoterm leleh terdapat dalam
termogram DSC. Adanya bahan kristal pada sampel diduga timbul dari
pencairan obat yang tidak sempurna selama proses ekstrusi.
6.3. Mengukur tingkat kristalinitas obat dalam dispersi padat
Tingkat kristalinitas dapat diperkirakan dengan menggunakan berbagai
pendekatan. Untuk beberapa pendekatan ini, terdapat pertimbangan
tambahan yang harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi
kristalinitas dalam dispersi obat-polimer dibandingkan sistem obat murni, dan
hal ini dicatat jika relevan. Yoshihashi dkk.[230]menggunakan DSC dalam
mode isotermal untuk mendeteksi panas yang dihasilkan setelah kristalisasi
dispersi padat yang ditahan pada suhu tertentu di atas T G. Mereka pertama-
tama memanaskan dispersi padat hingga di atas titik leleh obat untuk
menghilangkan sisa kristal, mendinginkan sampel dengan cepat dan
kemudian memanaskan sampel hingga suhu yang diinginkan, menahannya
secara isotermal hingga kristalisasi dapat dideteksi dengan pengamatan
puncak eksotermik. Dari eksoterm kristalisasi obat, mereka mampu
mengukur waktu induksi proses kristalisasi. Untuk dua model obat yang
diselidiki, flurbiprofen dan tolbutamide, penulis menemukan bahwa waktu
induksi untuk kristalisasi meningkat seiring dengan peningkatan jumlah PVP,
sedangkan peningkatan suhu menurunkan waktu induksi. Mereka
menafsirkan hasil ini dengan mengasumsikan bahwa waktu induksi
berbanding terbalik dengan laju nukleasi dan menyimpulkan bahwa PVP
menurunkan laju nukleasi. PVP ditemukan menjadi penghambat kristalisasi
tolbutamid yang lebih efektif dibandingkan flurbiprofen, dan penulis
berhipotesis bahwa perbedaan ini disebabkan oleh kemampuan tolbutamid
untuk berinteraksi secara spesifik dengan PVP. Dalam sebuah penelitian
baru-baru ini[231], penulis yang sama menggunakan metode ini untuk
mengukur waktu induksi dalam dispersi padat naproxen dan HPMCAS
sebagai fungsi suhu. Pada kandungan polimer 50%, mereka mengamati
bahwa waktu induksi untuk kristalisasi naproxen menurun seiring dengan
suhu hingga nilai minimum diperoleh sekitar 335 K dan kemudian mulai
kontribusi polimer terhadap ΔCpTgjangka waktu tertentu dan oleh karena itu
hanya merupakan perkiraan yang tepat untuk dispersi yang mengandung
sejumlah kecil polimer. Aso dkk. Namun, menemukan korelasi yang baik
antara ΔCpTgestimasi dan metode panas kristalisasi untuk sampel nifedipine;
dengan kata lain, fraksi sisa bahan amorf ditentukan serupa dengan kedua
pendekatan ini. Dengan memplot fraksi bahan amorf yang tersisa sebagai
fungsi waktu, dimungkinkan untuk mengevaluasi waktu yang dibutuhkan
10% bahan untuk mengkristal (disebut t 90nilai) dan menggunakan parameter
ini untuk membandingkan pengaruh suhu penyimpanan dan polimer
terhadap perilaku kristalisasi. Mereka mengamati bahwa, untuk suhu
penyimpanan tertentu, t90meningkat sebesar 100–1000 kali lipat dengan
adanya 10% PVP jika dibandingkan dengan nilai obat murni. Miyazaki dkk.
[233]menggunakan ΔCpTgmetode untuk mengevaluasi t90 untuk dispersi
padat asetaminofen atau p-aminoasetanilida dengan PVP atau PAA. PVP
dan PAA ditemukan memiliki efek penghambatan serupa pada
asetaminofen, sedangkan untuk p-aminoacetanilide, PAA merupakan
inhibitor yang lebih baik dibandingkan PVP pada fraksi berat yang setara.
Para penulis berspekulasi bahwa reaksi asam basa antara p-
aminoacetanilide dan PAA mungkin bertanggung jawab atas berkurangnya
kecenderungan kristalisasi dispersi padat ini.
Kinetika kristalisasi juga telah diperkirakan menggunakan besarnya
endoterm lelehan untuk dispersi padat sebagai fungsi waktu penyimpanan.
Di sini, endoterm lelehan dispersi padat yang terkristal sebagian,
dinormalisasi menjadi persentase kandungan obat, dibandingkan dengan
endoterm lelehan obat murni dan rasio tersebut memberikan fraksi obat yang
mengkristal. Dengan menggunakan metode ini, dilakukan studi terhadap
dispersi padat efavirenz-PVP[234]menemukan bahwa tingkat akhir
kristalisasi obat hanya sekitar 40% dari total obat yang ada. Penulis yang
sama mengusulkan agar persamaan yang dimodifikasi digunakan untuk
menentukan kinetika kristalisasi. Daripada menggunakan bahan kristal
sebagai nilai referensi, nilai akhir endoterm leleh untuk kondisi dan waktu
penyimpanan tertentu, ΔH∞, digunakan. Mereka menyebut rasio yang
dihasilkan sebagai “kristalinitas relatif” dan mengamati bahwa profil kinetik
yang diperoleh dengan menggunakan analisis ini berbentuk S. Namun,
harus diakui bahwa mungkin ada peringatan terkait dengan penggunaan nilai
meningkat seiring dengan peningkatan suhu. Dengan demikian disimpulkan
bahwa laju nukleasi mencapai maksimum pada 335 K. Hasil ini menunjukkan
hubungan kompleks antara laju kristalisasi dan suhu. Untuk kedua penelitian
di atas, proses kristalisasi isotermal dapat dipantau karena waktu induksi
yang singkat untuk senyawa tertentu pada konsentrasi dan suhu polimer
yang diteliti. Namun, untuk banyak sistem yang diminati, waktu induksi yang
lama menghalangi pengukuran langsung peristiwa kristalisasi di DSC dan
pendekatan lain perlu diambil.
Aso dan rekan kerja[86]mempelajari kristalisasi dispersi padat PVP
dengan nifedipine atau fenobarbital. Dispersi padat disimpan pada suhu
yang diinginkan (25–80 °C) di lingkungan kering dan pada interval waktu
tertentu sampel diambil dan dianalisis menggunakan DSC. Dispersi nifedipin
diamati mengalami peristiwa rekristalisasi ketika dipanaskan di atas T G dan
besarnya eksoterm ini digunakan untuk memperkirakan jumlah material
amorf yang tersisa. Seiring berjalannya waktu, semakin banyak material
yang mengkristal selama penyimpanan, ukuran eksoterm rekristalisasi ini
menurun. Fraksi sisa nifedipin amorf dihitung dari rasio eksoterm yang
diperoleh setelah penyimpanan pada waktu tertentu dengan sampel amorf
yang baru disiapkan. Untuk pendekatan ini, diasumsikan bahwa semua
nifedipin dalam dispersi padat yang baru dibuat akan mengkristal selama
pemanasan. Untuk dispersi fenobarbital-PVP, MDSC digunakan untuk
menentukan perubahan kapasitas panas ketika sistem melewati T G. Telah
ditunjukkan sebelumnya, untuk senyawa obat murni, bahwa perubahan
kapasitas panas pada TGdapat dikorelasikan dengan tingkat
kristalinitas[232]. Pada dasarnya, saat obat mengkristal, ΔC Pnilai untuk
TGperistiwa yang dialami oleh fraksi amorf yang tersisa berkurang secara
proporsional dengan jumlah bahan kristal. Dengan asumsi bahwa hubungan
serupa berlaku untuk dispersi yang solid, Aso dkk.[86]menghitung fraksi obat
amorf yang tersisa pada waktu, R(t) dari:
Misalnya Þ =ΔCpTg;ð Tht
ΔCpTg;ðÞ 0ð20Þ
di mana ΔCpTg,(t) adalah perubahan kapasitas panas pada T Gsetelah waktu,
t, dan ΔCpTg,(0) adalah perubahan kapasitas panas yang sesuai pada
TGuntuk sampel yang baru disiapkan. Jelas ungkapan ini tidak berlaku
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 415
endoterm lelehan untuk zat obat ketika ada polimer.
hadiah. Pertama, telah diketahui bahwa penurunan titik leleh dapat terjadi
dengan adanya polimer[171.174]. Karena entalpi bergantung pada suhu,
perubahan besar pada suhu leleh akan mempengaruhi besarnya nilai yang
diukur. Selain itu, pencampuran obat dan polimer selama peleburan (atau
pelarutan obat ke dalam polimer) akan mengurangi besarnya endoterm
peleburan yang diamati. Hal ini akan mengakibatkan perkiraan persentase
kristalinitas yang terlalu rendah dan, dalam beberapa kasus, meskipun obat
berbentuk kristal terdapat pada suhu kamar, tidak ada endoterm leleh yang
dapat diamati.[190]. Hal ini dicontohkan padaGambar 9yang menunjukkan
termogram DSC untuk campuran fisik 50/50 kristal felodipine dan PVP K12
dijalankan pada laju pemanasan berbeda. Jelas dari contoh ini bahwa pada
kecepatan pemindaian yang rendah (1 °C/menit), endoterm leleh felodipine
pada dasarnya tidak ada, dan besarnya meningkat seiring dengan
peningkatan kecepatan pemindaian. Penurunan titik leleh (seperti dibahas di
atas) juga terlihat jelas ketika titik leleh offset campuran fisik dibandingkan
dengan profil leleh obat kristal murni. Ketiga, bentuk polimorfik yang berbeda
dapat mengkristal dari dispersi padat, dengan entalpi fusi yang berbeda dari
bahan kristal awal.
Seperti disebutkan sebelumnya, pendeteksian sejumlah kecil bahan
kristal dalam dispersi padat dapat menjadi suatu tantangan. Baru-baru ini,
ditemukan bahwa pencitraan optik non-linier kristal kiral orde kedua
(SONICC) dapat digunakan untuk mendeteksi sejumlah kecil bahan kristal
yang ada dalam sampel amorf.[235]. Dalam penelitian ini, batas deteksi
kristal griseofulvin dan klorpropamid diperkirakan sebesar faktor 10. 5lebih
baik dibandingkan dengan metode konvensional. Selain itu, dengan
menggunakan tahap panas, dimungkinkan untuk mengkarakterisasi kinetika
nukleasi dan pertumbuhan griseofulvin dari bahan amorf sebagai fungsi
suhu. SONICC bergantung pada generasi harmonik kedua (SHG), yang
merupakan efek optik non-linier yang hanya mungkin terjadi pada material
terurut non-sentro-simetris, dan karenanya hanya dapat mendeteksi kristal
kiral. Jadi meskipun teknik ini tidak dapat diterapkan secara universal pada
semua API, karena beberapa obat bersifat rasemat atau akiral, teknik ini
sangat menjanjikan untuk mendeteksi sejumlah kecil bahan kristal dalam
dispersi padat karena polimer pembawa yang digunakan biasanya adalah
 SHG yang tidak aktif.
Gambar 9. Termogram DSC dari campuran fisik 50/50 (berat%) kristal felodipine/PVP K12 dan felodipine kristal murni sebagai fungsi laju pemanasan. Gambar (a) 50/50 felodipine/PVP K12 (1
°C/mnt), (b) 50/50 felodipine/PVP K12 (5 °C/mnt), (c) 50/50 felodipine/PVP K12 (20 ° C/mnt), dan (d) felodipine kristal murni (20 °C/mnt). Perubahan aliran panas mewakili peristiwa pencairan.
416 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
berpotensi memungkinkan deteksi domain nanoskopik (urutan 100 nm)
bahan kristal.
Jelas dari pembahasan di atas, bahwa meskipun penting untuk
memahami kristalisasi dari dispersi padat, hanya sedikit penelitian
mekanistik yang telah dilakukan dan kemungkinan besar topik ini akan
menjadi subjek penelitian di masa depan, dengan teknik analisis termal yang
memainkan peran kunci. karena ketergantungan suhu yang kuat dari proses
ini.
7. Mengembangkan teknologi
Bagian sebelumnya telah menjelaskan berbagai teknik termal dan
penggunaannya dalam menganalisis sistem amorf. Karena permintaan
terhadap dispersi padat amorf untuk pemberian oral obat yang sukar larut
terus meningkat, diperlukan pengukuran analitis yang lebih canggih pada
sistem ini. Bagian ini berfokus pada pengembangan teknologi dan
potensinya untuk mengevaluasi sistem farmasi amorf.
7.1. Pemindaian cepat kalorimetri pemindaian diferensial (DSC)
Kalorimetri pemindaian diferensial (DSC) mungkin merupakan teknik
termal yang paling umum digunakan karena ketersediaannya yang luas baik
dalam lingkungan akademik dan industri serta penerapannya yang luas
dalam menganalisis sistem amorf. Namun, laju pemindaian
pendinginan/pemanasan yang relatif lambat yang dapat dicapai pada
peralatan DSC konvensional membuat sulit untuk menghindari kejadian
termal tertentu yang dikontrol secara kinetik dan suhu yang mungkin tidak
diinginkan. Masalah yang relevan mungkin mencakup degradasi sampel
selama pemindaian pemanasan, atau transformasi yang tidak diinginkan ke
bentuk padat lainnya[236]. Untuk sistem amorf, kristalisasi selama
pendinginan dan/atau pemanasan ulang sangat bergantung pada waktu dan
berpotensi ditekan dengan menggunakan kecepatan pemindaian yang
cepat. Misalnya, untuk menilai dengan tepat kejadian GFA dan transisi kaca
dari senyawa yang mengkristal dengan cepat, diperlukan laju pendinginan
yang cepat untuk menghindari transformasi fase amorf menjadi kristal. Salah
satu jenis DSC pemindaian cepat diberi nama DSC Kinerja Tinggi (HPer
DSC atau HDSC), suatu teknik kalorimetri yang telah dikembangkan yang
memungkinkan laju pendinginan/pemanasan terkontrol hingga ratusan
derajat per menit[237]. Keuntungan dari teknik ini mencakup waktu
percobaan yang singkat serta massa sampel yang kecil (sub-miligram)
dibandingkan dengan DSC konvensional, keduanya ideal untuk pekerjaan
pra-formulasi awal di mana penyaringan throughput tinggi[238]entitas kimia
baru dengan sejumlah kecil bahan yang diinginkan. Selain itu, kecepatan
pemindaian yang cepat merupakan keuntungan khusus untuk analisis sistem
amorf, yang sifat-sifatnya dapat berubah selama pemindaian karena
relaksasi entalpi atau kristalisasi.[236.237].
Ada beberapa penelitian yang menunjukkan kegunaan HDSC untuk
mendeteksi dan mengukur kadar amorf yang rendah dalam sistem yang
didominasi kristal karena peningkatan sensitivitas dalam mendeteksi
T.Gperistiwa pada tingkat pemanasan yang cepat. Saunders dkk.
[239]mengukur perubahan respon aliran panas pada TGuntuk berbagai fraksi
berat laktosa amorf/kristal, dan menunjukkan bahwa menggunakan
kandungan amorf HDSC serendah 1,5% dapat diukur, mirip dengan yang
mungkin dilakukan dengan menggunakan MDSC tetapi dengan waktu
percobaan yang jauh lebih singkat. Lappalainen dkk.[240]menunjukkan
kemampuan HDSC untuk mengukur tingkat sukrosa amorf yang sangat
rendah (batas kuantifikasi diperkirakan 0,21%) menggunakan perubahan
kapasitas panas sebagai fungsi kandungan amorf. HDSC juga telah
digunakan untuk mengukur kelarutan obat dalam matriks pembawa dengan
lebih akurat. Pada kecepatan pemindaian konvensional, ketika bahan
dipanaskan, molekul obat kristalin mungkin dapat larut lebih lanjut ke dalam
matriks pembawa jika kelarutannya meningkat seiring dengan suhu,
sehingga kelarutan yang ditentukan tidak sesuai dengan suhu yang
diinginkan. Pengaruh suhu pada kelarutan obat lebih lanjut dapat
diminimalkan dengan memanfaatkan laju pemanasan cepat yang tersedia di
HDSC. Gramaglia dkk.
[241]mengukur kelarutan metronidazol dalam elastomer silikon dengan
memindai dispersi padat yang telah disiapkan pada berbagai kecepatan
pemindaian hingga 400 °C/menit. Para penulis menunjukkan bahwa pada
laju pemanasan yang lebih rendah (20 °C/menit) kelarutan metronidazol
dalam matriks pembawa terjadi selama pemanasan, menghasilkan kelarutan
yang dihitung lebih tinggi dibandingkan dengan laju pemindaian yang lebih
cepat (400 °C/menit) di mana kelarutan diminimalkan.
Baru-baru ini DSC baru yang dirancang khusus untuk mencapai
kecepatan pemindaian yang jauh lebih tinggi (2000 °C/menit), yang dikenal
sebagai Project Rapid Heat/Cool (RHC) telah dikembangkan[242]. Instrumen
ini dapat memanaskan dengan kecepatan hingga 2000 °C/menit dan
mendinginkan dengan kecepatan hingga 800 °C/menit. Laju pemanasan dan
pendinginan yang sangat cepat ini akan sangat bermanfaat untuk
menganalisis sampel amorf dan beberapa studi pendahuluan telah
dilakukan. Gaisford[236]menunjukkan pengaruh laju pemanasan pada
kristalisasi dan/atau konversi bentuk metastabil untuk tolbutamida,
 pembentuk gelas farmasi. Gelas amorf dibuat dengan pendinginan quench
dan dipanaskan kembali pada berbagai kecepatan pemindaian, dan diamati
bahwa laju pemanasan 750 °C/menit diperlukan untuk menghambat
kristalisasi pada pemanasan ulang. Penelitian serupa dilakukan pada laktosa
amorf, sehingga diperlukan laju pemanasan 2000 °C/menit untuk mencegah
kristalisasi. Oleh karena itu, teknik RHC ini kemungkinan sangat berguna
untuk menilai kontribusi relatif nukleasi dan laju pertumbuhan terhadap
kinetika kristalisasi bahan dari keadaan lelehan yang kurang dingin, dan juga
berpotensi digunakan untuk mendapatkan wawasan yang lebih baik tentang
bagaimana polimer mencegah devitrifikasi obat dari bentuk amorf. keadaan
dalam sistem dispersi padat. Penerapan potensial lain yang menjanjikan dari
teknik ini adalah untuk mengevaluasi ketercampuran obat-polimer dengan
lebih baik dalam dispersi padat.
Teknik kalorimetri unik lainnya adalah chip (atau nano) kalorim etry,
dimana lapisan tipis sampel ditempatkan pada permukaan chip yang sangat
kecil melalui pelapisan spin atau teknik serupa.[242]. Karena penempatan
termokopel dan sensor suhu langsung di dalam chip itu sendiri serta gradien
perpindahan panas minimal melalui film sampel, laju
pendinginan/pemanasan sangat cepat (hingga 10 7K/s)[243]dapat dicapai,
memungkinkan kinetika bahan dengan proses kristalisasi yang sangat cepat
untuk dipelajari. Teknik ini telah digunakan secara luas dalam bidang polimer
untuk mempelajari kristalisasi polimer linier dengan kecenderungan
kristalisasi yang sangat tinggi seperti polipropilen.[244]. Senjata dkk.
[245]mencirikan perilaku fase poli kopolimer cangkok (etilenglikol-g-
vinilalkohol) (EG/VA) setelah pengeringan semprot dan ekstrusi lelehan
memungkinkan pencitraan sampel tiga dimensi yang terlokalisasi, yang
mungkin penting untuk sistem dispersi padat di mana sifat permukaan dan
curah dapat bervariasi atau terdapat domain dengan fase atau komposisi
berbeda.
Kerajaan dkk.[246]menggunakan analisis termal lokal (LTA) untuk
membedakan antara daerah kristal dan amorf untuk sampel indometasin
semi kristal berdasarkan perbedaan respons termal. Sebuah studi oleh Six et
al.[175]mengevaluasi adanya pemisahan fasa dalam dispersi padat
itrakonazol-Eudragit E100 yang dibuat dengan ekstrusi lelehan panas
menggunakan analisis mikrotermal. Dari hasil LTA penulis mengidentifikasi
dua fase terpisah dan campuran dari itrakonazol dan Eudragit E100, yang
menunjukkan potensi analisis termal mikro dalam menyelidiki
ketidaksesuaian obat-polimer dalam sistem dispersi padat. berlari
kencang[247]menunjukkan potensi analisis mikrotermal untuk
mengkarakterisasi fisik sistem dispersi padat berbasis PEG. Dengan
menggunakan peta topologi dan konduktivitas termal, wilayah domain obat
amorf (berukuran 40-60 μm) diidentifikasi, menunjukkan bahwa selama
pendinginan obat dan fase PEG terpisah. Hal ini juga menunjukkan bahwa
sistem dispersi padat bukanlah larutan padat, melainkan bahan padat
dengan fase terpisah yang mengandung matriks kristal PEG/surfaktan dan
daerah obat amorf. Penulis menganggap pemisahan fase ini sebagai
penyebab potensial ketidakstabilan fisik serta kinerja disolusi yang buruk dari
dispersi padat setelah penuaan, dimana obat ditemukan mengkristal.
Sebuah studi oleh Harding dkk.[248]mencapai pencitraan tiga dimensi tablet
parasetamol-HPMC menggunakan teknik SThM dan L-TMA. Untuk tablet yang
mengandung lapisan parasetamol (MP≈161 °C), ketika suhu ujung probe dinaikkan
di atas 161 °C, lapisan parasetamol meleleh dan ujung probe ditarik ke dalam lapisan
cair dengan gaya adhesi hingga lapisan HPMC padat di bawahnya terlepas. tercapai,
memungkinkan pencitraan tiga dimensi wilayah permukaan dapat dicapai.
Baru-baru ini, Harding dkk.[249]menggunakan gaya berdenyut ujung
yang dipanaskan AFM untuk membedakan antara daerah kristal dan amorf
dari bubuk indometasin yang dikompresi. Para penulis menunjukkan bahwa
teknik ini dapat memberikan gambar dengan resolusi spasial 50 nm pada
antarmuka kristal/amorf, suatu urutan peningkatan yang besar dibandingkan
metode L-TMA konvensional. Selain itu, penggunaan probe yang
dipanaskan memungkinkan karakterisasi dan pencitraan resolusi tinggi
secara simultan, memungkinkan perubahan material seperti konversi dari
keadaan kaca ke keadaan karet untuk divisualisasikan secara real time.
Teknik ini juga memungkinkan penentuan suhu sampel yang diukur dengan
ujung probe jauh lebih akurat dibandingkan dengan AFM suhu variabel
konvensional, di mana tahap pemanasan digunakan untuk mengontrol suhu.
Akibatnya suhu pada titik kontak antara probe dan sampel mungkin tidak
sama dengan suhu yang diukur oleh termokopel dalam tahap pemanasan.
Alat canggih lainnya yang sedang dikembangkan adalah
mikrospektroskopi fototermal (FT-IR), yaitu teknik analisis mikrotermal yang
beroperasi dengan menyinari sampel dengan radiasi IR di dekat ujung probe
dan mengukur fluktuasi suhu yang dihasilkan sebagai fungsi frekuensi,
sehingga memungkinkan spektrum IR dalam spektrum IR. sekitar ujung yang
panas untuk potensi penggunaan dalam dispersi padat. Dengan
menggunakan kalorimetri chip, penulis mengamati bahwa laju pendinginan
3000 °C/s diperlukan untuk sepenuhnya menghambat kristalisasi EG/VA,
dan menyimpulkan bahwa pendinginan paksa kopolimer setelah ekstrusi
lelehan untuk mencegah kristalisasi tidak akan berhasil.
7.2. Analisis mikrotermal (MTA)
Untuk sistem dispersi padat amorf, pengetahuan mengenai distribusi dan
perilaku fase obat dalam matriks pembawa sangat penting selama
pengembangan bentuk sediaan. Oleh karena itu, diperlukan teknik untuk
menganalisis atau “memetakan” wilayah lokal dari sistem multikomponen
dengan cara yang dapat diselesaikan secara spasial. Perkembangan di
bidang ini telah dicapai melalui penggabungan teknik termal dengan
mikroskop, yang menghasilkan pemanasan atau pencitraan daerah tertentu
dari sampel dengan resolusi mikron atau sub-mikron. Analisis mikrotermal
adalah istilah umum yang mencakup berbagai teknik termasuk pemindaian
mikroskop termal (SThM), analisis termo mekanis terlokalisasi (L-TMA),
analisis termal diferensial terlokalisasi (L-DTA), analisis nanotermal (nano-
TA), dan partikel berbantuan termal. manipulasi (TAPM). Tidak seperti teknik
termal konvensional, MTA memungkinkan pemanasan lokal dengan laju
yang sangat cepat (hingga 25 °C/s) dapat dicapai, sehingga menganalisis
sifat (TG, rekristalisasi, peleburan) tanpa mengurangi integritas seluruh
sampel. Selanjutnya penerapan energi panas pada ujung probe
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 417
akan dikumpulkan[250.251]. Teknik ini telah diterapkan sebagai spektroskopi
Fourier Transform IR (FT-IR), dimana radiasi IR dihasilkan oleh sumber
radiasi benda hitam konvensional dan sinyal yang terdeteksi diproses
menggunakan Transformasi Fourier.[250]. Teknik ini telah digunakan untuk
menyelidiki kompatibilitas obat-eksipien[251]untuk asam asetilsalisilat dan
magnesium stearat, menyoroti perubahan interaksi sebagai fungsi suhu serta
mengidentifikasi bahan kimia dalam sistem multikomponen[252]. Teknik
yang agak berbeda, meskipun terkait adalah resonansi terinduksi fototermal
dimana probe AFM digunakan untuk mengukur ekspansi termal lokal setelah
iradiasi dengan sinar IR yang dihasilkan dari laser merdu.[253]. Jelasnya,
teknik IR skala nano mempunyai potensi yang sangat besar untuk
karakterisasi sistem dispersi padat, dan dapat digunakan untuk
mengidentifikasi apakah obat dan pembawa
dicampur secara molekuler atau dipisahkan fase secara lokal, serta
mendeteksi domain kecil bahan kristal. Selain itu, teknik ini dapat digunakan
untuk mengidentifikasi potensi perubahan kimia pada obat atau pembawa
setelah pembentukan dispersi padat, membantu mengidentifikasi kondisi
pemrosesan yang ideal selama pengembangan formulasi.
8. Kesimpulan
Teknik analisis termal merupakan bagian integral dalam
mengkarakterisasi dispersi padat amorf. Keragaman informasi terkait dapat
diperoleh dari pengukuran analisis termal termasuk evaluasi mobilitas
molekul, perilaku kristalisasi, dan kemampuan bercampur komponen.
Pemahaman menyeluruh tentang sifat-sifat ini, pada gilirannya, diperlukan
untuk berhasil memformulasikan dispersi padat amorf. Ketika strategi
formulasi amorf menjadi semakin lazim sebagai sarana untuk mengatasi
buruknya kelarutan dalam air, baik teknik analisis termal maupun informasi
yang diperoleh dari teknik-teknik ini kemungkinan akan semakin canggih,
sehingga semakin meningkatkan pengetahuan tentang karakteristik
mendasar dari formulasi yang menantang ini.
Ucapan Terima Kasih
Bernard Van Eerdenbrugh berterima kasih karena telah menyediakan
termogram DSC untuk campuran PVP, dekstran, dan PVP/dekstran. Penulis
mengucapkan terima kasih kepada National Science Foundation
Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems
(NSF ERC SOPS) (EEC-0540855), American Foundation for Pharmaceutical
Education (AFPE), dan hibah dari Lilly Endowment, Inc. dukungan
keuangan. Sekolah Pascasarjana Purdue diakui atas persekutuan Ross
dengan JAB.
Referensi
 [1] CA. Lipinski, F. Lombardo, BW Dominy, PJ Feeney, Pendekatan eksperimental dan
komputasi untuk memperkirakan kelarutan dan permeabilitas dalam pengaturan
penemuan dan pengembangan obat, Adv. Pengiriman Obat Rev. 23 (1997) 3–25.
[2] A. Fahr, X. Liu, Strategi pemberian obat untuk obat yang sukar larut dalam air, Opin
Pakar. Pengiriman Obat 4 (2007) 403–416.
[3] S.M. Berge, LD Bighley, D.C. Monkhouse, Garam farmasi, J. Pharm. Sains. 66 (1977) 1–
19.
[4] MENJADI. Rabinow, Nanosuspensi dalam pemberian obat, Nat. Pendeta Penemuan
Obat 3 (2004) 785–796.
[5] J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jarvinen, J. Savolainen,
Prodrugs: desain dan aplikasi klinis, Nat. Putaran. Penemuan Obat 7 (2008) 255–270.
[6] T. Loftsson, D. Duchêne, Siklodekstrin dan aplikasi farmasinya, Int. J.Pharm. 329 (2007)
1–11.
[7] T. Vasconcelos, B. Sarmento, P. Costa, Dispersi padat sebagai strategi untuk
meningkatkan bioavailabilitas oral obat yang larut dalam air yang buruk, Drug Discov.
Hari ini 12 (2007) 1068–1075.
[8] K. Sekiguchi, N. Obi, Studi tentang penyerapan campuran eutektik 1. Perbandingan
perilaku campuran eutektik sulfathiazol dan sulfathiazol biasa pada manusia, Chem.
farmasi. Banteng. 9 (1961) 866–872.
418 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
[18] S. Vyazovkin, I. Dranca, Pengaruh penuaan fisik pada nukleasi indometasin amorf, J.
Phys. kimia. B 111 (2007) 7283–7287.
[19] MJ Richardson, Analisis termal, dalam: C. Boothand, C. Price (Eds.), Ilmu Polimer
Komprehensif, Vol. 1, Pergamon Press, New York, 1989, hlm.867–901. [20] JL Ford, P.
Timmins, Analisis termal farmasi: teknik dan aplikasi, John Wiley & Sons, New York, 1989.
[21] MJ Richardson, NG Savill, Penurunan suhu transisi kaca yang akurat dengan kalorimetri
pemindaian diferensial, Polimer 16 (1975) 753–757. [22] CT Moynihan, A.J. Easteal, J. Wilder,
J. Tucker, Ketergantungan suhu transisi kaca pada laju pemanasan dan pendinginan, J. Phys.
kimia. 78 (1974) 2673–2677. [23] K. Six, H. Berghmans, C. Leuner, J. Dressman, K. Van
Werde, J. Mullens, L. Benoist, M. Thimon, L. Meublat, G. Verreck, J. Peeters, M. Brewster, G.
Van den Mooter, Karakterisasi dispersi padat itrakonazol dan hidroksipropilmetil selulosa dibuat
dengan ekstrusi leleh, bagian II, Pharm. Res. 20 (2003) 1047–1054. [24] R.A. Shmeis, Z.R.
Wang, S.L. Krill, Investigasi mekanistik dari farmasi amorf dan dispersi padatnya, bagian I:
analisis komparatif dengan arus depolarisasi yang distimulasi secara termal dan pemindaian
diferensial kalorim etry, Pharm. Res. 21 (2004) 2025–2030.
[25] M.E. Brown, Buku Pegangan analisis termal dan kalorimetri, dalam: P.K. Gallagher (Ed.),
Prinsip dan Praktek, Elsevier, Amsterdam, 1998.
[26] hal. Hiemenz, TP. Lodge, Kimia Polimer, edisi kedua. CRC Pers, Boca Raton, 2007.
[27] T. Matsumoto, G. Zografi, Sifat fisik dispersi molekul padat indometasin dengan
poli(vinilpirolidon) dan poli(vinilpirolidon-co-viny lacetate) dalam kaitannya dengan
kristalisasi indometasin, Pharm. Res. 16 (1999) 1722–1728.
[28] D. Turnbull, Dalam kondisi apa kaca dapat dibentuk, Contemp. Fis. 10 (1969) 473–488.
[29] J.A. Baird, B.Van Eerdenbrugh, L.S. Taylor, Sistem klasifikasi untuk menilai
kecenderungan kristalisasi molekul organik dari lelehan yang kurang dingin, J. Pharm.
Sains. 99 (2010) 3787–3806.
[30] DQM. Craig, PG Royall, V.L. Ket, M.L. Hopton, Relevansi keadaan amorf dengan bentuk
sediaan farmasi: obat kaca dan sistem beku kering, Int. J.Pharm. 179 (1999) 179–207.
[31] P. Tong, G. Zografi, Karakteristik solid-state dari natrium indometasin amorf relatif
terhadap asam bebasnya, Pharm. Res. 16 (1999) 1186–1192.
[32] CS Towler, T.L. Li, H. Wikstrom, DM. Remick, M.V. Sanchez-Felix, L.S. Taylor, Investigasi
pengaruh counterion pada sifat beberapa garam organik amorf, Mol. farmasi. 5 (2008)
946–955.
[33] P.Gupta, VK. Kakumanu, AK. Bansal, Stabilitas dan kelarutan dispersi amorf celecoxib –
PVP: perspektif molekuler, Pharm. Res. 21 (2004) 1762–1769.
[34] A.A. Ambike, K.R. Mahadik, A. Paradkar, Dispersi padat amorf simvastatin yang
dikeringkan dengan semprotan, obat T-g rendah: evaluasi in vitro dan in vivo, Pharm.
Res. 22 (2005) 990–998.
[35] S. Bhattacharya, R. Suryanarayanan, Mobilitas lokal dalam karakterisasi obat-obatan
amorf dan implikasinya terhadap stabilitas, J. Pharm. Sains. 98 (2009) 2935–2953.
[36] PJ Marsac, ACF. Rumondor, D.E. Nivens, Kestur AS, L. Stanciu, L.S. Taylor, Pengaruh
suhu dan kelembaban terhadap pencampuran dispersi amorf felodipine dan poli (vinil
pirolidon), J. Pharm. Sains. 99 (2010) 169–185.
[37] M. Vasanthavada, WQ. Tong, Y. Joshi, MS. Kislalioglu, Perilaku fase dispersi molekul
amorf I: penentuan derajat dan mekanisme kelarutan padat, Pharm. Res. 21 (2004)
1598–1606.
[38] K.Khougaz, SD. Clas, Penghambatan kristalisasi dalam dispersi padat polimer MK-0591
dan poli(vinilpirolidon), J. Pharm. Sains. 89 (2000) 1325–1334. [39] P.Gupta, AK. Bansal,
Interaksi molekul dalam sistem amorf celecoxib – PVP – meglumine, J. Pharm. Farmakol. 57
(2005) 303–310.
[40] R. Kalaiselvan, GP. Mohanta, PK Manna, R. Manavalan, Penghambatan kristalisasi
albendazol dalam dispersi molekul padat poli(vinilpirolidon), Pharmazie 61 (2006) 618–
624.
[41] J. Albers, R. Alles, K. Matthee, K. Knop, J.S. Nahrup, P. Kleinebudde, Mekanisme
pelepasan obat dari ekstrudat berbasis polimetakrilat dan untaian giling yang dibuat
dengan ekstrusi lelehan panas, Eur. J.Pharm. Biofarmasi. 71 (2009) 387–394.
[42] M. Gordon, J.S. Taylor, Kopolimer ideal dan transisi orde ke-2 dari karet sintetis 1.
Kopolimer non-kristal, J. Appl. kimia. 2 (1952) 493–500.
[43] PR Couchman, FE Karasz, Diskusi termodinamika klasik tentang pengaruh komposisi
pada suhu transisi kaca, Makromolekul 11 (1978) 117–119.
[44] P.J. Marsac, H.Konno, L.S. Taylor, Perbandingan stabilitas fisik sistem felodipine dan
nifedipine amorf, Pharm.Res.23 (2006) 2306–2316. [45] E. Jenckel, R. Heusch, Pengurangan
suhu transisi gelas gelas organik dengan pelarut, Koloid Z. Z. Polym. 130 (1953) 89-105.
[46] TK. Kwei, Pengaruh ikatan hidrogen pada suhu transisi kaca campuran polimer, J. Polym.
Sains. Bagian C: Surat Polimer 22 (1984) 307–313. [47] MJ Brekner, HA Schneider, HJ
Cantow, Pendekatan ketergantungan komposisi suhu transisi kaca dari campuran polimer yang
kompatibel 1, Polimer 29 (1988) 78–85.
[48] H.A. Schneider, Perilaku transisi kaca dari campuran polimer yang kompatibel, Polimer 30
(1989) 771–779.
[49] PR Couchman, Kekuatan interaksi, pencampuran nonacak, dan variasi komposisi suhu
transisi kaca, Makromolekul 24 (1991) 5772–5774. [50] A.A. Lin, TK. Kwei, A. Reiser, Tentang
arti fisik persamaan kwei untuk suhu transisi gelas campuran polimer, Makromolekul 22 (1989)
4112–4119.
[51] X.Lu, RA. Weiss, Hubungan antara suhu transisi kaca dan parameter interaksi campuran
[9] W.L. Chiou, S. Riegelman, Aplikasi farmasi sistem dispersi padat, J. Pharm. Sains. 60
(1971) 1281–1302.
[10] C. Leuner, J. Dressman, Meningkatkan kelarutan obat untuk pemberian oral
menggunakan dispersi padat, Eur. J.Pharm. Biofarmasi. 50 (2000) 47–60.
[11] DJ van Drooge, W.L.J. Hinrichs, MR Visser, HW Frijlink, Karakterisasi distribusi molekul
obat dalam dispersi padat seperti kaca pada skala nano meter, menggunakan kalorimetri
pemindaian diferensial dan teknik penyerapan uap air gravimetri, Int. J.Pharm. 310
(2006) 220–229.
[12] OS. Narayanaswamy, Model relaksasi struktural pada kaca, J. Am. keramik. sosial. 54
(1971) 491–498.
[13] D. Turnbull, MH Cohen, Model volume bebas fase amorf - transisi kaca, J. Chem. Fis. 34
(1961) 120–125.
[14] JH Gibbs, EA. Dimarzio, Sifat transisi kaca dan keadaan kaca, J. Chem. Fis. 28 (1958)
373–383.
[15] M. Goldstein, Cairan kental dan transisi kaca - gambaran penghalang energi potensial, J.
Chem. Fis. 51 (1969) 3728–3739.
[16] U. Bengtzelius, W. Gotze, A. Sjolander, Dinamika cairan superdingin dan transisi kaca, J.
Phys. C: Fisika Keadaan Padat. 17 (1984) 5915–5934. [17] SM. Hancock, S.L. Shamblin, G.
Zografi, Mobilitas molekul padatan farmasi amorf di bawah suhu transisi gelasnya, Pharm.
Res. 12 (1995) 799–806.
polimer biner yang dapat larut, Makromolekul 25 (1992) 3242–3246.
[52] hal. Pelukis, JF Graf, M.M. Coleman, Pengaruh ikatan hidrogen pada entalpi pencampuran
dan ketergantungan komposisi suhu transisi kaca dalam campuran polimer,
Makromolekul 24 (1991) 5630–5638.
[53] M.T. Kalichevsky, E.M. Jaroszkiewicz, J.M.V. Blanshard, Sebuah studi tentang transisi
gelas campuran gula amilopektin, Polimer 34 (1993) 346–358. [54] J.A. Pomposo, I.
Eguiazabal, E. Calahorra, M. Cortazar, Perilaku transisi kaca dan interaksi dalam campuran
poli(p-vinilfenol) polimetakrilat, Polimer 34 (1993) 95–102.
[55] Q. Lu, G. Zografi, Perilaku fase campuran amorf biner dan terner yang mengandung
indometasin, asam sitrat, dan PVP, Pharm. Res. 15 (1998) 1202–1206. [56] E. Fukuoka, M.
Makita, S. Yamamura, Keadaan farmasi kaca 3. Sifat termal dan stabilitas obat-obatan kaca
dan sistem kaca binernya, Chem. farmasi. Banteng. 37 (1989) 1047–1050.
[57] H. Konno, L.S. Taylor, Pengaruh polimer yang berbeda pada kecenderungan kristalisasi
felodipine amorf yang terdispersi secara molekuler, J. Pharm. Sains. 95 (2006) 2692–
2705.
[58] ACF. Rumondor, I. Ivanisevic, S. Bates, D.E. Alonzo, L.S. Taylor, Evaluasi ketercampuran
obat-polimer dalam sistem dispersi padat amorf, Pharm. Res. 26 (2009) 2523–2534.
[59] G. Van den Mooter, M. Wuyts, N. Blaton, R. Busson, P. Grobet, P. Augustijns, R. Kinget,
Stabilisasi fisik ketokonazol amorf dalam dispersi padat dengan polivinilpirolidon K25,
Eur. J.Pharm. Sains. 12 (2001) 261–269.
[60] L.S. Taylor, G. Zografi, Karakterisasi spektroskopi interaksi antara PVP dan indometasin
dalam dispersi molekul amorf, Pharm. Res. 14 (1997) 1691–1698.
[61] P. Marsac, T. Li, L. Taylor, Estimasi kelarutan dan kelarutan obat-polimer dalam dispersi
padat amorf menggunakan parameter interaksi yang ditentukan secara eksperimental,
Pharm. Res. 26 (2009) 139–151.
[62] L.S. Taylor, F.W. Langkilde, G. Zografi, Fourier transform Studi spektroskopi Raman
tentang interaksi uap air dengan polimer amorf, J. Pharm. Sains. 90 (2001) 888–901.
[63] SM. Hancock, G. Zografi, Hubungan antara suhu transisi gelas dan kandungan air padatan
farmasi amorf, Pharm. Res. 11 (1994) 471–477.
[64] R. Nair, N. Nyamweya, S. Gonen, LJ Martinez-Miranda, SW Hoag, Pengaruh berbagai obat
pada suhu transisi gelas poli(vinilpirolidon): penyelidikan termodinamika dan spektroskopi,
Int. J.Pharm. 225 (2001) 83–96.
[65] Z. Gashi, R. Censi, L. Malaj, R. Gobetto, M. Mozzicafreddo, M. Angeletti, A. Masic, P. Di
Martino, Perbedaan interaksi antara turunan asam aril propionat dan poli(vinilpirolidon) )
K30: pendekatan multi metodologi, J. Pharm. Sains 98 (2009) 4216–4228.
[66] GP Andrews, O.A. Abudiak, D.S. Ones, Karakterisasi fisikokimia dispersi padat
bicalutamide-polivinilpirolidon ekstrusi panas meleleh, J. Pharm. Sains. 99 (2010) 1322–
1335.
[67] P. Tong, G. Zografi, Sebuah studi tentang dispersi molekul amorf indometasin dan garam
natriumnya, J. Pharm. Sains. 90 (2001) 1991–2004.
[68] S.L. Shamblin, E.Y. Huang, G. Zografi, Pengaruh aditif polimer terliofilisasi pada suhu
transisi gelas dan kristalisasi sukrosa amorf, J. Therm. Dubur. 47 (1996) 1567–1579.
[69] S.L. Shamblin, L.S. Taylor, G. Zografi, Perilaku pencampuran sistem biner terkoliofilisasi,
J. Pharm. Sains. 87 (1998) 694–701.
[70] ACF. Rumondor, PJ Marsac, LA Stanford, LS Taylor, Perilaku fase poli(vinilpirolidon) yang
mengandung dispersi padat amorf dengan adanya uap air, Mol. farmasi. 6 (2009) 1492–
1505.
[71] K.J. Crowley, G. Zografi, Penyerapan uap air ke dalam dispersi obat hidrofobik
amorf/poli(vinilpirolidon), J. Pharm. Sains. 91 (2002) 2150–2165. [72] H.Konno, L.S. Taylor,
Kemampuan polimer yang berbeda untuk menghambat kristalisasi felodipine amorf dengan
adanya kelembaban, Pharm. Res. 25 (2008) 969–978.
[73] ACF. Rumondor, L.S. Taylor, Pengaruh higroskopisitas polimer pada perilaku fase dispersi
padat amorf dengan adanya uap air, Mol. farmasi. 7 (2010) 477–490.
[74] M. Vasanthavada, WQ. Tong, Y. Joshi, MS. Kislalioglu, Perilaku fase dispersi molekul
amorf II: peran ikatan hidrogen dalam kelarutan padat dan kinetika pemisahan fase,
Pharm. Res. 22 (2005) 440–448.
[75] H. McPhillips, DQM. Craig, PG Royall, V.L. Hill, Karakterisasi transisi kaca HPMC
menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial suhu termodulasi, Int. J.Pharm. 180
(1999) 83–90.
[76] Q. Lu, G. Zografi, Sifat asam sitrat pada transisi gelas, J. Pharm. Sains. 86 (1997) 1374–
1378.
[77] IC. McNeill, SMT. Sadeghi, Stabilitas termal dan mekanisme degradasi poli(asam akrilat)
dan garamnya 1. Poli(asam akrilat), Polim. Menurun. Menusuk. 29 (1990) 233–246.
[78] HL Lai, K. Pitt, DQM. Craig, Karakterisasi sifat termal etilselulosa menggunakan
pemindaian diferensial dan pendekatan kalorimetri kuasi-isotermal, Int. J.Pharm. 386
(2010) 178–184.
[79] D.F. Bairamov, M.M. Feldstein, T.L. Lebedeva, A.E. Chalykh, R.A. Siegel, Pro ceedings
dari Int. Gejala, Lanjutan. Rel. Biografi. Mat. (2001) 381.
[80] L.S. Taylor, G. Zografi, Interaksi ikatan hidrogen gula-polimer dalam campuran amorf
terliofilisasi, J. Pharm. Sains. 87 (1998) 1615–1621.
[81] S.L. Shamblin, XL. Tang, LQ. Chang, SM. Hancock, MJ Pikal, Karakterisasi skala waktu
gerak molekul dalam gelas penting secara farmasi, J. Phys. kimia. B 103 (1999) 4113–
4121.
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 419
 [82] CA. Angell, Lansekap dengan megabasin: poliamorfisme dalam cairan dan biopolimer dan
peran nukleasi dalam penyakit pelipatan dan pelipatan, Phys. D-Nonlin. Fenomena. 107
(1997) 122–142.
[83] MG Abiad, O.H. Campanella, MT Carvajal, Penilaian transisi termal dengan analisis
mekanis dinamis (DMA) menggunakan wadah bedak sekali pakai yang baru,
Pharmaceutics (2010) 78–90.
[84] R. Surana, A. Pyne, R. Suryanarayanan, Pengaruh metode preparasi terhadap sifat fisik
trehalosa amorf, Pharm. Res. 21 (2004) 1167–1176. [85] E. Fukuoka, M. Makita, Y.
Nakamura, Keadaan farmasi seperti kaca 4. Studi tentang obat-obatan seperti kaca dengan
analisis termomekanis, Chem. farmasi. Banteng. 37 (1989) 2782–2785.
[86] Y. Aso, S. Yoshioka, S. Kojima, Estimasi berbasis mobilitas molekuler dari laju kristalisasi
nifedipine amorf dan fenobarbital dalam dispersi padat poli(vinil pirolidon), J. Pharm.
Sains. 93 (2004) 384–391.
[87] V.K. Kakumanu, AK. Bansal, Studi relaksasi entalpi campuran amorf celecoxib, Pharm.
Res. 19 (2002) 1873–1878.
[88] T. Miyazaki, S. Yoshioka, Y. Aso, S. Kojima, Kemampuan polivinilpirolidon dan asam
poliakrilat untuk menghambat kristalisasi asetaminofen amorf, J. Pharm. Sains. 93
(2004) 2710–2717.
[89] S. Yoshioka, T. Miyazaki, Y. Aso, Relaksasi beta molekul insulin dalam formulasi
terliofilisasi yang mengandung trehalosa atau dekstran sebagai penentu reaktivitas
kimia, Pharm. Res. 23 (2006) 961–966.
[90] JJ Li, Y.S. Guo, G. Zografi, Stabilitas solid-state quinapril amorf dengan adanya beta-
siklodekstrin, J. Pharm. Sains. 91 (2002) 229–243. [91] SM. Hancock, G. Zograf, Karakteristik
dan pentingnya keadaan amorf dalam sistem farmasi, J. Pharm. Sains. 86 (1997) 1–12.
[92] S. Yoshioka, Y. Aso, Korelasi antara mobilitas molekul dan stabilitas kimia selama
penyimpanan obat-obatan amorf, J. Pharm. Sains. 96 (2007) 960–981.
[93] I. Alig, D. Braun, R. Lagendorf, M. Voigt, J.H. Wendorff, Proses penuaan dan kristalisasi
secara bersamaan dalam keadaan seperti kaca dari zat dengan berat molekul rendah, J.
Non-Kristal. Padat 221 (1997) 261–264.
[94] C. Bhugra, R. Shmeis, S.L. Krill, MJ Pikal, Prediksi permulaan kristalisasi dari waktu
relaksasi eksperimental. II. Perbandingan antara waktu permulaan yang diprediksi dan
eksperimental, J. Pharm. Sains. 97 (2008) 455–472.
[95] S. Vyazovkin, I. Dranca, Stabilitas fisik dan relaksasi indometasin amorf, J. Phys. kimia. B
109 (2005) 18637–18644.
[96] SM. Hancock, Y. Dupuis, R. Thibert, Penentuan viskositas obat amorf menggunakan
analisis termomekanis (TMA), Pharm. Res. 16 (1999) 672–675.
[97] IM Hodge, Pengaruh anil dan sejarah sebelumnya pada relaksasi entalpi dalam polimer
kaca 6, formulasi nonlinier Adam – Gibbs, Makromolekul 20 (1987) 2897–2908.
[98] R. Bohmer, K.L. Ngai, CA. Angell, DJ. Plazek, Relaksasi noneksponensial pada
pembentuk kaca yang kuat dan rapuh, J. Chem. Fis. 99 (1993) 4201–4209. [99] G. Adam, J.H.
Gibbs, Tentang ketergantungan suhu pada sifat relaksasi kooperatif dalam cairan pembentuk
kaca, Journal Of Chemical Physics 43 (1965) 139–146.
[100] M.L. Williams, RF Landel, J.D. Ferry, Sifat mekanik zat dengan berat molekul tinggi 19.
Ketergantungan suhu mekanisme relaksasi pada polimer amorf dan cairan pembentuk
kaca lainnya, J. Am. kimia. sosial. 77 (1955) 3701–3707.
[101] W. Kauzmann, Sifat keadaan kaca dan perilaku cairan pada suhu rendah, Chem. Wahyu
43 (1948) 219–256.
[102] GP Johari, G. Astl, E. Mayer, Relaksasi entalpi air kaca, J. Chem. Fis. 92 (1990) 809–810.
[103] V. Velikov, S. Borick, C.A. Angell, Transisi gelas air, berdasarkan eksperimen
hyperquenching, Science 294 (2001) 2335–2338.
[104] GP Johari, M. Goldstein, Cairan kental dan transisi gelas 2. Relaksasi sekunder dalam
gelas molekul kaku, J. Chem. Fis. 53 (1970) 2372–2388. [105] GP Johari, M. Goldstein,
Mobilitas molekul dalam kacamata sederhana, J. Phys. kimia. 74 (1970) 2034–2035.
[106] GP Johari, M. Goldstein, Cairan kental dan transisi gelas 3. Relaksasi sekunder dalam
alkohol alifatik dan molekul tidak kaku lainnya, J. Chem. Fis. 55 (1971) 4245–4252.
[107] M. Paluch, S. Pawlus, S. Hensel-Bielowka, K. Kaminski, T. Psurek, S.J. Rzoska, J. Ziolo,
C.M. Roland, Pengaruh struktur kaca pada dinamika relaksasi sekunder di diisobutil dan
diisoktil ftalat, Phys. Pendeta B 72 (224205) (2005) 1–4.
[108] S. Yoshioka, Y. Aso, Penilaian kuantitatif tentang pentingnya mobilitas molekul sebagai
penentu stabilitas formulasi insulin terliofilisasi, Pharm. Res. 22 (2005) 1358–1364.
[109] H. Sillescu, Heterogenitas pada transisi kaca: tinjauan, J. Non-Cryst. Padat 243 (1999)
81–108.
[110] MD Ediger, Dinamika heterogen spasial dalam cairan superdingin, Annu. Pdt. Fisika.
kimia. 51 (2000) 99–128.
[111] LM Wang, R. Richert, Dinamika transisi kaca dan suhu didih cairan molekuler dan
isomernya, J. Phys. kimia. B 111 (2007) 3201–3207. [112] K. Grzybowska, S. Pawlus, M.
Mierzwa, M. Paluch, K.L. Ngai, Perubahan dinamika relaksasi pembentuk kaca berikatan
hidrogen setelah pelepasan ikatan hidrogen, J. Chem. Fis. 125 (144507) (2006) 1–8.
[113] G. Williams, D.C. Watts, Perilaku relaksasi dielektrik non-simetris yang timbul dari fungsi
peluruhan empiris sederhana, Trans. Jauh. sosial. 66 (1970) 80–85. [114] SM. Hancock, S.L.
Shamblin, Mobilitas molekul obat-obatan amorf
ditentukan dengan menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial, Thermochim.
Undang-undang 380 (2001) 95–107.
420 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
[143] V. Caron, C. Bhugra, MJ Pikal, Prediksi timbulnya kristalisasi dalam sistem farmasi amorf:
fenobarbital, nifedipine/PVP, dan fenobarbital/PVP, J. Pharm. Sains. 99 (2010) 3887–
3900.
[144] Y. Aso, S. Yoshioka, S. Kojima, Penjelasan laju kristalisasi nifedipin amorf dan
fenobarbital dari mobilitas molekulnya yang diukur dengan waktu relaksasi resonansi
magnetik nuklir C-13 dan waktu relaksasi yang diperoleh dari ketergantungan laju
pemanasan suhu transisi gelas, J. Pharm. Sains. 90 (2001) 798–806.
[145] A. Forster, D. Apperley, J. Hempenstall, R. Lancaster, T. Rades, Investigasi stabilitas fisik
obat amorf dan lelehan obat/polimer menggunakan suhu variabel keadaan padat NMR,
Pharmazie 58 (2003) 761– 762.
[146] Y. Aso, S. Yoshioka, T. Miyazaki, T. Kawanishi, Kelayakan F-19 NMR untuk menilai
mobilitas molekul asam flufenamat dalam dispersi padat, Chem. farmasi. Banteng. 57
(2009) 61–64.
[147] CA. Angell, Relaksasi dalam cairan, polimer dan kristal plastik - pola dan masalah rapuh
yang kuat, J. Non-Cryst. Padat 131 (1991) 13–31.
[148] M. Yoshioka, SM. Hancock, G. Zografi, Kristalisasi indometasin dari keadaan amorf di
bawah dan di atas suhu transisi gelasnya, J. Pharm. Sains. 83 (1994) 1700–1705.
[149] PADA. Dibenedetto, Prediksi suhu transisi kaca polimer - Model berdasarkan prinsip
keadaan yang sesuai, J. Polym. Sains. Bagian B: Polim. Fis. 25 (1987) 1949–1969.
[150] F. Fujara, B. Geil, H. Sillescu, G. Fleischer, Difusi translasi dan rotasi dalam ortoterfenil
superdingin dekat dengan transisi kaca, Z. Phys. B: Mengembun. Masalah 88 (1992)
[115] J.S. Liu, DR. Rigsbee, C. Stotz, MJ Pikal, Dinamika padatan amorf farmasi: studi relaksasi
entalpi dengan mikrokalorimetri isotermal, J. Pharm. Sains. 91 (2002) 1853–1862.
[116] GP Johari, S.Kim, R.M. Shanker, Relaksasi dielektrik dan kristalisasi lelehan ultraviskos
dan keadaan seperti kaca dari aspirin, ibuprofen, progesteron, dan quinidine, J. Pharm.
Sains. 96 (2007) 1159–1175.
[117] Kestur AS, H. Lee, D. Santiago, C. Rinaldi, Y.Y. Menang, L.S. Taylor, Pengaruh berat
molekul dan konsentrasi aditif polimer, dan suhu pada kinetika kristalisasi lelehan
molekul obat kecil, Cryst. Pertumbuhan Des. 10 (2010) 3585–3595.
[118] V. Andronis, G. Zografi, Mobilitas molekul indometasin amorf superdingin, ditentukan
dengan analisis mekanik dinamis, Pharm. Res. 14 (1997) 410–414.
[119] K. Adrjanowicz, M. Paluch, K.L. Ngai, Menentukan waktu relaksasi struktural jauh di
dalam keadaan kaca telmisartan farmasi, J. Phys-Condens. Soal 22 125902 (1–11).
[120] Y. Aso, S. Yoshioka, S. Kojima, Hubungan antara laju kristalisasi nifedipin amorf,
fenobarbital, dan flopropione, dan mobilitas molekulnya yang diukur dengan relaksasi
entalpi dan waktu relaksasi H-1 NMR, J. Pharm . Sains. 89 (2000) 408–416.
[121] L. Carpentier, L. Bourgeois, M. Descamps, Kontribusi DSC (R) termodulasi suhu untuk
studi mobilitas molekul dalam sistem farmasi pembentuk kaca, J. Therm. Dubur. Kalori.
68 (2002) 727–739.
[122] V. Andronis, G. Zografi, Mobilitas molekul indometasin amorf superdingin sebagai fungsi
suhu dan kelembaban relatif, Pharm. Res. 15 (1998) 835–842.
[123] GP Johari, R.M. Shanker, Relaksasi kalorimetri dan rentang suhu kaca-cair dari paduan
asetaminofen-nifedipin, J. Pharm. Sains. 97 (2008) 3233–3244.
[124] N.T. Correia, J.J.M. Ramos, M. Descamps, G. Collins, Mobilitas molekul dan kerapuhan
dalam indometasin: studi terkini depolarisasi yang distimulasi secara termal, Pharm.
Res. 18 (2001) 1767–1774.
[125] SP Duddu, GZ. Zhang, PR DalMonte, Hubungan antara agregasi protein dan mobilitas
molekul di bawah suhu transisi gelas formulasi terliofilisasi yang mengandung antibodi
monoklonal, Pharm. Res. 14 (1997) 596–600.
[126] K.A. Graeser, JE Patterson, JA Zeitler, K.C. Gordon, T. Rades, Mengkorelasikan
parameter termodinamika dan kinetik dengan stabilitas amorf, Eur. J.Pharm. Sains. 37
(2009) 492–498.
[127] O. Korhonen, C. Bhura, MJ Pikal, Korelasi antara mobilitas molekul dan pertumbuhan
kristal fenobarbital amorf dan fenobarbital dengan polivinil pirolidon dan L-prolin, J.
Pharm. Sains. 97 (2008) 3830–3841.
[128] S. Vyazovkin, I. Dranca, Menyelidiki relaksasi beta dalam kacamata yang relevan secara
farmasi dengan menggunakan DSC, Pharm. Res. 23 (2006) 422–428.
[129] S.L. Shamblin, G. Zografi, Relaksasi entalpi dalam campuran amorf biner yang
mengandung sukrosa, Pharm. Res. 15 (1998) 1828–1834.
[130] C. Mao, SP Chamarthy, SR Byrn, R. Pinal, Metode kalorimetri untuk memperkirakan
mobilitas molekul padatan amorf pada suhu yang relatif rendah, Pharm. Res. 23 (2006)
2269–2276.
[131] K. Kawakami, MJ Pikal, Investigasi kalorimetrik relaksasi struktural bahan amorf:
mengevaluasi validitas metodologi, J. Pharm. Sains. 94 (2005) 948–965.
[132] C. Mao, SP Chamarthy, R. Pinal, Ketergantungan waktu pada mobilitas molekul selama
relaksasi struktural dan dampaknya terhadap padatan amorf organik: penyelidikan
berdasarkan pendekatan kalorimetri, Pharm. Res. 23 (2006) 1906–1917.
[133] S.L. Shamblin, SM. Hancock, Y. Dupuis, MJ Pikal, Interpretasi konstanta waktu relaksasi
untuk sistem farmasi amorf, J. Pharm. Sains. 89 (2000) 417–427.
[134] SA Luthra, IM Hodge, MJ Pikal, Investigasi dampak anil pada mobilitas molekul global
dalam gelas: optimasi untuk stabilisasi obat-obatan amorf, J. Pharm. Sains. 97 (2008)
3865–3882.
[135] C. Bhugra, R. Shmeis, S.L. Krill, MJ Pikal, Prediksi permulaan kristalisasi dari waktu
relaksasi eksperimental I-Korelasi mobilitas molekul dari suhu di atas transisi kaca ke
suhu di bawah transisi kaca, Pharm. Res. 23 (2006) 2277–2290.
[136] K. Kawakami, Y. Ida, Pengamatan langsung relaksasi entalpi dan proses pemulihan
formulasi amorf berbasis maltosa dengan mikrokalorimetri isotermal, Pharm. Res. 20
(2003) 1430–1436.
[137] GP Simon, Spektroskopi relaksasi dielektrik polimer dan campuran termoplastik, Mater.
Forum 18 (1994) 235–264.
[138] R. Dia, DQM. Craig, Investigasi terhadap perilaku termal obat amorf menggunakan
spektroskopi dielektrik frekuensi rendah dan kalorimetri pemindaian diferensial suhu
termodulasi, J. Pharm. Farmakol. 53 (2001) 41–48.
[139] N.T. Correia, C. Alvarez, J.J.M. Ramos, M. Descamps, Percabangan beta-alpha dalam D-
sorbitol seperti yang dipelajari oleh arus depolarisasi terstimulasi termal (TSDC), J.
Phys. kimia. B 105 (2001) 5663–5669.
[140] C. Bhugra, R. Shmeis, S.L. Krill, MJ Pikal, Berbagai ukuran mobilitas molekul:
perbandingan antara waktu relaksasi arus kalorimetri dan terstimulasi termal di bawah T-
g dan korelasi dengan waktu relaksasi dielektrik di atas T-g, J. Pharm. Sains. 97 (2008)
4498–4515.
[141] N.A. Borisova, E.B. Barmatov, D.A. Pebalk, R.D. Calleja, Mobilitas molekul ionomer kristal
cair yang mengandung CU(II): relaksasi dielektrik dan arus depolarisasi yang dirangsang
secara termal, Polimer 45 (2004) 1555–1562.
[142] S. Spall, A.A. Goodwin, MD Ritsleting, GP Simon, Dinamika molekul dalam campuran
poliester yang dapat larut, J. Polym. Sains. Bagian B: Polim. Fis. 34 (1996) 2419–2431.
195–204.
[151] M.K. Mapes, S.F. Swallen, M.D. Ediger, Difusi mandiri o-terfenil superdingin dekat suhu
transisi gelas, J. Phys. kimia. B 110 (2006) 507–511. [152] D. Ehlich, H. Sillescu, Difusi pelacak
pada transisi kaca, Makromolekul 23 (1990) 1600–1610.
[153] JF Douglas, D. Leporini, Model obstruksi hubungan fraksional Stokes – Einstein dalam
cairan pembentuk kaca, J. Non-Cryst. Padat 235 (1998) 137–141. [154] M.D. Ediger, P.
Harrowell, L. Yu, Kinetika pertumbuhan kristal menunjukkan pemisahan yang bergantung pada
kerapuhan dari viskositas, J. Chem. Fisika 128 (034709) (2008) 1–6. [155] R.J. Salam, D.
Turnbull, Transisi kaca dalam o-terfenil, J. Chem. Fis. 46 (1967) 1243–1251.
[156] T. Hikima, Y. Adachi, M. Hanaya, M. Oguni, Penentuan kristalisasi berbasis nukleasi yang
berpotensi homogen dalam o-terfenil dan interpretasi mekanisme peningkatan nukleasi,
Phys. Pendeta B 52 (1995) 3900–3908.
[157] Y. Sun, H.M. Xi, M.D. Ediger, R. Richert, L. Yu, Pertumbuhan kristal yang dikontrol difusi
dan “tanpa difusi” di dekat suhu transisi kaca: hubungan antara dinamika cairan dan
kinetika pertumbuhan tujuh polimorf ROY, J. Chem. Fis. 131 (074506) (2009) 1–9.
[158] Y.Sun, H.M. Xi, S. Chen, M.D. Ediger, L. Yu, Kristalisasi transisi dekat kaca: transisi dari
pertumbuhan kristal terkontrol difusi ke pertumbuhan kristal tanpa difusi dipelajari
dengan tujuh polimorf, J. Phys. kimia. B 112 (2008) 5594–5601.
[159] E. Tombari, C. Ferrari, G.P. Johari, R.M. Shanker, Relaksasi kalorimetri dalam gelas
molekul farmasi dan kegunaannya dalam memahami stabilitasnya terhadap kristalisasi,
J. Phys. kimia. B 112 (2008) 10806–10814.
[160] H.Ishida, T.A. Wu, L.A. Yu, Kenaikan tiba-tiba laju pertumbuhan kristal nifedipine dekat T g
tanpa dan dengan polivinilpirolidon, J. Pharm. Sains. 96 (2007) 1131–1138. [161] SP Duddu,
T.D. Sokoloski, Analisis dielektrik dalam karakterisasi padatan farmasi amorf 1. Mobilitas
molekul dalam sistem air poli(vinilpiroli dilakukan) dalam keadaan kaca, J. Pharm. Sains. 84
(1995) 773–776. [162] TT Kararli, T. Catalano, Stabilisasi misoprostol dengan hidroksipropil
metilselulosa (hpmc) terhadap degradasi oleh air, Pharm. Res. 7 (1990) 1186–1189.
[163] P. Tong, G. Zografi, Pengaruh penyerapan uap air terhadap stabilitas fisik dan kimia
natrium indometasin amorf, AAPS PharmSci 5 (2004). [164] ACF. Rumondor, MJ Jackson, LS
Taylor, Pengaruh kelembaban pada laju pertumbuhan kristal felodipine dengan ada dan
tidaknya polimer, Cryst. Pertumbuhan Des. 10 (2009) 747–753.
[165] D.P. Miller, D. Lechuga-Ballesteros, Penilaian cepat perilaku relaksasi struktural padatan
farmasi amorf: pengaruh sisa air pada mobilitas molekul, Pharm. Res. 23 (2006) 2291–
2305.
[166] Y. Aso, S. Yoshioka, J. Zhang, G. Zografi, Pengaruh air pada mobilitas molekul sukrosa
dan poli(vinilpirolidon) dalam formulasi kolofilisasi yang diukur dengan waktu relaksasi C-
13-NMR, Chem. farmasi. Banteng. 50 (2002) 822–826.
[167] M. Paluch, CM. Roland, S. Paulus, J. Ziolo, K.L. I, Apakah ketergantungan suhu arrhenius
pada relaksasi Johari–Goldstein bertahan di atas T(g)? Fis. Pdt. Surat 91(115701)
(2003) 1–4.
[168] I. Ivanisevic, Studi stabilitas fisik dispersi padat amorf yang dapat larut, J. Pharm. Sains.
99 (2010) 4005–4012.
[169] D. Patterson, Kompatibilitas polimer dengan dan tanpa pelarut, Polym. bahasa Inggris
Sains. 22 (1982) 64–73.
[170] DJ Walsh, S. Rostami, Ketercampuran polimer tinggi - Peran interaksi spesifik, Adv.
Polim. Sains. 70 (1985) 119–169.
[171] PJ Marsac, S.L. Shamblin, L.S. Taylor, Pendekatan teoritis dan praktis untuk prediksi
pencampuran dan kelarutan obat-polimer, Pharm. Res. 23 (2006) 2417–2426.
[172] J. Dong, Y. Ozaki, K. Nakashima, Bukti spektroskopi inframerah, Raman, dan inframerah
dekat untuk koeksistensi berbagai bentuk ikatan hidrogen dalam poli(asam akrilat),
Makromolekul 30 (1997) 1111–1117.
[173] N.Nyamweya, S.W. Hoag, Penilaian interaksi polimer-polimer dalam campuran HPMC
dan polimer pembentuk film dengan kalorimetri pemindaian diferensial suhu termodulasi,
Pharm. Res. 17 (2000) 625–631.
[174] A. Forster, J. Hempenstall, I. Tucker, T. Rades, Pemilihan eksipien untuk ekstrusi lelehan
dengan dua obat yang sukar larut dalam air dengan perhitungan parameter kelarutan
dan analisis termal, Int. J.Pharm. 226 (2001) 147–161.
[175] K. Enam, J. Murphy, I. Weuts, D.Q.M. Craig, G. Verreck, J. Peeters, M. Brewster, G. Van
den Mooter, Identifikasi pemisahan fasa dalam dispersi padat itrakonazol dan Eudragit
(R) E100 menggunakan analisis mikrotermal, Pharm. Res. 20 (2003) 135–138.
[176] K. Six, G. Verreck, J. Peeters, M. Brewster, G. Van den Mooter, Peningkatan stabilitas
fisik dan peningkatan sifat disolusi itraconazole, obat kelas II, dengan dispersi padat
yang menggabungkan cepat dan lambat melarutkan polimer, J. Pharm. Sains. 93 (2004)
124–131.
[177] J. Pouchly, D. Patterson, Polimer dalam pelarut campuran, Makromolekul 9 (1976) 574–
579.
[178] A. Robard, D. Patterson, G. Delmas, Efek Delta-chi dan kompatibilitas polistiren poli(vinil
metil-eter) dalam larutan, Makromolekul 10 (1977) 706–708. [179] G. ten Brinke, L. Oudhuis, T.
Ellis, Karakterisasi termal sistem multi-komponen dengan relaksasi entalpi, Thermochim.
Undang-undang 238 (1994) 75–98. [180] LA Utracki, Suhu transisi kaca dalam campuran
polimer, Adv. Polim. Teknologi. 5 (1985) 33–39.
[181] A. Newman, D. Engers, S. Bates, I. Ivanisevic, R.C. Kelly, G. Zografi, Karakterisasi api
amorf: campuran polimer menggunakan difraksi serbuk sinar-X, J. Pharm. Sains. 97
(2008) 4840–4856.
[182] Y. Aso, S. Yoshioka, T. Miyazaki, T. Kawanishi, K. Tanaka, S. Kitamura, A. Takakura, T.
Hayashi, N. Muranushi, Kelarutan nifedipine dan polimer hidrofilik yang diukur dengan H-
[204] D.L. Zhou, DJW. Grant, G.G.Z. Zhang, D.Hukum, E.A. Schmitt, Investigasi kalorimetri
kontribusi termodinamika dan mobilitas molekuler terhadap stabilitas fisik dua gelas
farmasi, J. Pharm. Sains. 96 (2007) 71–83.
[205] P.Gupta, G.Chawla, AK. Bansal, Keuntungan stabilitas fisik dan kelarutan dari celecoxib
amorf: peran besaran termodinamika dan mobilitas molekul, Mol. farmasi. 1 (2004) 406–
413.
[206] DT Friesen, R. Shanker, M. Crew, DT Smithey, WJ Curatolo, JAS Nightingale, dispersi
kering semprot berbasis hidroksipropil metilselulosa asetat suksinat: gambaran umum,
Mol. farmasi. 5 (2008) 1003–1019.
[207] JM Barandiaran, J. Colmenero, Pendekatan pendinginan berkelanjutan untuk
pembentukan kaca, J. Non-Cryst. Padat 46 (1981) 277–287.
[208] G.Wardard, D.E. Hari, Pembentukan kaca dan sifat-sifat dalam sistem gallia-calcia, J.
Non-Cryst. Padat 66 (1984) 477–487.
[209] A.A. Cabral, AD Cardoso, E.D. Zanotto, Kemampuan pembentukan kaca versus stabilitas
gelas silikat. I. Uji Eksperimen, J. Non-Kristal. Padat 320 (2003) 1–8. [210] W.Huang, CS Ray,
DE Hari, Ketergantungan laju pendinginan kritis untuk litium
kaca silikat pada zat nukleasi, J. Non-Cryst. Padat 86 (1986) 204–212. [211] F. Damian,
N. Blaton, P. Augustijns, L. Naesens, J. Balzarini, R. Kinget, G. Van den Mooter, Karakterisasi
termal obat antivirus UC-781 dan stabilitas gelasnya, Thermochim. Undang-undang 366 (2001)
61–69.
[212] C. Bhugra, M.J. Pikal, Peran faktor termodinamika, molekuler, dan kinetik dalam
kristalisasi dari keadaan amorf, J. Pharm. Sains. 97 (2008) 1329–1349. [213] PJ Marsac, H.
Konno, ACF. Rumondor, L.S. Taylor, Rekristalisasi nifedipine dan felodipine dari dispersi padat
tingkat molekul amorf yang mengandung poli(vinilpirolidon) dan air yang diserap, Pharm. Res.
25 (2008) 647–656. [214] A. Salekigerhardt, G. Zografi, Kristalisasi sukrosa nonisotermal dan
isotermal dari keadaan amorf, Pharm. Res. 11 (1994) 1166–1173. [215] C. Bhugra, R. Shmeis,
M.J. Pikal, Peran tekanan mekanis dalam kristalisasi dan perilaku relaksasi indometasin amorf,
J. Pharm. Sains. 97 (2008) 4446–4458.
[216] J. Schroers, A. Mashur, W.L. Johnson, R. Busch, Diucapkan asimetri dalam perilaku
kristalisasi selama pemanasan dan pendinginan konstan cairan pembentuk kaca logam
curah, Phys. Pendeta B 60 (1999) 11855–11858.
[217] B. Shah, V.K. Kakumanu, AK. Bansal, Teknik analisis untuk kuantifikasi fase amorf/kristal
dalam padatan farmasi, J. Pharm. Sains. 95 (2006) 1641–1665.
[218] V. Andronis, G. Zografi, Nukleasi kristal dan pertumbuhan polimorf indometasin dari
keadaan amorf, J. Non-Kristal. Padat 271 (2000) 236–248. [219] S. Strydom, W. Liebenberg, L.
Yu, M. de Villiers, Pengaruh suhu dan kelembaban pada transformasi stavudine amorf menjadi
kristal, Int. J.Pharm. 379 (2009) 72–81.
[220] L. Zhu, L. Wong, L. Yu, Kristalisasi permukaan nifedipine amorf, Mol. farmasi. 5 (2008)
921–926.
[221] T. Wu, L. Yu, Kristalisasi permukaan indometasin di bawah T-g, Pharm. Res. 23 (2006)
Relaksasi spin-lattice 1-NMR, Kimia. farmasi. Banteng. 55 (2007) 1227–1231.
[183] yang disebut. Pham, SA Watson, AJ. Edwards, M.Chavda, J.S. Clawson, M. Strohmeier,
F.G. Vogt, Analisis dispersi padat amorf menggunakan pengukuran relaksasi NMR solid-
state 2D dan 1H T1, Mol. farmasi. 7 (2010) 1667–1691.
[184] SAYA. Padilla, I. Ivanisevic, Y. Yang, D. Engers, RH Bogner, MJ Pikal, Studi pemisahan
fasa dalam sistem kering beku amorf. bagian I: Pemetaan Raman dan analisis komputasi
data XRPD dalam sistem model polimer, J. Pharm. Sains. (2011) 206–222.
[185] S. Janssens, A. De Zeure, A. Paudel, J. Van Humbeeck, P. Rombaut, G. Van den Mooter,
Pengaruh metode preparasi pada keadaan lewat jenuh dispersi padat amorf: studi kasus
dengan itraconazole dan eudragit E100, Farmasi. Res. 27 (2010) 775–785.
[186] A.R. Shultz, AL Young, DSC pada campuran poli(metil metakrilat)- polistiren beku-kering,
Makromolekul 13 (1980) 663–668.
[187] A. Paudel, J. Van Humbeeck, G. Van den Mooter, Investigasi teoretis dan eksperimental
tentang kelarutan padat dan ketercampuran naproxen dalam poli(vinil pirolidon), Mol.
farmasi. 7 (2010) 1133–1148.
[188] C. Wiranidchapong, I.G. Tucker, T. Rades, P. Kulvanich, Ketercampuran dan interaksi
antara 17-estradiol dan eudragit (R) RS dalam dispersi padat, J. Pharm. Sains. 97
(2008) 4879–4888.
[189] J. Tao, Y. Sun, G.G.Z. Zhang, L. Yu, Kelarutan kristal molekul kecil dalam polimer: d-
manitol dalam PVP, indometasin dalam PVP/VA, dan nifedipine dalam PVP/VA, Pharm.
Res. 26 (2009) 855–864.
[190] Y. Sun, J. Tao, G.G.Z. Zhang, L. Yu, Kelarutan obat kristal dalam polimer: metode analisis
yang ditingkatkan dan perbandingan kelarutan indometasin dan nifedipin dalam PVP,
PVP/VA, dan PVAc, J. Pharm. Sains. 99 (2010) 4023–4031.
[191] NE. Weeks, FE Karasz, W.J. Macknight, Entalpi pencampuran poli(2,6-dimetil fenilen
oksida) dan polistiren, J. Appl. Fis. 48 (1977) 4068–4071. [192] PJ Marsac, LS Taylor,
Termodinamika pencampuran obat dan polimer, AAPS J. 10 (S2) (2008).
[193] M.C. Righetti, C. Cardelli, M. Scalari, E. Tombari, G. Conti, Termodinamika pencampuran
poli(vinil klorida) dan poli(etilen-co-vinil asetat), Polimer 43 (2002) 5035–5042.
[194] A. Brunacci, E. Pedemonte, J.M.G. Cowie, I.J. McEwen, Termodinamika pencampuran
polistiren dan poli (α-metilstirena) dari sudut pandang kalorimetri, Polimer 35 (1994)
2893–2896.
[195] D.Hukum, S.L. Krill, EA. Schmitt, JJ Benteng, Y.H. Qiu, W.L. Wang, W.R. Porter,
Pertimbangan fisikokimia dalam pembuatan dispersi padat ritonavir amorf (etilen glikol)
8000, J. Pharm. Sains. 90 (2001) 1015–1025.
[196] I. Weuts, D. Kempen, A. Decorte, G. Verreck, J. Peeters, M. Brewster, G. Van den
Mooter, Analisis perilaku fase dispersi padat loperamide dan dua senyawa yang terkait
secara struktural dengan polimer PVP -K30 dan PVP-VA64, Euro. J.Pharm. Sains. 22
(2004) 375–385.
[197] B.Van Eerdenbrugh, L.S. Taylor, Skrining skala kecil untuk menentukan kemampuan
polimer yang berbeda dalam menghambat kristalisasi obat pada penguapan pelarut yang
cepat, Mol. farmasi. 7 (2010) 1328–1337.
[198] JL Green, K. Ito, K. Xu, CA Angell, Kerapuhan dalam cairan dan polimer: kuantifikasi dan
interpretasi baru dan sederhana, J. Phys. kimia. B 103 (1999) 3991–3996. [199] CA. Angell,
Relaksasi dalam sistem yang kompleks, dalam: K. Ngai, G.B. Wright (Eds.), Layanan Informasi
Teknis Nasional, Departemen Perdagangan AS, Spring field, VA, 1985.
[200] K.J. Crowley, G. Zografi, Penggunaan metode termal untuk memprediksi kerapuhan
bekas kaca, Thermochim. Undang-undang 380 (2001) 79–93.
[201] L. Yu, Padatan farmasi amorf: persiapan, karakterisasi dan stabilisasi, Adv. Pengiriman
Obat Rev. 48 (2001) 27–42.
[202] D.L. Zhou, G.G.Z. Zhang, D.Hukum, DJW. Hibah, EA. Schmitt, Stabilitas fisik obat-obatan
amorf: pentingnya kuantitas termodinamika konfigurasi dan mobilitas molekul, J. Pharm.
Sains. 91 (2002) 1863–1872.
[203] SAYA. Kaushal, AK. Bansal, Perilaku termodinamika keadaan kaca dari senyawa yang
terkait secara struktural, Eur. J.Pharm. Biofarmasi. 69 (2008) 1067–1076.
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 421
2350–2355.
[222] Kestur AS, LS Taylor, Peran kimia polimer dalam mempengaruhi laju pertumbuhan kristal
dari felodipine amorf, Cryst. bahasa Inggris Komunikasi 12 (2010) 2390–2397. [223] SD Clas,
R. Faizer, R.E. Oconnor, EB Vadas, Kuantifikasi kristalinitas dalam campuran MK-0591
terliofilisasi dan kristal menggunakan difraksi bubuk sinar-X, Int. J.Pharm. 121 (1995) 73–79.
[224] A.C.F. Rumondor, L.S. Taylor, Penerapan pemodelan Partial Least-Squares (PLS) dalam
mengukur kristalinitas obat dalam dispersi padat amorf, Int. J.Pharm. 398 (2010) 155–
160.
[225] N. Chieng, S. Rehder, D. Saville, T. Rades, J. Aaltonen, Analisis keadaan padat kuantitatif
tiga bentuk padat ranitidine hidroklorida dalam campuran terner menggunakan
spektroskopi Raman dan difraksi bubuk sinar-X, J. farmasi. Bioma. Dubur. 49 (2009) 18–
25.
[226] R. Surana, R. Suryanarayanan, Kuantitas kristalinitas dalam obat-obatan yang pada
dasarnya amorf dan studi kinetika kristalisasi dengan difraktometri bubuk sinar-X,
Powder Diffr. 15 (2000) 2–6.
[227] P.N. Balani, SY. Wong, W.K. Ng, E. Widjaja, R.B.H. Tan, S.Y. Chan, Pengaruh kandungan
polimer pada stabilisasi salbutamol sulfat amorf giling, Int. J.Pharm. 391 (2010) 125–136.
[228] P. Thybo, B.L. Pedersen, L. Hovgaard, R. Holm, A. Mullertz, Karakterisasi dan Stabilitas
Fisik Dispersi Padat Kering Semprot Probucol dan PVP-K30, Pharm. Dev. Teknologi. 13
(2008) 375–386.
[229] A. Forster, J. Hempenstall, I. Tucker, T. Rades, Potensi eksperimen fusi skala kecil dan
persamaan Gordon – Taylor untuk memprediksi kesesuaian campuran obat/polimer
untuk ekstrusi lelehan, Drug Dev. Ind.Pharm. 27 (2001) 549–560.
[230] Y. Yoshihashi, H. Iijima, E. Yonemochi, K. Terada, Estimasi stabilitas fisik dispersi padat
amorf menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial, J. Therm. Dubur. Kalori. 85
(2006) 689–692.
[231] Y. Yoshihashi, E. Yonemochi, Y. Maeda, K. Terada, Prediksi periode induksi kristalisasi
naproxen dalam dispersi padat menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial, J.
Therm. Dubur. Kalori. 99 (2010) 15–19.
[232] S. Guinot, F. Leveiller, Penggunaan MTDSC untuk menilai kandungan fase amorf dari zat
obat yang dimikronisasi, Int. J.Pharm. 192 (1999) 63–75. [233] T. Miyazaki, S. Yoshioka, Y.
Aso, Stabilitas fisik turunan asetanilida amorf ditingkatkan dengan eksipien polimer, Chem.
farmasi. Banteng. 54 (2006) 1207–1210.
[234] J. Yang, K. Grey, J. Doney, Pendekatan kinetika yang ditingkatkan untuk menggambarkan
stabilitas fisik dispersi padat amorf, Int. J.Pharm. 384 (2010) 24–31. [235] D. Wanapun, Kestur
AS, D.J. Kissick, G.J. Simpson, LS Taylor, Deteksi selektif
dan kuantisasi kristalisasi molekul organik dengan mikroskop generasi harmonik kedua,
Anal. kimia. 82 (2010) 5425–5432.
[236] S. Gaisford, Kalorimetri pemindaian diferensial pemindaian cepat, Eur. farmasi. Tinjauan
(2008) 83–89.
[237] T.F.J. Pijpers, VBF. Mathot, B. Goderis, R.L. Scherrenberg, E.W. van der Vegte,
Kalorimetri kecepatan tinggi untuk studi kinetika (de)vitrifikasi, kristalisasi, dan peleburan
makromolekul, Makromolekul 35 (2002) 3601–3613.
[238] V.B.F. Mathot, G.V. Poel, TFJ. Pijpers, Meningkatkan dan mempercepat karakterisasi zat,
bahan, dan produk: manfaat dan potensi DSC berkecepatan tinggi, Am. Laboratorium.
38 (2006) 21–25.
[239] M. Saunders, K. Podluii, S. Shergill, G. Buckton, P. Royall, Potensi DSC kecepatan tinggi
(hyper-DSC) untuk mendeteksi dan mengukur sejumlah kecil kandungan amorf dalam
sampel yang didominasi kristal, Int. J.Pharm. 274 (2004) 35–40.
[240] M. Lappalainen, I. Pitkanen, P. Harjunen, Kuantifikasi rendahnya kadar kandungan amorf
dalam sukrosa oleh hyperDSC, Int. J.Pharm. 307 (2006) 150–155. [241] D. Gramaglia, BR.
Conway, V.L. Kett, RK Malcolm, HK Batchelor, DSC kecepatan tinggi (hyper-DSC) sebagai alat
untuk mengukur kelarutan suatu obat dalam matriks padat atau semi padat, Int. J.Pharm. 301
(2005) 1–5.
[242] RL Danley, PA Caulfield, S.R. Aubuchon, Kalorimeter pemindaian diferensial pemindaian
cepat, Am. Laboratorium. 40 (2008) 9–11.
[243] SAYA. Efremov, E.A. Olson, M.Zhang, S.L. Lai, F. Schiettekatte, Z.S. Zhang, LH Allen,
nanokalorimetri pemindaian diferensial film tipis: analisis kapasitas panas, Ada mochim.
Undang-undang 412 (2004) 13–23.
[244] A. Gradys, P. Sajkiewicz, A.A. Minakov, S. Adamovsky, C. Schick, T. Hashimoto, K. Saijo,
Kristalisasi polipropilena pada berbagai laju pendinginan, Mater. Sains. bahasa Inggris A
413 (2005) 442–446.
[245] S. Guns, P. Kayaert, J.A. Martens, J. Van Humbeeck, V. Mathot, T. Pijpers, E. Zhuravlev,
C. Schick, G. Van den Mooter, Karakterisasi poli kopolimer (etilenglikol-g-vinilalkohol)
sebagai pembawa potensial dalam formulasi padatan dispersi, Eur. J.Pharm. Biofarmasi.
74 (2010) 239–247.
[246] Hal. Royall, V.L. Kett, CS Andrews, DQM. Craig, Identifikasi daerah kristal dan amorf pada
bahan dengan berat molekul rendah menggunakan analisis mikrotermal, J. Phys. kimia.
B 105 (2001) 7021–7026.
[247] M. Galop, Studi dispersi padat farmasi dengan analisis mikrotermal, Pharm. Res. 22
(2005) 293–302.
[248] L. Harding, J. Wood, M. Reading, DQM. Craig, Pencitraan dua dan tiga dimensi sistem
multikomponen menggunakan pemindaian mikroskop termal dan analisis termomekanis
lokal, Anal. kimia. 79 (2007) 129–139.
[249] L. Harding, WP Raja, X. Dai, DQM. Craig, M. Reading, Karakterisasi skala nano dan
pencitraan bahan sebagian amorf menggunakan analisis termomekanik lokal dan ujung
panas AFM, Pharm. Res. 24 (2007) 2048–2054.
[250] A. Hammiche, H.M. Pollock, M. Reading, M. Claybourn, P.H. Turner, K. Jewkes,
Spektroskopi FT-IR Fototermal: sebuah langkah menuju mikroskop FT-IR pada resolusi
yang lebih baik daripada batas difraksi, Appl. Spektrosk. 53 (1999) 810–815.
[251] L. Harding, S. Qi, G. Hill, M. Reading, DQM. Craig, Pengembangan analisis mikrotermal
dan mikrospektroskopi fototermal sebagai pendekatan baru untuk studi kompatibilitas
eksipien obat, Int. J.Pharm. 354 (2008) 149–157.
[252] X. Dai, J.G. Moffat, AG Mayes, M. Reading, DQM. Craig, P.S. Belton, DB Grandy,
Mikroskop analitik berbasis probe termal: analisis termal dan mikrospektroskopi
inframerah transformasi Fourier fototermal bersama dengan nanosampling berbantuan
termal ditambah dengan elektroforesis kapiler, Anal. kimia. 81 (2009) 6612–6619.
[253] K. Kjoller, JR Felts, D. Cook, CB Prater, WP King, Spektroskopi inframerah skala
nanometer sensitivitas tinggi menggunakan mikrokantilever mode kontak dengan
dayung resonator internal, Nanoteknologi 21 (2010) 1–6.