Tinjauan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421

Daftar isi tersedia

diSains Langsung

Tinjauan
Pengiriman Obat
Tingkat Lanjut
jurnal h om e halaman : www. e ls ev i e r. c om / l o c a t e / a d d r

Evaluasi sifat dispersi padat amorf menggunakan termalteknik

analisis☆
Jared A. BairdA,B, Lynne S.TaylorA,⁎
A
Departemen Farmasi Industri dan Fisika, Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas Purdue, West Lafayette, Indiana, 47907,
ASBAllergan, Inc., Irvine, California, 92612, AS

info artikel abstrak

molekul obat, ketercampuran antara obat dan eksipien, serta laju dan luas
Sejarah artikel: kristalisasi obat. Penting untuk mengevaluasi jenis informasi yang berkaitan
Diterima 27 September 2010 Diterima 28 Juli 2011 dengan sifat-sifat tersebut di atas yang dapat diambil dari pengukuran analitik
Tersedia online 4 Agustus 2011 termal, selain mempertimbangkan asumsi atau batasan yang melekat pada
berbagai pendekatan analitis. Meskipun kalorimetri pemindaian diferensial (DSC)
Kata kunci: adalah teknik analisis termal yang paling banyak digunakan untuk karakterisasi
Kalorimetri
dispersi padat amorf, ada banyak teknik yang sudah mapan dan baru muncul
Mobilitas
yang telah terbukti memberikan informasi yang berguna. Karakterisasi
Transisi kaca
Ketercampuran
komprehensif dari deskriptor material dasar pada akhirnya akan mengarah pada
Kristalisasi formulasi produk dispersi padat yang lebih kuat.

Isi
Dispersi padat amorf merupakan pendekatan formulasi yang semakin penting
untuk meningkatkan laju disolusi dan kelarutan senyawa yang sulit larut dalam
air. Karena sifat fisikokimianya yang kompleks, diperlukan metode analisis
multifaset untuk memungkinkan karakterisasi yang komprehensif, dan teknik
termal banyak digunakan untuk tujuan ini. Parameter utama yang menarik yang
dapat mempengaruhi kinerja produk meliputi suhu transisi gelas (TG), mobilitas © 2011 Elsevier B.V. Hak cipta dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397 2. Transisi kaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397 2.1. Termodinamika dan kinetika transisi kaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398 2.2. Faktor struktural yang
mempengaruhi TG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398 2.3. Transisi kaca dalam sistem multi-komponen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 2.4. Metode empiris untuk memperkirakan TGdari campuran biner. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 2.5.
Penggunaan persamaan Gordon – Taylor dan persamaan terkait untuk mengkarakterisasi dispersi padat amorf. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 2.6. Faktor
tambahan yang mempengaruhi TG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400 2.7. Korelasi stabilitas dispersi padat dan TG. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 3. Mobilitas molekul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402 3.1.
Ketergantungan proses relaksasi pada suhu dan viskositas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402 3.2. Ikhtisar teknik yang digunakan untuk mengukur
mobilitas molekul. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 3.3. Metode untuk mengukur relaksasi struktural dan interpretasi hasil. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . 403 3.3.1. Teknik kalorimetri untuk mengukur relaksasi struktural. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 3.3.2. Spektroskopi dielektrik dan
arus depolarisasi yang distimulasi secara termal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404 3.3.3. Spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR). . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404 3.4. Viskositas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 3.5. Hubungan antara kristalisasi dan
 mobilitas molekul. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 3.6. Pengaruh kelembaban terhadap mobilitas molekul. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . 406 4. Ketercampuran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 4.1. Termodinamika pencampuran. .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 4.2. Ketidakcampuran dalam campuran biner dan terner. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . 407

☆ Tinjauan ini merupakan bagian dari tema Tinjauan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut yang bertema “Peran analisis termal dan kalorimetri dalam desain dan pengembangan
farmasi”. ⁎ Penulis koresponden di: 575 Stadium Mall Drive, West Lafayette, IN, 47907-2091, AS. Telp.: +1 765 496 6614; faks: +1 765 494 6545. Alamat
email:lstaylor@purdue.edu(LS Taylor).

0169-409X/$ – lihat materi depan © 2011 Elsevier B.V. Hak cipta dilindungi undang-undang.
doi:10.1016/j.addr.2011.07.009
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 397

4.3. Ketidakcampuran yang disebabkan oleh kelembapan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408 4.4. Teknik termal untuk
mengevaluasi ketercampuran. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 5. Kecenderungan kristalisasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 5.1. Kemampuan membentuk kaca (GFA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 5.1.1.
Kerapuhan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 5.1.2. Parameter lain untuk mengukur GFA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 5.2. Stabilitas kaca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 5.3. Penyaringan kecenderungan
kristalisasi menggunakan metode termal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 6. Evaluasi kristalinitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 413 6.1. Mengukur laju nukleasi dan/atau pertumbuhan kristal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 6.2. Mendeteksi
adanya kristalisasi obat dalam dispersi padat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 6.3. Mengukur tingkat kristalinitas obat dalam dispersi padat. . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 7. Teknologi yang berkembang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 7.1.
Pemindaian cepat kalori pemindaian diferensial (DSC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 7.2. Analisis mikrotermal (MTA). . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 8. Kesimpulan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Ucapan Terima
Kasih. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Referensi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . 417
amorf (kadang-kadang disebut larutan padat amorf) interaksi pembawa
obat sangat signifikan, sehingga kedua komponen dapat bercampur
secara sempurna, sehingga membentuk sistem satu fasa yang
homogen pada tingkat molekuler.[10,11]. Campuran dua fase
(kadang-kadang disebut suspensi padat), sebaliknya, terjadi ketika
1. Perkenalan
obat mempunyai kemampuan bercampur yang terbatas dalam
pembawa dan mengalami
Kelarutan bahan aktif farmasi (API) yang buruk dalam air
pemisahan fase[7,9]. Sistem ini terdiri dari dua fase, baik dua fase
merupakan masalah yang berkepanjangan dalam pengembangan
amorf dengan komposisi berbeda, atau dispersi halus partikel obat
farmasi dan menjadi semakin umum di kalangan calon obat baru.[1,2].
kristalin dalam matriks amorf. Untuk penjelasan yang lebih
Oleh karena itu, strategi formulasi lanjutan menjadi menarik untuk
komprehensif tentang berbagai jenis sistem ini, pembaca dianjurkan
meningkatkan laju disolusi dan/atau kelarutan API yang sukar larut.
untuk membaca ulasan klasik Chiou dan Riegelman.[9]serta review
Meskipun ada beberapa pendekatan yang tersedia, termasuk
oleh Vasconcelos dkk[7]. Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat
pembentukan garam[3], pengurangan ukuran partikel[4], pembentukan
minat yang kuat dalam menggunakan dispersi padat amorf untuk
prodrug[5], dan kompleksasi[6], menjadikan obat menjadi amorf adalah
menghasilkan obat yang sukar larut dalam air, dan jenis dispersi padat
pilihan yang menarik[7]. Namun, pendekatan ini dibatasi oleh sejumlah
inilah yang akan menjadi fokus tinjauan ini. Dispersi padat amorf
potensi kelemahan yang parah. Hal ini dapat mencakup stabilitas kimia
biasanya diproduksi secara komersial melalui pengeringan semprot
dan fisik yang buruk serta kesulitan dalam memproses bahan amorf.
larutan organik formulasi, atau dengan ekstrusi lelehan campuran
Dalam upaya untuk mengatasi beberapa masalah ini, khususnya
bubuk. Keadaan akhir yang diinginkan adalah bentuk obat amorf
kecenderungan padatan amorf untuk mengkristal menjadi fase kristal
dengan karakteristik disolusi yang lebih baik dibandingkan dengan
yang lebih stabil secara termodinamika (yaitu bentuk sediaan memiliki
bentuk kristalnya, dan secara fisik stabil selama umur simpan produk.
stabilitas fisik yang buruk), obat amorf biasanya diformulasikan sebagai
Untuk mencapai stabilitas fisik, polimer yang dapat diterima secara
dispersi padat dimana penambahan eksipien digunakan untuk
farmasi biasanya dimasukkan ke dalam formulasi, biasanya pada
meningkatkan sifat formulasi. Dalam banyak hal, campuran
konsentrasi tinggi (sekitar 50% berat atau lebih tinggi). Dengan
multi-komponen yang dihasilkan pada dasarnya jauh lebih kompleks
demikian sebagian besar penelitian yang dilakukan pada dispersi
daripada formulasi yang mengandung API kristalin, dan karakterisasi
padat amorf menggunakan teknik analisis termal bertujuan untuk
tingkat lanjut dari sistem tersebut saat ini merupakan bidang penelitian
mengkarakterisasi sifat amorf dispersi padat, serta perilaku kristalisasi
yang sangat aktif. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menetapkan
API. Oleh karena itu topik-topik ini dibahas dalam ulasan ini.
bagaimana teknik analisis termal dapat diterapkan untuk memberikan
wawasan tentang sifat-sifat bahan amorf, dengan penekanan pada
2. Transisi kaca
dispersi padat amorf.
Untuk memahami bagaimana analisis termal dapat berperan
Dibandingkan dengan padatan dan cairan kristal, padatan amorf
penting dalam membantu karakterisasi dispersi padat amorf,
adalah fase materi terkondensasi yang unik karena kemampuannya
pertama-tama perlu dijelaskan secara singkat istilah dispersi padat dan
untuk menunjukkan perilaku seperti padat dan cair, bergantung pada
dispersi padat amorf. Istilah dispersi padat telah diterapkan pada
suhu sistem. Untuk padatan amorf, kisaran temperatur dimana sifat
berbagai macam formulasi dimana obat didispersikan secara halus
transisi material dari padat (kaca) ke cair (cairan superdingin) atau
dalam eksipien, yang secara historis disebut “pembawa”. Dispersi
sebaliknya disebut transisi kaca (TG). Proses ini sering disebut sebagai
padat kristal adalah sistem di mana obat kristalin didispersikan dalam
“peristiwa” transisi gelas dalam literatur farmasi, dan terminologi ini
pembawa kristal atau semi-kristal [mis. polietilen glikol (PEG), manitol]
digunakan dalam tinjauan ini. Namun, transisi kaca pada dasarnya
membentuk campuran eutektik atau monotektik[8,9]. Berbeda dengan
adalah kisaran temperatur dimana sifat suatu sistem berubah dari cair
dispersi padat kristalin, dispersi padat amorf mengandung pembawa
ke gelas, dan telah didefinisikan sebagai “kisaran temperatur dimana
yang lebih bersifat amorf daripada kristalin, dan dispersi ini selanjutnya
pendekatan kesetimbangan memerlukan waktu terbatas yang diukur
dapat diuraikan menjadi campuran fase tunggal amorf, sistem dua fase
secara eksperimental”[12]. Akibatnya, ciri-ciri transisi kaca sangat
amorf, dan dispersi dua fase kristal-amorf. Dalam campuran satu fasa
 bergantung pada jangka waktu observasi eksperimental, yang pada
gilirannya bergantung pada teknik eksperimen. Banyak teori telah
dikembangkan dalam upaya menjelaskan fisika transisi kaca (volume
bebas[13], entropi konfigurasi[14], lanskap energi potensial[15], teori
398 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
Karena transisi ini terjadi ketika suhu sistem berubah dan sifat
material dapat sangat bervariasi tergantung pada apakah suhu berada
di atas T atau tidak.G(cairan super dingin atau keadaan kenyal) atau di
bawah TG(keadaan seperti kaca), fenomena ini sangat penting untuk
dikarakterisasi baik untuk bahan amorf murni maupun dispersi padat
amorf. Untungnya, teknik termal cocok untuk mengukur wilayah transisi
ini. TGsering digunakan sebagai “tolok ukur” ketika menilai
kemungkinan stabilitas formulasi sebagai fungsi suhu dan/atau kondisi
penyimpanan lain yang dapat mempengaruhi TG, dan telah diketahui
bahwa ketidakstabilan kimia dan fisik obat dan pembawa biasanya
lebih nyata di atas TG dibandingkan di bawah TG. Mengingat
ketidakstabilan fisik, aturan praktis yang sering dikutip adalah bahwa
kristalisasi dapat diabaikan jika sampel disimpan pada suhu 50 °C di
bawah T.G[17]. Namun, seperti aturan praktis lainnya, ada
pengecualian yang dilaporkan[18], maka sistem individual harus
dievaluasi secara menyeluruh. Meskipun diakui secara luas pentingnya
sebagai deskripsi sistem amorf, penting untuk diingat bahwa hubungan
antara stabilitas dan suhu relatif terhadap TGseringkali tidak mudah
diprediksi, khususnya untuk sistem multikomponen.
Ada berbagai macam teknik termal yang dapat digunakan untuk
mengukur TGdispersi padat, dan karena ketersediaannya di banyak
laboratorium industri dan akademik, pemindaian kalori diferensial
(DSC) adalah teknik termal yang paling umum digunakan untuk
mengukur transisi kaca dari sistem dispersi padat amorf.[19,20].
Mengingat penggunaannya yang luas dalam analisis obat-obatan
amorf, penting untuk mempertimbangkan apa yang diukur dalam
eksperimen DSC pada umumnya. Kalorimetri TGbiasanya diukur dari
perubahan bertahap dalam kapasitas panas yang terjadi pada
pemanasan bahan kaca. Nilai awal, titik tengah atau titik akhir transisi
dapat ditentukan dengan menggunakan berbagai prosedur matematika
dan nilai-nilai ini memberikan ukuran luasnya transisi kaca yang
diamati. Namun seperti yang dibahas secara luas oleh Richardson dan
Saville[21], penting untuk menyadari bahwa pengukuran tersebut
menghasilkan T dinamisGnilai. Jadi T yang tampakGnilainya akan
sangat bergantung pada laju pemanasan yang digunakan dan tingkat
anil kaca. Richardson dan Saville mengusulkan metode untuk
menentukan “kesetimbangan” TGnilai-nilai yang tidak bergantung pada
laju pemanasan, dengan mengubah data DSC menjadi kurva entalpi
dan mengekstrapolasi kurva untuk cairan dan kaca (di luar daerah
transisi) ke titik perpotongan. Metode ini memungkinkan pengaruh laju
pendinginan dan anil pada TGagar dapat ditentukan dengan lebih baik.
Namun pendekatan ini tidak umum dilakukan, sehingga dilaporkan
TGNilai-nilai tersebut sangat bergantung tidak hanya pada riwayat
termal sampel (dan keputusan untuk melaporkan nilai awal, titik
tengah, atau titik akhir), namun juga pada kondisi eksperimen, dan
tidak mewakili titik transisi yang terdefinisi dengan baik, melainkan
memberikan indikasi dimana letak daerah transisi untuk sistem
tertentu.
Untuk beberapa sistem, DSC standar bukanlah teknik pengukuran
yang paling ideal; oleh karena itu metode termal alternatif diperlukan
untuk mengukur TG. Misalnya, ciri-ciri daerah transisi kaca untuk
beberapa sistem dispersi padat mungkin diperumit oleh perolehan
entalpi selama pemanasan melalui TG[22]. Untuk sistem ini, DSC
termodulasi adalah teknik kalorimetri alternatif yang dapat digunakan
untuk mengukur suhu transisi gelas dengan lebih mudah. MDSC unik
dibandingkan dengan DSC konvensional karena laju pemanasan
termodulasi ditumpangkan di atas laju pemanasan linier standar,
memungkinkan pemisahan aliran panas total yang diukur dalam DSC
menjadi bagian-bagian yang berfungsi (membalikkan, CP) dan tidak
(tidak membalikkan, relaksasi) merespons perubahan laju pemanasan.
Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Six et al.[23]menggunakan
MDSC untuk menentukan suhu transisi gelas dispersi padat
kopling mode[16], dll.); Namun, karena tinjauan ini difokuskan pada
analisis termal sistem dispersi padat amorf, landasan teori TGhanya
disinggung sekilas.
itraconazole-HPMC serta untuk memperkirakan miscibility pembawa
obat. Karena sensitivitasnya yang lebih tinggi pada TG, analisis
mekanik dinamis (DMA) adalah teknik lain yang dapat digunakan untuk
sistem dispersi padat yang menunjukkan perubahan kecil dalam
kapasitas panas pada suhu transisi gelas. Teknik ini menentukan
respon material terhadap tegangan osilasi sinusoidal dengan
mengukur seberapa baik material tersebut bertahan
menyerap (modulus penyimpanan, Ε′) atau kehilangan (modulus
kehilangan Ε′′) energi. Arus depolarisasi terstimulasi termal (TSDC)
adalah teknik termal dielektrik yang dapat digunakan untuk
menyelesaikan TGperistiwa yang mungkin tidak terlihat dalam
pemindaian DSC konvensional[24]. Teknik ini mengukur relaksasi dipol
berorientasi yang menghasilkan arus depolarisasi dan dapat dikaitkan
dengan perubahan mobilitas molekul pada transisi kaca.
2.1. Termodinamika dan kinetika transisi kaca
Kesetimbangan fase yang umum terjadi (pembekuan, peleburan,
pendidihan) adalah contoh transisi fase orde pertama, dimana
parameter termodinamika (volume, entalpi, entropi,) menunjukkan
diskontinuitas pada titik transisi. Secara matematis, transisi orde
pertama menunjukkan diskontinuitas pada turunan pertama energi
bebas (G) dengan variabel termodinamika (misalnya S, V, H). Untuk
transisi fase orde kedua, variabel termodinamika ekstensif orde
pertama (S, V, dan H) kontinu pada transisi tersebut dan hanya
menunjukkan perubahan kemiringan dengan meningkatnya suhu
(Gambar 1). Karena transisi kaca mempunyai komponen kinetik
(tergantung cara mengukurnya) terhadap divergensi entalpi, entropi,
dan volume, transisi ini sering didefinisikan sebagai transisi fase orde
dua semu.[25]. Selain itu, TGdapat bervariasi tergantung pada jenis
metode pembuatan yang digunakan untuk membuat fase amorf, yang
dapat mempengaruhi sifat (misalnya stabilitas fisik) dispersi selama
rentang waktu yang relevan secara farmasi. Teknik termal yang
digunakan untuk menentukan transisi kaca pada sistem dispersi padat
dilakukan dengan mengukur perubahan kapasitas panas tekanan
konstan, CP, (DSC, MDSC), perubahan koefisien muai panas, α, (TMA,
DMA, dilatometri), atau perubahan kompresibilitas isotermal (κ),
variabel yang menunjukkan diskontinuitas pada turunan kedua energi
bebas. Selain itu, teknik yang mengukur perubahan mobilitas (relaksasi
struktural, viskositas) juga dapat digunakan untuk menentukan TG.
2.2. Faktor struktural yang mempengaruhi TG
Teknik analisis termal telah banyak digunakan untuk mengevaluasi
pengaruh struktur terhadap TG. Sejak TG(s) dispersi padat bergantung
pada komponen individu TGs, penting untuk mempertimbangkan
secara singkat beberapa faktor struktural yang menentukan TG. Untuk
polimer, diketahui bahwa TGmenunjukkan ketergantungan berat
molekul (MW) pada UM yang lebih rendah dan menunjukkan perilaku
asimtotik pada UM yang lebih tinggi.[26]Misalnya, TGpolivinilpirolidon
(PVP) K12 (MW≈2–3000) memiliki
 Gambar 1. Volume, entalpi, dan entropi keadaan amorf dibandingkan dengan kristal,
termasuk daerah cairan dan kaca yang sangat dingin. TMmewakili suhu leleh bahan
kristal pada laju pemanasan yang sangat lambat, TGmewakili suhu transisi gelas, dan
TKmewakili suhu Kauzmann.
telah dilaporkan sekitar 100 °C dibandingkan dengan nilai 170 °C
untuk PVP K90 (MW≈1.250.000)[27]. Untuk molekul kecil, TGtren
dengan titik leleh bagian kristalnya, sehingga senyawa dengan titik
leleh yang lebih tinggi biasanya memiliki T yang lebih
tinggiGnilai-nilai[28]. Tren ini dicontohkan dengan membandingkan
ibuprofen (TM=77 °C) dan griseofulvin (TM=224), dimana ibuprofen
memiliki T. yang jauh lebih rendahG(−45 °C) dibandingkan griseofulvin
(TG=97 °C)[29,30]. Selain itu, obat-obatan berbentuk garam cenderung
memiliki T. yang lebih tinggiGs dibandingkan rekan-rekan mereka yang
berbentuk bebas; misalnya, natrium indometasin dilaporkan
mempunyai efek TGnilai 121 °C dibandingkan dengan 45 °C untuk
bentuk amorf bebas[31,32].
2.3. Transisi kaca dalam sistem multi-komponen
Pembahasan sifat-sifat transisi kaca pada bagian sebelumnya
diberikan dalam konteks sistem satu komponen; namun dalam banyak
sistem farmasi dan semua formulasi dispersi padat, terdapat lebih dari
satu komponen, sehingga meningkatkan kompleksitas sifat sistem.
Mengukur transisi gelas dispersi padat dapat memberikan banyak
informasi mengenai sifat fisik sistem ini, seperti keadaan fisik (amorf
atau tidak) obat/pembawa.[33–35], ketidaksesuaian obat dengan
pembawa[36–38], atau potensi interaksi spesifik melalui ikatan
hidrogen[39–41]. Selain itu, mengetahui suhu transisi gelas dapat
memberikan wawasan berharga mengenai kondisi penyimpanan yang
tepat pasca produksi untuk memastikan stabilitas fisik dispersi padat
tetap terjaga. Saat mengevaluasi T yang diukurGdari sistem
multikomponen, akan berguna untuk membandingkan nilai eksperimen
dengan nilai yang diharapkan untuk sistem campuran idealnya untuk
mendapatkan wawasan tentang keadaan fisik sistem. Pendekatan
untuk memprediksi TGOleh karena itu, banyak campuran akan
dibahas.
2.4. Metode empiris untuk memperkirakan TGdari campuran biner
Sampai saat ini, salah satu pertanyaan utama mengenai sistem
multi komponen adalah apakah sifat-sifat sistem (misalnya TG) dapat
diprediksi secara akurat dari sifat masing-masing komponen. Saat ini
terdapat banyak metode untuk memperkirakan transisi gelas dari
dispersi padat amorf sebagai fungsi komposisi, dengan sebagian besar
menelusuri akar turunannya kembali ke TG prediksi untuk campuran
komponen dengan berat molekul serupa (yaitu campuran polimer).
Pendekatan pertama dibahas, dan hingga saat ini masih merupakan
metode yang paling umum digunakan untuk memperkirakan TGdispersi
padat amorf dikembangkan oleh Gordon dan Taylor[42]menghasilkan
persamaan Gordon – Taylor (GT) yang terkenal:
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 399
Hai
pendekatan, menghasilkan persamaan yang identik dengan
persamaan GT selain dari konstanta K:
K =ΔChal2
ΔChal1ð3Þ
di mana ΔChal1dan ΔChal2adalah perubahan kapasitas panas spesifik
untuk masing-masing komponen pada T masing-masingGS. Karena
kemampuan metode termal seperti DSC untuk mengukur perubahan
kapasitas panas bahan amorf pada TG, metode ini telah sering
digunakan untuk menggambarkan sistem dispersi padat pembawa
obat[44], dimana dalam banyak kasus zat obat bertindak sebagai
pemlastis. Variasi lain dari persamaan Gordon – Taylor telah
dikembangkan untuk menganalisis sistem yang mengandung
komponen dengan kepadatan yang sama (persamaan Fox) atau untuk
menjelaskan peran berbagai faktor seperti interaksi spesifik pada
TGnilai-nilai (Jenkel dan Heusch[45], Mengapa[46], dll.[47–52]); namun
sampai saat ini masih belum ada persamaan tunggal yang dapat
digunakan untuk memprediksi transisi kaca pada semua sistem biner,
baik itu campuran polimer, campuran polimer-pemlastis, atau dispersi
padat obat-polimer.
2.5. Penggunaan persamaan Gordon – Taylor dan persamaan terkait
untuk mengkarakterisasi dispersi padat amorf
Persamaan Gordon–Taylor (GT) dan Couchman–Karasz (CK)
memperkirakan bahwa TGakan meningkat secara proporsional dengan
fraksi berat T yang lebih tinggiGkomponen, jika sistem dicampur. Oleh
karena itu, plot TGsebagai fungsi komposisi yang menunjukkan tren
serupa seperti yang diprediksi oleh persamaan GT atau CK sering
digunakan untuk mendukung bahwa polimer dan obat tercampur
dengan baik.[24,53]Selain itu, deviasi eksperimen TGNilai dispersi
padat dari yang diprediksi oleh persamaan GT dan CK sering
dijelaskan dengan mempertimbangkan sifat interaksi antara dua
komponen.[54,55]. Dalam beberapa kasus, kemungkinan adanya
interaksi telah disimpulkan hanya dengan mempertimbangkan
penyimpangan tersebut, meskipun karena alasan yang dibahas di
bawah, kehati-hatian disarankan saat membuat kesimpulan tersebut.
Beberapa contoh penggunaan persamaan ini untuk mengkarakterisasi
dispersi amorf dijelaskan di bawah. Dari asumsi yang digunakan untuk
menurunkan persamaan GT, sistem dispersi padat dimana TGDapat
diprediksi secara akurat mungkin menunjukkan bahwa kedua
komponen tersebut bercampur secara ideal dalam cairan dan dapat
bercampur sepenuhnya pada tingkat molekuler. Misalnya, penelitian
Fukuoka dkk.[56]menunjukkan bahwa persamaan GT secara akurat
 memprediksi TGuntuk campuran biner fenobarbital dan salisin, dan
menyimpulkan bahwa kedua senyawa ini dicampur secara acak dalam
Di dalam1Tg1 Tg;campur=
+ Kw2Tg2
Di dalam1+ Kw2½ðÞð1Þ
Ada banyak sistem dispersi padat yang
persamaan memberikan prediksi yang cukup
menggunakan GT
dimana w1dan W2adalah fraksi berat masing-masing komponen,
Tg1dan Tg2adalah suhu transisi gelas setiap komponen, dan konstanta
K berhubungan dengan kepadatan sebenarnya setiap komponen (ρ1,
R2) dan perubahan ekspansivitas termal TGmasing-masing komponen
(Δα1Ya2):
K =R1Ya2ðÞ
R2Ya1ðÞð2Þ
Hubungan ini diturunkan untuk memprediksi kopolimer TGs dari
homopolimer TGs dengan berat molekul yang sama dengan
menerapkan teori volume bebas polimer dan dua asumsi penting: (1)
aditif volume ideal kedua komponen pada TGdan (2) tidak ada interaksi
spesifik antara kedua komponen (perilaku pencampuran ideal). Oleh
karena itu, metode ini berlaku untuk campuran biner yang
komponen-komponennya dapat bercampur sepenuhnya pada seluruh
rezim komposisi. Couchman dan Karasz[43]mengembangkan
persamaan (CK) yang menggambarkan perilaku transisi kaca dari
campuran polimer-plasticizer menggunakan termodinamika
400 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
fase kaca tanpa interaksi.
baik tentang TGsebagai fungsi komposisi,
dan tiga contoh ditunjukkan padaGambar
2dimana diprediksi
dan eksperimental TGnilai dibandingkan untuk dispersi felodipine,
indometasin, atau ketokonazol dengan PVP[57,58]. Untuk sistem
ketoconazole-PVP, korelasi TGdengan persamaan GT konsisten
dengan kurangnya interaksi spesifik antara kedua komponen, seperti
yang dijelaskan oleh Van den Mooter et al[59]. Sebaliknya, Marsac
dkk.[44]menunjukkan bahwa persamaan GT dapat memberikan
prediksi T yang akuratGuntuk sistem dispersi padat yang menunjukkan
interaksi spesifik, yaitu dispersi padat nifedipine-PVP dan
felodipine-PVP. Ini mungkin contoh dimana entalpi pencampuran
antara obat dan PVP diseimbangkan dengan entropi pencampuran dua
komponen yang tidak ideal, sehingga menghasilkan perilaku
pencampuran yang ideal. Indometasin-PVP adalah sistem lain yang
diketahui membentuk interaksi spesifik obat-polimer[60]di mana
persamaan GT memberikan prediksi yang masuk akal tentang variasi
TGdengan komposisi, seperti yang ditunjukkan padaGambar 2. Menarik
untuk mempertimbangkan lebih lanjut data yang disajikan diGambar 2.
Dari pengukuran spektroskopi inframerah, indometasin diketahui
membentuk interaksi ikatan hidrogen yang lebih kuat dengan PVP
dibandingkan felodipine[61]

tampak jelas bahwa upaya untuk membuat kesimpulan tentang kekuatan

interaksi dalam dispersi padat hanya berdasarkan penyimpangan dari
Persamaan CK atau GT mungkin menyesatkan. Selain itu, seperti yang akan terjadi
dibahas secara lebih rinci di bagian selanjutnya, kita juga harus berhati-hati
ketika menyimpulkan ketidaksesuaian antara dua komponen hanya berdasarkan
kehadiran satu TGperistiwa.
Bagi banyak sistem dispersi padat, variasi TGsebagai sebuah fungsi
komposisinya menyimpang dari yang diperkirakan oleh GT atau CK
persamaan. Penyimpangan ini, yang bisa positif atau negatif, adalah
menunjukkan perilaku pencampuran yang tidak ideal antara obat dan
polimer dan sering digunakan sebagai indikasi pembawa obat
interaksi[39,64]. Gashi dkk.[65]mengevaluasi keberadaan obat
interaksi polimer dengan membandingkan T yang diukurGs dari berbagai aril
senyawa turunan asam propionat (ibuprofen, ketoprofen, flurbi
profen, naproxen, fenbufen) dalam dispersi padat dengan PVP
diprediksi oleh persamaan GT, dan berdasarkan13C data NMR keadaan padat,
mencoba untuk mengkorelasikan penyimpangan ini dengan kekuatan interaksi
antara obat-obatan dan PVP. Studi lain yang dilakukan oleh Andrews et
Al.[66]mengamati bahwa TGdispersi padat bicalutamide-PVP
yang disiapkan dengan ekstrusi lelehan lebih tinggi dari yang diperkirakan oleh GT
persamaan. Mereka menduga penyimpangan ini disebabkan oleh hal tertentu
interaksi antara bicalutamide-PVP berdasarkan hasil FTIR
dan spektroskopi Raman. Penyimpangan positif dari prediksi TGnilai-nilai
juga telah diamati untuk campuran senyawa ionik dengan PVP
[38,67]. Sebaliknya, penyimpangan negatif juga terjadi pada negara-negara lain
sistem. Shamblin dan rekan kerja[68,69]menyelidiki sukrosa–
sistem polimer dan menemukan penyimpangan negatif yang substansial, khususnya
terutama pada komposisi sukrosa tinggi, untuk campuran sukrosa dan
polimer. Berbeda dengan bila dicampur dengan PVP, felodipine terdispersi
dengan polimer selulosa juga menunjukkan penyimpangan negatif dari
prediksi persamaan GT dan CK[57]. Menariknya, untuk
dispersi felodipine – hidroksilpropil metilselulosa (HPMC), es
secara tidak langsung tidak ada perubahan pada TGdibandingkan dengan felodipine murni
diamati hingga sekitar 50% konsentrasi polimer, meskipun faktanya demikian
baik spektroskopi inframerah dan yang lebih penting, secara substansial
perilaku kristalisasi yang dimodifikasi, menunjukkan bahwa kedua komponen tersebut
tercampur.
Seperti dijelaskan di atas, persamaan GT dan CK bisa sangat berguna dalam

sistem yang menunjukkan penyimpangan. Secara khusus, sering kali merupakan
penyederhanaan yang berlebihan untuk menafsirkan penyimpangan hanya dalam istilah entalpi
persamaan yang dijelaskan di atas diturunkan dengan asumsi pencampuran ideal
Gambar 2. Suhu transisi gelas dispersi padat sebagai fungsi konsentrasi PVP. (a)
Felodipine – PVP K29, (b) Indometasin – PVP K90, (c) Ketocona zole – PVP K29. Garis
padat mewakili TGdiprediksi oleh persamaan Gordon – Taylor (GT). Gambar (a) dan
Gambar (c) telah diadaptasi dari data yang disajikan aslinya dalam Pustaka[57] dan
[58]masing-masing.
dan seperti dijelaskan di atas, ketoconazole tidak berikatan hidrogen
dengan PVP. Namun, untuk ketiga contoh tersebut, persamaan GT
memberikan prediksi yang masuk akal terhadap TGsebagai fungsi
komposisi. Telah diketahui dengan baik bahwa air adalah pengikat
hidrogen yang ada di mana-mana, oleh karena itu, persamaan GT
diperkirakan akan gagal memprediksi TGmenurunkan efek air yang
diserap ke dalam polimer amorf. Namun, untuk sistem PVP-air dimana
ikatan hidrogen antara rantai samping polimer dan air telah
didokumentasikan[62], penyimpangan dari persamaan GT dilaporkan
kecil[63]. Untuk sistem yang terakhir, disarankan bahwa entropi
non-ideal dan/atau entalpi pencampuran yang disebabkan oleh
interaksi spesifik mungkin tidak secara langsung mempengaruhi
volume bebas sistem amorf, mengingat pencampuran ideal yang
tampak, atau sebaliknya keduanya menyeimbangkan satu sama lain. .
Demikianlah
diamati TG[70], menghasilkan penyimpangan yang lebih besar dari
idealitas. Crowley dan Zografi[71]menyelidiki penyerapan air oleh
berbagai dispersi padat dan mencatat bahwa TGsangat tertekan oleh
penyerapan air. Misalnya, dispersi yang mengandung konsentrasi PVP
lebih tinggi menyerap lebih banyak air dan akibatnya TGdikurangi
menjadi lebih besar. Konno dan Taylor[72]menunjukkan persaingan
antara efek anti-plastisisasi polimer pada TG dan efek plastisisasi
kelembapan untuk dispersi padat felodipine dengan PVP, hidroksipropil
metilselulosa asetat suksinat (HPMCAS), atau HPMC. TGnilai diukur
dengan ada dan tidak adanya uap air menggunakan DSC, dan panci
yang tertutup rapat digunakan untuk menjaga kadar air tetap konstan
selama analisis termal. Hasilnya ditunjukkan diGambar 3, dan dapat
dilihat bahwa jika tidak ada kelembapan maka TGmeningkat menuju
TGpolimer murni dengan meningkatnya kandungan polimer. Namun,
dengan adanya kelembapan, TGnilai dispersinya lebih rendah,
khususnya untuk PVP yang mengandung dispersi. Faktanya, pada
konsentrasi PVP yang tinggi, sampel yang disimpan pada RH 75%
sebenarnya memiliki T. yang lebih rendahG daripada obat kering murni
saja. Efek kedua yang kurang diketahui dari penyerapan uap air adalah
potensinya untuk menginduksi pemisahan fase amorf-amorf dari dua
komponen.[36,72–74]. Pemisahan fase amorf-amorf yang disebabkan
oleh kelembaban dapat dilihat dalam sistem dispersi padat yang
dianalisis dengan DSC dari keberadaan dua TGperistiwa, atau
pergeseran TGdispersi ke nilai yang lebih rendah karena pembentukan
fase kaya obat. Adanya kelembapan juga dapat menyulitkan
penentuan TGsecara kalorimetri, karena uap air akan terdesorpsi
selama pemanasan sampel, sehingga menimbulkan endoterm yang
luas[36]. Penerapan MDSC untuk mendekonvolusi peristiwa termal
yang berbeda telah berhasil digunakan untuk menentukan TGdalam
sistem seperti itu[75]. Namun, mengingat ketergantungan yang kuat
dari TGpada kandungan air, penting untuk diketahui bahwa TGPeristiwa
yang dipastikan dengan cara ini akan berada pada kadar air yang tidak
ditentukan, dan oleh karena itu akan bervariasi dengan laju
pemanasan (dan karenanya laju jumlah air yang hilang sebesar
T).Gperistiwa). Untuk menentukan TGnilai pada kadar air yang
menganalisis sistem dispersi padat amorf, namun seperti yang disebutkan
harus berhati-hati dalam menafsirkan hasil ini, terutama dalam
efek yaitu tingkat interaksi dalam dispersi padat relatif terhadap
interaksi dalam komponen murni. Baik GT maupun CK
antara dua komponen, yaitu penambahan volume sempurna,
entalpi pencampuran antara dua komponen adalah nol, dan
entropi pencampuran sama untuk cairan dan gelas. Untuk
sistem yang berinteraksi secara lemah, asumsi-asumsi ini
kemungkinan besar valid secara umum dan TGakan diprediksi dengan
baik. Namun, untuk sistem di mana ada kemungkinan asosiasi mandiri
pada salah satu atau kedua komponen murni serta interaksi spesifik
antara dua komponen, entalpi pencampuran atau entropi (atau
keduanya) bisa menjadi tidak ideal, sehingga menyebabkan
penyimpangan. yang sulit untuk ditafsirkan. Untuk diskusi tambahan
mengenai masalah ini, pembaca dapat merujuk pada artikel oleh
Painter et. Al[52]. Selain itu, perbedaan ukuran antara kedua
komponen secara teoritis dapat mengakibatkan penambahan volume
yang tidak sempurna pada TG, seperti yang dibahas oleh Hancock dan
Zografi[63], melanggar asumsi yang melekat pada persamaan GT.
2.6. Faktor tambahan yang mempengaruhi TG
Faktor lain, selain sifat komponen, dapat mempengaruhi suhu
transisi gelas yang diukur pada sistem dispersi padat. Kehadiran uap
air dapat memberikan efek dramatis pada transisi kaca yang diukur
dengan bertindak sebagai bahan pelunak (plasticizer) dan
menekannya
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 401
ditentukan, diperlukan panci yang tertutup rapat, misalnya. seperti
yang dijelaskan oleh Lu dan Zografi[76].
Kristalisasi obat juga akan mempengaruhi T yang diukurGnilai
karena komposisi fase amorf yang tersisa akan menjadi terkonsentrasi
terhadap komponen pembawa. Vasanthavada dkk.[74]menunjukkan
pergeseran T yang diukur secara kalorimetriGke nilai yang lebih tinggi
setelah kristalisasi obat yang disebabkan oleh kelembaban. Degradasi
baik selama analisis termal atau sebelum pengukuran
180
160
140
120
juga berpotensi mempengaruhi nilai TG. Meskipun polimer yang
disetujui secara farmasi sering kali menunjukkan TGs sehubungan
dengan molekul obat, suhu pemrosesan yang ditemui selama ekstrusi
lelehan mungkin melebihi TGpolimer, dimana terjadi perubahan fisika
dan kimia seperti dekarboksilasi[77], oksidasi[78], atau ikatan
silang[79]adalah hal yang umum. Peristiwa degradasi lainnya juga
dapat mempengaruhi TG; misalnya Taylor dan Zografi[80]melaporkan
bahwa degradasi maltodekstrin terjadi selama pemanasan di luar TG,
mempengaruhi reproduksibilitas TGnilai yang diperoleh setelah siklus
pemanasan dan pendinginan berulang.
Lebih lanjut, sensitivitas transisi kaca terhadap skala waktu
pengukuran berarti bahwa TGdapat bervariasi tergantung pada jenis
teknik eksperimen yang digunakan serta prosedur eksperimen
(misalnya laju pendinginan/pemanasan). Misalnya, Shamblin
dkk.[81]mengukur T yang lebih tinggiGuntuk sukrosa (78 °C)
menggunakan DSC dibandingkan dengan TGdari pengukuran
kalorimetri adiabatik (50 °C)[82]. Juga, Abiad dkk.[83]menunjukkan
bahwa TGfelodipine amorf yang diukur dengan DSC (45 °C) lebih
rendah dibandingkan yang diukur menggunakan DMA (50 °C) pada
 laju pemanasan 5 °C/menit. Selain itu, metode penyiapan sampel
(penguapan pelarut, pendinginan lelehan, dll.) dapat mempengaruhi T
yang diukurG. Surana dkk.[84]mengevaluasi efek dari kondisi
pemrosesan yang berbeda pada stabilitas fisik trehalosa amorf, dan
menemukan bahwa TGKadar trehalosa yang diukur menggunakan
DSC bervariasi antar teknik preparasi (melt quench, spray-dried,
freeze-dried).
2.7. Korelasi stabilitas dispersi padat dan TG
Suhu transisi gelas sering digunakan untuk membuat penilaian
tentang kemungkinan stabilitas fisik sistem amorf. Namun sulit untuk
memprediksi hubungan antara TGdan stabilitas dispersi padat
mengingat untuk padatan amorf murni TGtelah terbukti menjadi
murni perlu dipertimbangkan ketika mengevaluasi stabilitas fisik sistem
dispersi padat pembawa obat, dan hal ini akan dibahas lebih rinci pada
bagian selanjutnya. Telah terbukti bahwa mobilitas molekul dapat
menjadi faktor penting dalam stabilitas fisik dispersi padat[86], dan
mobilitas menunjukkan ketergantungan suhu yang kuat. Jadi dengan
meningkatkan TGDari sistem dispersi padat relatif terhadap suhu
penyimpanan, kita dapat memperkirakan adanya penurunan mobilitas
dan peningkatan stabilitas fisik pada suhu penyimpanan. Kakumanu
dan Bansal[87]menyelidiki stabilitas dispersi padat celcoxib-PVP
menggunakan DSC, dan mengamati peningkatan TGdispersi padat
relatif terhadap celecoxib murni. Dengan menggunakan FTIR, mereka
tidak menunjukkan interaksi spesifik yang terdeteksi antara celecoxib
dan PVP, dan karenanya menyimpulkan adanya peningkatan stabilitas
fisik dari celecoxib.
)

prediktor stabilitas fisik yang agak tidak dapat diandalkan. Misalnya, C

Fukuoka dkk.[85]mengamati bahwa indometasin lebih stabil dalam

HAI

keadaan amorf dibandingkan dengan fenobarbital, meskipun kedua dispersi padat disebabkan oleh efek anti-plastisisasi dari PVP.
senyawa tersebut memiliki T yang sama.G. Tren yang sama diamati 100
oleh Marsac dkk.[44]untuk nifedipine dan felodipine, dimana felodipine
lebih stabil dalam keadaan amorf dibandingkan nifedipine. Oleh karena Namun Khougas dan Clas[38]mengamati peningkatan fisik
itu, kecenderungan kristalisasi yang melekat pada padatan amorf 80
G

T
stabilitas dispersi padat MK-0591 dengan PVP untuk meningkatkan stabilitas fisik. Korelasi
dan polivinil pirolidon vinil asetat (PVP/VA), yang buruk antara TGdan laju nukleasi dicatat
60
meskipun TGs dispersinya lebih rendah dalam studi dispersi felodipine dan berbagai
40 dibandingkan obat murni. Mereka polimer, baik dengan ada maupun tidak
mengusulkan peningkatan stabilitas fisik adanya uap air.[57,72]. Lebih lanjut, Miyazaki
20
disebabkan oleh interaksi spesifik antara obat dkk.[88]mengamati itu
0 dan polimer, yang menunjukkan bahwa
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100berat% polimer peningkatan TGbukan merupakan prasyarat
Gambar 3.TGnilai untuk dispersi padat felodipine kering dan dispersi padat felodipine asetaminofen dibandingkan PVP dalam dispersi meskipun kedua
yang disimpan pada 75% RH sebagai fungsi dari kandungan polimer. Simbol terbuka sistem memiliki T yang serupaGS. Ada juga beberapa penelitian yang
untuk sampel yang disimpan pada RH 0%, simbol tertutup untuk sampel yang disimpan
pada RH 75%. PVP K29/32 (Δ), HPMCAS (○), dan HPMC (□). Bilah kesalahan mewakili tidak menunjukkan korelasi nyata antara stabilitas kimia dan TGdari
deviasi standar, n=3. Gambar telah diadaptasi dari data yang disajikan aslinya di Ref[72]. sistem.
asam poliakrilat (PAA) lebih mampu mengurangi laju kristalisasi
402 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
sedangkan VTF (Persamaan.5), model AG, dan WLF menggambarkan
Yoshioka dkk.[89]membandingkan tingkat degradasi insulin yang ketergantungan suhu pada relaksasi struktural (atau viskositas) di atas
diliofilisasi dengan dekstran atau trehalosa dengan adanya TG:
kelembapan. Sistem lyophilized insulin-dekstran menunjukkan waktu
yang lebih singkat
waktu terjadinya degradasi insulin sebesar 10% memiliki T. yang jauh lebih tinggiG(107 °C)
t = t0pengalamanDT0 T−T0
(t90) dibandingkan dengan insulin trehalosa pada dibandingkan insulin-trehalosa (44 °C) pada
T. yang diberikanG/T, meskipun insulin-dekstran 12% RH. Li dkk. ð5Þ
amorf menunjukkan perilaku seperti padat di bawah TG, terdapat
volume bebas yang cukup sehingga gerakan molekul yang
[90]menyelidiki laju degradasi quinapril yang diliofilisasi dengan rasio
menyebabkan penataan ulang molekul dapat terjadi.[91]Seiring waktu,
molar β-siklodekstran yang bervariasi, dan mengamati penurunan laju
penataan ulang molekul ini dapat bermanifestasi sebagai relaksasi
degradasi dengan meningkatnya kandungan β-siklodekstran,
kaca amorf ke tingkat energi bebas yang lebih rendah atau
meskipun terjadi penurunan TG. pembentukan inti yang stabil, yang menyebabkan devitrifikasi kaca ke
keadaan kristal yang lebih stabil. Ada banyak laporan yang
3. Mobilitas molekul
menggambarkan kristalisasi bahan amorf setelah penyimpanan pada
suhu di bawah TG[93–95], dan nukleasi telah dilaporkan pada suhu
Karena keunggulan penghantaran obat dari dispersi padat amorf
(peningkatan laju disolusi, kelarutan nyata yang lebih tinggi) dihasilkan serendah 55 °C di bawah TG [18]. Akibatnya terdapat minat yang kuat
dari sifat amorf dari API, mencegah de-vitrifikasi API menjadi bagian untuk dapat memprediksi stabilitas fisik dengan memahami dan
kristalinnya selama masa pakai produk sangatlah penting. Kristalisasi mengukur mobilitas molekul; namun, seperti yang akan dibahas, hal ini
adalah proses yang melibatkan dua langkah terpisah namun saling merupakan upaya yang sangat menantang. Hal ini sebagian
bergantung: nukleasi diikuti oleh pertumbuhan kristal. Penting untuk disebabkan oleh ketergantungan yang kuat dari mobilitas molekul pada
dicatat bahwa kedua langkah ini memerlukan difusi atau penataan suhu, seperti yang dibahas lebih rinci di bawah.
ulang molekul untuk membentuk agregat molekul yang mengarah ke
inti stabil atau untuk menempel pada permukaan kristal yang sedang 3.1. Ketergantungan suhu pada proses relaksasi dan viskositas
tumbuh, sehingga merupakan salah satu atribut utama yang mengatur
stabilitas fisik kaca amorf atau kaca amorf. cairan superdingin adalah Ketika suhu cairan yang kurang dingin mendekati transisi gelas
mobilitas molekul.[17,91]Demikian pula, reaktivitas kimia juga (TG), viskositas meningkat, volume bebas dalam sistem berkurang,
bergantung pada tingkat mobilitas molekul tertentu.[92]Selain dan waktu bagi molekul untuk berdifusi pada jarak antar-partikel atau
kelebihan sifat termodinamika yang dijelaskan sebelumnya, keadaan waktu relaksasi struktural meningkat. Relaksasi struktural dan
viskositas suatu material menunjukkan ketergantungan suhu yang
amorf juga memiliki kelebihan volume atau “volume bebas” dalam
kaitannya dengan keadaan kristal kesetimbangan, dan meskipun kaca kuat, dengan waktu relaksasi sekitar 100 detik pada TG dibandingkan
dengan jam dan hari pada suhu di bawah TG, sedangkan viskositas meningkatkan TGcampuran relatif terhadap obat murni dan penurunan
dapat bervariasi dari N1012Pa·s di bawah TGsampai 10−4Pa·s pada mobilitas. Sebaliknya, air bertindak sebagai bahan pemlastis
suhu leleh[96]. (plasticizer) yang kuat karena kandungan T. yang dilaporkan sangat
Model sering digunakan bersama dengan data eksperimen yang rendahG(nilai yang dilaporkan berkisar antara 136 hingga 165
dikumpulkan dengan metode termal untuk menggambarkan K)[102.103].
ketergantungan suhu pada waktu relaksasi struktural, oleh karena itu Selain relaksasi α kooperatif, sistem amorf menunjukkan reorientasi
gambaran singkat tentang model tersebut diberikan. Model paling intra-molekul yang disebut sebagai relaksasi beta (β), juga biasa
umum untuk menggambarkan relaksasi struktural adalah Adam – digambarkan sebagai relaksasi sekunder atau “mobilitas
Gibbs – Vogel[97](AGV), Vogel– Tammann–Fulcher[98](VTF), Adam – lokal”.[35]Relaksasi sekunder ini, yang sering kali digabungkan dengan
Gibbs[99](AG), dan Williams Landell Ferry[100](WLF) persamaan. relaksasi α, dapat disebabkan oleh rotasi ikatan kimia atau bahkan
Persamaan AGV menghubungkan waktu relaksasi struktural bahan pergerakan seluruh molekul, yang diamati oleh Johari dan Goldstein
kaca di bawah TG: untuk molekul yang sepenuhnya kaku dan dikenal sebagai relaksasi
dimana τ adalah waktu relaksasi molekul rata-rata, τ0adalah konstanta Johari– Goldstein (JG).[104–106]Berbeda dengan proses relaksasi α,
waktu relaksasi untuk material yang tidak dibatasi, D adalah parameter relaksasi β terjadi dalam skala waktu yang jauh lebih cepat, dan
kekuatan, TFadalah suhu fiktif, dan T0adalah mobilitas nol atau bersifat non kooperatif.[107], dan patuhi kinetika Arrhenius di bawah
Kauzmann[101]suhu. Persamaan ini dengan jelas menunjukkan TG
ketergantungan yang kuat dari waktu relaksasi terhadap suhu.
Mobilitas molekuler yang bertanggung jawab atas transisi kaca
disebut “mobilitas global” dan gerakan molekuler ini disebut sebagai
relaksasi alfa (α).[35]Proses relaksasi α ini disebabkan oleh rotasi dan
translasi molekul dan dapat bervariasi dalam beberapa lipat tergantung
pada apakah suhu sistem berada di atas atau di bawah T.G. Karena
relaksasi α terjadi pada wilayah suhu di mana sampel bertransformasi
dari sistem mobilitas rendah (tepat di bawah TG) ke sistem mobilitas
yang jauh lebih tinggi (di atas TG), mobilitas global dianggap sebagai
faktor penentu utama kecenderungan kristalisasi. Namun, seperti yang
ditunjukkan oleh Vyazovkin dan Dranca[95], mobilitas yang terkait
dengan relaksasi α menurun dengan cepat seiring dengan penurunan
suhu di bawah TG, namun ketidakstabilan fisik masih terlihat, oleh
karena itu cara relaksasi lainnya juga perlu dipertimbangkan. Untuk
sistem dispersi padat, mobilitas global dapat bervariasi secara
signifikan tergantung pada apakah komponen aditif bertindak sebagai
bahan pemlastis (meningkatkan mobilitas) atau anti-pemlastis
(mengurangi mobilitas), yang pada gilirannya dapat mempunyai efek
besar pada stabilitas fisiokimia dispersi. Karena T mereka yang lebih
tinggiGDibandingkan dengan senyawa obat, polimer umumnya
bertindak sebagai anti-plasticizer dalam dispersi padat dengan
0
t= anDT0
1
t0pengalam
A Pustaka[167]).
@ ð4Þ Gambar 4. Skema ketergantungan suhu
T 1−T0 TF relaksasi α- dan β (dimodifikasi dari
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 403
lokal dalam sistem farmasi, ulasan terbaru oleh Bhattacharya dan
(Gambar 4). Relaksasi β dianggap memainkan peran kunci dalam Suryanarayanan[35]harus dikonsultasikan. Kompleksitas baik dalam
menentukan laju nukleasi atau bahkan kristalisasi bahan amorf pada struktur maupun dinamika sistem kaca menghasilkan proses relaksasi
suhu jauh di bawah T.G, di mana relaksasi α dianggap dapat non-eksponensial. Fenomena relaksasi non-eksponensial ini dapat
diabaikan.[94,95]Vyazovkin dan Dranca[18]indometasin amorf dimodelkan dengan menggunakan metode
berumur −10 °C (55 °C di bawah suhu TG) untuk jangka waktu yang Kohlrausch–Williams–Watts.[113](KWW) atau persamaan
lama, dan setelah 149 hari tercatat puncak leleh kecil yang sesuai eksponensial terentang:
dengan polimorf alfa. Mereka berpendapat bahwa pengamatan ini
B
memberikan bukti bahwa nukleasi terjadi di wilayah suhu di mana keunggulan teknik ini dibandingkan teknik lain selain kemudahan
relaksasi β terjadi tetapi relaksasi α terlalu lambat untuk diukur. penggunaan dan keakraban dengan spektrum luas ilmuwan farmasi.
Yoshioka dkk.[108]menyelidiki peran relaksasi β pada laju degradasi Jika relevan, contoh pengukuran mobilitas molekul dengan
insulin yang diliofilisasi dengan trehalosa, dan menemukan bahwa menggunakan teknik alternatif, beberapa di antaranya mulai digunakan
relaksasi β daripada mobilitas matriks (terkait dengan TG) memainkan secara luas juga dijelaskan.
peran yang lebih penting dalam stabilitas kimia insulin dalam keadaan
seperti kaca. Karena kepadatan lokal atau volume bebas yang 3.3. Metode untuk mengukur relaksasi struktural dan interpretasi hasil
bervariasi dari cairan yang didinginkan di dekat TG, daerah molekul
yang terlokalisasi dalam bahan amorf murni dapat berelaksasi lebih Kemajuan signifikan dalam memahami faktor-faktor yang
cepat atau lebih lambat dibandingkan daerah lain, sehingga berkontribusi terhadap stabilitas sistem amorf telah dicapai dalam 20
menghasilkan distribusi waktu relaksasi α dan β yang tahun terakhir; namun, prediksi stabilitas fisikokimia yang dapat
heterogen.[109–111]Selain itu, asosiasi diri melalui ikatan hidrogen diandalkan dari sifat-sifat yang diukur secara eksperimental masih
juga dapat menghasilkan relaksasi sekunder ganda.[112]Oleh karena merupakan tantangan besar. Bagian dari tantangan ini terletak pada
itu, proses relaksasi pada kacamata komponen murni sangatlah penentuan akurat relaksasi relevan suatu material (yaitu proses
kompleks. Untuk pembahasan lebih rinci tentang mobilitas molekul relaksasi yang dipadukan dengan perubahan fisika dan kimia). Hal ini
 mungkin sulit dilakukan karena proses relaksasi pada dasarnya
bersifat kompleks dan saling bergantung pada banyak faktor, termasuk Sifat yang paling umum diukur sebagai indikator mobilitas molekul
keberadaan kelembapan, interaksi spesifik antar komponen, dan adalah viskositas, waktu relaksasi struktural, dan waktu relaksasi
riwayat termal (yaitu persiapan sampel).[122.123]Pengaruh persiapan dielektrik dan, karena ketergantungannya yang kuat pada suhu,
sampel terhadap mobilitas molekul disorot oleh Liu et al.[115], di mana metode termal diperlukan untuk mengukur sifat-sifat ini. Viskositas
waktu relaksasi yang lebih singkat diamati (menggunakan suatu bahan sebagai fungsi suhu dapat diukur dengan menggunakan
mikrokalorimetri isotermal) untuk sukrosa amorf dan trehalosa yang rheometri standar[117], analisis mekanik dinamis (DMA)[118], atau
dibuat dengan pengeringan beku dibandingkan dengan sampel yang analisis termomekanis (TMA)[96], sementara banyak teknik seperti
dibuat dengan pendinginan pendinginan. Selain itu, karena variasi spektroskopi dielektrik (DS)[119], keadaan padat (SS)-
besar dalam mobilitas molekul sebagai fungsi suhu, sangat sulit untuk proses relaksasi yang diukur dan kehati-hatian harus digunakan ketika
mengukur relaksasi pada seluruh rezim suhu dengan menggunakan mencoba membandingkan data relaksasi dari teknik eksperimental
satu teknik, akibatnya diperlukan beberapa teknik. Penting untuk yang berbeda.
dicatat bahwa ini beragam
3.3.1. Teknik kalorimetri untuk mengukur relaksasi struktural Sebuah
φð Þt = exp −t tKWW tinjauan literatur mengungkapkan bahwa di antara teknik yang
teknik eksperimental pada dasarnya mengukur molekul ð6Þ yang
digunakan untuk mengukur mobilitas molekul sistem farmasi di bawah
berbeda
TG (misalnya IMC[115], TSDC[124], DS[125], NMR[120]), DSC,
pergerakan yang terjadi dalam sistem dalam rentang waktu yang
(termasuk MDSC) adalah metode yang paling sering
berbeda, oleh karena itu pengukuran mobilitas molekul harus digunakan[17,87,114,126–128]karena penerapannya pada sampel
dipertimbangkan dalam konteksnya bubuk, persiapan sampel minimal, dan interpretasi data yang relatif
dimana φ(t) adalah tingkat relaksasi pada waktu t, τKWWadalah mudah. Di sini, mobilitas molekul diperkirakan secara tidak langsung
konstanta waktu relaksasi rata-rata, dan β adalah parameter yang dengan mengukur perolehan entalpi bahan amorf setelah penyimpanan
bervariasi antara 0 dan 1 yang menjelaskan derajat non-eksponensial (anil) pada suhu tertentu di bawah T.Guntuk jangka waktu yang
dalam dinamika relaksasi. Persamaan KWW telah digunakan untuk berbeda-beda. Teknik ini melibatkan pendinginan kaca anil ke suhu
memodelkan relaksasi dalam sistem amorf farmasi yang lebih rendah untuk menghentikan relaksasi lebih lanjut dan
murni[17,81,114–116]; Namun, seperti yang akan dijelaskan nanti, kemudian memanaskan kembali kaca melalui transisi kaca untuk
terdapat beberapa keterbatasan praktis dalam kegunaan model ini mengukur entalpi yang “dipulihkan” pada TG, yang merupakan
untuk menggambarkan proses relaksasi dalam sistem murni, apalagi perkiraan yang mendekati hilangnya entalpi selama penuaan
dispersi padat. Untuk sistem dispersi padat, dimana beberapa kaca[129]. Penggunaan metode ini untuk mengukur relaksasi
komponen masing-masing dapat menunjukkan distribusi waktu mengasumsikan hilangnya entalpi minimal selama pendinginan kaca
relaksasi α dan β dan penggandengan antar molekul dapat terjadi tua serta selama proses pemanasan ulang. Waktu relaksasi rata-rata
melalui ikatan hidrogen, kita dapat melihat bahwa kompleksitas proses (τKWW) dan β kemudian dapat ditentukan dengan mencocokkan data
relaksasi secara keseluruhan bisa sangat besar dan interpretasi data yang dikumpulkan ke persamaan Kohlrausch– Williams–Watts (KWW):
yang dikumpulkan karena sistem ini bisa jadi sulit.
B

3.2. Ikhtisar teknik yang digunakan untuk mengukur mobilitas molekul φðÞt = 1−ΔHsantai
NMR[120], arus depolarisasi terstimulasi termal telah digunakan untuk mengukur waktu relaksasi ð7Þ
(TSDC)[24], atau teknik kalorimetri (DSC[17],
ΔH∞= pengalaman −t tKWW
MDSC[121], mikrokalorimetri isotermal[115])
di mana ΔHsantaiadalah entalpi yang diperoleh kembali setelah anil
isotermal dan ΔH∞adalah total entalpi yang tersedia untuk relaksasi
(baik langsung maupun tidak langsung) baik di atas maupun di bawah
pada suhu anil[130]. Metode eksperimental ini telah digunakan untuk
TG. Meskipun teknik-teknik yang disebutkan di atas umumnya menyelidiki peran mobilitas molekul pada laju kristalisasi dari dispersi
digunakan dalam penelitian ilmu material, dalam bidang farmasi, padat amorf dengan keberhasilan yang terbatas. Shamblin dan
pengukuran mobilitas molekul paling sering dilakukan menggunakan Zografi[129]membandingkan relaksasi entalpi sukrosa amorf dan
DSC, sehingga sebagian besar contoh dispersi padat yang dibahas di campuran sukrosa-aditif terliofilisasi di bawah TGmenggunakan DSC.
bawah melibatkan perkiraan mobilitas molekul berdasarkan teknik ini. Telah diamati bahwa dibandingkan dengan sukrosa amorf murni,
Seperti yang akan dibahas secara lebih rinci, penggunaan DSC secara luasnya
ekstensif untuk pengukuran mobilitas molekul tidak selalu
mencerminkan hal tertentu
404 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421

dan tingkat relaksasi entalpi campuran sukrosa-aditif terliofilisasi lebih
rendah menunjukkan bahwa mobilitas molekul sukrosa berkurang
dengan adanya aditif. Mereka berhipotesis bahwa penurunan mobilitas
ini disebabkan oleh penggabungan gerakan molekul sukrosa dengan
aditif melalui interaksi spesifik. Namun penulis tidak dapat secara
akurat memodelkan relaksasi campuran sukrosa menggunakan
persamaan KWW. Sebaliknya, perilaku relaksasi komponen murni
menghasilkan wajar (τKWW) dan nilai β, menunjukkan bahwa terdapat
perbedaan yang signifikan dalam distribusi waktu relaksasi dalam
campuran dibandingkan dengan komponen murni. Kakumanu dan
Bansal[87]membandingkan relaksasi struktural celecoxib amorf
dengan dispersi padat celecoxib dan berbagai polimer (PVP, HPMC,
trehalose), dan juga menemukan bahwa dispersi padat tidak dapat
secara akurat sesuai dengan persamaan KWW menggunakan metode
B
berdasarkan pengamatan bahwa kesalahan eksperimental (mis.
kecocokan non-linier. Aso dkk.[86]menyelidiki hubungan antara
perubahan waktu relaksasi struktural nifedipine amorf dan fenobarbital
dengan ada dan tidak adanya PVP dan laju kristalisasi menggunakan
DSC. Para peneliti menemukan bahwa kehadiran PVP menurunkan
mobilitas molekul nifedipin amorf dan fenobarbital sebagaimana
tercermin dalam peningkatan waktu relaksasi yang diamati, dan juga
menemukan penurunan laju kristalisasi dengan adanya polimer.
Namun, peningkatan waktu relaksasi dengan adanya polimer jauh
lebih rendah dibandingkan penurunan laju kristalisasi, dan penulis
menyimpulkan bahwa penurunan mobilitas molekul hanya dapat
menjelaskan sebagian penurunan laju kristalisasi yang diamati dari
polimer. dispersi padat. Matsumoto dan Zografi[27]menyelidiki peran
mobilitas molekul dan interaksi spesifik dalam menghambat kristalisasi
indometasin dalam dispersi padat dengan PVP berbagai MW. Pada 5%
b/b PVP, kristalisasi indometasin dihambat selama 20 minggu pada
suhu 30 °C, dan meskipun waktu relaksasi untuk dispersi padat lebih
lama dibandingkan obat murni saja, penulis berpendapat bahwa
perbedaan ini tidak cukup signifikan untuk memperhitungkan untuk
peningkatan stabilitas yang dramatis. Disimpulkan bahwa kemampuan
PVP untuk membentuk ikatan hidrogen dengan indometasin dan
mencegah asosiasi mandiri dimer indometasin memainkan peran
terbesar dalam menghambat kristalisasi indometasin. Studi-studi ini
menyoroti kesulitan dalam menghubungkan waktu relaksasi struktural
dengan stabilitas fisik. Di bawah ini diberikan beberapa alasan
mengapa korelasi ini mungkin sulit dicapai.
Terdapat beberapa kelemahan praktis dan teoritis dalam
menggunakan persamaan KWW untuk memperkirakan relaksasi pada
suhu jauh di bawah TGserta ketika membandingkan stabilitas relatif
sistem yang perlu dipertimbangkan. Salah satu asumsi utamanya
adalah waktu relaksasi rata-rata (τKWW) konstan selama proses
relaksasi; namun kenyataannya (τKWW) mungkin tidak konstan dan
terbukti meningkat seiring berlangsungnya relaksasi.[131]Variabilitas ini
dalam τKWWdiamati oleh Mao dkk.[132]untuk tiga pembentuk gelas
farmasi (sorbitol, sukrosa, indometasin), di mana perubahan hingga 4
kali lipat diamati seiring dengan variasi waktu anil. Seringkali efek
stabilisasi relatif polimer dinilai dengan membandingkan τ-nyaKWW
nilai-nilai[27], karenanya karena ketergantungan waktu relaksasi pada
anil, membandingkan τKWWnilai-nilai tersebut dapat memberikan
kesimpulan yang salah mengenai stabilitas relatif sistem dispersi
padat. Kedua, sejak menghitung τKWWmembutuhkan penentuan
non-eksponensial dari proses relaksasi (β), perbandingan langsung
dua τKWWnilai tidak dapat diandalkan kecuali kedua nilai memiliki nilai β
yang serupa (perbedaanb0,1).[133]Untuk sistem dispersi padat dimana
obat dapat berasosiasi sendiri atau mungkin secara spesifik
berinteraksi dengan polimer melalui ikatan hidrogen, kemungkinan dua
sistem menunjukkan nilai β yang serupa adalah kecil. Proses relaksasi
kompleks yang terdapat dalam dispersi padat menyebabkan
penyimpangan yang parah ketika mencoba menyesuaikan data
relaksasi dengan persamaan KWW; karenanya, kesimpulan stabilitas
relatif antara sistem dispersi padat yang berbeda berdasarkan
τKWWnilainya terbatas, sebuah kesimpulan yang tampaknya didukung
oleh studi eksperimental yang dijelaskan di atas. Liu
dkk.[115]menyarankan menggunakan “membentang
skala waktu”, jilidKWW
annealing) menyebabkan nilai “rendah” untuk β secara bersamaan
menyebabkan nilai “tinggi” untuk τKWW. Penelitian tambahan kemudian
menunjukkan bahwa parameter ini mungkin merupakan parameter
yang lebih kuat untuk karakterisasi relaksasi struktural[131.134].
Namun, penelitian terbatas telah meneliti kegunaannya sebagai
prediktor kristalisasi dari dispersi padat amorf. Terakhir, menggunakan
persamaan KWW untuk memperkirakan τKWW memerlukan pengukuran
dari sistem yang menunjukkan tingkat relaksasi yang besar (≈80% dari
ΔH∞), dan pada suhu jauh di bawah TGpengukuran ini bisa sangat
lama (berbulan-bulan atau bertahun-tahun).[114]Oleh karena itu studi
ini menyoroti tantangan yang melekat dalam penggunaan eksperimen
pemulihan entalpi untuk memahami dan memprediksi stabilitas fisik
sistem dispersi padat.
Mikrokalorimetri isotermal (IMC) merupakan teknik kalorimetri
alternatif yang dapat mengukur perubahan aliran panas dengan jauh
lebih tinggi (~ faktor 104) sensitivitas dibandingkan DSC atau MDSC
di mana gerakan molekul komponen individu yang terkait dengan
fungsi kimia tertentu dapat dibedakan. Aso dkk.[120]mengukur laju
kristalisasi tiga pembentuk gelas farmasi (nifedipine, fenobarbital,
flopropione) pada suhu di bawah dan di atas TG, dan membandingkan
nilai-nilai ini dengan relaksasi entalpi dan waktu relaksasi spin-lattice
yang diukur menggunakan1H-NMR. Waktu relaksasi spin-lattice untuk
nifedipine lebih tinggi dibandingkan fenobarbital atau flopropione pada
suhu di bawah TG, menunjukkan mobilitas yang lebih tinggi untuk
nifedipine dan berkorelasi dengan tingkat kristalisasi nifedipine yang
diamati lebih tinggi. Forster dkk.[145]menggunakan spektroskopi NMR
proton solid state (SS) untuk membandingkan mobilitas sebagai fungsi
konvensional.[94]Teknik ini berguna untuk mengukur secara langsung
kehilangan entalpi pada anil di bawah TG, atau dapat digunakan untuk
mendeteksi kristalisasi fase amorf dengan kinetika kristalisasi lambat
untuk memungkinkan penentuan stabilitas dispersi padat yang lebih
akurat[115.134.135]Kawakami dan Ida[136]mengamati secara
langsung relaksasi entalpi formulasi berbasis maltosa menggunakan
IMC dan membandingkan hasil ini dengan hasil yang diperoleh dengan
pemulihan entalpi menggunakan DSC. Para penulis mengamati bahwa
parameter relaksasi dari data IMC memungkinkan estimasi dampak
anil pada pemulihan entalpi yang diukur menggunakan DSC.
3.3.2. Spektroskopi dielektrik dan arus depolarisasi yang distimulasi
secara termal
Teknik dielektrik (DS, TSDC) baru-baru ini mengalami peningkatan
penggunaan sebagai teknik eksperimental untuk menyelidiki proses
relaksasi dalam sistem farmasi amorf.[116]. Kemampuan DS untuk
mencakup rentang frekuensi yang luas (μHz–GHz) berpotensi
memungkinkan teknik ini digunakan untuk mengukur pergerakan
molekul baik di atas maupun di bawah T.G.[137.138]Frekuensi setara
rendah dan daya penyelesaian tinggi TSDC memungkinkan
penyelidikan gerakan molekul frekuensi rendah serta pemisahan
proses relaksasi yang kompleks dan tumpang tindih dalam keadaan
seperti kaca yang dapat terjadi dalam sistem multi-komponen dan tidak
dapat diselesaikan menggunakan teknik kalorimetri[24.139]. Selain itu,
DS dan TSDC memiliki keunikan karena proses relaksasi karena
fungsi suhu dan frekuensi dapat diukur secara langsung, sehingga
memungkinkan deskripsi yang lebih akurat tentang sistem kompleks di
mana relaksasi sering kali tumpang tindih secara signifikan. Correia
dkk.[124]menggunakan TSDC untuk mengeksplorasi perilaku relaksasi
indometasin amorf di bawah TG, dan menunjukkan adanya dua proses
relaksasi, satu berhubungan dengan transisi gelas senyawa (proses α)
dan yang lainnya ke sub-TGproses (β atau proses sekunder). Bhugra
dkk.[140]mengukur waktu relaksasi berbagai senyawa farmasi amorf di
bawah TGmenggunakan TSDC dan membandingkan hasilnya dengan
teknik relaksasi lainnya (DS, MDSC, mikrokalorimetri isotermal). Waktu
relaksasi senyawa farmasi yang diukur menggunakan TSDC
berkorelasi dengan waktu relaksasi yang diukur di atas
TGmenggunakan DS. Selain itu, perubahan kemiringan waktu relaksasi
indometasin seiring dengan penurunan suhu melalui TG, tidak
terdeteksi menggunakan teknik kalorimetri, signifikan menggunakan
TSDC. Meskipun teknik ini telah digunakan untuk menganalisis proses
relaksasi dalam polimer[141.142]serta sistem organik amorf murni,
penelitian yang relatif sedikit[24.143]telah dilakukan pada sistem
dispersi padat farmasi dengan keberhasilan yang terbatas, mungkin
karena sifat proses relaksasi yang kompleks dan tumpang tindih dalam
sistem multi-komponen.
3.3.3. Spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR) Suhu variabel
resonansi magnetik nuklir (NMR) adalah teknik lain yang telah
digunakan untuk mengukur secara langsung relaksasi bahan amorf
baik di atas maupun di bawah TG[144], dan unik
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 405
suhu untuk indometasin dan nifedipin amorf murni serta dispersi
PVPnya. Mereka mengamati bahwa sistem nifedipine menunjukkan
perubahan besar dalam perilaku relaksasi (yang diukur dari waktu
relaksasi spin kisi) pada suhu jauh di bawah T.G, sedangkan
perubahan waktu relaksasi untuk sistem indometasin diamati pada
suhu hanya ketika suhu mencapai TG. Stabilitas fisik sistem nifedipine
juga lebih buruk dibandingkan indometasin. Aso dkk.[146]mengukur
waktu relaksasi spin-lattice (T1, T1 hal) dispersi padat flurbiprofen
dengan penggunaan PVP dan HPMC19F-NMR, dan menggunakan
parameter ini mengukur mobilitas molekul dengan menghitung waktu
korelasi (τC) untuk sistem. Berdasarkan perhitungan waktu korelasi
yang lebih lama, dispersi flurbiprofen-PVP yang mengandung 20% ​(%
 berat polimer) disimpulkan memiliki mobilitas yang lebih rendah
sehingga stabilitasnya lebih tinggi dibandingkan dispersi padat yang
mengandung 20% ​HPMC.
3.4. Viskositas
Viskositas adalah sifat internal suatu fluida yang mengukur
ketahanan fluida untuk mengalir di bawah tekanan yang diberikan dan
berhubungan dengan waktu rotasi molekul suatu bahan di atas T.G,
keduanya menunjukkan ketergantungan suhu yang kuat. Bahan amorf
adalah
dalam penelitian lain. Hasil ini menunjukkan bahwa TMA mungkin
merupakan teknik yang berguna untuk mengukur viskositas bahan
amorf pada suhu (di bawah TG) yang dapat memberikan informasi
berguna tentang mobilitas molekul sistem. Menggunakan reometri,
Kestur dkk.[117]melaporkan viskositas pada berbagai suhu di atas
TGuntuk dispersi padat felodipine dengan sejumlah kecil PVP. Mereka
mengamati bahwa viskositas dispersi lebih tinggi dibandingkan dengan
obat murni, dengan viskositas yang sedikit lebih tinggi diamati untuk
tingkat berat molekul PVP yang lebih tinggi.
3.5. Hubungan antara kristalisasi dan mobilitas molekul
Baru-baru ini terdapat peningkatan upaya untuk menghubungkan
bersifat viskoelastik, dengan kemampuan sistem pembentuk kaca, ketergantungan suhu
berperilaku seperti padatan elastis dan cairan sebesar
kental tergantung pada suhu sistem. Untuk k
kamu = pengalaman itu−ΔG kBT
viskositas setelah pendinginan dari suhu leleh ke TGdiukur dalam
upaya untuk menjelaskan kecenderungan kristalisasi atau kemampuan
pembentukan kaca (GFA) material. Oleh karena itu bahan yang
menunjukkan ketergantungan viskositas Arrhenius terhadap suhu
dianggap sebagai cairan kuat (GFA tinggi), sedangkan sistem yang
menunjukkan ketergantungan non-Arrhenius dianggap sebagai cairan
rapuh (GFA rendah).[147]Penjelasan lebih rinci tentang konsep ini
untuk menggambarkan kecenderungan kristalisasi bahan amorf
diberikan di bagian selanjutnya.
Hanya ada sedikit penelitian yang mengukur viskositas bahan
amorf atau dispersi padat untuk menentukan mobilitas molekul,
mungkin karena banyaknya teknik dan relatif mudahnya mengukur
waktu relaksasi struktural. Seperti disebutkan, teknik termal yang
paling umum digunakan untuk mengukur viskositas bahan amorf
adalah analisis mekanik dinamis (DMA atau DMTA) dan analisis
termomekanis (TMA). Teknik termal ini berbeda dalam cara deformasi
diterapkan pada material; dalam DMA, gaya osilasi diterapkan pada
material pada frekuensi tertentu dan biasanya digunakan untuk
mengukur sifat kental (modulus penyimpanan, Ε′) dan elastis (modulus
kerugian Ε′′), sedangkan TMA menerapkan gaya statis konstan pada
bahan. bahan dan digunakan untuk mengukur koefisien muai panas
(α). Andronis dan Zografi[118]mengukur viskositas indometasin amorf
dekat dan di atas suhu transisi gelasnya menggunakan DMA. Data
viskositas untuk indometasin menunjukkan ketergantungan suhu
non-Arrhenius dan memiliki mobilitas molekul yang signifikan di sekitar
TG, mungkin menjelaskan tingkat kristalisasi signifikan yang diamati
pada suhu ini[148]. Hancock dkk.[96]menggunakan TMA untuk
mengukur viskositas indometasin amorf pada daerah suhu di atas dan
di bawah TG, dengan hasil yang konsisten dengan yang diukur
dimana ΔG* adalah penghalang energi bebas untuk nukleasi lapisan
406 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
pembentuk kaca anorganik dengan mengoreksi laju pertumbuhan
keseluruhan (υ) untuk gaya penggerak termodinamika. Untuk bahan
organik rapuh, laju pertumbuhan kristal di wilayah yang sangat dingin
lebih cepat dari perkiraan berdasarkan viskositas. Diamati bahwa
υkerabat menunjukkan ketergantungan hukum pangkat dengan viskositas
cairan (υkerabat∝η−x) di mana ξ tampaknya bergantung pada kerapuhan
mobilitas molekuler sistem amorf dengan kecenderungan de-vitrifikasi
seiring berjalannya waktu. Seperti disebutkan sebelumnya, kedua
proses yang berkontribusi terhadap kristalisasi (nukleasi &
pertumbuhan) bergantung pada mobilitas molekul sistem dan
karenanya memprediksi kecenderungan kristalisasi dari beberapa
ukuran mobilitas molekul merupakan konsep yang menarik. Namun,
banyak penelitian di bidang ini mengungkapkan bahwa hal ini
tampaknya merupakan upaya yang tidak sepele untuk komponen
murni cairan dan gelas superdingin, apalagi untuk dispersi padat.
Sebagian dari kompleksitas tersebut muncul dari sifat heterogen
secara spasial dari cairan dan gelas superdingin serta spektrum mode
gerak molekul yang luas dan kurangnya pemahaman tentang jenis
gerakan yang menentukan laju kristalisasi. Akibatnya, secara umum
sulit untuk memprediksi kinetika kristalisasi dari ukuran mobilitas
molekul yang sederhana.
Model kristalisasi teoretis biasanya mencakup istilah transpor
karena diasumsikan bahwa pertumbuhan kristal memerlukan difusi
molekul ke permukaan kristal yang sedang tumbuh; dengan demikian
orang akan mengharapkan korelasi antara viskositas dan laju
pertumbuhan kristal. Oleh karena itu, laju pertumbuhan kristal yang
diamati (υ, panjang/waktu) diperkirakan berbanding terbalik dengan
viskositas (η) dengan:
ð8Þ
tunggal kristal baru, kBadalah konstanta Boltzmann, T adalah suhu,
dan k adalah konstanta. Pada suhu mendekati TG, laju pertumbuhan
secara keseluruhan diperkirakan akan terhambat secara kinetik oleh
tingginya viskositas, meskipun terdapat kekuatan pendorong
termodinamika yang besar untuk kristalisasi. Asumsi yang mendasari
Persamaan.8adalah bahwa viskositas adalah pengganti yang baik
untuk difusi diri. Hubungan antara translasi al koefisien difusi (Ditu) dan
viskositas untuk partikel berbentuk bola dapat dijelaskan dengan
persamaan Stokes – Einstein yang terkenal:
Ditu=kBT
6πηrð9Þ
dimana η adalah viskositas, dan r adalah jari-jari partikel. Pendinginan
dari lelehan meningkatkan viskositas cairan yang didinginkan hingga
molekul tidak dapat mengatur ulang dirinya sendiri sebelum suhu
diturunkan lebih lanjut, pada titik mana molekul menjadi “membeku”
secara kinetik dan sistem memasuki rezim kaca. Namun, telah diamati
bahwa banyak senyawa ketika suhu mendekati TG (sekitar
1,2TG)[110.149], hubungan terbalik antara difusi dan viskositas rusak,
menyebabkan pemisahan difusi dari viskositas yang diukur[150].
Perilaku ini dijelaskan oleh Ditu∝η− xdimana ξ adalah koefisien yang
menunjukkan derajat pemisahan antara koefisien difusi dan viskositas
cairan super dingin[151–153]. Oleh karena itu, ketika suhu cairan yang
didinginkan mendekati 1,2 TG, ξ menyimpang dari 1, menunjukkan
koefisien difusi tidak berbanding terbalik dengan viskositas dan
persamaan Stokes – Einstein tidak lagi berlaku. Ediger
dkk.[154]menguji korelasi antara kontribusi kinetik terhadap laju
pertumbuhan keseluruhan (υkerabat) dan viskositas untuk beberapa
bahan organik dan
cairan. Oleh karena itu, semakin rapuh suatu cairan, semakin besar
heterogenitas gerakan molekul seperti TGdidekati dan kinetika
pertumbuhan kristal semakin terpisah dari viskositas cairan. Penting
juga untuk diingat bahwa sebagian besar model pertumbuhan
konvensional menganggap cairan dengan suhu kurang dingin memiliki
waktu relaksasi tunggal, dan meskipun asumsi ini mungkin akurat
untuk menggambarkan pertumbuhan pada suhu mendekati TM, gagal
saat suhu mendekati TG.
Pengamatan menarik lainnya yang dapat mengacaukan
pengembangan model prediktif adalah tingginya tingkat pertumbuhan
yang tidak terduga yang diamati pada suhu mendekati T.Guntuk sistem
organik tertentu. Jadi ketika suhu menurun, laju pertumbuhan berubah
secara terputus-putus terhadap suhu, mula-mula menurun seiring suhu
dan kemudian meningkat seiring dengan TGdidekati. Pada suhu seperti
ini, mobilitas molekul dan difusi molekul diperkirakan akan sangat
lambat sehingga menghambat pertumbuhan. Fenomena ini pertama
kali diamati pada molekul organik oleh Greet dan Turnbull[155]dan
pertama kali dipelajari secara mendalam oleh Hikima dkk.[156]Jenis
pertumbuhan ini disebut pertumbuhan kristal kaca (GC) dan dianggap
sebagai proses tanpa difusi[157]. Untuk beberapa material,
pertumbuhan GC bisa dua kali lipat lebih tinggi dibandingkan
pertumbuhan yang dikontrol difusi, dan dapat meluas hingga rezim
kaca.[157.158], dengan demikian mungkin memainkan peran penting
dalam devitrifikasi dispersi padat amorf di sekitar dan di bawah TG.
Mengingat kompleksitas perilaku pertumbuhan kristal yang
disebutkan di atas ketika cairan superdingin didinginkan mendekati TG,
mungkin tidak mengejutkan bahwa penelitian terhadap senyawa
farmasi menemukan kurangnya korelasi antara laju kristalisasi dan
perkiraan mobilitas molekul. Tombari dkk.[159]mengukur relaksasi
kalorimetri berbagai gelas farmasi (griseofulvin, acetamin ophen,
nifedipine) dan memodelkan hasilnya dalam bentuk relaksasi struktural
non-eksponensial dan non-linier. Para penulis tidak dapat menemukan
korelasi langsung antara parameter relaksasi yang dimodelkan dan
kecenderungan kristalisasi molekul, dan menyimpulkan bahwa
mengukur waktu relaksasi saja tidak cukup untuk memprediksi laju
nukleasi dan pertumbuhan kristal dari keadaan amorf selama
penyimpanan. Bhugra dkk.[94]mengukur waktu permulaan kristalisasi
dan laju pertumbuhan kristal beberapa pembentuk kaca farmasi
menggunakan mikroskop cahaya terpolarisasi, dan juga mengukur
mobilitas molekul baik di atas (spektroskopi dielektrik) dan di bawah
(DSC, kalorimetri mikro isotermal) TG. Para penulis menemukan
korelasi antara waktu permulaan kristalisasi dan waktu relaksasi
dielektrik untuk beberapa senyawa di atas TG, namun koefisien kopling
untuk sistem ini adalah b1. Pengamatan ini menyiratkan bahwa
gerakan molekul yang menentukan waktu permulaan kristalisasi
berbeda dari gerakan yang terkait dengan relaksasi tertentu dari bahan
yang diukur dengan teknik eksperimental. Korelasi ini digunakan
bersamaan dengan waktu relaksasi yang diukur di bawah TGuntuk
mencoba memprediksi waktu permulaan kristalisasi di bawah TG,
dengan keberhasilan yang terbatas. Kesulitan-kesulitan ini mungkin
sebagian disebabkan oleh asumsi-asumsi bawaan yang diperlukan
agar jenis prediksi ini dapat digunakan. Pertama, korelasi antara waktu
permulaan kristalisasi dan mobilitas molekul harus sama baik di atas
maupun di bawah TG dan kedua, teknik yang mengukur mobilitas baik
di atas maupun di bawah TGmengukur gerakan molekul yang sama,
atau gerakan yang berbeda sangat berkorelasi. Jelas bahwa tidak ada
cukup bukti untuk asumsi-asumsi ini. Hasil ini menggarisbawahi fakta
bahwa gerakan molekul yang mengontrol kristalisasi dari keadaan
amorf masih belum dipahami dengan baik.
Ada sejumlah penelitian terbatas yang menyelidiki apakah perilaku
pertumbuhan kristal kompleks yang dijelaskan di atas juga terlihat
pada
keberadaan polimer. Ishida dkk.[160]mengukur laju pertumbuhan
kristal nifedipine sebagai fungsi suhu saja dan juga dengan adanya
PVP dalam jumlah rendah (1-2% berat). Peningkatan besar dalam
tingkat pertumbuhan di dekat TGdiamati untuk nifedipine murni yang
menunjukkan pertumbuhan tanpa difusi, dan fenomena ini juga terjadi
dengan adanya 1 dan 2% PVP. Kehadiran PVP mempunyai pengaruh
yang kecil terhadap laju pertumbuhan nifedipine pada suhu jauh di atas
lebih pendek dari perkiraan waktu relaksasi kesetimbangan, yang
menunjukkan bahwa diperlukan pertimbangan yang cermat terhadap
perilaku ini ketika memilih kondisi penyimpanan untuk sistem amorf.
TG(TG+ 50 K), namun laju pertumbuhannya menurun drastis (100 kali
lipat) pada suhu mendekati TG(TG+ 9K). Para penulis mengaitkan
peningkatan efek PVP dengan memperlambat pertumbuhan kristal
hingga perlambatan difusi PVP yang lebih cepat seiring dengan
penurunan suhu dibandingkan dengan nifedipine. Kestur
dkk.[117]melihat pengaruh MW dan konsentrasi PVP terhadap kinetika
kristalisasi leleh isotermal felodipine yang diukur menggunakan
mikroskop tahap panas (HSM) pada suhu di atas TG. Laju
pertumbuhan felodipine ditemukan menurun seiring dengan
meningkatnya MW PVP, dan hubungan log-linear antara laju
pertumbuhan kristal felodipine dan konsentrasi PVP diamati. Viskositas
dispersi padat felodipine dan felodipine-PVP murni diukur
menggunakan rheometer suhu variabel, dan laju pertumbuhan skala
viskositas sebagai fungsi suhu diplot untuk menjelaskan peningkatan
efek penghambatan PVP pada laju pertumbuhan felodipine. Hasilnya
menunjukkan tidak ada korelasi sederhana antara tingkat
penghambatan pertumbuhan dengan PVP dan besarnya perubahan
viskositas yang terkait.
3.6. Pengaruh kelembaban pada mobilitas molekul
Karena rendahnya dilaporkan rendahnya TGnilai (mulai dari 136
hingga 165 K)[102.103], keberadaan air menurunkan TGsistem amorf,
menghasilkan peningkatan mobilitas molekul. Efek plastisisasi air telah
dilaporkan untuk sistem amorf[63.161]dan untuk beberapa sistem telah
dikaitkan dengan penurunan stabilitas kimia[162.163]. Efek plastisisasi
air juga dapat merusak stabilitas fisik dispersi padat amorf. Misalnya,
Rumondor dkk.[164]mengamati bahwa kinetika kristalisasi felodipine
dari berbagai dispersi padat ditingkatkan setelah penyimpanan pada
RH tinggi. Ada minat untuk menghubungkan berkurangnya stabilitas
fisik sistem amorf setelah terpapar kelembaban dengan perubahan
mobilitas molekul yang diakibatkannya. Miller dkk.[165]menyelidiki efek
sisa air pada mobilitas molekul rafinosa kering semprot amorf
menggunakan rimetri mikrokalo perfusi RH. Ketika kadar air sistem
amorf meningkat, penurunan waktu relaksasi karakteristik diamati
menunjukkan peningkatan mobilitas molekul dan ambang batas
kelembaban relatif untuk penyimpanan guna meminimalkan
ketidakstabilan fisik diusulkan. Sebuah studi oleh Aso
dkk.[166]dijelaskan13C-NMR mengukur mobilitas molekul sukrosa dan
PVP saja serta dalam dispersi padat dengan adanya uap air. Relaksasi
spin-lattice (T1 hal) kali sukrosa terliofilisasi saja meningkat dengan
adanya uap air, menunjukkan peningkatan mobilitas molekul karbon
sukrosa. Waktu relaksasi untuk dispersi padat sukrosa-PVP,
bagaimanapun, tidak meningkat sebanyak sukrosa terliofilisasi saja,
menunjukkan bahwa mobilitas molekul sukrosa menurun dalam
dispersi padat karena ikatan hidrogen antara gugus hidroksil (OH)
dalam sukrosa dengan dispersi padat. gugus karbonil (C_O) dari rantai
samping PVP.
Andronis dan Zografi[122]mengukur waktu relaksasi
kesetimbangan dari relaksasi geser dan dielektrik serta dari
ketergantungan laju pemanasan TGdari DSC untuk indometasin amorf
kering dan dengan adanya uap air pada suhu di atas TG. Kehadiran
uap air dalam sistem secara signifikan menurunkan waktu relaksasi
indometasin amorf, sehingga meningkatkan mobilitas molekul. Waktu
relaksasi keseimbangan di bawah TGdiprediksi dengan menyesuaikan
waktu relaksasi keseimbangan terukur yang diperoleh di atas TGke
persamaan VTF dan AGV dan melakukan ekstrapolasi ke suhu yang
lebih rendah. Mungkin yang lebih menarik adalah waktu relaksasi yang
diukur di bawah TGbanyak
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 407
4. Ketercampuran
Perilaku fase dispersi padat bisa sangat rumit, dimana API
berpotensi hadir dalam keadaan kristalinnya (yang mungkin melibatkan
satu atau lebih bentuk polimorfik) atau sebagai bentuk amorf penuh
atau sebagian. Untuk dispersi padat amorf, salah satu aspek penting
dari perilaku fase adalah ketercampuran fase amorf obat dan
pembawa polimer. Hal ini karena miscibility, atau ketiadaan miscibility,
dapat secara dramatis mempengaruhi kecenderungan kristalisasi
API[70.168], karena eksipien hanya dapat bertindak sebagai
penghambat kristalisasi yang efektif bila berada dalam fase yang sama
dengan obat. Di sini kita menggunakan istilah miscibility seperti yang
umum digunakan dalam literatur polimer ketika menjelaskan sistem
polimer-pelarut atau campuran dua atau lebih polimer.[169]. Dengan
mengadopsi kerangka kerja sistem obat-polimer ini, maka dispersi
padat yang dapat larut didefinisikan sebagai dispersi tunggal yang
homogen secara kimia dimana semua komponen tercampur erat pada
tingkat molekuler, dan sifat-sifat campuran berbeda dari sifat-sifat
campuran. komponen murni. Oleh karena itu kristalisasi obat secara
otomatis menyebabkan ketidaklarutan karena obat berada dalam fase
kristal yang terpisah. Namun pemisahan fasa juga dapat diwujudkan
dengan adanya dua fasa amorf. Pada bagian ini, ketercampuran fase
amorf akan dipertimbangkan.
4.1. Termodinamika pencampuran
Agar suatu sistem dianggap dapat bercampur secara
termodinamika, dua kriteria harus dipenuhi. Kriteria pertama adalah
energi bebas pencampuran kedua komponen, ΔGmencampur, negatif
dimana ΔGmencampurdiberikan oleh:
ΔGmencampur= ΔHmencampur−TΔSmencampurð10Þ
dan ΔHmencampurdan ΔSmencampuradalah entalpi dan entropi
pencampuran, yang bergantung pada suhu dan komposisi. Kriteria
penting kedua adalah hanya satu minimum yang muncul pada plot
ΔGmencampursebagai fungsi komposisi. Karena diharapkan bahwa
ΔSmencampuristilah ini biasanya menguntungkan untuk pencampuran,
dapat dilihat bahwa pemisahan fase amorf-amorf dalam dispersi padat
sebagian besar akan didorong oleh nilai positif ΔHmencampur. Untuk
campuran polimer, telah lama diketahui bahwa sifat interaksi entalpi
sebagian besar bertanggung jawab dalam menentukan ketercampuran
campuran.[170]. Hal ini karena entropi pencampuran dua bahan
polimer, meskipun biasanya menguntungkan, sangat kecil karena
rendahnya jumlah kemungkinan konfigurasi untuk dua komponen
dalam campuran biner. Entropi pencampuran kombinatorial lebih
menguntungkan untuk pencampuran molekul kecil dengan
polimer[171]. Dengan demikian, entalpi pencampuran tidak
menguntungkan yang lebih besar dapat ditoleransi
dan mungkin faktor ini mendasari dilaporkannya sistem ini yang tidak
dapat bercampur. Menariknya, dispersi padat khusus ini menunjukkan
stabilitas fisik yang buruk, dan mudah mengkristal[168]. Sebaliknya,
felodipine membentuk ikatan hidrogen yang lebih kuat dengan PVP
spesies yang berbeda) lebih sedikit dan
dispersi padat yang terdiri dari molekul kecil API
yang dicampur dengan polimer sebelum demixing amorf-amorf
pemisahan fasa menjadi menguntungkan secara
termodinamika. Entalpi pencampuran positif
muncul ketika interaksi perekat (interaksi antara
atau/lebih lemah dari muncul ketika salah satu dengan penambahan
jumlah interaksi kohesif komponen membentuk komponen kedua. Untuk +
(interaksi dalam asosiasi diri yang kuat
Campuran Kaya API Campuran Kaya
masing-masing komponen dalam keadaan murni yang
murni). Situasi ini mungkin tidak dapat diganggu
yang sangat menguntungkan. Akibatnya entalpi pencampuran harus
misalnya, PAA membentuk dimer terikat hidrogen[172]dalam keadaan positif dan tidak menguntungkan,
murni dan ditemukan memiliki tingkat ketercampuran yang rendah
dengan felodipine[58]. Agaknya gugus ikatan hidrogen pada felodipine
tidak dapat membentuk interaksi yang cukup menguntungkan dengan
fungsi asam karboksilat dari polimer untuk mengganggu motif dimer
dibandingkan dengan felodipine amor phous murni[57]; dengan kata
lain, interaksi perekat tampaknya lebih kuat dibandingkan interaksi
kohesif pada sistem ini. Hal ini pada gilirannya diperkirakan akan
menyebabkan panas pencampuran yang negatif dan karenanya dapat
bercampur dengan polimer, yang memang telah diamati secara
eksperimental.[36,57].
4.2. Ketidakcampuran dalam campuran biner dan terner
Ketercampuran sangat penting untuk dispersi padat amorf, karena
aditif penstabil harus berada dalam fase yang sama dengan API agar
dapat menjadi penghambat kristalisasi yang efektif. Analisis termal
memainkan peran penting dalam membantu menentukan jumlah fase
yang ada. Pemisahan fase antara obat dan polimer merupakan proses
yang didorong secara termodinamika dan dapat diwujudkan dalam dua
cara. Pertama, obat dapat mengkristal dari dispersi padat dan berada
sebagai domain kristal terpisah yang tertanam dalam matriks dispersi
padat yang tersisa. Proses ini didorong oleh energi bebas yang lebih
rendah dari bahan kristal dibandingkan dengan obat amorf dalam
dispersi, dan jenis pemisahan fase ini akan dibahas pada bagian
terpisah. Kedua, jika entalpi pencampuran obat dan polimer tidak
menguntungkan, dua fase amorf (fase amorf kaya obat dan fase amorf
kaya polimer) dapat hidup berdampingan selama obat tidak
mengkristal. Kemungkinan-kemungkinan ini dirangkum dalamGambar
5. Pemisahan fase amorf-amorf seperti ini penting, karena pengaruh
modifikasi polimer akan berkurang pada fase kaya obat, yang
berdampak pada stabilitas fisik dan laju disolusi sistem dispersi padat.
Contoh sistem yang tidak dapat bercampur sekarang akan dibahas.
Jika terdapat dua fase amorf, kita dapat berharap untuk mengamati
dua peristiwa transisi kaca menggunakan DSC. Ketidakcampuran
umum terjadi pada campuran polimer karena alasan termodinamika
yang dijelaskan di atas, sebagai konsekuensinya ada beberapa contoh
campuran polimer yang menunjukkan lebih dari satu TGperistiwa.
Untuk campuran kadar PVP dan dekstran dengan berat molekul tinggi,
dua peristiwa transisi gelas, dekat dengan TGs komponen murni,
diamati dengan jelas untuk campuran terliofilisasi kedua polimer[69],
seperti yang ditunjukkan padaGambar 6. Informasi mengenai
komposisi kedua fasa dapat disimpulkan dari nilai relatif TGs
dibandingkan dengan suhu transisi gelas komponen murni. Dalam hal
campuran PVP dan dekstran ditunjukkan padaGambar 6, kesamaan
TGs diamati untuk campuran komponen murni TGs menunjukkan
bahwa setiap fase hanya mengandung komponen kedua dalam jumlah
yang sangat kecil, dengan kata lain, kemampuan bercampur antara
kedua polimer ini sangat rendah. Nayamewa dan
Hoag[173]menyelidiki ketercampuran hidroksipropil metilselulosa
(HPMC) dengan berbagai polimer farmasi lain menggunakan MDSC.
Campuran API-Polimer
kristalisasiKristal
Polimer
kristalisasi
API Kristal
 awalnya amorf dan dapat bercampur.
Gambar 5. Ilustrasi skema rute pemisahan fasa yang berbeda untuk dispersi padat yang
408 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421

Gambar 6. Termogram DSC dari (a) dekstran murni (Rata-rata MDi dalam= 400–500 K) (b) 40/60 (wt.%) dekstran/PVP K30 dan (c) PVP K30 murni (Rata-rata MDi dalam= 35–51K).
Perubahan aliran panas yang ditandai dengan tanda panah menunjukkan peristiwa transisi kaca.
dijelaskan dengan baik oleh persamaan Gordon– Taylor, sementara
hanya dapat bercampur sebagian dengan Eudragit E100 seperti
Mereka menyimpulkan bahwa meskipun HPMC dapat bercampur
dijelaskan di atas. Menariknya, dalam sistem terner, dua fase amorf
dengan PVP dan metilselulosa, sebagian besar HPMC tidak dapat
dianggap berasal dari itraconazole-Eudragit E100 dan itraconazole–
bercampur dengan hidroksipropilselulosa (HPC).
Sistem polimer yang dijelaskan di atas memiliki tingkat PVP/VA disimpulkan berdasarkan pengamatan dua kalorimetri TG
ketercampuran yang sangat rendah, dan menarik juga untuk acara. Oleh karena itu, mengingat terbatasnya kemampuan bercampur
mempertimbangkan sistem yang dapat bercampur sebagian dimana antara itrakonazol dan Eudragit E100, tampak bahwa dalam sistem
tiga komponen, obat tersebut lebih disukai dicampur dengan PVP/VA.
satu komponen bercampur dengan komponen lainnya hingga batas
Lu dan Zografi[55]juga menyelidiki ketercampuran dalam sistem biner
tertentu. Ketercampuran sebagian, berdasarkan pada posisi kalorimetri
dan terner, dalam hal ini dua molekul kecil dicampur dengan polimer.
TGatau munculnya lebih dari satu TG, telah dilaporkan untuk beberapa Molekul kecil yang diperiksa, indometasin dan asam sitrat, tercampur
sistem dispersi padat[55.174]. Enam dkk.[175]mempelajari dispersi buruk, menghasilkan dua TGperistiwa, sementara penambahan PVT
padat itraconazole-Eudragit E100 menggunakan kombinasi MDSC dan untuk membentuk dispersi terner terbukti sangat meningkatkan
analisis mikrotermal. Untuk campuran yang mengandung 60% obat, kemampuan bercampur.
analisis mikrotermal menunjukkan bahwa terdapat daerah dengan
komposisi berbeda berdasarkan suhu pelunakan yang berbeda. Studi 4.3. Ketidakcampuran yang disebabkan oleh kelembapan
MDSC yang sesuai menunjukkan bahwa itrakonazol dapat bercampur
dengan polimer hingga muatan 13%, di luar kelebihan obat tersebut Ketercampuran dispersi padat obat-polimer dengan adanya uap air
terdapat sebagai “kelompok kaca” dimana dua TGPeristiwa yang dapat yang diserap merupakan pertimbangan penting. Padatan amorf
diamati, yang satu berhubungan dengan obat kaca dan yang lainnya menyerap air ke dalam struktur internalnya yang dapat mempengaruhi
berhubungan dengan campuran polimer obat. Lu dan mobilitas molekul seperti yang dibahas di bagian 3.6. Air dapat diserap
Zografi[55]menyelidiki pencampuran indometasin dan asam sitrat ke dalam dispersi padat dari atmosfer selama pemrosesan atau
menggunakan DSC. Hanya satu TGdiamati untuk campuran dua penyimpanan, dan dapat terdapat dalam jumlah tinggi dalam sampel
komponen hingga fraksi berat asam sitrat 0,25, sedangkan pada yang mengalami kondisi pengujian stabilitas yang dipercepat.
jumlah asam sitrat yang lebih tinggi, T keduaG, suhunya mendekati Sedangkan efek plastisisasi kelembaban terhadap TGTelah diketahui
suhu yang diamati untuk asam sitrat amorf murni, muncul. Dari bukti dengan baik, berbagai penelitian menunjukkan bahwa kelembapan
DSC, mereka menyimpulkan bahwa pemisahan fase amorf-amorf yang diserap juga dapat menginduksi pemisahan fase amorf-amorf
dapat terjadi, menghasilkan fase asam sitrat indometasin jenuh dan dalam dispersi padat tertentu.[36,72–74]. Meskipun mobilitas molekul
fase kedua yang terdiri dari asam sitrat amorf yang hampir murni. tentu saja merupakan prasyarat terjadinya pemisahan fase
Perilaku fase dalam sistem dispersi padat dapat menjadi jauh lebih amorf-amorf, namun juga harus ada gaya penggerak termodinamika
rumit seiring dengan bertambahnya jumlah komponen. Ketercampuran yang diciptakan oleh perubahan komposisi pada penyerapan
dalam campuran terner yang terdiri dari dua polimer dan satu molekul air.[36,70], sebuah efek yang dikenal luas di bidang ilmu
kecil telah dievaluasi berdasarkan jumlah TG peristiwa yang diamati polimer[177.178]. Sistem yang tampaknya sangat rentan terhadap
dengan DSC[176]. Studi ini dilakukan untuk menentukan apakah sifat fenomena ini adalah sistem yang mengandung polimer yang sangat
disolusi dispersi padat dapat dimanipulasi dengan memasukkan higroskopis, seperti PVP, dan obat yang sangat hidrofobik.[73].
polimer pelarutan “lambat” dan “cepat”. Dispersi padat terner yang Tergantung pada kombinasi yang tepat dari obat, polimer, dan RH
terdiri dari itrakonazol, Eudragit E100 dan PVP/VA diselidiki, serta penyimpanan, tingkat pemisahan fase yang disebabkan oleh
campuran obat-polimer biner yang sesuai. Untuk sistem biner, kelembaban yang berbeda dapat terjadi. Akibatnya kelembaban yang
ditemukan bahwa itrakonazol dapat bercampur dengan PVP/VA di diserap menghasilkan konversi dispersi yang sebelumnya dapat
seluruh rentang komposisi berdasarkan T tunggal.Gperistiwa, bercampur menjadi sistem dua fase amorf dimana fase amorf yang
kaya obat mempunyai kecenderungan untuk mengkristal dengan
cepat. Pemisahan fase amorf-amorf dalam dispersi padat dapat
dideteksi dengan pengukuran DSC yang dibuat secara cermat. Contoh
pemisahan fasa yang disebabkan oleh uap air, yang diwujudkan
dengan adanya dua TGs, ditunjukkan padaGambar 7. Dalam penelitian
ini[70], ditemukan bahwa pimozida amorf murni memiliki suhu transisi
gelas 60 °C, sedangkan dispersi obat 50:50% berat dengan PVP
memiliki T tunggal.Gperistiwa dengan nilai
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 409

bahan melewati transisi kaca), adanya tunggal

Peristiwa transisi kaca bukan merupakan indikator yang sempurna mengenai
ketercampuran bagi a
sejumlah alasan. Pertama, jika obat dan polimer mempunyai T. yang serupaGS,
maka tidak mungkin untuk menentukan apakah ada satu atau dua
transisi termal terjadi. Untuk situasi seperti itu, hal itu mungkin saja terjadi
mengikuti metode yang diusulkan oleh ten Brinke dkk.[179]Dimana
sampel berumur pada suhu agak di bawah T terendahG. Dalam
kasus campuran dua komponen yang dipisahkan fasa dengan T yang serupaGS,
dua puncak endotermik yang berbeda dapat diamati pada pemanasan melalui
daerah transisi kaca, sebagaimana entalpi yang hilang selama penuaan
pulih. Kedua, hal ini diketahui dari penelitian tentang polimer
sistem yang dibutuhkan untuk ukuran domain dari wilayah yang tidak dapat bercampur
lebih besar dari nilai tertentu yang berada di wilayah 10–50 nm untuk
sistem polimer[180]. Misalnya, Newman dkk.[181]diamati
satu TGacara untuk campuran dekstran-trehalosa terliofilisasi, tapi
menyimpulkan bahwa sistem tersebut sebenarnya sebagian besar tidak dapat bercampur berdasarkan
analisis fungsi distribusi berpasangan data difraksi sinar-X.

Gambar 7. Termogram DSC menunjukkan peristiwa transisi kaca (TGs) untuk (a)
pimozide kering murni, (b) pimozide–PVP K12 (50% PVP b/b) sampel dispersi padat
sebelum dan (c) setelah pemaparan pada 94% RH tanpa pengeringan dan (d) setelah
pemaparan pada 94% RH dengan pengeringan. Gambar diadaptasi dari Ref[70].
sekitar 94 °C. Ketika dispersi terkena kelembaban relatif tinggi (RH),
termogram DSC yang dihasilkan menunjukkan adanya dua TGperistiwa
pada nilai yang jauh lebih rendah (−21 °C dan 44 °C), yang dihasilkan
dari plastisisasi dua fase amorf dengan menyerap kelembapan.
Setelah sampel dikeringkan pada suhu kamar, dua TGs masih terlihat,
sekarang pada suhu 61 °C dan 112 °C. Untuk sampel kering, T lebih
rendahGditugaskan ke fase kaya pimozide berdasarkan kedekatannya
dengan TGpimozida amorf murni, dan dengan demikian semakin tinggi
TGacara ke fase kaya PVP. Sebaliknya, dispersi indometasin-PVP
hanya menunjukkan satu TGsetelah paparan RH tinggi, menunjukkan
bahwa kelembapan yang diserap tampaknya tidak menghasilkan
pemisahan fase amorf-amorf untuk sistem ini. Pemisahan fase
amorf-amorf yang didalilkan juga didukung oleh hasil studi
spektroskopi inframerah. Contoh ini menunjukkan bagaimana DSC
berpotensi digunakan untuk menyelidiki miscibility dan komposisi
material yang dipisahkan fasa. Dalam studi lain tentang pemisahan
fase yang disebabkan oleh kelembaban, Marsac et al.[36]mengamati
bahwa setelah menghilangkan air yang diserap dari dispersi felodipine
dan PVP yang dipisahkan fase, pemanasan sampel menyebabkan
pencampuran ulang kedua komponen. Hal ini dapat diamati dengan
menggunakan DSC, dimana TGdari T yang lebih rendahGPeristiwa
tersebut meningkat secara bertahap dengan siklus panas dan dingin
yang berulang, yang menunjukkan perubahan komposisi saat polimer
dicampur dengan obat, serta spektroskopi IR suhu variabel. Dengan
menggunakan teknik terakhir, ditemukan bahwa interaksi antarmolekul
obat-polimer terbentuk kembali ketika sampel yang dipisahkan fase
disimpan pada suhu 125 °C selama beberapa jam. Hasil ini
menunjukkan bahwa sistem biner dapat bercampur secara
termodinamika dan oleh karena itu akan tercampur kembali ketika
terdapat mobilitas yang cukup dalam sistem, seperti yang dicapai
ketika TGterlampaui. Pengamatan ini juga menyoroti pertimbangan
penting ketika menerapkan teknik analisis termal pada sistem yang
tidak berada dalam kesetimbangan, yaitu pencampuran obat-polimer
dapat terjadi selama analisis. Hal ini akan dibahas lebih rinci di bawah
ini.
4.4. Teknik termal untuk mengevaluasi ketercampuran
DSC umumnya digunakan sebagai teknik “standar emas” untuk
mengevaluasi ketercampuran dalam dispersi padat amorf. Akibatnya
banyak artikel yang melaporkan keberadaan T. tunggalGperistiwa untuk
dispersi biner dan kesimpulan miscibility berdasarkan hasil ini. Namun,
meski kehadiran dua TGperistiwa umumnya memberikan bukti kuat
adanya lebih dari satu fase amorf (selama peristiwa DSC yang diamati
dipastikan disebabkan oleh
Mereka berpendapat bahwa perbedaan tersebut mungkin timbul dari
ukuran domain pemisahan fasa yang kecil, yang menghasilkan satu
TGperistiwa yang sedang diamati. Saat ini hanya sedikit yang diketahui
tentang ukuran domain dalam sistem pemisahan fasa yang relevan
dengan dispersi padat dan ini jelas merupakan area yang memerlukan
penyelidikan lebih mendalam. NMR solid state tampaknya merupakan
teknik yang menjanjikan untuk mengevaluasi domain yang sangat
kecil[182.183], sedangkan spektroskopi Raman dapat memberikan
informasi jika ukuran domain berukuran mikron[184]. Teknik berbasis
mikroskop gaya atom juga dapat menghasilkan informasi tentang
variasi komposisi spasial[36.175]. Namun, teknik ini telah diterapkan
hanya pada sejumlah sistem yang sangat terbatas dan eksplorasi topik
ini lebih luas diperlukan untuk lebih memahami struktur dispersi padat.
Ketiga, beberapa material mempunyai peristiwa transisi kaca yang
sangat luas dan/atau perubahan kapasitas panas yang kecil saat
melewati TGyang membuatnya sangat sulit dideteksi menggunakan
kalorimetri. Hal ini juga berlaku jika salah satu komponen terdapat
pada konsentrasi yang sangat rendah, yang menyebabkan masalah
sensitivitas dalam mendeteksi TGperistiwa. Yang terakhir, penting untuk
menyadari bahwa ketercampuran tidak hanya bergantung pada suhu
tetapi juga pada tingkat tertentu teknik preparasi sampel yang
digunakan, dimana campuran dapat terperangkap sebagai sistem yang
tampaknya dapat bercampur dengan penghilangan pelarut secara
cepat atau pendinginan. Demikianlah pengamatan terhadap satu
TGpada suhu tertentu atau segera setelah persiapan tidak menjamin
bahwa sampel dapat larut dalam kondisi yang diinginkan. Misalnya,
penelitian terbaru oleh Janssens dkk.[185]menunjukkan bahwa adalah
mungkin untuk mencapai tingkat ketercampuran yang berbeda-beda
tergantung pada metode persiapan yang digunakan. Mereka
menemukan bahwa dimungkinkan untuk membentuk dispersi
itrakonazol-Eudragit E100 yang “supersat urat” sehubungan dengan
 batas ketercampuran termodinamika menggunakan metode
pengeringan semprot. Ketika dispersi padat dibuat dengan metode
yang melibatkan laju penguapan pelarut yang lebih lambat
(pengecoran film), batas ketercampurannya ternyata lebih rendah.
Lebih lanjut seperti dikemukakan oleh Utracki[180], satu kalorimetri
TGhanya merupakan ukuran keadaan dispersi, dan oleh karena itu
ketercampuran termodinamika hanya dapat disimpulkan dan tidak
ditunjukkan secara jelas. Misalnya saja penelitian yang dilakukan
Shultz dan Young[186]menunjukkan bahwa untuk campuran polistiren
(PS) dan poli(metil metakrilat) (PMMA), pemindaian DSC pada bahan
yang dianalisis segera setelah persiapan menunjukkan satu
TGperistiwa tersebut, sedangkan analisis DSC berikutnya terhadap
sampel anil menunjukkan dua TGperistiwa yang menunjukkan
410 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
pemindaian kalorimetri serta pengukuran panas pencampuran yang
diperoleh dari kalorimetri larutan isotermal[191]. Masing-masing
metode ini akan dijelaskan secara singkat. Dua metode sebelumnya
(yang berkaitan erat) telah dipelajari untuk sejumlah sistem yang
relevan secara farmasi, sedangkan kalorimetri larutan terutama
digunakan untuk mengevaluasi ketercampuran dalam campuran
polimer, meskipun jelas juga cocok untuk campuran obat-polimer.[192].
Jika suatu obat dapat bercampur dengan polimer, selama skala
waktu percobaan tidak terlalu cepat, perilaku leleh obat kristalin akan
diubah dengan adanya polimer. Hal ini akan diwujudkan sebagai
penurunan titik leleh obat kristal (disebut depresi titik leleh). Secara
termodinamika, perubahan perilaku leleh timbul karena polimer
bercampur secara spontan dengan fase cair obat, terdapat energi
bebas negatif pada pencampuran dan potensi kimia obat dalam
campuran lebih rendah dibandingkan dengan obat cair murni. Hal ini
pada gilirannya membuat proses peleburan lebih menguntungkan
secara termodinamika sehingga menyebabkan penurunan titik leleh.
Secara konseptual, penurunan titik leleh dengan adanya polimer sama
dengan pelarutan obat ke dalam polimer[190]. Oleh karena itu, titik
akhir endoterm leleh (diperoleh pada kecepatan pemindaian yang
cukup lambat sehingga kesetimbangan dapat dicapai) mewakili suhu di
mana semua obat telah larut dalam polimer; dengan kata lain,
kelarutan obat kristal dalam polimer superdingin pada suhu tersebut.
Oleh karena itu, jika obat dan polimer tidak dapat bercampur, maka
penurunan titik leleh tidak akan terjadi. Marsac dkk.[61]menggunakan
penurunan titik leleh untuk mengevaluasi ketercampuran beberapa
sistem obat-polimer. Sistem yang dianggap sulit bercampur karena
kurangnya penurunan titik leleh termasuk itrakonazol-Eudragit E100,
ibu profen-dekstran, dan indometasin-dekstran. Sebaliknya, penurunan
titik leleh yang cukup besar teramati untuk sejumlah senyawa yang
dicampur dengan PVP termasuk indometasin dan nifedipin, yang
menunjukkan adanya ketercampuran pada titik leleh. Tao dan rekan
kerja[189]menggunakan DSC untuk mengukur suhu akhir disolusi
untuk beberapa campuran obat-PVP/VA dengan komposisi berbeda.
Dari ekstrapolasi data ini mereka dapat memperkirakan kelarutan obat
kristal pada suhu mendekati TGdari campuran. Dalam penyempurnaan
metode ini, kelompok yang sama menganil campuran berbagai obat
kristal dan polimer pada suhu berbeda untuk jangka waktu yang
lama.[190]. Dengan memindai sampel ini, sisa obat kristal dapat
dideteksi. Jika tidak ada obat kristal yang dapat dideteksi (untuk rasio
obat:polimer tertentu), maka disimpulkan bahwa obat tersebut berada
di bawah batas kelarutannya pada suhu anil.
Teori kisi Flory – Huggins dikembangkan untuk lebih memahami
termodinamika campuran polimer-pelarut dengan memperhitungkan
entropi non-ideal pencampuran molekul besar dengan molekul kecil,
serta entalpi kontribusi pencampuran. Banyak peneliti telah
menerapkan berbagai bentuk persamaan FH untuk lebih memahami
sistem farmasi, termasuk sistem dispersi padat. Persamaan FH dapat
digunakan untuk menggambarkan energi bebas pencampuran
(ΔGmencampur) dalam dispersi padat sebagai berikut:
pemisahan fase dari dua polimer selama anil. Karena alasan-alasan
yang disebutkan di atas, adalah bijaksana untuk tidak hanya
mengandalkan keberadaan T kalorimetrik tunggalGsebagai indikator
ketidaksesuaian yang sempurna, melainkan menggunakan pendekatan
multi-teknik untuk mengkarakterisasi sistem kepentingan dengan lebih
baik[58].
Meskipun pemanfaatannya jauh lebih sedikit dibandingkan
TGpengukuran, metode termal lainnya juga dapat digunakan untuk
memberikan informasi tentang ketercampuran dalam dispersi padat
polimer obat. Ini termasuk pengukuran penurunan titik
leleh[61.171.174.187.188], dan evaluasi disolusi/kelarutan obat dalam
polimer[189.190], keduanya menggunakan diferensial
ΔGmencampur
RT= nobatlnΦobat+ npolimerlnΦpolimer+ nobatPhipolimerx ð11Þ
dimana nobatadalah jumlah mol obat, npolimeradalah jumlah mol polimer,
Φobatadalah fraksi volume obat, Φpolimeradalah fraksi volume polimer, R
adalah konstanta gas, dan T adalah suhu absolut. Dua suku pertama
di sisi kanan persamaan menggambarkan entropi pencampuran
polimer dan obat, sedangkan parameter interaksi Flory–Huggins, χ,
menggabungkan kontribusi dari panas pencampuran yang bukan nol.
Jadi nilai negatif dari parameter interaksi FH muncul ketika terdapat
entalpi pencampuran yang negatif (menguntungkan) antara obat dan
polimer, sehingga penentuan parameter ini dapat berguna untuk
mengkarakterisasi dispersi padat. Baik Marsac dkk.[61]dan Sun
dkk.[190]perkiraan nilai menguntungkan dari
Parameter interaksi FH untuk campuran nifedipin dan indometasin
dengan PVP, dengan nilai lebih negatif yang diamati dengan
indometasin, menunjukkan bahwa indometasin memiliki entalpi
pencampuran dengan PVP yang lebih negatif dibandingkan nifedipin.
Hasil ini konsisten dengan pengamatan bahwa indometasin
membentuk ikatan hidrogen yang lebih kuat dengan polimer
dibandingkan nifedipin[61]. Sebaliknya, untuk sistem yang sulit
bercampur, itrakonazol-E100, pada dasarnya tidak ada penurunan titik
leleh yang diamati, sehingga menghasilkan nilai estimasi positif dari
parameter interaksi FH.[61]. Meskipun pendekatan ini telah terbukti
berguna untuk memberikan tingkat wawasan tertentu mengenai
termodinamika dispersi padat amorf, harus diakui bahwa metode
termal yang dijelaskan di atas mungkin memiliki kendala praktis yang
terkait dengannya. Hal ini mencakup keterbatasan kinetik akibat
tingginya viskositas sistem obat-polimer yang dapat membatasi
pencampuran, kekhawatiran mengenai stabilitas termal obat dan/atau
polimer selama analisis, dan kesimpulan mengenai
ketidaktercampuran pada suhu kamar dari hasil eksperimen yang
diperoleh pada suhu tinggi. suhu yang lebih tinggi.
Kalorimetri larutan isotermal merupakan pilihan alternatif untuk
mengakses informasi termodinamika tentang dispersi padat yang
belum banyak digunakan, namun secara teori menawarkan banyak
informasi. Seperti yang terlihat dari Persamaan.(10), semakin negatif
entalpi pencampuran antara obat dan polimer, semakin besar gaya
penggerak termodinamika untuk pencampuran, oleh karena itu penting
untuk menentukan tanda dan besaran istilah ini. Sayangnya, karena
tingginya viskositas campuran obat-polimer, panas pencampuran tidak
dapat diukur secara langsung. Namun, hal ini dapat diukur secara tidak
langsung menggunakan pendekatan hukum Hess yang
dikombinasikan dengan kalorimetri larutan. Ini adalah strategi yang
telah digunakan secara luas untuk mengevaluasi termodinamika
pencampuran campuran polimer.[191.193.194]Di sini, panas larutan
campuran dibandingkan dengan panas larutan campuran fisik dengan
komposisi yang sama. Perbedaan jumlah ini mewakili panas
pencampuran untuk komposisi tertentu, selama semua komponen
hadir sebagai cairan superdingin (untuk gelas, data perlu dikoreksi
untuk kelebihan entalpi kaca relatif terhadap cairan superdingin) .[193]
Gambar 8menunjukkan ketergantungan panas pencampuran untuk
campuran poli(etilen-ko vinil asetat) dan poli(vinil klorida) sebagai
fungsi komposisi, dengan nilai negatif yang menggambarkan
pencampuran yang menguntungkan dalam campuran polimer ini.
Marsac dkk.[192]telah melaporkan data awal serupa yang diperoleh
dengan campuran obat dan polimer.
5. Kecenderungan kristalisasi
Mencegah de-vitrifikasi fase amorf selama umur simpan produk
mungkin merupakan tantangan pencegahan terbesar
meluasnya penggunaan dispersi padat amorf sebagai teknik formulasi
untuk meningkatkan bioavailabilitas obat yang sukar larut. Masalah ini
berasal dari kompleksitas proses kristalisasi itu sendiri, dan banyaknya
faktor yang berperan dalam menghambat atau mendorong kristalisasi.
Tinjauan ini telah menjelaskan peran beberapa faktor (suhu transisi
gelas, mobilitas molekul, kemampuan bercampur obat-polimer, efek
kelembaban) dan teknik termal yang biasa digunakan untuk mengukur
sifat-sifat ini. Namun, kecenderungan kristalisasi yang melekat pada
molekul dari keadaan amorf (cair dan kaca yang kurang dingin) adalah
sifat yang sering diabaikan yang dapat menentukan efek relatif dari
faktor-faktor yang dijelaskan di atas dalam mengubah laju kristalisasi
dari keadaan amorf. Yang penting, telah ditunjukkan bahwa
kecenderungan kristalisasi suatu obat dalam dispersi padat amorf
mungkin berhubungan dengan kecenderungan kristalisasi obat
murni.[59.195.196]. Studi-studi ini menyoroti pentingnya karakterisasi
kecenderungan kristalisasi senyawa murni sebagai prasyarat untuk
mencapai formulasi dispersi padat yang sukses. Oleh karena itu,
bagian ini berfokus pada metode termal (teknik relaksasi, DSC, MDSC,
HSM) yang digunakan untuk menjelaskan kemampuan suatu material
untuk terperangkap dalam keadaan amorf (kemampuan pembentukan
kaca) dan stabilitas yang dihasilkan dari material tersebut terhadap
devitrifikasi seiring waktu. (stabilitas kaca). Peran aditif polimer dalam
memodifikasi sifat-sifat ini juga dirangkum jika data tersedia.
5.1. Kemampuan membentuk kaca (GFA)
Telah diketahui dengan baik bahwa beberapa senyawa farmasi
lebih mudah terperangkap dalam keadaan seperti kaca dibandingkan
yang lain, dimana relatif mudahnya pembentukan keadaan amorf
selama pemrosesan (pendinginan quench, penguapan pelarut, dan
lain-lain) disebut kemampuan pembentukan kaca (GFA). ) dari bahan
tersebut. Selain itu, telah diketahui secara luas bahwa senyawa
dengan GFA rendah dalam keadaan murni dapat dibuat amorf melalui
penambahan polimer untuk membentuk sistem dispersi padat amorf.
Misalnya Van Eerdenbrugh dan Taylor[197]mengamati bahwa
penambahan aditif polimer dapat menjebak senyawa dengan
kecenderungan kristalisasi yang sangat tinggi (phenacetin, benzamide,
lido caine) dalam keadaan amorf. Menariknya, korelasi diamati antara
kecenderungan kristalisasi yang melekat pada suatu senyawa dan
jumlah polimer yang dibutuhkan untuk membentuk bentuk amorf,
Gambar 8. Entalpi pencampuran campuran poli(etilen-ko-vinil asetat) (EVA85) dan
poli(vinil klorida) sebagai fungsi komposisi. Simbol terbuka mewakili entalpi
pencampuran dua polimer yang diperoleh dari percobaan kalorimetri larutan, sedangkan
simbol tertutup mengikuti koreksi dan mewakili entalpi pencampuran yang sesuai untuk
cairan hipotetis superdingin. Diambil dari Ref[193]dan direproduksi dengan izin dari
pemegang hak cipta.
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 411
dengan senyawa yang mengkristal dengan cepat memerlukan jumlah
polimer yang lebih tinggi untuk terperangkap dalam bentuk amorf
dibandingkan dengan senyawa yang lebih mudah membentuk gelas.
Oleh karena itu, GFA yang melekat merupakan sifat penting dari bahan
farmasi, dan kemampuan untuk menilai dan mengukur GFA dengan
tepat dapat sangat berharga ketika mengevaluasi dispersi padat amorf
sebagai jalur formulasi potensial untuk senyawa yang sulit larut dalam
air selama pengembangan bentuk sediaan. Memahami GFA bahan
murni memerlukan pengetahuan tentang nukleasi dan laju
pertumbuhan zat sebagai fungsi suhu antara TGdan TM, yang mungkin
sulit untuk dinilai secara eksperimental. Selain itu, keberadaan
polimorf, yang masing-masing memiliki nukleasi dan laju pertumbuhan
relatifnya sendiri, dapat sangat mempersulit proses kristalisasi.
Akibatnya, metodologi dan parameter empiris telah dikembangkan
dengan menggunakan data yang diperoleh melalui teknik termal dalam
upaya untuk menilai GFA suatu senyawa dengan cepat tanpa
pengetahuan tentang laju nukleasi dan/atau pertumbuhan, dan
gambaran umum parameter ini dijelaskan di bagian berikut.
5.1.1. Kerapuhan
Salah satu parameter yang telah digunakan untuk menggambarkan
GFA suatu senyawa adalah “kerapuhan” keadaan cair yang
didinginkan. Kerapuhan didefinisikan sebagai sensitivitas “struktur”
cairan yang kurang dingin (amorf) terhadap fluktuasi suhu[198], yang
pada dasarnya menggambarkan kecenderungan “struktur” cair untuk
runtuh dan membentuk susunan yang lebih menguntungkan secara
energi seiring dengan perubahan suhu sistem. Salah satu metrik yang
umum digunakan untuk mengkarakterisasi kerapuhan
dikembangkan oleh Angell[199], yang mengusulkan klasifikasi
(kuat/rapuh) untuk cairan berdasarkan apakah cairan tersebut
menunjukkan ketergantungan suhu relaksasi (atau viskositas)
Arrhenius (kuat) atau non-Arrhenius (rapuh) antara TMdan TG. Seperti
dijelaskan di bagian sebelumnya, persamaan Vogel – Tamman –
Fulcher (VTF) paling sering digunakan untuk memodelkan sifat
relaksasi (atau viskositas) yang bergantung pada suhu. Parameter
kekuatan (D) menggambarkan kerapuhan suatu cairan, dengan cairan
kuat menunjukkan nilai D N30 sedangkan cairan rapuh memiliki nilai D
rendah (b10).[200]Alternatifnya, parameter kerapuhan (m) dapat
ditentukan dari kemiringan plot di TGdari log τ vs TG/T:
T =TGð12Þ

m =d logτ
d TG= T
dengan cairan kuat menunjukkan nilai mb40 dan cairan rapuh memiliki
nilai mN75[201]. Parameter kerapuhan (m) berhubungan dengan
parameter kekuatan (D) dengan:
m =DT0= T
2ð13Þ ð Þ ln10 1−T0=TG
dimana t0adalah suhu mobilitas nol, dan TGadalah suhu transisi gelas.
Seperti dijelaskan sebelumnya, mobilitas molekul dapat memainkan
peran penting dalam mempengaruhi stabilitas suatu senyawa dalam
dispersi padat amorf. Karena parameter kekuatan dan kerapuhan
secara tidak langsung menggambarkan ketergantungan suhu pada
mobilitas molekul suatu senyawa, maka kedua parameter tersebut
diharapkan menjadi metrik yang berguna untuk membandingkan
kecenderungan kristalisasi (GFA) senyawa. Parameter kekuatan dan
kerapuhan telah dievaluasi untuk bahan pembentuk kaca farmasi,
dengan kedua parameter tersebut memperkirakan perilaku rapuh atau
cukup rapuh untuk bahan-bahan tersebut.[31,76,122,126,202–205].
Meskipun sebagian besar pembentuk kaca farmasi telah dikategorikan
(menurut klasifikasi Angell) sebagai rapuh atau cukup rapuh, namun
sistem ini dapat menunjukkan variasi yang luas dalam perilaku
kristalisasinya.[29]. Hasil yang tidak konsisten ini muncul karena fakta
bahwa tidak ada parameter yang memperhitungkan ketergantungan
412 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
diukur), dan senyawa dengan T rendahG/TMperbandingan tidak
membentuk gelas (TGtidak dapat diukur). Penggunaan metrik ini
sebagai prediktor kecenderungan kristalisasi bentuk amorf murni serta
dispersi padat merupakan hal yang kontradiktif. Friesen
dkk.[206]mengkarakterisasi sifat dispersi padat amorf kering semprot
dari sejumlah besar senyawa (139) dengan HPMCAS, dan mengamati
bahwa senyawa dengan T lebih rendahrgnilai cenderung mengkristal
lebih cepat dibandingkan dispersi padat yang terbuat dari senyawa
dengan T lebih tinggirgnilai pada pemuatan obat dan suhu tertentu.
Namun, kegunaan parameter ini untuk memperkirakan GFA senyawa
farmasi telah dipertanyakan oleh Baird et al.[29], dimana senyawa
dengan T serupargnilai menunjukkan kecenderungan kristalisasi yang
sangat berbeda. Studi-studi ini menyoroti bahwa meskipun Trgadalah
parameter sederhana yang mudah dicapai, kehati-hatian harus
digunakan saat menggunakan metrik ini sebagai indikator GFA
dan/atau stabilitas kaca dispersi padat amorf.
Parameter lain yang digunakan untuk mengukur GFA adalah laju
pendinginan kritis (Rkritik), atau laju pendinginan minimal yang
diperlukan untuk membuat material menjadi vitrifikasi. Kesederhanaan
relatif dari parameter ini memungkinkan untuk diukur atau diperkirakan
secara langsung[207]menggunakan eksperimen pendinginan DSC
standar. Laju pendinginan kritis telah digunakan untuk mengevaluasi
GFA sistem anorganik[208–210], namun sampai saat ini hanya sedikit
penelitian yang dilakukan pada sistem organik[211], Kaushal dan
Bansal[203]diukur Rkritikuntuk empat senyawa farmasi yang terkait
secara struktural (celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib)
menggunakan DSC. Kristalisasi tidak teramati untuk senyawa apa pun
bahkan pada laju pendinginan yang sangat lambat (0,3 °C/menit),
menunjukkan R yang sangat rendahkritikuntuk senyawa ini dan
karenanya GFA tinggi. Baird dkk.[29]mengevaluasi laju pendinginan
kritis untuk sejumlah besar senyawa organik menggunakan DSC dan
HSM. Para penulis mengamati berbagai macam Rkritik, dari kurang dari
1 °C/menit hingga laju pendinginan lebih cepat daripada yang dapat
dicapai dengan pendinginan dalam nitrogen cair. Variasi urutan
besarnya dalam Rkritiknilai-nilai tersebut menggambarkan perbedaan
besar dalam nukleasi dan/atau laju pertumbuhan molekul organik
dalam rezim cairan berpendingin rendah. Mungkin yang lebih penting,
suhu nukleasi suatu senyawa dan laju pertumbuhan, yang akan
memainkan peran utama dalam kecenderungan kristalisasi senyawa
dan dapat menjelaskan variasi dalam perilaku kristalisasi yang diamati
untuk senyawa dengan sifat serupa. "kerapuhan". Dengan demikian,
kerapuhan kinetik atau “struktural” suatu senyawa seperti yang
dijelaskan oleh parameter kekuatan dan kerapuhan tidak boleh
dianggap sebagai prediktor yang dapat diandalkan untuk GFA bawaan
suatu senyawa.
5.1.2. Parameter lain untuk mengukur GFA
Untuk sistem amorf yang dibuat dengan pendinginan pendinginan
dari lelehan, ada banyak parameter yang telah dikembangkan untuk
menentukan GFA suatu material, yang dapat dengan mudah dihitung
dari eksperimen DSC sederhana. Parameter paling umum yang
digunakan untuk menilai GFA suatu senyawa dengan cepat adalah
penurunan suhu transisi gelas (Trg)
Trg=TG
TMð14Þ
dimana tGadalah suhu transisi gelas dan TMadalah suhu leleh yang
diukur dalam Kelvin. Untuk sistem farmasi, rasio ini secara konsisten
ditemukan antara 0,65 dan 0,8, dan “aturan 2/3”, di mana TG/TM≈0,66
telah banyak digunakan untuk memperkirakan suhu transisi gelas
senyawa farmasi dari suhu lelehnya. Namun, terdapat argumen bahwa
“aturan” empiris ini mungkin hanya berlaku untuk sistem farmasi
karena senyawa dengan T tinggiG/TMrasio tidak mengkristal (TMtidak
bisa
korelasi diamati antara Rkritikdan stabilitas amorf, dimana senyawa
dengan R lebih rendahkritiknilai-nilai lebih stabil dalam keadaan kaca.
Hasil ini menunjukkan bahwa senyawa dengan R rendahkritikdalam
keadaan murni mungkin merupakan kandidat ideal untuk formulasi
dispersi padat amorf, dimana penambahan polimer selanjutnya dapat
meningkatkan stabilitas keadaan seperti kaca.
5.2. Stabilitas kaca
Dari sudut pandang termodinamika murni, fase amorf berada pada
keadaan energi bebas yang lebih tinggi dibandingkan dengan keadaan
kristal aslinya, sehingga terdapat gaya penggerak termodinamika
untuk kristalisasi. Oleh karena itu, mengkarakterisasi gaya penggerak
termodinamika suatu senyawa merupakan sifat penting untuk
memahami potensi masalah ketidakstabilan dalam sistem dispersi
padat. Termodinamika keadaan amorf terhadap keadaan kristal sering
ditulis dalam bentuk sifat konfigurasi material (Gkonf, Hkonf, Skonf).
adalah perbedaan kapasitas panas antara amorf (CPsaya) dan kristal
(CPmenangis) bentuk yang masing-masing dapat ditentukan sebagai
fungsi suhu menggunakan MDSC, sedangkan DSC umumnya
digunakan untuk menentukan TMdan ΔHM.
Chal;konfðÞ T = Csaya
menangis
Pð Þ T −C
Pð18Þ
Entropi konfigurasi (Skonf) adalah ukuran fleksibilitas konformasi
suatu molekul, oleh karena itu asumsikan Skonfberhubungan langsung
dengan jumlah konformasi yang dapat diakses dalam fase amorf,
Skonfdapat digunakan untuk mengevaluasi kecenderungan kristalisasi.
Karena kristalisasi memerlukan molekul berada dalam orientasi
spesifik yang ditentukan oleh kisi kristal, diharapkan senyawa dengan
S tinggikonfmemiliki kemungkinan lebih rendah untuk menyelaraskan
molekul dalam konformasi yang “benar”, sehingga menghasilkan laju
nukleasi yang lebih rendah dan selanjutnya menurunkan
kecenderungan kristalisasi[202.212]. Parameter ini bisa menjadi
sangat signifikan sehubungan dengan dispersi padat, di mana
 penambahan polimer dapat mencegah orientasi molekul obat yang
tepat melalui interaksi, sehingga semakin menurunkan kemungkinan
terjadinya kristalisasi. Zhou dkk.[204]meneliti kontribusi termodinamika
dan mobilitas terhadap stabilitas fisik nifedipine dan ritonavir
menggunakan MDSC. Meskipun kedua senyawa tersebut memiliki
kesamaan TGnilai-nilai tersebut, ritonavir secara signifikan lebih stabil
pada suhu di bawah TGdibandingkan dengan nifedipin. Perbedaan
stabilitas fisik ini sebagian disebabkan oleh S. yang jauh lebih
tinggikonfuntuk ritonavir dibandingkan nifedipine, sehingga memberikan
penghalang entropik yang besar terhadap kristalisasi. Marsac
dkk.[44]menyelidiki peran faktor termodinamika dan kinetik yang
berkontribusi terhadap perbedaan yang diamati dalam laju nukleasi
isotermal dari keadaan amorf dua pembentuk kaca yang serupa
secara molekuler (nifedipine dan felodipine) menggunakan MDSC dan
mikroskop tahap panas (HSM). Kecenderungan kristalisasi yang lebih
tinggi (laju nukleasi yang lebih tinggi) yang diamati untuk nifedipine
dibandingkan dengan felodipine berkorelasi dengan kekuatan
pendorong termodinamika yang dihitung lebih tinggi untuk kristalisasi
(Gkonf) untuk nifedipin. Dalam hal ini, tidak ada korelasi antara Skonfdan
TM aditif (rafinosa, trehalosa, laktosa) dibandingkan mengevaluasi efek aditif polimer terliofilisasi
Skonfð Þ T = ΔSM− ∫T dengan bahan murni, bahkan dengan adanya
Chal;konf uap air. Pekerjaan tambahan oleh Shamblin
dkk.[68]
TdT dan SM=ΔHM
TM
TMð15Þ
di atas TGuntuk sukrosa amorf dengan adanya Hkonfð Þ T = ΔHM− ∫T
Chal;konfdT ð16Þ
GkonfðÞ T = Hkonfð Þ T −TSkonfðÞ ð T 17Þ
dimana Chal, konfadalah kapasitas panas konfigurasi, ΔSMadalah entropi
fusi, ΔHMadalah entalpi fusi, dan T adalah suhu. Ada banyak upaya
yang dicurahkan untuk memahami peran parameter termodinamika
konfigurasi material terhadap kecenderungan kristalisasinya, dengan
hasil yang bertentangan. Kapasitas panas konfigurasi
ly dihambat pada penambahan 10% berat PVP, sedangkan jumlah
penghambatan pada suhu di bawah TGdimana mobilitas berkurang
secara signifikan. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Zhou
dkk.[202]mengeksplorasi peran sifat termodinamika konfigurasi dan
sepuluh densitas kristalisasi untuk berbagai pembentuk kaca farmasi
menggunakan DSC. Untuk membandingkan kecenderungan
kristalisasi senyawa dengan T. yang berbedaGs, penulis mendefinisikan
penurunan suhu kristalisasi (Tmerah)
Tmerah=TC−TG
TM−TGð19Þ
dimana tGadalah suhu transisi gelas, TMadalah suhu leleh, dan
TCadalah puncak maksimum eksoterm kristalisasi setelah pemanasan
ulang melalui cairan yang kurang dingin. Parameter ini didefinisikan
sebagai ukuran yang dinormalisasi seberapa jauh di atas TGsuatu
senyawa harus dipanaskan sebelum terjadi kristalisasi spontan. Dari
penelitian ini mereka mengamati bahwa senyawa dengan S. lebih
tinggikonfdan mobilitas molekul yang lebih rendah menunjukkan
kecenderungan kristalisasi yang lebih rendah berdasarkan perhitungan
Tmerahnilai-nilai. Mereka juga menemukan bahwa Gkonf dan
Hkonfmerupakan prediktor yang buruk terhadap kecenderungan
kristalisasi dan menyarankan senyawa ini bahwa gaya penggerak
termodinamika untuk kristalisasi bukanlah faktor pengendali yang
menstabilkan material dalam keadaan amorf. Namun harus dicatat
bahwa dalam penelitian ini preparasi sampel bervariasi antar gelas,
dan perbedaan tekanan mekanis serta variasi proses yang disebabkan
dapat mempunyai dampak potensial pada kecenderungan kristalisasi
yang diamati. Graeser dkk.[126]menilai stabilitas 12 pembentuk gelas
farmasi di atas TGdengan mengukur penurunan suhu kristalisasi
menggunakan DSC. Membandingkan nilai-nilai ini dengan sifat
kecenderungan kristalisasi dapat dibuat. Pekerjaan lebih lanjut oleh
Marsac dkk.[213]menunjukkan bahwa kecenderungan kristalisasi
nifedipin yang lebih tinggi dibandingkan felodipin dalam keadaan amorf
murni juga diamati pada dispersi padat dari dua senyawa yang dibuat
dengan PVP. Tren ini diamati baik pada ada maupun tidak adanya
kelembapan, dan tidak dapat dengan mudah dikaitkan dengan
faktor-faktor seperti perbedaan TGatau jumlah uap air yang diserap.
Oleh karena itu kemungkinan besar kecenderungan kristalisasi yang
melekat pada senyawa memainkan peran penting dalam stabilitas
dispersi padat amorf, sehingga menekankan perlunya
mempertimbangkan sifat obat murni ini.
Teknik termal cocok untuk melakukan eksperimen terkontrol
sebagai fungsi suhu, oleh karena itu kesimpulan sering dibuat tentang
kemungkinan efek aditif pada laju kristalisasi di bawah T.Gdari
peristiwa kristalisasi non-isotermal yang terjadi di atas TG.
Menggunakan studi pemanasan DSC non-isotermal, Saleki-Gerhardt
dan Zografi[214]mengamati peningkatan suhu kristalisasi
pada kristalisasi sukrosa amorf, juga
menggunakan DSC. Sukrosa amorf murni
menunjukkan eksoterm rekristalisasi antara
TGdan TM pada pemanasan non-isotermal;
Namun, kristalisasi telah selesai
PVP yang lebih rendah (5% berat) menghasilkan suhu kristalisasi yang
lebih tinggi dibandingkan dengan suhu kristalisasi bahan murni. Tren
serupa diamati untuk sukrosa yang diliofilisasi dengan Ficoll, dan efek
ini tidak dapat dikaitkan dengan peningkatan TGcampuran relatif
terhadap sukrosa murni. Studi-studi ini menunjukkan bahwa sejumlah
kecil polimer dapat sangat mengubah kecenderungan kristalisasi
senyawa amorf terutama di atas TG, sehingga orang dapat
mengharapkan kristalisasi yang serupa atau ditingkatkan
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 413
termodinamika konfigurasi yang diukur, penulis menemukan bahwa
Skonfberkorelasi paling baik dengan T yang dihitungmerahnilai-nilai dan
menduga bahwa entropi konfigurasi memiliki pengaruh yang lebih
besar terhadap stabilitas fisik dalam keadaan amorf daripada entalpi
konfigurasi.
Meskipun suhu kristalisasi berkurang (Tmerah) adalah parameter
berguna yang dapat dengan mudah ditentukan dari DSC, kita harus
berhati-hati dalam menggunakan metrik ini sebagai satu-satunya
indikator kecenderungan kristalisasi suatu material dari keadaan
amorf. Salah satu isu utama mengenai kepraktisan Tmerahuntuk
mengevaluasi kecenderungan kristalisasi di bawah TGadalah fakta
bahwa ia terdiri dari parameter yang diukur pada atau di atas TG. Hal
ini penting karena seperti yang dijelaskan di bagian lain, berbagai
faktor termodinamika dan kinetik yang mengendalikan kristalisasi
dalam cairan berpendingin rendah bergantung pada suhu, dan
selanjutnya tidak akan menunjukkan ketergantungan yang sama pada
suhu dalam keadaan seperti kaca. Metode preparasi juga dapat
mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap hasil kaca yang
terbentuk, sehingga menghasilkan T. yang salahmerahperhitungan.
Misalnya, sampel pendingin yang didinginkan dalam nitrogen cair
dapat menyebabkan pembentukan retakan pada kaca, sehingga
menimbulkan lokasi nukleasi heterogen.[215]. Selain itu, selama
pendinginan cairan yang kurang dingin, inti dapat terbentuk dan
“dipadamkan” karena peningkatan viskositas yang cepat seiring
dengan pendinginan lebih lanjut dari cairan yang kurang dingin, dan
inti ini dapat bertindak sebagai lokasi preferensi untuk kristalisasi
selama pemanasan ulang, sehingga secara signifikan mengurangi
suhu yang diamati. suhu kristalisasi (TC)[216].
5.3. Penyaringan kecenderungan kristalisasi menggunakan metode
termal

Jelas bahwa kecenderungan kristalisasi yang melekat pada
molekul organik dapat memainkan peran besar dalam mempengaruhi
kemampuan mereka untuk terperangkap dalam keadaan amorf di
samping stabilitas resultan mereka terhadap devitrifikasi dari fase
kaca, baik dalam bahan murni maupun dalam dispersi padat. Baird
dkk.[29]mengembangkan metode penyaringan untuk menilai dengan
cepat kecenderungan kristalisasi molekul organik setelah pendinginan
dari lelehan yang kurang dingin menggunakan eksperimen
pemanasan/pendinginan/pemanasan DSC sederhana. Sekumpulan
besar molekul organik dievaluasi dan dipisahkan menjadi tiga kelas
[Kelas (I), Kelas (II), Kelas (III)] berdasarkan perilaku kristalisasinya
dari
keadaan leleh yang kurang dingin baik saat pendinginan atau
pemanasan ulang. Para penulis mengamati variasi yang besar dalam
kemampuan pembentukan kaca, dengan beberapa senyawa
mengkristal bahkan setelah pendinginan cepat dalam nitrogen cair
(GFA sangat rendah) sementara senyawa lain gagal mengkristal (GFA
tinggi) pada laju pendinginan lambat (1 °C/menit). Dipostulasikan
bahwa pengamatan kristalisasi pada pemanasan ulang untuk
beberapa senyawa disebabkan oleh “pendinginan” inti selama proses
pendinginan, memfasilitasi kristalisasi pada pemanasan ulang di atas
TG. Selain itu, inti yang “padam” ini juga dapat menyebabkan
ketidakstabilan fisik di bawah TG, dimana inti ini bertindak sebagai
benih untuk pertumbuhan kristal saat kaca mengendur dan molekul
berdifusi ke inti. Proses ini dapat meningkatkan laju kristalisasi di
bawah TG, dan oleh karena itu tidak boleh diabaikan ketika
mengevaluasi potensi masalah ketidakstabilan fisik dalam sistem
dispersi padat. Dengan menggunakan analisis multivariat, diamati
bahwa beberapa sifat tampaknya berperan dalam GFA suatu material,
dengan korelasi positif yang kuat antara jumlah ikatan yang dapat
diputar (S lebih tinggikonf), perbedaan energi bebas antara keadaan
kristal dan amorf (ΔGdi dalam), dan GFA. Selain itu, hubungan potensial
antara GFA dan stabilitas kaca diamati menggunakan HSM, dimana
molekul dengan GFA rendah mengkristal lebih cepat dari keadaan
kaca dibandingkan dengan molekul dengan GFA tinggi. Perbedaan
stabilitas kaca antara senyawa dengan GFA [Kelas (II), Kelas (III)]
yang tinggi diduga sebagian disebabkan oleh adanya inti “padam
dalam” yang disebutkan di atas dalam keadaan seperti kaca.
Hubungan antara GFA dan stabilitas kaca mungkin tampak intuitif,
namun saat ini sangat sedikit data yang mendukung gagasan sistem
organik ini. Selain itu, tampak bahwa kemampuan polimer untuk
414 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
fungsi suhu. Laju nukleasi diperkirakan dengan menghitung jumlah
kristalit sebagai fungsi waktu pada bidang tertentu dan kedalaman
pandang. Mereka mengamati hubungan yang rumit antara laju nukleasi
dan suhu, yang sebagian dapat dijelaskan oleh pembentukan polimorf
yang berbeda. Marsac dkk.[44]membandingkan laju nukleasi nifedipine
dan felodipine dengan ada dan tidak adanya sejumlah kecil PVP pada
suhu di atas dan di bawah TG,menggunakan mikroskop tahap panas.
Laju nukleasi ditemukan jauh lebih rendah dengan adanya polimer
pada semua suhu. Pertumbuhan kristal dengan ada dan tidak adanya
polimer konsentrasi rendah, terdispersi dengan bahan amorf juga telah
diukur, dimana mikroskop optik digunakan untuk mengukur laju
pertumbuhan linier dan suhu dikontrol menggunakan tahap panas. Yu
dan rekan kerjanya telah menerbitkan beberapa penelitian tentang
tingkat pertumbuhan kristal menggunakan teknik ini[160.219–221].
Dalam salah satu penelitian tersebut[160], mereka mengevaluasi
pengaruh PVP 1% dan 2% pada laju pertumbuhan linier β-polimorf
nifedipine sebagai fungsi suhu. Para penulis mengamati bahwa polimer
mampu menurunkan laju pertumbuhan kristal nifedipine, dengan efek
penghambatan menjadi lebih jelas pada suhu yang lebih rendah,
meskipun polimer tidak mempunyai pengaruh terhadap T.Gpada
konsentrasi rendah ini. Kestur dkk.[222], menggunakan metode serupa
dengan yang dijelaskan di atas, mengevaluasi kemampuan polimer
mengubah perilaku kristalisasi sangat bergantung pada
kecenderungan kristalisasi yang melekat pada molekul, dimana
senyawa dengan GFA yang lebih rendah memerlukan lebih banyak
polimer secara signifikan untuk menghambat kristalisasi.[197].
6. Evaluasi kristalinitas
Rekristalisasi obat dari dispersi padat akan mengurangi laju disolusi
yang selanjutnya menimbulkan efek negatif terhadap bioavailabilitas;
oleh karena itu teknik pengukuran untuk mendeteksi dan
mengkarakterisasi peristiwa kristalisasi adalah penting. Teknik termal
dapat digunakan dalam dua cara umum untuk mengevaluasi
kristalinitas; 1) mengukur panas yang dihasilkan oleh proses
kristalisasi atau panas yang dikonsumsi oleh peleburan bahan kristal
berikutnya, atau 2) memvariasikan suhu dan memantau kemajuan
kristalisasi dengan teknik tertentu (dengan kata lain, metode analisis
suhu variabel digunakan ). Kedua pendekatan ini akan
dipertimbangkan karena keduanya termasuk dalam definisi analisis
termal yang luas. Tinjauan literatur mengungkapkan bahwa banyak
teknik analisis termal telah diterapkan untuk mempelajari dan
mendeteksi kristalisasi senyawa amorf murni, termasuk
mikrokalorimetri isotermal, kalorimetri larutan, DSC, dan TDSC (untuk
tinjauan lihat ref[217]). Sebagai perbandingan, lebih sedikit penelitian
yang dilakukan mengenai perilaku kristalisasi dispersi padat.
6.1. Mengukur tingkat nukleasi dan/atau pertumbuhan kristal
Seperti dibahas sebelumnya, kristalisasi dapat dibagi menjadi dua
proses, nukleasi dan pertumbuhan. Karena sedikitnya jumlah material
yang terlibat dalam pembentukan inti kritis, inti atom biasanya berada
di bawah batas deteksi teknik analisis sehingga sulit dideteksi secara
langsung. Namun, laju nukleasi sering kali disimpulkan dengan
menentukan jumlah lokasi kristalisasi sebagai fungsi waktu, setelah inti
telah berkembang hingga mencapai ukuran yang terlihat. Hanya upaya
terbatas yang telah dilakukan untuk mempelajari laju nukleasi dalam
dispersi padat[57]dan, meskipun nukleasi sangat bergantung pada
suhu, terdapat kelangkaan informasi mengenai ketergantungan suhu
pada proses ini pada bahan farmasi amorf secara umum, apalagi
dispersi padat. Andronis dan Zografi[218]menggunakan mikroskop
optik untuk mempelajari laju nukleasi indometasin amorf murni sebagai
a
yang berbeda untuk menghambat pertumbuhan kristal felodipine
sebagai fungsi suhu, pada suhu di atas TG. Mereka mengamati bahwa
PVP adalah penghambat pertumbuhan kristal yang lebih efisien
dibandingkan HPMCAS. Dalam penelitian lebih lanjut[117], tingkat
berat molekul PVP yang berbeda diselidiki dan ketergantungan MW
yang kecil dari efek penghambatan PVP diamati, dengan tingkat MW
yang lebih tinggi menjadi inhibitor yang lebih efektif. Pengukuran
tingkat pertumbuhan kristal seperti dijelaskan di atas memberikan
pengukuran kuantitatif tingkat pertumbuhan linier; namun, dalam
banyak kasus penting untuk menentukan kinetika proses kristalisasi
secara keseluruhan, dan/atau jumlah bahan yang mengkristal.
6.2. Mendeteksi adanya kristalisasi obat dalam dispersi padat
Sedangkan difraksi serbuk sinar-X umumnya digunakan untuk
mendeteksi keberadaan dan luasnya kristalinitas dalam dispersi
padat[223–226], DSC juga sering digunakan untuk tujuan ini.
Seringkali, kedua teknik tersebut digunakan bersama-sama untuk
memberikan evaluasi kristalinitas sampel yang lebih komprehensif.
Beberapa penelitian telah menggunakan DSC secara kualitatif, baik
untuk mengevaluasi apakah kristalisasi terjadi selama pemanasan,
atau apakah terdapat endoterm leleh, yang menunjukkan bahan kristal
yang timbul dari pemrosesan atau penyimpanan. Balani
dkk.[227]menggunakan DSC untuk mengkarakterisasi sampel
salbutamol sulfat dan PVP yang digiling bersama yang ternyata
awalnya amorf dan tercampur erat. Mereka mengamati bahwa hanya
sampel yang digiling bersama dengan jumlah PVP yang rendah
(kurang dari 25%) yang mengalami rekristalisasi selama pemindaian
DSC. Thybo dan rekan kerja[228]menggunakan DSC untuk menilai
kristalisasi dalam dispersi padat probucol dengan PVP setelah
penyimpanan pada 25 °C dan 60% RH. Probucol amorf murni diamati
sebagian mengkristal menjadi campuran dua polimorf setelah 4
minggu penyimpanan, sedangkan dispersi padat tetap amorf hingga 12
minggu. Dalam penelitian lain, kristalinitas dalam beberapa campuran
polimer obat segera setelah ekstrusi lelehan dievaluasi menggunakan
kombinasi XRPD dan DSC.[229]. Untuk beberapa sampel, puncak
difraksi diamati dengan XRPD dan endoterm leleh terdapat dalam
termogram DSC. Adanya bahan kristal pada sampel diduga timbul dari
pencairan obat yang tidak sempurna selama proses ekstrusi.
6.3. Mengukur tingkat kristalinitas obat dalam dispersi padat
Tingkat kristalinitas dapat diperkirakan dengan menggunakan
berbagai pendekatan. Untuk beberapa pendekatan ini, terdapat
pertimbangan tambahan yang harus dipertimbangkan ketika
mengevaluasi
kristalinitas dalam dispersi obat-polimer dibandingkan sistem obat
murni, dan hal ini dicatat jika relevan. Yoshihashi
dkk.[230]menggunakan DSC dalam mode isotermal untuk mendeteksi
panas yang dihasilkan setelah kristalisasi dispersi padat yang ditahan
pada suhu tertentu di atas TG. Mereka pertama-tama memanaskan
dispersi padat hingga di atas titik leleh obat untuk menghilangkan sisa
kristal, mendinginkan sampel dengan cepat dan kemudian
memanaskan sampel hingga suhu yang diinginkan, menahannya
secara isotermal hingga kristalisasi dapat dideteksi dengan
pengamatan puncak eksotermik. Dari eksoterm kristalisasi obat,
mereka mampu mengukur waktu induksi proses kristalisasi. Untuk dua
model obat yang diselidiki, flurbiprofen dan tolbutamide, penulis
menemukan bahwa waktu induksi untuk kristalisasi meningkat seiring
dengan peningkatan jumlah PVP, sedangkan peningkatan suhu
menurunkan waktu induksi. Mereka menafsirkan hasil ini dengan
mengasumsikan bahwa waktu induksi berbanding terbalik dengan laju
nukleasi dan menyimpulkan bahwa PVP menurunkan laju nukleasi.
PVP ditemukan menjadi penghambat kristalisasi tolbutamid yang lebih
efektif dibandingkan flurbiprofen, dan penulis berhipotesis bahwa
perbedaan ini disebabkan oleh kemampuan tolbutamid untuk
berinteraksi secara spesifik dengan PVP. Dalam sebuah penelitian
baru-baru ini[231], penulis yang sama menggunakan metode ini untuk
mengukur waktu induksi dalam dispersi padat naproxen dan HPMCAS
kontribusi polimer terhadap ΔCpTgjangka waktu tertentu dan oleh
karena itu hanya merupakan perkiraan yang tepat untuk dispersi yang
mengandung sejumlah kecil polimer. Aso dkk. Namun, menemukan
korelasi yang baik antara ΔCpTgestimasi dan metode panas kristalisasi
untuk sampel nifedipine; dengan kata lain, fraksi sisa bahan amorf
ditentukan serupa dengan kedua pendekatan ini. Dengan memplot
fraksi bahan amorf yang tersisa sebagai fungsi waktu, dimungkinkan
untuk mengevaluasi waktu yang dibutuhkan 10% bahan untuk
mengkristal (disebut t90nilai) dan menggunakan parameter ini untuk
membandingkan pengaruh suhu penyimpanan dan polimer terhadap
perilaku kristalisasi. Mereka mengamati bahwa, untuk suhu
penyimpanan tertentu, t90meningkat sebesar 100–1000 kali lipat
dengan adanya 10% PVP jika dibandingkan dengan nilai obat murni.
Miyazaki dkk.[233]menggunakan ΔCpTgmetode untuk mengevaluasi t90
untuk dispersi padat asetaminofen atau p-aminoasetanilida dengan
PVP atau PAA. PVP dan PAA ditemukan memiliki efek penghambatan
serupa pada asetaminofen, sedangkan untuk p-aminoacetanilide, PAA
merupakan inhibitor yang lebih baik dibandingkan PVP pada fraksi
berat yang setara. Para penulis berspekulasi bahwa reaksi asam basa
sebagai fungsi suhu. Pada kandungan polimer 50%, mereka
mengamati bahwa waktu induksi untuk kristalisasi naproxen menurun
seiring dengan suhu hingga nilai minimum diperoleh sekitar 335 K dan
kemudian mulai meningkat seiring dengan peningkatan suhu. Dengan
demikian disimpulkan bahwa laju nukleasi mencapai maksimum pada
335 K. Hasil ini menunjukkan hubungan kompleks antara laju
kristalisasi dan suhu. Untuk kedua penelitian di atas, proses kristalisasi
isotermal dapat dipantau karena waktu induksi yang singkat untuk
senyawa tertentu pada konsentrasi dan suhu polimer yang diteliti.
Namun, untuk banyak sistem yang diminati, waktu induksi yang lama
menghalangi pengukuran langsung peristiwa kristalisasi di DSC dan
pendekatan lain perlu diambil.
Aso dan rekan kerja[86]mempelajari kristalisasi dispersi padat PVP
dengan nifedipine atau fenobarbital. Dispersi padat disimpan pada
suhu yang diinginkan (25–80 °C) di lingkungan kering dan pada
interval waktu tertentu sampel diambil dan dianalisis menggunakan
DSC. Dispersi nifedipin diamati mengalami peristiwa rekristalisasi
ketika dipanaskan di atas TG dan besarnya eksoterm ini digunakan
untuk memperkirakan jumlah material amorf yang tersisa. Seiring
berjalannya waktu, semakin banyak material yang mengkristal selama
penyimpanan, ukuran eksoterm rekristalisasi ini menurun. Fraksi sisa
nifedipin amorf dihitung dari rasio eksoterm yang diperoleh setelah
penyimpanan pada waktu tertentu dengan sampel amorf yang baru
disiapkan. Untuk pendekatan ini, diasumsikan bahwa semua nifedipin
dalam dispersi padat yang baru dibuat akan mengkristal selama
pemanasan. Untuk dispersi fenobarbital-PVP, MDSC digunakan untuk
menentukan perubahan kapasitas panas ketika sistem melewati TG.
Telah ditunjukkan sebelumnya, untuk senyawa obat murni, bahwa
perubahan kapasitas panas pada TGdapat dikorelasikan dengan
tingkat kristalinitas[232]. Pada dasarnya, saat obat mengkristal,
ΔCPnilai untuk TGperistiwa yang dialami oleh fraksi amorf yang tersisa
berkurang secara proporsional dengan jumlah bahan kristal. Dengan
asumsi bahwa hubungan serupa berlaku untuk dispersi yang solid, Aso
dkk.[86]menghitung fraksi obat amorf yang tersisa pada waktu, R(t)
dari:
Misalnya Þ =ΔCpTg;ð Tht
ΔCpTg;ðÞ 0ð20Þ
di mana ΔCpTg,(t) adalah perubahan kapasitas panas pada TGsetelah
waktu, t, dan ΔCpTg,(0) adalah perubahan kapasitas panas yang sesuai
pada TGuntuk sampel yang baru disiapkan. Jelas ungkapan ini tidak
berlaku
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 415
antara p-aminoacetanilide dan PAA mungkin bertanggung jawab atas
berkurangnya kecenderungan kristalisasi dispersi padat ini.
Kinetika kristalisasi juga telah diperkirakan menggunakan besarnya
endoterm lelehan untuk dispersi padat sebagai fungsi waktu
penyimpanan. Di sini, endoterm lelehan dispersi padat yang terkristal
sebagian, dinormalisasi menjadi persentase kandungan obat,
dibandingkan dengan endoterm lelehan obat murni dan rasio tersebut
memberikan fraksi obat yang mengkristal. Dengan menggunakan
metode ini, dilakukan studi terhadap dispersi padat
efavirenz-PVP[234]menemukan bahwa tingkat akhir kristalisasi obat
hanya sekitar 40% dari total obat yang ada. Penulis yang sama
mengusulkan agar persamaan yang dimodifikasi digunakan untuk
menentukan kinetika kristalisasi. Daripada menggunakan bahan kristal
sebagai nilai referensi, nilai akhir endoterm leleh untuk kondisi dan
waktu penyimpanan tertentu, ΔH∞, digunakan. Mereka menyebut rasio
yang dihasilkan sebagai “kristalinitas relatif” dan mengamati bahwa
profil kinetik yang diperoleh dengan menggunakan analisis ini
berbentuk S. Namun, harus diakui bahwa mungkin ada peringatan
terkait dengan penggunaan nilai endoterm lelehan untuk zat obat
ketika ada polimer.
 hadiah. Pertama, telah diketahui bahwa penurunan titik leleh dapat
terjadi dengan adanya polimer[171.174]. Karena entalpi bergantung
pada suhu, perubahan besar pada suhu leleh akan mempengaruhi
besarnya nilai yang diukur. Selain itu, pencampuran obat dan polimer
selama peleburan (atau pelarutan obat ke dalam polimer) akan
mengurangi besarnya endoterm peleburan yang diamati. Hal ini akan
mengakibatkan perkiraan persentase kristalinitas yang terlalu rendah
dan, dalam beberapa kasus, meskipun obat berbentuk kristal terdapat
pada suhu kamar, tidak ada endoterm leleh yang dapat diamati.[190].
Hal ini dicontohkan padaGambar 9yang menunjukkan termogram DSC
untuk campuran fisik 50/50 kristal felodipine dan PVP K12 dijalankan
pada laju pemanasan berbeda. Jelas dari contoh ini bahwa pada
kecepatan pemindaian yang rendah (1 °C/menit), endoterm leleh
felodipine pada dasarnya tidak ada, dan besarnya meningkat seiring
dengan peningkatan kecepatan pemindaian. Penurunan titik leleh
(seperti dibahas di atas) juga terlihat jelas ketika titik leleh offset
campuran fisik dibandingkan dengan profil leleh obat kristal murni.
Ketiga, bentuk polimorfik yang berbeda dapat mengkristal dari dispersi
padat, dengan entalpi fusi yang berbeda dari bahan kristal awal.
Gambar 9. Termogram DSC dari campuran fisik 50/50 (berat%) kristal felodipine/PVP K12 dan felodipine kristal murni sebagai fungsi laju pemanasan. Gambar (a) 50/50 felodipine/PVP
K12 (1 °C/mnt), (b) 50/50 felodipine/PVP K12 (5 °C/mnt), (c) 50/50 felodipine/PVP K12 (20 ° C/mnt), dan (d) felodipine kristal murni (20 °C/mnt). Perubahan aliran panas mewakili
peristiwa pencairan.
416 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
berpotensi memungkinkan deteksi domain nanoskopik (urutan 100 nm)
bahan kristal.
Jelas dari pembahasan di atas, bahwa meskipun penting untuk
memahami kristalisasi dari dispersi padat, hanya sedikit penelitian
mekanistik yang telah dilakukan dan kemungkinan besar topik ini akan
menjadi subjek penelitian di masa depan, dengan teknik analisis termal
yang memainkan peran kunci. karena ketergantungan suhu yang kuat
dari proses ini.
7. Mengembangkan teknologi
Bagian sebelumnya telah menjelaskan berbagai teknik termal dan
penggunaannya dalam menganalisis sistem amorf. Karena permintaan
terhadap dispersi padat amorf untuk pemberian oral obat yang sukar
larut terus meningkat, diperlukan pengukuran analitis yang lebih
canggih pada sistem ini. Bagian ini berfokus pada pengembangan
teknologi dan potensinya untuk mengevaluasi sistem farmasi amorf.
Seperti disebutkan sebelumnya, pendeteksian sejumlah kecil
bahan kristal dalam dispersi padat dapat menjadi suatu tantangan.
Baru-baru ini, ditemukan bahwa pencitraan optik non-linier kristal kiral
orde kedua (SONICC) dapat digunakan untuk mendeteksi sejumlah
kecil bahan kristal yang ada dalam sampel amorf.[235]. Dalam
penelitian ini, batas deteksi kristal griseofulvin dan klorpropamid
diperkirakan sebesar faktor 10.5lebih baik dibandingkan dengan
metode konvensional. Selain itu, dengan menggunakan tahap panas,
dimungkinkan untuk mengkarakterisasi kinetika nukleasi dan
pertumbuhan griseofulvin dari bahan amorf sebagai fungsi suhu.
SONICC bergantung pada generasi harmonik kedua (SHG), yang
merupakan efek optik non-linier yang hanya mungkin terjadi pada
material terurut non-sentro-simetris, dan karenanya hanya dapat
mendeteksi kristal kiral. Jadi meskipun teknik ini tidak dapat diterapkan
secara universal pada semua API, karena beberapa obat bersifat
rasemat atau akiral, teknik ini sangat menjanjikan untuk mendeteksi
sejumlah kecil bahan kristal dalam dispersi padat karena polimer
pembawa yang digunakan biasanya adalah SHG yang tidak aktif.
7.1. Pemindaian cepat kalorimetri pemindaian diferensial (DSC)
Kalorimetri pemindaian diferensial (DSC) mungkin merupakan
teknik termal yang paling umum digunakan karena ketersediaannya
yang luas baik dalam lingkungan akademik dan industri serta
penerapannya yang luas dalam menganalisis sistem amorf. Namun,
laju pemindaian pendinginan/pemanasan yang relatif lambat yang
dapat dicapai pada peralatan DSC konvensional membuat sulit untuk
menghindari kejadian termal tertentu yang dikontrol secara kinetik dan
suhu yang mungkin tidak diinginkan. Masalah yang relevan mungkin
mencakup degradasi sampel selama pemindaian pemanasan, atau
transformasi yang tidak diinginkan ke bentuk padat lainnya[236]. Untuk
sistem amorf, kristalisasi selama pendinginan dan/atau pemanasan
ulang sangat bergantung pada waktu dan berpotensi ditekan dengan
menggunakan kecepatan pemindaian yang cepat. Misalnya, untuk
menilai dengan tepat kejadian GFA dan transisi kaca dari senyawa
yang mengkristal dengan cepat, diperlukan laju pendinginan yang
cepat untuk menghindari transformasi fase amorf menjadi kristal. Salah
satu jenis DSC pemindaian cepat diberi nama DSC Kinerja Tinggi
(HPer DSC atau HDSC), suatu teknik kalorimetri yang telah
dikembangkan yang memungkinkan laju pendinginan/pemanasan
terkontrol hingga ratusan derajat per menit[237]. Keuntungan dari
teknik ini mencakup waktu percobaan yang singkat serta massa
sampel yang kecil (sub-miligram) dibandingkan dengan DSC
konvensional, keduanya ideal untuk pekerjaan pra-formulasi awal di
mana penyaringan throughput tinggi[238]entitas kimia baru dengan
sejumlah kecil bahan yang diinginkan. Selain itu, kecepatan
pemindaian yang cepat merupakan keuntungan khusus untuk analisis
sistem amorf, yang sifat-sifatnya dapat berubah selama pemindaian
karena relaksasi entalpi atau kristalisasi.[236.237].
Ada beberapa penelitian yang menunjukkan kegunaan HDSC untuk
mendeteksi dan mengukur kadar amorf yang rendah dalam sistem
yang didominasi kristal karena peningkatan sensitivitas dalam
mendeteksi T.Gperistiwa pada tingkat pemanasan yang cepat.
Saunders dkk.[239]mengukur perubahan respon aliran panas pada
TGuntuk berbagai fraksi berat laktosa amorf/kristal, dan menunjukkan
bahwa menggunakan kandungan amorf HDSC serendah 1,5% dapat
diukur, mirip dengan yang mungkin dilakukan dengan menggunakan
MDSC tetapi dengan waktu percobaan yang jauh lebih singkat.
Lappalainen dkk.[240]menunjukkan kemampuan HDSC untuk
mengukur tingkat sukrosa amorf yang sangat rendah (batas
kuantifikasi diperkirakan 0,21%) menggunakan perubahan kapasitas
panas sebagai fungsi kandungan amorf. HDSC juga telah digunakan
untuk mengukur kelarutan obat dalam matriks pembawa dengan lebih
akurat. Pada kecepatan pemindaian konvensional, ketika bahan
dipanaskan, molekul obat kristalin mungkin dapat larut lebih lanjut ke
dalam matriks pembawa jika kelarutannya meningkat seiring dengan
suhu, sehingga kelarutan yang ditentukan tidak sesuai dengan suhu
yang diinginkan. Pengaruh suhu pada kelarutan obat lebih lanjut dapat
diminimalkan dengan memanfaatkan laju pemanasan cepat yang
tersedia di HDSC. Gramaglia dkk.
[241]mengukur kelarutan metronidazol dalam elastomer silikon dengan
memindai dispersi padat yang telah disiapkan pada berbagai
kecepatan pemindaian hingga 400 °C/menit. Para penulis
menunjukkan bahwa pada laju pemanasan yang lebih rendah (20
°C/menit) kelarutan metronidazol dalam matriks pembawa terjadi
selama pemanasan, menghasilkan kelarutan yang dihitung lebih tinggi
dibandingkan dengan laju pemindaian yang lebih cepat (400 °C/menit)
di mana kelarutan diminimalkan.
Baru-baru ini DSC baru yang dirancang khusus untuk mencapai
kecepatan pemindaian yang jauh lebih tinggi (2000 °C/menit), yang
dikenal sebagai Project Rapid Heat/Cool (RHC) telah
dikembangkan[242]. Instrumen ini dapat memanaskan dengan
kecepatan hingga 2000 °C/menit dan mendinginkan dengan kecepatan
hingga 800 °C/menit. Laju pemanasan dan pendinginan yang sangat
cepat ini akan sangat bermanfaat untuk menganalisis sampel amorf
dan beberapa studi pendahuluan telah dilakukan.
Gaisford[236]menunjukkan pengaruh laju pemanasan pada kristalisasi
dan/atau konversi bentuk metastabil untuk tolbutamida, pembentuk
gelas farmasi. Gelas amorf dibuat dengan pendinginan quench dan
memungkinkan pencitraan sampel tiga dimensi yang terlokalisasi, yang
mungkin penting untuk sistem dispersi padat di mana sifat permukaan
dan curah dapat bervariasi atau terdapat domain dengan fase atau
komposisi berbeda.
Kerajaan dkk.[246]menggunakan analisis termal lokal (LTA) untuk
membedakan antara daerah kristal dan amorf untuk sampel
indometasin semi kristal berdasarkan perbedaan respons termal.
Sebuah studi oleh Six et al.[175]mengevaluasi adanya pemisahan fasa
dalam dispersi padat itrakonazol-Eudragit E100 yang dibuat dengan
ekstrusi lelehan panas menggunakan analisis mikrotermal. Dari hasil
LTA penulis mengidentifikasi dua fase terpisah dan campuran dari
itrakonazol dan Eudragit E100, yang menunjukkan potensi analisis
termal mikro dalam menyelidiki ketidaksesuaian obat-polimer dalam
dipanaskan kembali pada berbagai kecepatan pemindaian, dan
diamati bahwa laju pemanasan 750 °C/menit diperlukan untuk
menghambat kristalisasi pada pemanasan ulang. Penelitian serupa
dilakukan pada laktosa amorf, sehingga diperlukan laju pemanasan
2000 °C/menit untuk mencegah kristalisasi. Oleh karena itu, teknik
RHC ini kemungkinan sangat berguna untuk menilai kontribusi relatif
nukleasi dan laju pertumbuhan terhadap kinetika kristalisasi bahan dari
keadaan lelehan yang kurang dingin, dan juga berpotensi digunakan
untuk mendapatkan wawasan yang lebih baik tentang bagaimana
polimer mencegah devitrifikasi obat dari bentuk amorf. keadaan dalam
sistem dispersi padat. Penerapan potensial lain yang menjanjikan dari
teknik ini adalah untuk mengevaluasi ketercampuran obat-polimer
dengan lebih baik dalam dispersi padat.
Teknik kalorimetri unik lainnya adalah chip (atau nano) kalorim etry,
dimana lapisan tipis sampel ditempatkan pada permukaan chip yang
sangat kecil melalui pelapisan spin atau teknik serupa.[242]. Karena
penempatan termokopel dan sensor suhu langsung di dalam chip itu
sendiri serta gradien perpindahan panas minimal melalui film sampel,
laju pendinginan/pemanasan sangat cepat (hingga 107K/s)[243]dapat
dicapai, memungkinkan kinetika bahan dengan proses kristalisasi yang
sangat cepat untuk dipelajari. Teknik ini telah digunakan secara luas
dalam bidang polimer untuk mempelajari kristalisasi polimer linier
dengan kecenderungan kristalisasi yang sangat tinggi seperti
polipropilen.[244]. Senjata dkk.[245]mencirikan perilaku fase poli
kopolimer cangkok (etilenglikol-g-vinilalkohol) (EG/VA) setelah
pengeringan semprot dan ekstrusi lelehan panas untuk potensi
penggunaan dalam dispersi padat. Dengan menggunakan kalorimetri
chip, penulis mengamati bahwa laju pendinginan 3000 °C/s diperlukan
untuk sepenuhnya menghambat kristalisasi EG/VA, dan menyimpulkan
bahwa pendinginan paksa kopolimer setelah ekstrusi lelehan untuk
mencegah kristalisasi tidak akan berhasil.
7.2. Analisis mikrotermal (MTA)
Untuk sistem dispersi padat amorf, pengetahuan mengenai
distribusi dan perilaku fase obat dalam matriks pembawa sangat
penting selama pengembangan bentuk sediaan. Oleh karena itu,
diperlukan teknik untuk menganalisis atau “memetakan” wilayah lokal
dari sistem multikomponen dengan cara yang dapat diselesaikan
secara spasial. Perkembangan di bidang ini telah dicapai melalui
penggabungan teknik termal dengan mikroskop, yang menghasilkan
pemanasan atau pencitraan daerah tertentu dari sampel dengan
resolusi mikron atau sub-mikron. Analisis mikrotermal adalah istilah
umum yang mencakup berbagai teknik termasuk pemindaian
mikroskop termal (SThM), analisis termo mekanis terlokalisasi
(L-TMA), analisis termal diferensial terlokalisasi (L-DTA), analisis
nanotermal (nano-TA), dan partikel berbantuan termal. manipulasi
(TAPM). Tidak seperti teknik termal konvensional, MTA memungkinkan
pemanasan lokal dengan laju yang sangat cepat (hingga 25 °C/s)
dapat dicapai, sehingga menganalisis sifat (TG, rekristalisasi,
peleburan) tanpa mengurangi integritas seluruh sampel. Selanjutnya
penerapan energi panas pada ujung probe
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 417
sistem dispersi padat. berlari kencang[247]menunjukkan potensi
analisis mikrotermal untuk mengkarakterisasi fisik sistem dispersi padat
berbasis PEG. Dengan menggunakan peta topologi dan konduktivitas
termal, wilayah domain obat amorf (berukuran 40-60 μm) diidentifikasi,
menunjukkan bahwa selama pendinginan obat dan fase PEG terpisah.
Hal ini juga menunjukkan bahwa sistem dispersi padat bukanlah
larutan padat, melainkan bahan padat dengan fase terpisah yang
mengandung matriks kristal PEG/surfaktan dan daerah obat amorf.
Penulis menganggap pemisahan fase ini sebagai penyebab potensial
ketidakstabilan fisik serta kinerja disolusi yang buruk dari dispersi
padat setelah penuaan, dimana obat ditemukan mengkristal. Sebuah
studi oleh Harding dkk.[248]mencapai pencitraan tiga dimensi tablet
parasetamol-HPMC menggunakan teknik SThM dan L-TMA. Untuk
tablet yang mengandung lapisan parasetamol (MP≈161 °C), ketika
 suhu ujung probe dinaikkan di atas 161 °C, lapisan parasetamol
meleleh dan ujung probe ditarik ke dalam lapisan cair dengan gaya
adhesi hingga lapisan HPMC padat di bawahnya terlepas. tercapai,
memungkinkan pencitraan tiga dimensi wilayah permukaan dapat
dicapai.
Baru-baru ini, Harding dkk.[249]menggunakan gaya berdenyut
ujung yang dipanaskan AFM untuk membedakan antara daerah kristal
dan amorf dari bubuk indometasin yang dikompresi. Para penulis
menunjukkan bahwa teknik ini dapat memberikan gambar dengan
resolusi spasial 50 nm pada antarmuka kristal/amorf, suatu urutan
peningkatan yang besar dibandingkan metode L-TMA konvensional.
Selain itu, penggunaan probe yang dipanaskan memungkinkan
karakterisasi dan pencitraan resolusi tinggi secara simultan,
memungkinkan perubahan material seperti konversi dari keadaan kaca
ke keadaan karet untuk divisualisasikan secara real time. Teknik ini
juga memungkinkan penentuan suhu sampel yang diukur dengan
ujung probe jauh lebih akurat dibandingkan dengan AFM suhu variabel
konvensional, di mana tahap pemanasan digunakan untuk mengontrol
suhu. Akibatnya suhu pada titik kontak antara probe dan sampel
mungkin tidak sama dengan suhu yang diukur oleh termokopel dalam
tahap pemanasan.
Alat canggih lainnya yang sedang dikembangkan adalah
mikrospektroskopi fototermal (FT-IR), yaitu teknik analisis mikrotermal
yang beroperasi dengan menyinari sampel dengan radiasi IR di dekat
ujung probe dan mengukur fluktuasi suhu yang dihasilkan sebagai
fungsi frekuensi, sehingga memungkinkan spektrum IR dalam
spektrum IR. sekitar ujung yang akan dikumpulkan[250.251]. Teknik ini
telah diterapkan sebagai spektroskopi Fourier Transform IR (FT-IR),
dimana radiasi IR dihasilkan oleh sumber radiasi benda hitam
konvensional dan sinyal yang terdeteksi diproses menggunakan
Transformasi Fourier.[250]. Teknik ini telah digunakan untuk
menyelidiki kompatibilitas obat-eksipien[251]untuk asam asetilsalisilat
dan magnesium stearat, menyoroti perubahan interaksi sebagai fungsi
suhu serta mengidentifikasi bahan kimia dalam sistem
multikomponen[252]. Teknik yang agak berbeda, meskipun terkait
adalah resonansi terinduksi fototermal dimana probe AFM digunakan
untuk mengukur ekspansi termal lokal setelah iradiasi dengan sinar IR
yang dihasilkan dari laser merdu.[253]. Jelasnya, teknik IR skala nano
mempunyai potensi yang sangat besar untuk karakterisasi sistem
dispersi padat, dan dapat digunakan untuk mengidentifikasi apakah
obat dan pembawa
dicampur secara molekuler atau dipisahkan fase secara lokal, serta
mendeteksi domain kecil bahan kristal. Selain itu, teknik ini dapat
digunakan untuk mengidentifikasi potensi perubahan kimia pada obat
atau pembawa setelah pembentukan dispersi padat, membantu
mengidentifikasi kondisi pemrosesan yang ideal selama
pengembangan formulasi.
8. Kesimpulan
Teknik analisis termal merupakan bagian integral dalam
mengkarakterisasi dispersi padat amorf. Keragaman informasi terkait
dapat diperoleh dari pengukuran analisis termal termasuk evaluasi
mobilitas molekul, perilaku kristalisasi, dan kemampuan bercampur
418 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
[18] S. Vyazovkin, I. Dranca, Pengaruh penuaan fisik pada nukleasi indometasin amorf,
J. Phys. kimia. B 111 (2007) 7283–7287.
[19] MJ Richardson, Analisis termal, dalam: C. Boothand, C. Price (Eds.), Ilmu Polimer
Komprehensif, Vol. 1, Pergamon Press, New York, 1989, hlm.867–901. [20] JL Ford, P.
Timmins, Analisis termal farmasi: teknik dan aplikasi, John Wiley & Sons, New York,
1989.
[21] MJ Richardson, NG Savill, Penurunan suhu transisi kaca yang akurat dengan
kalorimetri pemindaian diferensial, Polimer 16 (1975) 753–757. [22] CT Moynihan, A.J.
Easteal, J. Wilder, J. Tucker, Ketergantungan suhu transisi kaca pada laju pemanasan
dan pendinginan, J. Phys. kimia. 78 (1974) 2673–2677. [23] K. Six, H. Berghmans, C.
Leuner, J. Dressman, K. Van Werde, J. Mullens, L. Benoist, M. Thimon, L. Meublat, G.
Verreck, J. Peeters, M. Brewster, G. Van den Mooter, Karakterisasi dispersi padat
itrakonazol dan hidroksipropilmetil selulosa dibuat dengan ekstrusi leleh, bagian II,
Pharm. Res. 20 (2003) 1047–1054. [24] R.A. Shmeis, Z.R. Wang, S.L. Krill, Investigasi
komponen. Pemahaman menyeluruh tentang sifat-sifat ini, pada
gilirannya, diperlukan untuk berhasil memformulasikan dispersi padat
amorf. Ketika strategi formulasi amorf menjadi semakin lazim sebagai
sarana untuk mengatasi buruknya kelarutan dalam air, baik teknik
analisis termal maupun informasi yang diperoleh dari teknik-teknik ini
kemungkinan akan semakin canggih, sehingga semakin meningkatkan
pengetahuan tentang karakteristik mendasar dari formulasi yang
menantang ini.
Ucapan Terima Kasih
Bernard Van Eerdenbrugh berterima kasih karena telah
menyediakan termogram DSC untuk campuran PVP, dekstran, dan
PVP/dekstran. Penulis mengucapkan terima kasih kepada National
Science Foundation Engineering Research Center for Structured
Organic Particulate Systems (NSF ERC SOPS) (EEC-0540855),
American Foundation for Pharmaceutical Education (AFPE), dan hibah
dari Lilly Endowment, Inc. dukungan keuangan. Sekolah Pascasarjana
Purdue diakui atas persekutuan Ross dengan JAB.
Referensi
[1] CA. Lipinski, F. Lombardo, BW Dominy, PJ Feeney, Pendekatan eksperimental dan
komputasi untuk memperkirakan kelarutan dan permeabilitas dalam pengaturan
penemuan dan pengembangan obat, Adv. Pengiriman Obat Rev. 23 (1997) 3–25.
[2] A. Fahr, X. Liu, Strategi pemberian obat untuk obat yang sukar larut dalam air,
Opin Pakar. Pengiriman Obat 4 (2007) 403–416.
[3] S.M. Berge, LD Bighley, D.C. Monkhouse, Garam farmasi, J. Pharm. Sains. 66
(1977) 1–19.
[4] MENJADI. Rabinow, Nanosuspensi dalam pemberian obat, Nat. Pendeta
Penemuan Obat 3 (2004) 785–796.
[5] J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jarvinen, J.
Savolainen, Prodrugs: desain dan aplikasi klinis, Nat. Putaran. Penemuan Obat 7
(2008) 255–270.
[6] T. Loftsson, D. Duchêne, Siklodekstrin dan aplikasi farmasinya, Int. J.Pharm. 329
(2007) 1–11.
[7] T. Vasconcelos, B. Sarmento, P. Costa, Dispersi padat sebagai strategi untuk
meningkatkan bioavailabilitas oral obat yang larut dalam air yang buruk, Drug
Discov. Hari ini 12 (2007) 1068–1075.
[8] K. Sekiguchi, N. Obi, Studi tentang penyerapan campuran eutektik 1.
Perbandingan perilaku campuran eutektik sulfathiazol dan sulfathiazol biasa pada
manusia, Chem. farmasi. Banteng. 9 (1961) 866–872.
[9] W.L. Chiou, S. Riegelman, Aplikasi farmasi sistem dispersi padat, J. Pharm. Sains.
60 (1971) 1281–1302.
[10] C. Leuner, J. Dressman, Meningkatkan kelarutan obat untuk pemberian oral
menggunakan dispersi padat, Eur. J.Pharm. Biofarmasi. 50 (2000) 47–60.
[11] DJ van Drooge, W.L.J. Hinrichs, MR Visser, HW Frijlink, Karakterisasi distribusi
molekul obat dalam dispersi padat seperti kaca pada skala nano meter,
menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial dan teknik penyerapan uap air
gravimetri, Int. J.Pharm. 310 (2006) 220–229.
[12] OS. Narayanaswamy, Model relaksasi struktural pada kaca, J. Am. keramik. sosial.
54 (1971) 491–498.
[13] D. Turnbull, MH Cohen, Model volume bebas fase amorf - transisi kaca, J. Chem.
Fis. 34 (1961) 120–125.
[14] JH Gibbs, EA. Dimarzio, Sifat transisi kaca dan keadaan kaca, J. Chem. Fis. 28
(1958) 373–383.
[15] M. Goldstein, Cairan kental dan transisi kaca - gambaran penghalang energi
potensial, J. Chem. Fis. 51 (1969) 3728–3739.
[16] U. Bengtzelius, W. Gotze, A. Sjolander, Dinamika cairan superdingin dan transisi
kaca, J. Phys. C: Fisika Keadaan Padat. 17 (1984) 5915–5934. [17] SM. Hancock, S.L.
Shamblin, G. Zografi, Mobilitas molekul padatan farmasi amorf di bawah suhu transisi
gelasnya, Pharm. Res. 12 (1995) 799–806.
mekanistik dari farmasi amorf dan dispersi padatnya, bagian I: analisis komparatif
dengan arus depolarisasi yang distimulasi secara termal dan pemindaian diferensial
kalorim etry, Pharm. Res. 21 (2004) 2025–2030.
[25] M.E. Brown, Buku Pegangan analisis termal dan kalorimetri, dalam: P.K. Gallagher
(Ed.), Prinsip dan Praktek, Elsevier, Amsterdam, 1998.
[26] hal. Hiemenz, TP. Lodge, Kimia Polimer, edisi kedua. CRC Pers, Boca Raton,
2007.
[27] T. Matsumoto, G. Zografi, Sifat fisik dispersi molekul padat indometasin dengan
poli(vinilpirolidon) dan poli(vinilpirolidon-co-viny lacetate) dalam kaitannya dengan
kristalisasi indometasin, Pharm. Res. 16 (1999) 1722–1728.
[28] D. Turnbull, Dalam kondisi apa kaca dapat dibentuk, Contemp. Fis. 10 (1969)
473–488.
[29] J.A. Baird, B.Van Eerdenbrugh, L.S. Taylor, Sistem klasifikasi untuk menilai
kecenderungan kristalisasi molekul organik dari lelehan yang kurang dingin, J.
Pharm. Sains. 99 (2010) 3787–3806.
[30] DQM. Craig, PG Royall, V.L. Ket, M.L. Hopton, Relevansi keadaan amorf dengan
bentuk sediaan farmasi: obat kaca dan sistem beku kering, Int. J.Pharm. 179
(1999) 179–207.
[31] P. Tong, G. Zografi, Karakteristik solid-state dari natrium indometasin amorf relatif
terhadap asam bebasnya, Pharm. Res. 16 (1999) 1186–1192.
[32] CS Towler, T.L. Li, H. Wikstrom, DM. Remick, M.V. Sanchez-Felix, L.S. Taylor,
Investigasi pengaruh counterion pada sifat beberapa garam organik amorf, Mol.
farmasi. 5 (2008) 946–955.
[33] P.Gupta, VK. Kakumanu, AK. Bansal, Stabilitas dan kelarutan dispersi amorf
celecoxib – PVP: perspektif molekuler, Pharm. Res. 21 (2004) 1762–1769.
[34] A.A. Ambike, K.R. Mahadik, A. Paradkar, Dispersi padat amorf simvastatin yang
dikeringkan dengan semprotan, obat T-g rendah: evaluasi in vitro dan in vivo,
Pharm. Res. 22 (2005) 990–998.
[35] S. Bhattacharya, R. Suryanarayanan, Mobilitas lokal dalam karakterisasi
obat-obatan amorf dan implikasinya terhadap stabilitas, J. Pharm. Sains. 98
(2009) 2935–2953.
[36] PJ Marsac, ACF. Rumondor, D.E. Nivens, Kestur AS, L. Stanciu, L.S. Taylor,
Pengaruh suhu dan kelembaban terhadap pencampuran dispersi amorf felodipine
dan poli (vinil pirolidon), J. Pharm. Sains. 99 (2010) 169–185.
[37] M. Vasanthavada, WQ. Tong, Y. Joshi, MS. Kislalioglu, Perilaku fase dispersi
molekul amorf I: penentuan derajat dan mekanisme kelarutan padat, Pharm. Res.
21 (2004) 1598–1606.
[38] K.Khougaz, SD. Clas, Penghambatan kristalisasi dalam dispersi padat polimer
MK-0591 dan poli(vinilpirolidon), J. Pharm. Sains. 89 (2000) 1325–1334. [39] P.Gupta,
AK. Bansal, Interaksi molekul dalam sistem amorf celecoxib – PVP – meglumine, J.
Pharm. Farmakol. 57 (2005) 303–310.
[40] R. Kalaiselvan, GP. Mohanta, PK Manna, R. Manavalan, Penghambatan
kristalisasi albendazol dalam dispersi molekul padat poli(vinilpirolidon),
Pharmazie 61 (2006) 618–624.
[41] J. Albers, R. Alles, K. Matthee, K. Knop, J.S. Nahrup, P. Kleinebudde, Mekanisme
pelepasan obat dari ekstrudat berbasis polimetakrilat dan untaian giling yang
dibuat dengan ekstrusi lelehan panas, Eur. J.Pharm. Biofarmasi. 71 (2009)
387–394.
[42] M. Gordon, J.S. Taylor, Kopolimer ideal dan transisi orde ke-2 dari karet sintetis 1.
Kopolimer non-kristal, J. Appl. kimia. 2 (1952) 493–500.
[43] PR Couchman, FE Karasz, Diskusi termodinamika klasik tentang pengaruh
komposisi pada suhu transisi kaca, Makromolekul 11 ​(1978) 117–119.
[44] P.J. Marsac, H.Konno, L.S. Taylor, Perbandingan stabilitas fisik sistem felodipine
dan nifedipine amorf, Pharm.Res.23 (2006) 2306–2316. [45] E. Jenckel, R. Heusch,
Pengurangan suhu transisi gelas gelas organik dengan pelarut, Koloid Z. Z. Polym. 130
(1953) 89-105.
[46] TK. Kwei, Pengaruh ikatan hidrogen pada suhu transisi kaca campuran polimer, J.
Polym. Sains. Bagian C: Surat Polimer 22 (1984) 307–313. [47] MJ Brekner, HA
Schneider, HJ Cantow, Pendekatan ketergantungan komposisi suhu transisi kaca dari
campuran polimer yang kompatibel 1, Polimer 29 (1988) 78–85.
[48] ​H.A. Schneider, Perilaku transisi kaca dari campuran polimer yang kompatibel,
Polimer 30 (1989) 771–779.
[49] PR Couchman, Kekuatan interaksi, pencampuran nonacak, dan variasi komposisi
suhu transisi kaca, Makromolekul 24 (1991) 5772–5774. [50] A.A. Lin, TK. Kwei, A.
Reiser, Tentang arti fisik persamaan kwei untuk suhu transisi gelas campuran polimer,
Makromolekul 22 (1989) 4112–4119.
[51] X.Lu, RA. Weiss, Hubungan antara suhu transisi kaca dan parameter interaksi
campuran polimer biner yang dapat larut, Makromolekul 25 (1992) 3242–3246.
[52] hal. Pelukis, JF Graf, M.M. Coleman, Pengaruh ikatan hidrogen pada entalpi
pencampuran dan ketergantungan komposisi suhu transisi kaca dalam campuran
polimer, Makromolekul 24 (1991) 5630–5638.
[53] M.T. Kalichevsky, E.M. Jaroszkiewicz, J.M.V. Blanshard, Sebuah studi tentang
transisi gelas campuran gula amilopektin, Polimer 34 (1993) 346–358. [54] J.A.
Pomposo, I. Eguiazabal, E. Calahorra, M. Cortazar, Perilaku transisi kaca dan interaksi
dalam campuran poli(p-vinilfenol) polimetakrilat, Polimer 34 (1993) 95–102.
[55] Q. Lu, G. Zografi, Perilaku fase campuran amorf biner dan terner yang
mengandung indometasin, asam sitrat, dan PVP, Pharm. Res. 15 (1998) 1202–1206.
[56] E. Fukuoka, M. Makita, S. Yamamura, Keadaan farmasi kaca 3. Sifat termal dan
stabilitas obat-obatan kaca dan sistem kaca binernya, Chem. farmasi. Banteng. 37
(1989) 1047–1050.
[57] H. Konno, L.S. Taylor, Pengaruh polimer yang berbeda pada kecenderungan
[82] CA. Angell, Lansekap dengan megabasin: poliamorfisme dalam cairan dan
biopolimer dan peran nukleasi dalam penyakit pelipatan dan pelipatan, Phys.
D-Nonlin. Fenomena. 107 (1997) 122–142.
[83] MG Abiad, O.H. Campanella, MT Carvajal, Penilaian transisi termal dengan
analisis mekanis dinamis (DMA) menggunakan wadah bedak sekali pakai yang
baru, Pharmaceutics (2010) 78–90.
[84] R. Surana, A. Pyne, R. Suryanarayanan, Pengaruh metode preparasi terhadap
sifat fisik trehalosa amorf, Pharm. Res. 21 (2004) 1167–1176. [85] E. Fukuoka, M.
Makita, Y. Nakamura, Keadaan farmasi seperti kaca 4. Studi tentang obat-obatan
seperti kaca dengan analisis termomekanis, Chem. farmasi. Banteng. 37 (1989)
2782–2785.
[86] Y. Aso, S. Yoshioka, S. Kojima, Estimasi berbasis mobilitas molekuler dari laju
kristalisasi nifedipine amorf dan fenobarbital dalam dispersi padat poli(vinil
pirolidon), J. Pharm. Sains. 93 (2004) 384–391.
[87] V.K. Kakumanu, AK. Bansal, Studi relaksasi entalpi campuran amorf celecoxib,
Pharm. Res. 19 (2002) 1873–1878.
[88] T. Miyazaki, S. Yoshioka, Y. Aso, S. Kojima, Kemampuan polivinilpirolidon dan
kristalisasi felodipine amorf yang terdispersi secara molekuler, J. Pharm. Sains.
95 (2006) 2692–2705.
[58] ACF. Rumondor, I. Ivanisevic, S. Bates, D.E. Alonzo, L.S. Taylor, Evaluasi
ketercampuran obat-polimer dalam sistem dispersi padat amorf, Pharm. Res. 26
(2009) 2523–2534.
[59] G. Van den Mooter, M. Wuyts, N. Blaton, R. Busson, P. Grobet, P. Augustijns, R.
Kinget, Stabilisasi fisik ketokonazol amorf dalam dispersi padat dengan
polivinilpirolidon K25, Eur. J.Pharm. Sains. 12 (2001) 261–269.
[60] L.S. Taylor, G. Zografi, Karakterisasi spektroskopi interaksi antara PVP dan
indometasin dalam dispersi molekul amorf, Pharm. Res. 14 (1997) 1691–1698.
[61] P. Marsac, T. Li, L. Taylor, Estimasi kelarutan dan kelarutan obat-polimer dalam
dispersi padat amorf menggunakan parameter interaksi yang ditentukan secara
eksperimental, Pharm. Res. 26 (2009) 139–151.
[62] L.S. Taylor, F.W. Langkilde, G. Zografi, Fourier transform Studi spektroskopi
Raman tentang interaksi uap air dengan polimer amorf, J. Pharm. Sains. 90
(2001) 888–901.
[63] SM. Hancock, G. Zografi, Hubungan antara suhu transisi gelas dan kandungan air
padatan farmasi amorf, Pharm. Res. 11 (1994) 471–477.
[64] R. Nair, N. Nyamweya, S. Gonen, LJ Martinez-Miranda, SW Hoag, Pengaruh
berbagai obat pada suhu transisi gelas poli(vinilpirolidon): penyelidikan
termodinamika dan spektroskopi, Int. J.Pharm. 225 (2001) 83–96.
[65] Z. Gashi, R. Censi, L. Malaj, R. Gobetto, M. Mozzicafreddo, M. Angeletti, A. Masic,
P. Di Martino, Perbedaan interaksi antara turunan asam aril propionat dan
poli(vinilpirolidon) ) K30: pendekatan multi metodologi, J. Pharm. Sains 98 (2009)
4216–4228.
[66] GP Andrews, O.A. Abudiak, D.S. Ones, Karakterisasi fisikokimia dispersi padat
bicalutamide-polivinilpirolidon ekstrusi panas meleleh, J. Pharm. Sains. 99 (2010)
1322–1335.
[67] P. Tong, G. Zografi, Sebuah studi tentang dispersi molekul amorf indometasin dan
garam natriumnya, J. Pharm. Sains. 90 (2001) 1991–2004.
[68] S.L. Shamblin, E.Y. Huang, G. Zografi, Pengaruh aditif polimer terliofilisasi pada
suhu transisi gelas dan kristalisasi sukrosa amorf, J. Therm. Dubur. 47 (1996)
1567–1579.
[69] S.L. Shamblin, L.S. Taylor, G. Zografi, Perilaku pencampuran sistem biner
terkoliofilisasi, J. Pharm. Sains. 87 (1998) 694–701.
[70] ACF. Rumondor, PJ Marsac, LA Stanford, LS Taylor, Perilaku fase
poli(vinilpirolidon) yang mengandung dispersi padat amorf dengan adanya uap
air, Mol. farmasi. 6 (2009) 1492–1505.
[71] K.J. Crowley, G. Zografi, Penyerapan uap air ke dalam dispersi obat hidrofobik
amorf/poli(vinilpirolidon), J. Pharm. Sains. 91 (2002) 2150–2165. [72] H.Konno, L.S.
Taylor, Kemampuan polimer yang berbeda untuk menghambat kristalisasi felodipine
amorf dengan adanya kelembaban, Pharm. Res. 25 (2008) 969–978.
[73] ACF. Rumondor, L.S. Taylor, Pengaruh higroskopisitas polimer pada perilaku fase
dispersi padat amorf dengan adanya uap air, Mol. farmasi. 7 (2010) 477–490.
[74] M. Vasanthavada, WQ. Tong, Y. Joshi, MS. Kislalioglu, Perilaku fase dispersi
molekul amorf II: peran ikatan hidrogen dalam kelarutan padat dan kinetika
pemisahan fase, Pharm. Res. 22 (2005) 440–448.
[75] H. McPhillips, DQM. Craig, PG Royall, V.L. Hill, Karakterisasi transisi kaca HPMC
menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial suhu termodulasi, Int. J.Pharm.
180 (1999) 83–90.
[76] Q. Lu, G. Zografi, Sifat asam sitrat pada transisi gelas, J. Pharm. Sains. 86 (1997)
1374–1378.
[77] IC. McNeill, SMT. Sadeghi, Stabilitas termal dan mekanisme degradasi poli(asam
akrilat) dan garamnya 1. Poli(asam akrilat), Polim. Menurun. Menusuk. 29 (1990)
233–246.
[78] HL Lai, K. Pitt, DQM. Craig, Karakterisasi sifat termal etilselulosa menggunakan
pemindaian diferensial dan pendekatan kalorimetri kuasi-isotermal, Int. J.Pharm.
386 (2010) 178–184.
[79] D.F. Bairamov, M.M. Feldstein, T.L. Lebedeva, A.E. Chalykh, R.A. Siegel, Pro
ceedings dari Int. Gejala, Lanjutan. Rel. Biografi. Mat. (2001) 381.
[80] L.S. Taylor, G. Zografi, Interaksi ikatan hidrogen gula-polimer dalam campuran
amorf terliofilisasi, J. Pharm. Sains. 87 (1998) 1615–1621.
[81] S.L. Shamblin, XL. Tang, LQ. Chang, SM. Hancock, MJ Pikal, Karakterisasi skala
waktu gerak molekul dalam gelas penting secara farmasi, J. Phys. kimia. B 103
(1999) 4113–4121.
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 419
asam poliakrilat untuk menghambat kristalisasi asetaminofen amorf, J. Pharm.
Sains. 93 (2004) 2710–2717.
[89] S. Yoshioka, T. Miyazaki, Y. Aso, Relaksasi beta molekul insulin dalam formulasi
terliofilisasi yang mengandung trehalosa atau dekstran sebagai penentu
reaktivitas kimia, Pharm. Res. 23 (2006) 961–966.
[90] JJ Li, Y.S. Guo, G. Zografi, Stabilitas solid-state quinapril amorf dengan adanya
beta-siklodekstrin, J. Pharm. Sains. 91 (2002) 229–243. [91] SM. Hancock, G. Zograf,
Karakteristik dan pentingnya keadaan amorf dalam sistem farmasi, J. Pharm. Sains. 86
(1997) 1–12.
[92] S. Yoshioka, Y. Aso, Korelasi antara mobilitas molekul dan stabilitas kimia selama
penyimpanan obat-obatan amorf, J. Pharm. Sains. 96 (2007) 960–981.
[93] I. Alig, D. Braun, R. Lagendorf, M. Voigt, J.H. Wendorff, Proses penuaan dan
kristalisasi secara bersamaan dalam keadaan seperti kaca dari zat dengan berat
molekul rendah, J. Non-Kristal. Padat 221 (1997) 261–264.
[94] C. Bhugra, R. Shmeis, S.L. Krill, MJ Pikal, Prediksi permulaan kristalisasi dari
waktu relaksasi eksperimental. II. Perbandingan antara waktu permulaan yang
diprediksi dan eksperimental, J. Pharm. Sains. 97 (2008) 455–472.
[95] S. Vyazovkin, I. Dranca, Stabilitas fisik dan relaksasi indometasin amorf, J. Phys.
 kimia. B 109 (2005) 18637–18644.
[96] SM. Hancock, Y. Dupuis, R. Thibert, Penentuan viskositas obat amorf
menggunakan analisis termomekanis (TMA), Pharm. Res. 16 (1999) 672–675.
[97] IM Hodge, Pengaruh anil dan sejarah sebelumnya pada relaksasi entalpi dalam
polimer kaca 6, formulasi nonlinier Adam – Gibbs, Makromolekul 20 (1987)
2897–2908.
[98] R. Bohmer, K.L. Ngai, CA. Angell, DJ. Plazek, Relaksasi noneksponensial pada
pembentuk kaca yang kuat dan rapuh, J. Chem. Fis. 99 (1993) 4201–4209. [99] G.
Adam, J.H. Gibbs, Tentang ketergantungan suhu pada sifat relaksasi kooperatif dalam
cairan pembentuk kaca, Journal Of Chemical Physics 43 (1965) 139–146.
[100] M.L. Williams, RF Landel, J.D. Ferry, Sifat mekanik zat dengan berat molekul tinggi
19. Ketergantungan suhu mekanisme relaksasi pada polimer amorf dan cairan
pembentuk kaca lainnya, J. Am. kimia. sosial. 77 (1955) 3701–3707.
[101] W. Kauzmann, Sifat keadaan kaca dan perilaku cairan pada suhu rendah, Chem.
Wahyu 43 (1948) 219–256.
[102] GP Johari, G. Astl, E. Mayer, Relaksasi entalpi air kaca, J. Chem. Fis. 92 (1990)
809–810.
[103] V. Velikov, S. Borick, C.A. Angell, Transisi gelas air, berdasarkan eksperimen
hyperquenching, Science 294 (2001) 2335–2338.
[104] GP Johari, M. Goldstein, Cairan kental dan transisi gelas 2. Relaksasi sekunder
dalam gelas molekul kaku, J. Chem. Fis. 53 (1970) 2372–2388. [105] GP Johari, M.
Goldstein, Mobilitas molekul dalam kacamata sederhana, J. Phys. kimia. 74 (1970)
2034–2035.
[106] GP Johari, M. Goldstein, Cairan kental dan transisi gelas 3. Relaksasi sekunder
dalam alkohol alifatik dan molekul tidak kaku lainnya, J. Chem. Fis. 55 (1971)
4245–4252.
[107] M. Paluch, S. Pawlus, S. Hensel-Bielowka, K. Kaminski, T. Psurek, S.J. Rzoska, J.
Ziolo, C.M. Roland, Pengaruh struktur kaca pada dinamika relaksasi sekunder di
diisobutil dan diisoktil ftalat, Phys. Pendeta B 72 (224205) (2005) 1–4.
[108] S. Yoshioka, Y. Aso, Penilaian kuantitatif tentang pentingnya mobilitas molekul
sebagai penentu stabilitas formulasi insulin terliofilisasi, Pharm. Res. 22 (2005)
1358–1364.
[109] H. Sillescu, Heterogenitas pada transisi kaca: tinjauan, J. Non-Cryst. Padat 243
(1999) 81–108.
[110] MD Ediger, Dinamika heterogen spasial dalam cairan superdingin, Annu. Pdt.
Fisika. kimia. 51 (2000) 99–128.
[111] LM Wang, R. Richert, Dinamika transisi kaca dan suhu didih cairan molekuler dan
isomernya, J. Phys. kimia. B 111 (2007) 3201–3207. [112] K. Grzybowska, S. Pawlus, M.
Mierzwa, M. Paluch, K.L. Ngai, Perubahan dinamika relaksasi pembentuk kaca berikatan
hidrogen setelah pelepasan ikatan hidrogen, J. Chem. Fis. 125 (144507) (2006) 1–8.
[113] G. Williams, D.C. Watts, Perilaku relaksasi dielektrik non-simetris yang timbul dari
fungsi peluruhan empiris sederhana, Trans. Jauh. sosial. 66 (1970) 80–85. [114] SM.
Hancock, S.L. Shamblin, Mobilitas molekul obat-obatan amorf
ditentukan dengan menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial,
Thermochim. Undang-undang 380 (2001) 95–107.
[115] J.S. Liu, DR. Rigsbee, C. Stotz, MJ Pikal, Dinamika padatan amorf farmasi: studi
relaksasi entalpi dengan mikrokalorimetri isotermal, J. Pharm. Sains. 91 (2002)
1853–1862.
[116] GP Johari, S.Kim, R.M. Shanker, Relaksasi dielektrik dan kristalisasi lelehan
ultraviskos dan keadaan seperti kaca dari aspirin, ibuprofen, progesteron, dan
quinidine, J. Pharm. Sains. 96 (2007) 1159–1175.
[117] Kestur AS, H. Lee, D. Santiago, C. Rinaldi, Y.Y. Menang, L.S. Taylor, Pengaruh
berat molekul dan konsentrasi aditif polimer, dan suhu pada kinetika kristalisasi
lelehan molekul obat kecil, Cryst. Pertumbuhan Des. 10 (2010) 3585–3595.
[118] V. Andronis, G. Zografi, Mobilitas molekul indometasin amorf superdingin,
ditentukan dengan analisis mekanik dinamis, Pharm. Res. 14 (1997) 410–414.
[119] K. Adrjanowicz, M. Paluch, K.L. Ngai, Menentukan waktu relaksasi struktural jauh
di dalam keadaan kaca telmisartan farmasi, J. Phys-Condens. Soal 22 125902
(1–11).
[120] Y. Aso, S. Yoshioka, S. Kojima, Hubungan antara laju kristalisasi nifedipin amorf,
fenobarbital, dan flopropione, dan mobilitas molekulnya yang diukur dengan
relaksasi entalpi dan waktu relaksasi H-1 NMR, J. Pharm . Sains. 89 (2000)
420 J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421
[143] V. Caron, C. Bhugra, MJ Pikal, Prediksi timbulnya kristalisasi dalam sistem farmasi
amorf: fenobarbital, nifedipine/PVP, dan fenobarbital/PVP, J. Pharm. Sains. 99
(2010) 3887–3900.
[144] Y. Aso, S. Yoshioka, S. Kojima, Penjelasan laju kristalisasi nifedipin amorf dan
fenobarbital dari mobilitas molekulnya yang diukur dengan waktu relaksasi
resonansi magnetik nuklir C-13 dan waktu relaksasi yang diperoleh dari
ketergantungan laju pemanasan suhu transisi gelas, J. Pharm. Sains. 90 (2001)
798–806.
[145] A. Forster, D. Apperley, J. Hempenstall, R. Lancaster, T. Rades, Investigasi
stabilitas fisik obat amorf dan lelehan obat/polimer menggunakan suhu variabel
keadaan padat NMR, Pharmazie 58 (2003) 761– 762.
[146] Y. Aso, S. Yoshioka, T. Miyazaki, T. Kawanishi, Kelayakan F-19 NMR untuk menilai
mobilitas molekul asam flufenamat dalam dispersi padat, Chem. farmasi.
Banteng. 57 (2009) 61–64.
[147] CA. Angell, Relaksasi dalam cairan, polimer dan kristal plastik - pola dan masalah
rapuh yang kuat, J. Non-Cryst. Padat 131 (1991) 13–31.
[148] M. Yoshioka, SM. Hancock, G. Zografi, Kristalisasi indometasin dari keadaan
amorf di bawah dan di atas suhu transisi gelasnya, J. Pharm. Sains. 83 (1994)
1700–1705.
[149] PADA. Dibenedetto, Prediksi suhu transisi kaca polimer - Model berdasarkan
prinsip keadaan yang sesuai, J. Polym. Sains. Bagian B: Polim. Fis. 25 (1987)
408–416.
[121] L. Carpentier, L. Bourgeois, M. Descamps, Kontribusi DSC (R) termodulasi suhu
untuk studi mobilitas molekul dalam sistem farmasi pembentuk kaca, J. Therm.
Dubur. Kalori. 68 (2002) 727–739.
[122] V. Andronis, G. Zografi, Mobilitas molekul indometasin amorf superdingin sebagai
fungsi suhu dan kelembaban relatif, Pharm. Res. 15 (1998) 835–842.
[123] GP Johari, R.M. Shanker, Relaksasi kalorimetri dan rentang suhu kaca-cair dari
paduan asetaminofen-nifedipin, J. Pharm. Sains. 97 (2008) 3233–3244.
[124] N.T. Correia, J.J.M. Ramos, M. Descamps, G. Collins, Mobilitas molekul dan
kerapuhan dalam indometasin: studi terkini depolarisasi yang distimulasi secara
termal, Pharm. Res. 18 (2001) 1767–1774.
[125] SP Duddu, GZ. Zhang, PR DalMonte, Hubungan antara agregasi protein dan
mobilitas molekul di bawah suhu transisi gelas formulasi terliofilisasi yang
mengandung antibodi monoklonal, Pharm. Res. 14 (1997) 596–600.
[126] K.A. Graeser, JE Patterson, JA Zeitler, K.C. Gordon, T. Rades, Mengkorelasikan
parameter termodinamika dan kinetik dengan stabilitas amorf, Eur. J.Pharm.
Sains. 37 (2009) 492–498.
[127] O. Korhonen, C. Bhura, MJ Pikal, Korelasi antara mobilitas molekul dan
pertumbuhan kristal fenobarbital amorf dan fenobarbital dengan polivinil pirolidon
dan L-prolin, J. Pharm. Sains. 97 (2008) 3830–3841.
[128] S. Vyazovkin, I. Dranca, Menyelidiki relaksasi beta dalam kacamata yang relevan
secara farmasi dengan menggunakan DSC, Pharm. Res. 23 (2006) 422–428.
[129] S.L. Shamblin, G. Zografi, Relaksasi entalpi dalam campuran amorf biner yang
mengandung sukrosa, Pharm. Res. 15 (1998) 1828–1834.
[130] C. Mao, SP Chamarthy, SR Byrn, R. Pinal, Metode kalorimetri untuk
memperkirakan mobilitas molekul padatan amorf pada suhu yang relatif rendah,
Pharm. Res. 23 (2006) 2269–2276.
[131] K. Kawakami, MJ Pikal, Investigasi kalorimetrik relaksasi struktural bahan amorf:
mengevaluasi validitas metodologi, J. Pharm. Sains. 94 (2005) 948–965.
[132] C. Mao, SP Chamarthy, R. Pinal, Ketergantungan waktu pada mobilitas molekul
selama relaksasi struktural dan dampaknya terhadap padatan amorf organik:
penyelidikan berdasarkan pendekatan kalorimetri, Pharm. Res. 23 (2006)
1906–1917.
[133] S.L. Shamblin, SM. Hancock, Y. Dupuis, MJ Pikal, Interpretasi konstanta waktu
relaksasi untuk sistem farmasi amorf, J. Pharm. Sains. 89 (2000) 417–427.
[134] SA Luthra, IM Hodge, MJ Pikal, Investigasi dampak anil pada mobilitas molekul
global dalam gelas: optimasi untuk stabilisasi obat-obatan amorf, J. Pharm. Sains.
97 (2008) 3865–3882.
[135] C. Bhugra, R. Shmeis, S.L. Krill, MJ Pikal, Prediksi permulaan kristalisasi dari
waktu relaksasi eksperimental I-Korelasi mobilitas molekul dari suhu di atas
transisi kaca ke suhu di bawah transisi kaca, Pharm. Res. 23 (2006) 2277–2290.
[136] K. Kawakami, Y. Ida, Pengamatan langsung relaksasi entalpi dan proses
pemulihan formulasi amorf berbasis maltosa dengan mikrokalorimetri isotermal,
Pharm. Res. 20 (2003) 1430–1436.
[137] GP Simon, Spektroskopi relaksasi dielektrik polimer dan campuran termoplastik,
Mater. Forum 18 (1994) 235–264.
[138] R. Dia, DQM. Craig, Investigasi terhadap perilaku termal obat amorf menggunakan
spektroskopi dielektrik frekuensi rendah dan kalorimetri pemindaian diferensial
suhu termodulasi, J. Pharm. Farmakol. 53 (2001) 41–48.
[139] N.T. Correia, C. Alvarez, J.J.M. Ramos, M. Descamps, Percabangan beta-alpha
dalam D-sorbitol seperti yang dipelajari oleh arus depolarisasi terstimulasi termal
(TSDC), J. Phys. kimia. B 105 (2001) 5663–5669.
[140] C. Bhugra, R. Shmeis, S.L. Krill, MJ Pikal, Berbagai ukuran mobilitas molekul:
perbandingan antara waktu relaksasi arus kalorimetri dan terstimulasi termal di
bawah T-g dan korelasi dengan waktu relaksasi dielektrik di atas T-g, J. Pharm.
Sains. 97 (2008) 4498–4515.
[141] N.A. Borisova, E.B. Barmatov, D.A. Pebalk, R.D. Calleja, Mobilitas molekul
ionomer kristal cair yang mengandung CU(II): relaksasi dielektrik dan arus
depolarisasi yang dirangsang secara termal, Polimer 45 (2004) 1555–1562.
[142] S. Spall, A.A. Goodwin, MD Ritsleting, GP Simon, Dinamika molekul dalam
campuran poliester yang dapat larut, J. Polym. Sains. Bagian B: Polim. Fis. 34 (1996)
2419–2431.
1949–1969.
[150] F. Fujara, B. Geil, H. Sillescu, G. Fleischer, Difusi translasi dan rotasi dalam
ortoterfenil superdingin dekat dengan transisi kaca, Z. Phys. B: Mengembun.
Masalah 88 (1992) 195–204.
[151] M.K. Mapes, S.F. Swallen, M.D. Ediger, Difusi mandiri o-terfenil superdingin dekat
suhu transisi gelas, J. Phys. kimia. B 110 (2006) 507–511. [152] D. Ehlich, H. Sillescu,
Difusi pelacak pada transisi kaca, Makromolekul 23 (1990) 1600–1610.
[153] JF Douglas, D. Leporini, Model obstruksi hubungan fraksional Stokes – Einstein
dalam cairan pembentuk kaca, J. Non-Cryst. Padat 235 (1998) 137–141. [154] M.D.
Ediger, P. Harrowell, L. Yu, Kinetika pertumbuhan kristal menunjukkan pemisahan yang
bergantung pada kerapuhan dari viskositas, J. Chem. Fisika 128 (034709) (2008) 1–6.
[155] R.J. Salam, D. Turnbull, Transisi kaca dalam o-terfenil, J. Chem. Fis. 46 (1967)
1243–1251.
[156] T. Hikima, Y. Adachi, M. Hanaya, M. Oguni, Penentuan kristalisasi berbasis
nukleasi yang berpotensi homogen dalam o-terfenil dan interpretasi mekanisme
peningkatan nukleasi, Phys. Pendeta B 52 (1995) 3900–3908.
[157] Y. Sun, H.M. Xi, M.D. Ediger, R. Richert, L. Yu, Pertumbuhan kristal yang dikontrol
difusi dan “tanpa difusi” di dekat suhu transisi kaca: hubungan antara dinamika
cairan dan kinetika pertumbuhan tujuh polimorf ROY, J. Chem. Fis. 131 (074506)
(2009) 1–9.
[158] Y.Sun, H.M. Xi, S. Chen, M.D. Ediger, L. Yu, Kristalisasi transisi dekat kaca:
transisi dari pertumbuhan kristal terkontrol difusi ke pertumbuhan kristal tanpa
 difusi dipelajari dengan tujuh polimorf, J. Phys. kimia. B 112 (2008) 5594–5601.
[159] E. Tombari, C. Ferrari, G.P. Johari, R.M. Shanker, Relaksasi kalorimetri dalam
gelas molekul farmasi dan kegunaannya dalam memahami stabilitasnya terhadap
kristalisasi, J. Phys. kimia. B 112 (2008) 10806–10814.
[160] H.Ishida, T.A. Wu, L.A. Yu, Kenaikan tiba-tiba laju pertumbuhan kristal nifedipine
dekat T g tanpa dan dengan polivinilpirolidon, J. Pharm. Sains. 96 (2007) 1131–1138.
[161] SP Duddu, T.D. Sokoloski, Analisis dielektrik dalam karakterisasi padatan farmasi
amorf 1. Mobilitas molekul dalam sistem air poli(vinilpiroli dilakukan) dalam keadaan
kaca, J. Pharm. Sains. 84 (1995) 773–776. [162] TT Kararli, T. Catalano, Stabilisasi
misoprostol dengan hidroksipropil metilselulosa (hpmc) terhadap degradasi oleh air,
Pharm. Res. 7 (1990) 1186–1189.
[163] P. Tong, G. Zografi, Pengaruh penyerapan uap air terhadap stabilitas fisik dan
kimia natrium indometasin amorf, AAPS PharmSci 5 (2004). [164] ACF. Rumondor, MJ
Jackson, LS Taylor, Pengaruh kelembaban pada laju pertumbuhan kristal felodipine
dengan ada dan tidaknya polimer, Cryst. Pertumbuhan Des. 10 (2009) 747–753.
[165] D.P. Miller, D. Lechuga-Ballesteros, Penilaian cepat perilaku relaksasi struktural
padatan farmasi amorf: pengaruh sisa air pada mobilitas molekul, Pharm. Res. 23
(2006) 2291–2305.
[166] Y. Aso, S. Yoshioka, J. Zhang, G. Zografi, Pengaruh air pada mobilitas molekul
sukrosa dan poli(vinilpirolidon) dalam formulasi kolofilisasi yang diukur dengan
waktu relaksasi C-13-NMR, Chem. farmasi. Banteng. 50 (2002) 822–826.
[167] M. Paluch, CM. Roland, S. Paulus, J. Ziolo, K.L. I, Apakah ketergantungan suhu
arrhenius pada relaksasi Johari–Goldstein bertahan di atas T(g)? Fis. Pdt. Surat
91(115701) (2003) 1–4.
[168] I. Ivanisevic, Studi stabilitas fisik dispersi padat amorf yang dapat larut, J. Pharm.
Sains. 99 (2010) 4005–4012.
[169] D. Patterson, Kompatibilitas polimer dengan dan tanpa pelarut, Polym. bahasa
Inggris Sains. 22 (1982) 64–73.
[170] DJ Walsh, S. Rostami, Ketercampuran polimer tinggi - Peran interaksi spesifik,
Adv. Polim. Sains. 70 (1985) 119–169.
[171] PJ Marsac, S.L. Shamblin, L.S. Taylor, Pendekatan teoritis dan praktis untuk
prediksi pencampuran dan kelarutan obat-polimer, Pharm. Res. 23 (2006)
2417–2426.
[172] J. Dong, Y. Ozaki, K. Nakashima, Bukti spektroskopi inframerah, Raman, dan
inframerah dekat untuk koeksistensi berbagai bentuk ikatan hidrogen dalam
poli(asam akrilat), Makromolekul 30 (1997) 1111–1117.
[173] N.Nyamweya, S.W. Hoag, Penilaian interaksi polimer-polimer dalam campuran
HPMC dan polimer pembentuk film dengan kalorimetri pemindaian diferensial
suhu termodulasi, Pharm. Res. 17 (2000) 625–631.
[174] A. Forster, J. Hempenstall, I. Tucker, T. Rades, Pemilihan eksipien untuk ekstrusi
lelehan dengan dua obat yang sukar larut dalam air dengan perhitungan
parameter kelarutan dan analisis termal, Int. J.Pharm. 226 (2001) 147–161.
[175] K. Enam, J. Murphy, I. Weuts, D.Q.M. Craig, G. Verreck, J. Peeters, M. Brewster,
G. Van den Mooter, Identifikasi pemisahan fasa dalam dispersi padat itrakonazol
dan Eudragit (R) E100 menggunakan analisis mikrotermal, Pharm. Res. 20 (2003)
135–138.
[176] K. Six, G. Verreck, J. Peeters, M. Brewster, G. Van den Mooter, Peningkatan
stabilitas fisik dan peningkatan sifat disolusi itraconazole, obat kelas II, dengan
dispersi padat yang menggabungkan cepat dan lambat melarutkan polimer, J.
Pharm. Sains. 93 (2004) 124–131.
[177] J. Pouchly, D. Patterson, Polimer dalam pelarut campuran, Makromolekul 9 (1976)
574–579.
[178] A. Robard, D. Patterson, G. Delmas, Efek Delta-chi dan kompatibilitas polistiren
poli(vinil metil-eter) dalam larutan, Makromolekul 10 (1977) 706–708. [179] G. ten
Brinke, L. Oudhuis, T. Ellis, Karakterisasi termal sistem multi-komponen dengan
relaksasi entalpi, Thermochim. Undang-undang 238 (1994) 75–98. [180] LA Utracki,
Suhu transisi kaca dalam campuran polimer, Adv. Polim. Teknologi. 5 (1985) 33–39.
[181] A. Newman, D. Engers, S. Bates, I. Ivanisevic, R.C. Kelly, G. Zografi, Karakterisasi
api amorf: campuran polimer menggunakan difraksi serbuk sinar-X, J. Pharm.
Sains. 97 (2008) 4840–4856.
[182] Y. Aso, S. Yoshioka, T. Miyazaki, T. Kawanishi, K. Tanaka, S. Kitamura, A.
[204] D.L. Zhou, DJW. Grant, G.G.Z. Zhang, D.Hukum, E.A. Schmitt, Investigasi
kalorimetri kontribusi termodinamika dan mobilitas molekuler terhadap stabilitas
fisik dua gelas farmasi, J. Pharm. Sains. 96 (2007) 71–83.
[205] P.Gupta, G.Chawla, AK. Bansal, Keuntungan stabilitas fisik dan kelarutan dari
celecoxib amorf: peran besaran termodinamika dan mobilitas molekul, Mol.
farmasi. 1 (2004) 406–413.
[206] DT Friesen, R. Shanker, M. Crew, DT Smithey, WJ Curatolo, JAS Nightingale,
dispersi kering semprot berbasis hidroksipropil metilselulosa asetat suksinat:
gambaran umum, Mol. farmasi. 5 (2008) 1003–1019.
[207] JM Barandiaran, J. Colmenero, Pendekatan pendinginan berkelanjutan untuk
pembentukan kaca, J. Non-Cryst. Padat 46 (1981) 277–287.
[208] G.Wardard, D.E. Hari, Pembentukan kaca dan sifat-sifat dalam sistem gallia-calcia,
J. Non-Cryst. Padat 66 (1984) 477–487.
[209] A.A. Cabral, AD Cardoso, E.D. Zanotto, Kemampuan pembentukan kaca versus
stabilitas gelas silikat. I. Uji Eksperimen, J. Non-Kristal. Padat 320 (2003) 1–8. [210]
W.Huang, CS Ray, DE Hari, Ketergantungan laju pendinginan kritis untuk litium
kaca silikat pada zat nukleasi, J. Non-Cryst. Padat 86 (1986) 204–212. [211] F.
Damian, N. Blaton, P. Augustijns, L. Naesens, J. Balzarini, R. Kinget, G. Van den Mooter,
Karakterisasi termal obat antivirus UC-781 dan stabilitas gelasnya, Thermochim.
Undang-undang 366 (2001) 61–69.
[212] C. Bhugra, M.J. Pikal, Peran faktor termodinamika, molekuler, dan kinetik dalam
kristalisasi dari keadaan amorf, J. Pharm. Sains. 97 (2008) 1329–1349. [213] PJ Marsac,
Takakura, T. Hayashi, N. Muranushi, Kelarutan nifedipine dan polimer hidrofilik
yang diukur dengan H- Relaksasi spin-lattice 1-NMR, Kimia. farmasi. Banteng. 55
(2007) 1227–1231.
[183] ​yang disebut. Pham, SA Watson, AJ. Edwards, M.Chavda, J.S. Clawson, M.
Strohmeier, F.G. Vogt, Analisis dispersi padat amorf menggunakan pengukuran
relaksasi NMR solid-state 2D dan 1H T1, Mol. farmasi. 7 (2010) 1667–1691.
[184] SAYA. Padilla, I. Ivanisevic, Y. Yang, D. Engers, RH Bogner, MJ Pikal, Studi
pemisahan fasa dalam sistem kering beku amorf. bagian I: Pemetaan Raman dan
analisis komputasi data XRPD dalam sistem model polimer, J. Pharm. Sains.
(2011) 206–222.
[185] S. Janssens, A. De Zeure, A. Paudel, J. Van Humbeeck, P. Rombaut, G. Van den
Mooter, Pengaruh metode preparasi pada keadaan lewat jenuh dispersi padat
amorf: studi kasus dengan itraconazole dan eudragit E100, Farmasi. Res. 27
(2010) 775–785.
[186] A.R. Shultz, AL Young, DSC pada campuran poli(metil metakrilat)- polistiren
beku-kering, Makromolekul 13 (1980) 663–668.
[187] A. Paudel, J. Van Humbeeck, G. Van den Mooter, Investigasi teoretis dan
eksperimental tentang kelarutan padat dan ketercampuran naproxen dalam
poli(vinil pirolidon), Mol. farmasi. 7 (2010) 1133–1148.
[188] C. Wiranidchapong, I.G. Tucker, T. Rades, P. Kulvanich, Ketercampuran dan
interaksi antara 17-estradiol dan eudragit (R) RS dalam dispersi padat, J. Pharm.
Sains. 97 (2008) 4879–4888.
[189] J. Tao, Y. Sun, G.G.Z. Zhang, L. Yu, Kelarutan kristal molekul kecil dalam polimer:
d-manitol dalam PVP, indometasin dalam PVP/VA, dan nifedipine dalam PVP/VA,
Pharm. Res. 26 (2009) 855–864.
[190] Y. Sun, J. Tao, G.G.Z. Zhang, L. Yu, Kelarutan obat kristal dalam polimer: metode
analisis yang ditingkatkan dan perbandingan kelarutan indometasin dan nifedipin
dalam PVP, PVP/VA, dan PVAc, J. Pharm. Sains. 99 (2010) 4023–4031.
[191] NE. Weeks, FE Karasz, W.J. Macknight, Entalpi pencampuran poli(2,6-dimetil
fenilen oksida) dan polistiren, J. Appl. Fis. 48 (1977) 4068–4071. [192] PJ Marsac, LS
Taylor, Termodinamika pencampuran obat dan polimer, AAPS J. 10 (S2) (2008).
[193] M.C. Righetti, C. Cardelli, M. Scalari, E. Tombari, G. Conti, Termodinamika
pencampuran poli(vinil klorida) dan poli(etilen-co-vinil asetat), Polimer 43 (2002)
5035–5042.
[194] A. Brunacci, E. Pedemonte, J.M.G. Cowie, I.J. McEwen, Termodinamika
pencampuran polistiren dan poli (α-metilstirena) dari sudut pandang kalorimetri,
Polimer 35 (1994) 2893–2896.
[195] D.Hukum, S.L. Krill, EA. Schmitt, JJ Benteng, Y.H. Qiu, W.L. Wang, W.R. Porter,
Pertimbangan fisikokimia dalam pembuatan dispersi padat ritonavir amorf (etilen
glikol) 8000, J. Pharm. Sains. 90 (2001) 1015–1025.
[196] I. Weuts, D. Kempen, A. Decorte, G. Verreck, J. Peeters, M. Brewster, G. Van den
Mooter, Analisis perilaku fase dispersi padat loperamide dan dua senyawa yang
terkait secara struktural dengan polimer PVP -K30 dan PVP-VA64, Euro. J.Pharm.
Sains. 22 (2004) 375–385.
[197] B.Van Eerdenbrugh, L.S. Taylor, Skrining skala kecil untuk menentukan
kemampuan polimer yang berbeda dalam menghambat kristalisasi obat pada
penguapan pelarut yang cepat, Mol. farmasi. 7 (2010) 1328–1337.
[198] JL Green, K. Ito, K. Xu, CA Angell, Kerapuhan dalam cairan dan polimer:
kuantifikasi dan interpretasi baru dan sederhana, J. Phys. kimia. B 103 (1999)
3991–3996. [199] CA. Angell, Relaksasi dalam sistem yang kompleks, dalam: K. Ngai,
G.B. Wright (Eds.), Layanan Informasi Teknis Nasional, Departemen Perdagangan AS,
Spring field, VA, 1985.
[200] K.J. Crowley, G. Zografi, Penggunaan metode termal untuk memprediksi
kerapuhan bekas kaca, Thermochim. Undang-undang 380 (2001) 79–93.
[201] L. Yu, Padatan farmasi amorf: persiapan, karakterisasi dan stabilisasi, Adv.
Pengiriman Obat Rev. 48 (2001) 27–42.
[202] D.L. Zhou, G.G.Z. Zhang, D.Hukum, DJW. Hibah, EA. Schmitt, Stabilitas fisik
obat-obatan amorf: pentingnya kuantitas termodinamika konfigurasi dan mobilitas
molekul, J. Pharm. Sains. 91 (2002) 1863–1872.
[203] SAYA. Kaushal, AK. Bansal, Perilaku termodinamika keadaan kaca dari senyawa
yang terkait secara struktural, Eur. J.Pharm. Biofarmasi. 69 (2008) 1067–1076.
J.A. Baird, LS Taylor / Ulasan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut 64 (2012) 396–421 421
H. Konno, ACF. Rumondor, L.S. Taylor, Rekristalisasi nifedipine dan felodipine dari
dispersi padat tingkat molekul amorf yang mengandung poli(vinilpirolidon) dan air yang
diserap, Pharm. Res. 25 (2008) 647–656. [214] A. Salekigerhardt, G. Zografi, Kristalisasi
sukrosa nonisotermal dan isotermal dari keadaan amorf, Pharm. Res. 11 (1994)
1166–1173. [215] C. Bhugra, R. Shmeis, M.J. Pikal, Peran tekanan mekanis dalam
kristalisasi dan perilaku relaksasi indometasin amorf, J. Pharm. Sains. 97 (2008)
4446–4458.
[216] J. Schroers, A. Mashur, W.L. Johnson, R. Busch, Diucapkan asimetri dalam
perilaku kristalisasi selama pemanasan dan pendinginan konstan cairan
pembentuk kaca logam curah, Phys. Pendeta B 60 (1999) 11855–11858.
[217] B. Shah, V.K. Kakumanu, AK. Bansal, Teknik analisis untuk kuantifikasi fase
amorf/kristal dalam padatan farmasi, J. Pharm. Sains. 95 (2006) 1641–1665.
[218] V. Andronis, G. Zografi, Nukleasi kristal dan pertumbuhan polimorf indometasin
dari keadaan amorf, J. Non-Kristal. Padat 271 (2000) 236–248. [219] S. Strydom, W.
Liebenberg, L. Yu, M. de Villiers, Pengaruh suhu dan kelembaban pada transformasi
stavudine amorf menjadi kristal, Int. J.Pharm. 379 (2009) 72–81.
[220] L. Zhu, L. Wong, L. Yu, Kristalisasi permukaan nifedipine amorf, Mol. farmasi. 5
(2008) 921–926.
[221] T. Wu, L. Yu, Kristalisasi permukaan indometasin di bawah T-g, Pharm. Res. 23
(2006) 2350–2355.
[222] Kestur AS, LS Taylor, Peran kimia polimer dalam mempengaruhi laju pertumbuhan
kristal dari felodipine amorf, Cryst. bahasa Inggris Komunikasi 12 (2010) 2390–2397.
[223] SD Clas, R. Faizer, R.E. Oconnor, EB Vadas, Kuantifikasi kristalinitas dalam
campuran MK-0591 terliofilisasi dan kristal menggunakan difraksi bubuk sinar-X, Int. berbantuan termal ditambah dengan elektroforesis kapiler, Anal. kimia. 81 (2009)
J.Pharm. 121 (1995) 73–79. 6612–6619.
[224] A.C.F. Rumondor, L.S. Taylor, Penerapan pemodelan Partial Least-Squares (PLS) [253] K. Kjoller, JR Felts, D. Cook, CB Prater, WP King, Spektroskopi inframerah skala
dalam mengukur kristalinitas obat dalam dispersi padat amorf, Int. J.Pharm. 398 nanometer sensitivitas tinggi menggunakan mikrokantilever mode kontak dengan
(2010) 155–160. dayung resonator internal, Nanoteknologi 21 (2010) 1–6.
[225] N. Chieng, S. Rehder, D. Saville, T. Rades, J. Aaltonen, Analisis keadaan padat
kuantitatif tiga bentuk padat ranitidine hidroklorida dalam campuran terner
menggunakan spektroskopi Raman dan difraksi bubuk sinar-X, J. farmasi. Bioma.
Dubur. 49 (2009) 18–25.
[226] R. Surana, R. Suryanarayanan, Kuantitas kristalinitas dalam obat-obatan yang
pada dasarnya amorf dan studi kinetika kristalisasi dengan difraktometri bubuk
sinar-X, Powder Diffr. 15 (2000) 2–6.
[227] P.N. Balani, SY. Wong, W.K. Ng, E. Widjaja, R.B.H. Tan, S.Y. Chan, Pengaruh
kandungan polimer pada stabilisasi salbutamol sulfat amorf giling, Int. J.Pharm.
391 (2010) 125–136.
[228] P. Thybo, B.L. Pedersen, L. Hovgaard, R. Holm, A. Mullertz, Karakterisasi dan
Stabilitas Fisik Dispersi Padat Kering Semprot Probucol dan PVP-K30, Pharm.
Dev. Teknologi. 13 (2008) 375–386.
[229] A. Forster, J. Hempenstall, I. Tucker, T. Rades, Potensi eksperimen fusi skala kecil
dan persamaan Gordon – Taylor untuk memprediksi kesesuaian campuran
obat/polimer untuk ekstrusi lelehan, Drug Dev. Ind.Pharm. 27 (2001) 549–560.
[230] Y. Yoshihashi, H. Iijima, E. Yonemochi, K. Terada, Estimasi stabilitas fisik dispersi
padat amorf menggunakan kalorimetri pemindaian diferensial, J. Therm. Dubur.
Kalori. 85 (2006) 689–692.
[231] Y. Yoshihashi, E. Yonemochi, Y. Maeda, K. Terada, Prediksi periode induksi
kristalisasi naproxen dalam dispersi padat menggunakan kalorimetri pemindaian
diferensial, J. Therm. Dubur. Kalori. 99 (2010) 15–19.
[232] S. Guinot, F. Leveiller, Penggunaan MTDSC untuk menilai kandungan fase amorf
dari zat obat yang dimikronisasi, Int. J.Pharm. 192 (1999) 63–75. [233] T. Miyazaki, S.
Yoshioka, Y. Aso, Stabilitas fisik turunan asetanilida amorf ditingkatkan dengan eksipien
polimer, Chem. farmasi. Banteng. 54 (2006) 1207–1210.
[234] J. Yang, K. Grey, J. Doney, Pendekatan kinetika yang ditingkatkan untuk
menggambarkan stabilitas fisik dispersi padat amorf, Int. J.Pharm. 384 (2010) 24–31.
[235] D. Wanapun, Kestur AS, D.J. Kissick, G.J. Simpson, LS Taylor, Deteksi selektif
dan kuantisasi kristalisasi molekul organik dengan mikroskop generasi harmonik
kedua, Anal. kimia. 82 (2010) 5425–5432.
[236] S. Gaisford, Kalorimetri pemindaian diferensial pemindaian cepat, Eur. farmasi.
Tinjauan (2008) 83–89.
[237] T.F.J. Pijpers, VBF. Mathot, B. Goderis, R.L. Scherrenberg, E.W. van der Vegte,
Kalorimetri kecepatan tinggi untuk studi kinetika (de)vitrifikasi, kristalisasi, dan
peleburan makromolekul, Makromolekul 35 (2002) 3601–3613.
[238] V.B.F. Mathot, G.V. Poel, TFJ. Pijpers, Meningkatkan dan mempercepat
karakterisasi zat, bahan, dan produk: manfaat dan potensi DSC berkecepatan
tinggi, Am. Laboratorium. 38 (2006) 21–25.
[239] M. Saunders, K. Podluii, S. Shergill, G. Buckton, P. Royall, Potensi DSC kecepatan
tinggi (hyper-DSC) untuk mendeteksi dan mengukur sejumlah kecil kandungan
amorf dalam sampel yang didominasi kristal, Int. J.Pharm. 274 (2004) 35–40.
[240] M. Lappalainen, I. Pitkanen, P. Harjunen, Kuantifikasi rendahnya kadar kandungan
amorf dalam sukrosa oleh hyperDSC, Int. J.Pharm. 307 (2006) 150–155. [241] D.
Gramaglia, BR. Conway, V.L. Kett, RK Malcolm, HK Batchelor, DSC kecepatan tinggi
(hyper-DSC) sebagai alat untuk mengukur kelarutan suatu obat dalam matriks padat
atau semi padat, Int. J.Pharm. 301 (2005) 1–5.
[242] RL Danley, PA Caulfield, S.R. Aubuchon, Kalorimeter pemindaian diferensial
pemindaian cepat, Am. Laboratorium. 40 (2008) 9–11.
[243] SAYA. Efremov, E.A. Olson, M.Zhang, S.L. Lai, F. Schiettekatte, Z.S. Zhang, LH
Allen, nanokalorimetri pemindaian diferensial film tipis: analisis kapasitas panas,
Ada mochim. Undang-undang 412 (2004) 13–23.
[244] A. Gradys, P. Sajkiewicz, A.A. Minakov, S. Adamovsky, C. Schick, T. Hashimoto, K.
Saijo, Kristalisasi polipropilena pada berbagai laju pendinginan, Mater. Sains.
bahasa Inggris A 413 (2005) 442–446.
[245] S. Guns, P. Kayaert, J.A. Martens, J. Van Humbeeck, V. Mathot, T. Pijpers, E.
Zhuravlev, C. Schick, G. Van den Mooter, Karakterisasi poli kopolimer
(etilenglikol-g-vinilalkohol) sebagai pembawa potensial dalam formulasi padatan
dispersi, Eur. J.Pharm. Biofarmasi. 74 (2010) 239–247.
[246] Hal. Royall, V.L. Kett, CS Andrews, DQM. Craig, Identifikasi daerah kristal dan
amorf pada bahan dengan berat molekul rendah menggunakan analisis
mikrotermal, J. Phys. kimia. B 105 (2001) 7021–7026.
[247] M. Galop, Studi dispersi padat farmasi dengan analisis mikrotermal, Pharm. Res.
22 (2005) 293–302.
[248] L. Harding, J. Wood, M. Reading, DQM. Craig, Pencitraan dua dan tiga dimensi
sistem multikomponen menggunakan pemindaian mikroskop termal dan analisis
termomekanis lokal, Anal. kimia. 79 (2007) 129–139.
[249] L. Harding, WP Raja, X. Dai, DQM. Craig, M. Reading, Karakterisasi skala nano
dan pencitraan bahan sebagian amorf menggunakan analisis termomekanik lokal
dan ujung panas AFM, Pharm. Res. 24 (2007) 2048–2054.
[250] A. Hammiche, H.M. Pollock, M. Reading, M. Claybourn, P.H. Turner, K. Jewkes,
Spektroskopi FT-IR Fototermal: sebuah langkah menuju mikroskop FT-IR pada
resolusi yang lebih baik daripada batas difraksi, Appl. Spektrosk. 53 (1999)
810–815.
[251] L. Harding, S. Qi, G. Hill, M. Reading, DQM. Craig, Pengembangan analisis
mikrotermal dan mikrospektroskopi fototermal sebagai pendekatan baru untuk
studi kompatibilitas eksipien obat, Int. J.Pharm. 354 (2008) 149–157.
[252] X. Dai, J.G. Moffat, AG Mayes, M. Reading, DQM. Craig, P.S. Belton, DB Grandy,
Mikroskop analitik berbasis probe termal: analisis termal dan mikrospektroskopi
inframerah transformasi Fourier fototermal bersama dengan nanosampling