OPTIMASI KOMPONEN EFFERVESCENT DAN PEG 6000 TERHADAP

KARAKTERISASI DAN UJI MUTU FISIK TABLET

EFFERVESCENT MELOKSIKAM

Proposal Penelitian
Untuk Memenuhi Sebagai Persyaratan Mencapai Derajat Sarjana S-1

Diajukan Oleh :

Meilany Berti Astari

21154550A

HALAMAN JUDUL

Kepada
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
Januari 2019
 PENGESAHAN
PROPOSAL PENELITIAN

Sesuai dengan hasil seminar Pra Proposal Penelitian, maka telah dilakukan
perbaikan pada aspek substansial, metodologik dan tata cara penulisan proposal
penelitian.

Atas dasar hal tersebut, maka PraProposal

Dengan judul :

OPTIMASI KOMPONEN EFFERVESCENT DAN PEG 6000 TERHADAP

KARAKTERISASI DAN UJI MUTU FISIK TABLET
EFFERVESCENT MELOKSIKAM

Yang disusun oleh peserta program :

Nama : Meilany Berti Astari
NIM : 21154550A

Disyahkan sebagai Proposal Penelitian

Yang digunakan sebagai dasar pelaksanaan penelitian lapangan,
Sebagai bahan penyusunan skripsi

Surakarta, Desember 2018

Pembimbing Utama Pembimbing Pendamping

Ilham Kuncahyo, M.Sc., Apt. Endang Sri Rejeki, M.Si., Apt.

ii
 DAFTAR ISI
Halaman

HALAMAN JUDUL................................................................................................ i

PENGESAHAN PROPOSAL PENELITIAN ........................................................ ii

DAFTAR ISI .......................................................................................................... iii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................. vi

DAFTAR TABEL ................................................................................................. vii

BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................1

A. Latar Belakang Masalah ...................................................................1
B. Perumusan Masalah ..........................................................................4
C. Tujuan Penelitian ..............................................................................4
D. Manfaat Penelitian ............................................................................4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..........................................................................5

A. Meloksikam ......................................................................................5
B. Tablet Effervescent ...........................................................................6
1. Komponen penyusun effervescent .............................................7
1.1 Asam sitrat. ......................................................................7
1.2 Natrium bikarbonat. .........................................................8
2. Bahan tambahan effervescent ....................................................8
2.1 Bahan pengisi. ..................................................................8
2.2 Bahan pelicin. ..................................................................8
3. Pengolahan tablet effervescent ..................................................9
3.1 Granulasi basah. ...............................................................9
3.2 Granulasi kering. ..............................................................9
3.3 Pengempaan (penabletan). .............................................10
C. Dispersi Padat .................................................................................10
1. Keuntungan .............................................................................11
2. Kelemahan ...............................................................................11
3. Komponen dispersi padat ........................................................11
3.1 PEG 6000. ......................................................................11
4. Metode pembuatan dispersi padat ...........................................12
4.1 Metode peleburan...........................................................12
4.2 Metode pelarutan. ..........................................................12
D. Fourier Transform Infrared (FT-IR) ..............................................12
E. Monografi Bahan ............................................................................13
1. Pearlitol® 400DC ....................................................................13
2. Sodium stearil fumarate...........................................................13
F. Kempa Langsung ............................................................................14

iii
 G. Uji Mutu Fisik Granul ....................................................................14
1. Waktu alir ................................................................................14
2. Sudut diam ...............................................................................15
3. Kelembaban .............................................................................15
4. Uji disolusi ..............................................................................15
H. Uji Mutu Fisik Tablet .....................................................................16
1. Keseragaman bobot .................................................................16
2. Kekerasan ................................................................................16
3. Waktu larut ..............................................................................17
4. Uji stabilitas .............................................................................17
I. Metode Factorial Design ...............................................................17
J. Landasan Teori ...............................................................................19
K. Hipotesis .........................................................................................21

BAB III METODE PENELITIAN ......................................................................22

A. Populasi dan Sampel.......................................................................22
1. Populasi ...................................................................................22
2. Sampel .....................................................................................22
B. Variabel Penelitian .........................................................................22
1. Identifikasi variabel utama ......................................................22
2. Klasifikasi variabel utama .......................................................22
2.1. Variabel bebas. ...............................................................22
2.2. Variabel tergantung. .......................................................22
2.3. Variabel terkendali. ........................................................22
3. Definisi operasional variabel utama ........................................22
C. Alat dan Bahan Penelitian ..............................................................23
1. Alat 23
2. Bahan .......................................................................................23
D. Jalannya Penelitian .........................................................................24
1. Tempat penelitian ....................................................................24
2. Komposisi formula tablet effervescent meloksikam ...............24
3. Pembuatan kurva kalibrasi ......................................................25
3.1 Pembuatan Dapar Phospat Buffer Saline (PBS). ...........25
3.2 Pembuatan larutan induk meloksikam. ..........................25
3.3 Penentuan panjang gelombang maksimum. ...................25
3.4 Pembuatan larutan seri kurva kalibrasi. .........................25
4. Pembuatan dispersi padat kombinasi komponen
effervescent asam sitrat, PEG 6000, dan meloksikam .............26
5. Pemeriksaan hasil dispersi padat dengan menggunakan
spektroskopi FTIR ...................................................................26
6. Uji mutu fisik granul ...............................................................26
6.1 Waktu alir.......................................................................26
6.2 Sudut diam. ....................................................................26
6.3 Kelembaban. ..................................................................26
6.4 Uji disolusi. ....................................................................27

iv
 7.
Penentuan konsentrasi optimum komponen effervescent
asam sitrat dan PEG 6000 berdasarkan hasil uji mutu
fisik granul ...............................................................................27
8. Pembuatan tablet effervescent meloksikam .............................27
9. Uji mutu fisik tablet .................................................................27
9.1. Uji keseragaman bobot. .................................................27
9.2. Uji kekerasan. ................................................................27
9.3. Uji waktu larut. ..............................................................28
9.4. Uji stabilitas. ..................................................................28
E. Analisa Hasil ..................................................................................28
1. Pendekatan secara teoritis .......................................................28
2. Pendekatan statistik .................................................................28
F. Jadwal Kegiatan..............................................................................30

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................31

v
 DAFTAR GAMBAR
Halaman

Gambar 1. Struktur Meloksikam (PubChem 2018) ............................................... 5

Gambar 2. Pembuatan dispersi padat komponen effervescent asam sitrat, PEG

6000, dan meloksikam........................................................................ 29

Gambar 3. Pembuatan tablet effervescent meloksikam. ...................................... 30

vi
 DAFTAR TABEL
Halaman

Tabel 1. Hubungan antara kecepatan alir dengan sifat alir ................................... 15

Tabel 2. Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir ........................................ 15

Tabel 3. Persyaratan penyimpangan bobot tablet ................................................. 16

Tabel 4. Rancangan formula konsep percobaan desain faktorial untuk dua level
dan dua faktor ......................................................................................... 18

Tabel 5. Rancangan formula factorial design ....................................................... 24

Tabel 6. Formulasi tablet effervescent meloksikam dengan kombinasi komponen

effervescent asam sitrat dan PEG 6000 ...................................................24

vii
 1

BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Meloksikam merupakan salah satu obat AINS (Anti Inflamasi Non
Steroid) golongan oksikam yang banyak digunakan untuk pengobatan rheumatoid
arthritis, osteoarthritis, dan penyakit sendi lainnya (The UK Health Departments
2009). Berdasarkan Biopharmaceutical Claasification System (BCS), meloksikam
termasuk dalam golongan BCS kelas 2 yang memiliki permeabilitas tinggi dan
kelarutan rendah (Eroglu et al. 2010). Titik lebur meloksikam 254˚C (Sweetman
2009). Bioavailabilitas meloksikam cukup baik yaitu sebesar 89%, tetapi
meloksikam tidak dapat larut dalam air yang menyebabkan absorbsi dan
disolusinya terhambat. Hal tersebut menyebabkan onset meloksikam akan
tertunda (Singh & Singh 2009) sehingga kelarutan meloksikam perlu ditingkatkan
dengan memformulasikan ke dalam bentuk sediaan tablet effervescent.
Meloksikam mudah digunakan sebagai model obat untuk penelitian dan mudah
dalam proses karakterisasinya.
Tablet effervescent merupakan sediaan tablet yang dibuat dengan cara
pengempaan bahan-bahan aktif seperti asam sitrat dan natrium bikarbonat. Tablet
effervescent akan menghasilkan reaksi kimia antara asam dan basa yang
menghasilkan gas CO2 apabila bereaksi dengan air (Fudholi & Hadisoewignyo
2013). Gelembung gas yang terbentuk menyebabkan pecahnya tablet dan
meningkatkan pembubaran zat aktif (Ansel 2011). Tablet effervescent dapat
terlarut atau terdispersi secara keseluruhan dalam beberapa menit, tanpa perlu
ditelan maupun dikunyah. Keuntungan dari tablet effervescent diantaranya ;
memiliki onset yang cepat karena produk sudah dalam bentuk larutan saat
dikonsumsi sehingga tidak perlu waktu untuk disintegrasi dan disolusi dalam
saluran pencernaan, lebih mudah dalam penggunaan, dan tidak perlu ditelan
seperti tablet konvensional atau kapsul. Tablet effervescent dapat meningkatkan
keakuratan dosis yang diberikan karena gas karbondioksida yang dihasilkan dari
reaksi effervescent dapat meningkatkan permeabilitas bahan aktif, serta

1
 2

memberikan efek segar karena adanya komponen karbonat yang memperbaiki

rasa pada obat (Patel et al. 2012).
Komponen effervescent yang biasa digunakan adalah asam sitrat (sumber
asam) dan natrium bikarbonat (sumber basa). Asam sitrat mudah didapatkan dan
melimpah, relatif tidak mahal, sangat mudah larut, tersedia sebagai granul halus,
sifat alir bagus, tersedia dalam bentuk monohidrat anhidrat (Siregar & Wikarsa
2010) dan sangat higroskopis (Depkes 2014). Natrium bikarbonat merupakan
sumber utama karbondioksida dalam sistem effervescent yang menghasilkan
kurang lebih 52% karbondioksida. Karbondioksida yang dihasilkan akan berperan
dalam proses pemecahan dan pelarutan. Natrium bikarbonat larut sempurna dalam
air, tidak mahal, dan banyak tersedia di pasaran dalam lima tingkat ukuran
partikel dari serbuk halus sampai granul seragam yang mengalir bebas (Siregar &
Wikarsa 2010). Natrium bikarbonat bersifat tidak higroskopis sehingga akan
mencegah penyerapan lembab berlebih dengan kandungan lembab kurang dari 1%
pada suhu kamar (Purwandari 2007).
Dispersi padat merupakan metode untuk meningkatkan kelarutan obat.
Metode ini memberikan keuntungan pada obat-obat yang memiliki kelarutan yang
buruk dengan pembawa yang umumnya bersifat larut dalam air. Pada teknik ini,
zat obat akan tersimpan dibawah permukaan pembawa yang membantu
menurunkan ukuran partikel dari obat dan meningkatkan kelarutannya (Kiran et
al. 2009). Metode dispersi padat paling efektif dalam meningkatkan kelarutan
meloksikam yang dikombinasi dengan PEG 6000 sebagai matriks. Kelarutan
meloksikam dalam dispersi padat akan meningkat seiring dengan penambahan
jumlah PEG 6000 dalam formula obat (Kumar & Mirsha 2006). Pada formulasi
tablet dispersi padat paling sesuai menggunakan PEG 6000 atau PEG 8000 karena
memiliki bobot molekul rendah dan titik cair lebih rendah (kurang dari 50˚C),
sehingga dapat meningkatkan pembentukan tablet yang memiliki pinggiran kasar
berupa goresan vertikal dan terkupil selama pengempaan (Siregar & Wikarsa
2010).
PEG dengan bobot molekul tinggi akan semakin meningkat kekerasannya,
sehingga dapat menghasilkan tablet yang memiliki kekerasan baik. PEG dengan
 3

bobot molekul rendah maka semakin rendah pula titik leburnya, sehingga dapat
menghasilkan campuran yang homogen lebih cepat. Dispersi padat menggunakan
pembawa PEG 6000 dibuat dengan metode pelelehan (Shenoy & Pandey 2008).
Pada penelitian ini, pembuatan dispersi padat mengkombinasikan komponen
effervescent asam sitrat dan PEG 6000 dengan tujuan mencegah terjadinya reaksi
effervescent dini antara asam sitrat dan natrium bikarbonat yang menghasilan gas
CO2 apabila dicampur bersamaan, karena menurut (Lachman et al. 1994)
kelembaban udara selama proses pembuatan produk mungkin sudah cukup untuk
memulai reaktivitas effervescent. Kadar air dalam bahan baku dan kelembaban
ruangan perlu dikendalikan tetap rendah untuk mencegah ketidakstabilan produk
(Lachman et al. 1994) dengan kelembaban relatif 25% pada suhu 25˚C (Mohrle
1989). Asam sitrat memiliki rasa asam yang tinggi (Siregar & Wikarsa 2010)
sehingga diharapkan dapat mengurangi rasa pahit pada zat aktif meloksikam.
Jumlah penderita penyakit sendi di Indonesia terus meningkat mengikuti
pertambahan usia penderita. Berdasarkan temuan radiologis, didapat data bahwa
70% dari pasien yang berumur lebih dari 65 tahun menderita osteoarthritis
(Arismunandar 2015) dan banyak dari mereka yang mengalami kesulitan
penggunaan obat dalam sediaan padat seperti kapsul atau tablet konvensional.
Pembuatan tablet effervescent dalam penelitian ini diharapkan dapat menjadi
solusi bagi pasien lansia yang mengalami kesulitan dalam menelan obat dan
penanganan terapi penyakit dapat dilakukan dengan cepat.
Berdasarkan hal tersebut maka dilakukan optimasi pengembangan formula
tablet effervescent meloksikam menggunakan metode optimasi factorial design.
Formula disusun menggunakan metode optimasi factorial design untuk
menentukan konsentrasi komponen effervescent asam sitrat dan PEG 6000 yang
tepat, kemudian dilakukan optimasi untuk menentukan konsentrasi optimum
antara komponen effervescent asam sitrat, PEG 6000, dan meloksikam. Factorial
design adalah metode optimasi untuk mengetahui interaksi antara faktor-faktor
yang diuji (Bolton & Bon 2004). Pada penelitian ini, diharapkan kombinasi antara
komponen effervescent asam sitrat dan PEG 6000 mampu menghasilkan sediaan
 4

tablet effervescent meloksikam yang memenuhi persyaratan mutu fisik tablet dan
stabilitas tablet

B. Perumusan Masalah
Rumusan masalah dalam penelitian ini adalah :
Pertama, berapa konsentrasi optimum komponen effervescent dan PEG
6000 berdasarkan program Factorial design dengan menggunakan 3 titik kritis
sudut diam, kelembaban, dan disolusi (Q5) ?
Kedua, bagaimana karakterisasi tablet effervescent meloksikam
berdasarkan konsentrasi optimum komponen effervescent dan PEG 6000 terhadap
beberapa parameter meliputi ; keseragaman bobot, kekerasan, waktu larut, dan
stabilitas tablet ?

C. Tujuan Penelitian
Tujuan yang diharapkan dari penelitian ini bertujuan :
Pertama, mengetahui konsentrasi optimum komponen effervescent dan
PEG 6000 berdasarkan program Factorial design dengan menggunakan 3 titik
kritis sudut diam, kelembaban, dan disolusi (Q5).
Kedua, mengetahui karakterisasi tablet effervescent meloksikam
berdasarkan konsentrasi optimum komponen effervescent dan PEG 6000 terhadap
beberapa parameter meliputi ; keseragaman bobot, kekerasan, waktu larut, dan
stabilitas tablet.

D. Manfaat Penelitian
Manfaat dalam penelitian ini adalah :
Penelitian ini diharapkan mampu memberikan pilihan bentuk sediaan
meloksikam yang lebih nyaman untuk dikonsumsi masyarakat, dapat memberikan
informasi pengetahuan kepada industri farmasi dalam upaya pengembangan
sediaan tablet effervescent meloksikam yang memiliki mutu fisik tablet dan
stabilitas tablet yang baik dan optimum dengan mengkombinasikan komponen
effervescent dan PEG 6000.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Meloksikam
Struktur molekul meloksikam menurut PubChem (2018) dapat dilihat pada
gambar berikut :

Gambar 1. Struktur Meloksikam (PubChem 2018)

Meloksikam memiliki nama kimia 4-hidroksi-2-metil-N-(5-metil-2-

tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamida-1,1-dioksida. Pemerian meloksikam
berbentuk serbuk berwarna kuning pucat. Meloksikam memiliki rumus kimia
C14H13N3O4S2 dan berat molekul 351,4. Kelarutan meloksikam yaitu larut dalam
dimetilformamida, sukar larut dalam aseton, sangat sukar larut dalam metanol dan
etanol, dan praktis tidak larut dalam air (Depkes 2014). Titik lebur meloksikam
254˚C (Sweetman 2009).
Meloksikam merupakan salah satu obat AINS (Anti Inflamasi Non
Steroid) dari golongan oksikam yang digunakan untuk pengobatan rheumatoid
arthritis, osteoarthritis, dan penyakit sendi lainnya. Meloksikam bekerja secara
lebih poten dalam menghambat sintesis enzim siklooksigenase 2 (COX-2)
dibandingkan enzim siklooksigenase 1 (COX-1), dimana enzim ini berperan
dalam mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin H2 yang merupakan
mediator inflamasi. Keuntungan utama dari golongan oksikam adalah waktu
paruh yang panjang sehingga memungkinkan untuk pemberian dosis sekali dalam
sehari (The UK Health Departments 2009). Berdasarkan Biopharmaceutical
Claasification System (BCS), meloksikam termasuk dalam golongan kelas 2

5
 6

dengan karakteristik permeabilitas tinggi dan kelarutan rendah (Eroglu et al.

2010). Bioavailabilitas meloksikam dinyatakan cukup baik yaitu sebesar 89%,
tetapi meloksikam tidak dapat larut dalam air yang menyebabkan absorpsi dan
disolusinya terhambat. Hal tersebut menyebabkan onset meloksikam akan
tertunda (Singh & Singh 2009). Kelarutan meloksikam dalam air adalah 12
µg/mL. Kelarutan yang rendah serta keterbasahan yang buruk menyebabkan
meloksikam memiliki disolusi yang kurang baik sehingga berpengaruh pada
variasi bioavailabilitasnya (Elbary et al. 2012).

B. Tablet Effervescent
Tablet effervescent merupakan sediaan tablet yang dibuat dengan cara
pengempaan bahan-bahan aktif seperti asam sitrat dan natrium bikarbonat. Tablet
effervescent akan menghasilkan reaksi kimia antara komponen asam dan basa
apabila dimasukkan kedalam air, sehingga menghasilkan gas CO2 (Fudholi &
Hadisoewignyo 2013). Tablet effervescent merupakan metode yang nyaman untuk
pemberian sejumlah zat aktif atau bahan kimia yang telah diukur sebelumnya
dengan disolusi yang relatif cepat. Larutan effervescent berkilau, lezat, dan
menyediakan zat aktif dalam bentuk larutan dengan ketersediaan hayati yang
terjamin bagi orang yang sulit menelan tablet atau kapsul biasa (Siregar &
Wikarsa 2010). Tablet effervescent merupakan salah satu bentuk sediaan tablet
yang sesuai digunakan untuk pasien lanjut usia. Banyak pasien lanjut usia yang
mengalami kesulitan menelan sehingga mereka akan menolak apabila diberikan
obat dalam bentuk sediaan padat karena khawatir tersedak (Sari et al. 2018).
C6H8O7.H2O + 3NaHCO3 Na3C6H5O7 + 4H2O + 3CO2
Asam sitrat Na. Bikarbonat Na. Sitrat Air Karbon dioksida
Berdasarkan reaksi diatas, dibutuhkan tiga molekul natrium bikarbonat
untuk menetralisir satu molekul asam sitrat (Ansel 2011). Reaksi kimia
effervescent antara asam dan natrium bikarbonat tidak dikehendaki terjadi
sebelum effervescent dilarutkan , oleh karena itu kadar air bahan baku dan
kelembaban lingkungan perlu dikendalikan tetap rendah untuk mencegah
ketidakstabilan produk (Lachman et al. 1994). Tablet effervescent memiliki
 7

berbagai keuntungan dan keterbatasan. Keuntungan tablet effervescent seperti ;

memberi cita rasa menyenangkan karena karbonasi membantu menutup rasa zat
aktif yang tidak menyenangkan, tablet mudah digunakan setelah dilarutkan, dapat
digunakan oleh pasien yang sulit dalam menelan tablet atau kapsul, dan zat aktif
yang tidak stabil apabila disimpan dalam larutan berair akan lebih stabil dalam
tablet effervescent. Keterbatasan pada tablet effervescent seperti ; proses
pembuatan tablet effervescent dengan zat aktif yang rasanya tidak menyenangkan
relatif sulit karena harus memproses zat aktif untuk membuat rasa yang cukup
menyenangkan, harga tablet effervescent lebih mahal daripada harga non
effervescent karena eksipien yang mahal, dan fasilitas produksi yang khusus
(Siregar & Wikarsa 2010).
1. Komponen penyusun effervescent
1.1 Asam sitrat. Pemerian ; hablur bening, tidak berwarna atau serbuk
hablur granul sampai halus, putih, tidak berbau atau praktis tidak berbau, dan rasa
sangat asam. Sangat mudah larut dalam air, mudah larut dalam etanol, sedikit
sukar larut dalam eter (Depkes 2014). Asam sitrat adalah asam yang paling
banyak digunakan dalam pembuatan tablet effervescent (Mohrle 1989). Asam
sitrat mudah didapatkan, melimpah, relatif tidak mahal, sangat mudah larut,
memiliki kekuatan asam yang tinggi, tersedia sebagai granul halus, mengalir
bebas, tersedia dalam bentuk anhidrat dan bentuk monohidrat berkualitas
makanan. Bahan ini sangat higroskopis sehingga harus disimpan dengan hati-hati
untuk mencegah pemaparan pada daerah dengan kelembapan yang tinggi jika
bahan ini dikeluarkan dari wadah aslinya dan dikemas kembali dengan tidak
sesuai (Siregar & Wikarsa 2010).
Asam sitrat monohidrat digunakan dalam penyusunan granul effervescent,
sementara asam sitrat anhidrat secara luas digunakan dalam penyusunan tablet
effervescent (Rowe et al. 2009). Pada kelembapan relatif kira-kira antara 65 dan
75%, asam ini mengabsorbsi sejumlah lembap yang signifikan (Siregar &
Wikarsa 2010). Rentang penggunaan asam sitrat yang paling dapat diterima dalam
komposisi sediaan effervescent adalah 25% - 40% dari berat yang diinginkan
(Wehling & Fred 2004).
 8

1.2 Natrium bikarbonat. Natrium bikarbonat dalam sistem effervescent

merupakan sumber utama karbondioksida dengan hasil kurang lebih 52%.
Karbondioksida yang dihasilkan akan berperan dalam proses pemecahan dan
pelarutan granul effervescent. Natrium bikarbonat larut sempurna dalam air, tidak
mahal, dan banyak tersedia di pasaran dalam lima tingkat ukuran partikel dari
serbuk halus sampai granul seragam yang mengalir bebas (Siregar & Wikarsa
2010) dan tidak higroskopis, sehingga akan mencegah penyerapan lembab
berlebih dengan kandungan lembab kurang dari 1% pada suhu kamar (Purwandari
2007). Tablet effervescent dan granul natrium bikarbonat biasanya diformulasikan
dengan asam sitrat atau asam tartrat (Rowe et al. 2009). Rentang penggunaan
asam sitrat yang paling dapat diterima dalam komposisi sediaan effervescent
adalah 25% - 40% dari berat yang diinginkan (Wehling & Fred 2004).
2. Bahan tambahan effervescent
2.1 Bahan pengisi. Bahan pengisi dimaksudkan untuk memperbesar
volume tablet (Anief 2003). Bahan pengisi berfungsi untuk membuat kesesuaian
bobot tablet dan memperbaiki kompresibilitas serta sifat alir bahan aktif. Bahan
pengisi umumnya ditambahkan dalam rentang 5-80%, bergantung pada jumlah zat
aktif dan bobot tablet yang diinginkan (Fudholi & Hadisoewignyo 2013). Natrium
bikarbonat merupakan pengisi yang bermanfaat dan murah (Siregar & Wikarsa
2010). Bahan pengisi yang baik memiliki beberapa kriteria yaitu, tidak bereaksi
dengan zat aktif dan eksipien lain, tidak memiliki aktivitas fisiologis dan
farmakologis, mempunyai sifat fisika dan kimia yang konsisten, tidak
mempengaruhi disolusi dan bioavailabilitas, tidak berwarna dan tidak berbau
(Sulaiman 2007). Bahan pengisi yang biasa digunakan antara lain sukrosa,
laktosa, amilum, manitol, sorbitol, dan bahan lain yang cocok (Lachman et al.
1994).
2.2 Bahan pelicin. Bahan pelicin merupakan bahan penting dalam
pembuatan tablet effervescent. Konsentrasi efektif bahan pelicin dalam tablet
effervescent biasanya 1% atau kurang (Siregar & Wikarsa 2010). Bahan pelicin
berfungsi sebagai anti gesekan yang terjadi pada proses penabletan. Gesekan
terjadi pada proses penabletan antara punch dan die. Bahan pelicin yang biasa
 9

digunakan yaitu ; PEG 400, PEG 6000, PEG 8000 (2-10%), magnesium lauril
sulfat dan natrium lauril sulfat (1-3%). Mekanisme bahan pelicin dalam
memperbaiki sifat alir yaitu dengan cara penutupan atau pengisian permukaan
partikel yang kasar atau berlekuk-lekuk sehingga permukaan partikel manjadi
lebih licin dan partikel mudah mengalir (Fudholi & Hadisoewignyo 2013). Serbuk
natrium benzoat dan PEG 8000 yang dimikronisasi merupakan lubrikan yang
efektif larut dalam air (Siregar & Wikarsa 2010).
3. Pengolahan tablet effervescent
3.1 Granulasi basah. Prinsip untuk pembuatan granul pada tablet
effervescent pada dasarnya sama dengan granulasi untuk tablet konvensional.
Teknik granulasi basah melibatkan pencampuran bahan-bahan kering dengan
cairan penggranulasi untuk menghasilkan massa yang mungkin bersifat plastik
dan kohesif, dihaluskan sampai diperoleh distribusi ukuran partikel yang optimum
dan dikeringkan untuk menghasilkan granul yang dapat dikempa. Granulasi yang
lebih tidak konvensional untuk tablet effervescent yaitu dengan menambahkan
cairan penggranulasi dalam jumlah yang sangat kecil (0,1-0,5%) pada suatu
campuran partikel-partikel yang melekat longgar. Campuran yang berpenampilan
seperti kering itu dikempa menjadi tablet, dan segera diikuti dengan pengeringan.
Granulasi basah dapat disiapkan dengan tiga cara berbeda, yaitu dengan
menggunakan panas, dengan cairan non reaktif, dan cairan reaktif (Siregar &
Wikarsa 2010).
3.2 Granulasi kering. Granulasi kering dapat dikerjakan dengan
peralatan pengolahan khusus yang dikenal sebagai kompaktor gulung (roller
compactor) atau chilsonator. Mesin ini mengempa serbuk pencampur di antara
dua rol besi tahan karat yang berputar berlawanan di bawah tekanan yang sangat
kuat. Bahan hasil berbentuk pita rapuh atau lempengan, atau potong-potongan
tergantung pada bentuk rol. Bahan yang dikempa dihaluskan menjadi ukuran yang
sesuai untuk digunakan sebagai granul tablet. Prosedur granulasi kering yang lain
pembongkahan (slugging), campuran serbuk dikempa menjadi bongkah atau
tablet besar menggunakan peralatan kempa tablet besar dan kemudian digiling
menjadi granul dengan karakteristik yang dikehendaki (Siregar & Wikarsa 2010).
 10

3.3 Pengempaan (penabletan). Granul effervescent dikempa menjadi

tablet dengan cara yang sama seperti granul tablet konvensional. Pengendalian
proses yang biasa dilakukan adalah pengendalian bobot, ketebalan, dan kekerasan
tablet. Masalah yang terjadi paling sering disebabkan oleh kurangnya ikatan
(dibuktikan oleh laminasi atau kaping pada tablet) dan lubrikasi yang tidak cukup
(dibuktikan permukaan tablet sumbing dan melekat pada dinding lubang kempa).
Kekerasan tablet turun seiring dengan kenaikan penyetelan tekanan. Pengurangan
tekanan hendaknya menghasilkan kembali tablet dengan mutu yang diharapkan.
Bukti masalah lubrikasi dapat dilihat dari hilangnya kehalusan dan kilauan
pada permukaan tablet yang apabila dipegang, cahaya terlihat memantul dari
permukaannya. Granul yang melekat pada penabletan akan menghasilkan
lekukan-lekukan kecil pada permukaan tablet yang sering disebut sumbing,
apabila tidak diatasi akan meningkatkan keparahan dan tablet tidak akan keluar
dengan mudah dari lubang kempa. Modifikasi sistem pengikat dan lubrikasi yang
dikandung dalam formulasi dapat memberi solusi pada masalah ini (Siregar &
Wikarsa 2010).

C. Dispersi Padat
Metode dispersi padat merupakan teknik untuk meningkatkan kelarutan
suatu obat. Metode dispersi padat ini memberikan keuntungan pada golongan obat
yang memiliki kelarutan buruk, dengan menggunakan pembawa yang umumnya
bersifat larut dalam air. Metode ini disebabkan oleh partikel zat obat yang
tersimpan pada daerah permukaan pembawa inert yang membantu menurunkan
ukuran partikel dari obat dan meningkatkan kelarutannya (Kiran et al. 2009).
Sistem dispersi padat merupakan salah satu metode yang cukup berhasil dalam
memperbaiki kelarutan suatu obat yang sukar larut dalam air sehingga disolusi
dan bioavailabilitas obat juga meningkat. Sistem dispersi padat didasarkan pada
konsep bahwa bahan obat terdispersi di dalam pembawa atau polimer yang inert,
biasanya menggunakan metil sellulosa, urea, laktosa, asam sitrat, polivinil
pirolidon (PVP), polietilen glikol (PEG) 4000 dan 6000 (Mogal et al. 2012).
 11

Dispersi padat menggunakan pembawa PEG 6000 dibuat dengan metode

pelelehan (Shenoy & Pandey 2008).

1. Keuntungan
Keuntungan utama dari dispersi padat adalah dapat meningkatkan
kelarutan obat yang mempunyai kelarutan air buruk dalam komposisi sediaan dan
menghasilkan penghancuran obat yang cepat sehingga dapat meningkatkan
bioavailabilitas obat. Keuntungan lain dari dispersi padat yaitu ; mengurangi
ukuran partikel pada keadaan terakhir, meningkatkan keterbasahan partikel,
2. Kelemahan
Kelemahan dari metode dispersi padat yaitu terutama terkait dengan
ketidakstabilan. Ketidakstabilan terjadi pada sistem kristalinitas dan penurunan
laju disolusi dengan penyimpanan lama dan dapat stabil kembali melalui
pencampuran fisik seperti penumbukan dan penyimpanan. Dispersi padat
biasanya disusun dengan pembawa yang mudah larut air, memiliki titik leleh
rendah, dan memiliki polimer sintesis seperti PVP, manitol, atau PEG. Pemisahan
fase, pertumbuhan kristal atau konversi dari amorf ke bentuk kristal selama
penurunan penyimpanan dan laju disolusi dapat mengakibatkan variabel
bioavailabilitas oral juga menurun (Belasaheb et al. 2014).
3. Komponen dispersi padat
3.1 PEG 6000. Polietilen glikol 6000 merupakan polimer etilen oksida
yang memiliki formula sama, yaitu HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH;n menunjukkan
jumlah rata-rata kelompok (gugus) oksietilen (Belasaheb et al. 2014). PEG 6000
memiliki bobot molekul 5600-6400, bentuk serbuk putih, licin, praktis tidak
berbau, tidak berasa, mudah larut dalam air, metanol, kloroform, dan tidak larut
dalam eter. Suhu lebur 56-63˚C dan suhu didih sekitar 250˚C (Anwar 2013).
Formulasi tablet yang paling sesuai yaitu menggunakan PEG 6000 atau
8000, karena PEG dengan bobot molekul rendah dan titik cair lebih rendah
(kurang dari 50˚C) dapat meningkatkan pembentukan tablet yang memiliki
pinggiran kasar berupa goresan secara vertikal (binding) dan terkupil (picking)
selama proses pengempaan. Semakin tinggi persentase bahan dengan titik cair
 12

rendah maka akan semakin besar pula kecenderungan tablet untuk melekat dan
terkupil. Penggunaan PEG berbobot tinggi dalam granulasi tidak menunjukkan
keuntungan yang melebihi PEG 6000 dan 8000 dalam memperbaiki karakteristik
pengempaan dan dalam meminimalisir pengulipan dan perlekatan (Siregar &
Wikarsa 2010). Penggunaan PEG 6000 pada suatu formulasi dapat meningkatkan
kekerasan yang dapat dicapai oleh banyak pembawa tablet kempa langsung dan
dapat diterima untuk memperbaiki kompresibilitas beberapa granulasi yang tipis
(Belasaheb et al. 2014).
4. Metode pembuatan dispersi padat
4.1 Metode peleburan. Metode ini dilakukan dengan membuat campuran
fisik antara senyawa aktif dan matriks larut air yang dipanaskan hingga melebur.
Leburan didinginkan dengan cepat agar pada saat leburan memadat obat terjerap
dalam lelehan matriks dengan cepat. Metode ini tidak menggunakan pelarut dalam
proses pembuatannya sehingga relatif sederhana dan ekonomis, namun metode
peleburan tidak bisa digunakan untuk obat atau matriks yang tidak stabil terhadap
pemanasan (Swarbrick 2007).
4.2 Metode pelarutan. Metode ini dilakukan dengan membuat campuran
fisik antara zat aktif dan matriks yang dilarutkan dalam pelarut yang sama
kemudian pelarut diuapkan pada tekanan rendah. Kerugian metode ini adalah pada
proses pembuatannya diperlukan biaya yang relatif lebih tinggi, penggunaan
jumlah pelarut yang besar, kesulitan dalam proses penguapan pelarut secara
sempurna, kesulitan dalam pemilihan pelarut yang cocok, dan kesulitan dalam
pembuatan serbuk (Swarbrick 2007).

D. Fourier Transform Infrared (FT-IR)

Analisis spektrofotometer IR digunakan untuk mengetahui gugus-gugus
yang terbentuk dari sampel yang dihasilkan dan juga memprediksikan reaksi
polimerasi yang terjadi. Analisis ini didasarkan pada analisis dari panjang
gelombang puncak-puncak tersebut menunjukkan adanya gugus fungsi tertentu
yang ada pada sampel, karena masing-masing gugus fungsi memiliki puncak
karakteristik yang spesifik untuk gugus fungsi tertentu (Budi & Citra 2013). Hasil
 13

serapan yang tidak menunjukkan adanya pergeseran pita serapan yang tajam
(fluktuasi) pada bilangan gelombang meloksikam menunjukkan bahwa tidak ada
interaksi yang dapat mempengaruhi efek terapi meloksikam (Berlianti 2017) atau
meloksikam tidak terdispersi dengan medium pendispersi.

E. Monografi Bahan
1. Pearlitol® 400DC
Pearlitol® berfungsi sebagai filler-binder dengan manitol sebagai
komponen penyusun utama (Prakash et al. 2011). Pearlitol® merupakan manitol
dalam bentuk granul. Pearlitol® 400DC merupakan bahan tambahan yang baik
untuk digunakan karena memiliki sifat alir dan kompresibilitas yang baik.
Pearlitol tepat digunakan pada metode kempa langsung yang berfungsi sebagai
bahan pengisi dan pengikat, serta dapat meningkatkan sifat alir dan
kompresibilitas campuran serbuk (Roquette 2015).
Pemilihan Pearlitol® 400DC juga mempertimbangkan rasanya yang manis
dan tidak memberikan tekstur berpasir sehingga tepat digunakan dalam formulasi
yang diharapkan memiliki rasa yang menyenangkan. Kombinasi Pearlitol®
400DC dan croscarmellose sodium berpengaruh terhadap sifat fisik FDT
hidroklorotiazid. Peningkatan proporsi Pearlitol® 400DC dapat meningkatkan
kerapuhan dan waktu pembasahan (Christianti & Sulaiman 2016). Sifat
higroskopisitas Pearlitol® 400DC yang rendah dapat memberikan keuntungan
dalam formulasi, karena dapat digunakan bersama dengan zat aktif yang sensitif
terhadap kelembaban. Umumnya, Pearlitol® 400DC digunakan sebanyak 10-905
b/b dalam formulasi tablet (Armstrong 2009).
2. Sodium stearil fumarate
Sodium stearyl fumarate adalah pelicin tablet yang sangat efektif. Tablet
yang disiapkan dengan sodium stearyl fumarate memiliki dampak yang lebih kecil
terhadap variasi kekerasan. Pada tablet natrium stearil fumarate memiliki waktu
disintegrasi kurang dan itu merilis obat lebih efektif dengan waktu yang lebih
sedikit dibandingkan dengan magnesium stearat dan talk. Pada konsentrasi 0,5
hingga 1,5% konsentrasi sodium stearil fumarat telah ditemukan menjadi sifat
 14

aliran yang sangat baik. Aspek masa depan termasuk, sodium stearyl fumarate
adalah lembam, pelumas hidrofilik untuk semua bentuk sediaan oral padat dan
memainkan peran yang sangat penting dalam semua jenis persiapan dilepas
langsung, tablet disintegrasi oral dan pelarutan mulut (Kanugo & Mathur 2013).
Menurut Fudholi dan Hadisoewignyo (2013) konsentrasi sodium stearil fumarate
sebagai bahan pelicin dalam tablet effervescent antara rentang 0,5-2%.

F. Kempa Langsung
Metode kempa langsung merupakan suatu proses yang sederhana. Serbuk
zat aktif dapat secara langsung dicampur dengan eksipien kemudian dikempa
menjadi tablet. Kempa langsung merupakan metode pembuatan tablet yang paling
tepat karena metode ini menggunakan penanganan bahan-bahan paling sedikit dan
tidak membutuhkan tahap pengeringan. Metode kempa paling efisien energi,
paling cepat, dan paling ekonomis untuk memproduksi tablet. Harga bahan
mentah untuk kempa langsung lebih mahal, tetapi penghematan biaya tenaga
kerja, waktu, dan energi dapat dicapai dengan peniadaan granulasi, pengeringan,
dan pembentukan ukuran bahan mentah yang sesuai (sizing). Kempa langsung
tidak dapat dilakukan pada zat aktif dosis kecil, zat aktif dengan masalah
keseragaman kandungan, dan zak aktif dosis besar yang tidak dapat dikempa
langsung (Siregar & Wikarsa 2010). Pemilihan metode kempa langsung harus
memperhatikan beberapa parameter yaitu homogenitas, kecenderungan terjadinya
pengendapan, kemampuan mengalir, sifat kompresibilitas dan kompaktibilitas,
seta sifat gesekan dan adhesi antar bahan (Harbir 2012).

G. Uji Mutu Fisik Granul

1. Waktu alir
Kecepatan alir granul dapat mempengaruhi proses packaging, karena
kecepatan alir mempengaruhi keseragaman pengisian dari masing-masing
pengemasnya sehingga mempengaruhi keseragaman dosisi zat aktif dalam
sediaan. Granul dengan kecepatan alir baik, yaitu kurang dari 10 detik tiap 100
gram atau dengan kecepatan alir kurang dari 10 gram/detik akan mengalami
 15

kesulitan dalam packaging (Fudholi 1983). Kecepatan alir dapat dihitung

menggunakan persamaan (1) :
berat campuran serbuk
Kecepatan alir = ..................................................(1)
waktu alir
Tabel 1. Hubungan antara kecepatan alir dengan sifat alir
Kecepatan alir (g/s) Sifat alir
>10 Sangat baik
4-10 Baik
1,6-4 Cukup
<1,6 Sangat buruk
Sumber : Aulton 2002

2. Sudut diam
Pengukuran sudut diam (α), tinggi kerucut (h), dan jari-jari (r) dasar
kerucut granul yang terbentuk dilakukan setelah granul mengalir bebas (Fudholi
1983). Sudut diam dapat dihitung menggunakan persamaan (2) berikut :
tinggi kerucut (h)
Sudut diam = tan ...................................... (2)
jari-jari (r)
Tabel 2. Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir
Sudut diam (α) Sifat alir
>10 Sangat baik
4-10 Baik
1,6-4 Cukup
<1,6 Sangat buruk
Sumber : Aulton 2002
3. Kelembaban
Kandungan lembab dapat mempengaruhi sifat fisika kimia sediaan
effervescent. Keseimbangan kandungan air dapat mempengaruhi aliran dan
karakterisasi kompresi serbuk, kekerasan granul, serta stabilitas obat. Persyaratan
kandungan lembab tablet effervescent yaitu antara 0,4%-0,7% (Fausett et al.
2000). Mohrle (1989) menyatakan bahwa kelembaban ruangan pembuatan granul
effervescent sebaiknya dikendalikan kurang dari 25% dan suhu 25˚C.
4. Uji disolusi
Pengujian ini menggunakan alat disolution tester. Uji disolusi digunakan
untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam
masing-masing monografi untuk sediaan tablet. Metode pada uji disolusi ada dua
yaitu ; metode basket dan metode dayung. Metode basket menunjukkan suatu
 16

upaya untuk membatasi posisi bentuk sediaan untuk memberikan kemungkinan

maksimum suatu antarpermukaan padat-cairan yang tetap. Metode dayung pada
dasarnya terdiri dari atas batang dan daun pengaduk yang merupakan dayung
berputar dengan dimensi tertentu sesuai dengan radius bagian dalam labu dengan
dasar bundar. Metode ini mengatasi berbagai kelemahan dari metode basket
berputar, tetapi mensyaratkan presisi yang ekstrem dalam geometri dayung, labu,
dan perlakuan variasi yang tidak dapat diterima dalam data disolusi berikutnya
(Siregar & Wikarsa 2010).

H. Uji Mutu Fisik Tablet

1. Keseragaman bobot
Menurut Depkes (2014) tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat
keseragaman bobot yang ditetapkan sebagai berikut : ditimbang 20 tablet satu-
persatu dan dihitung bobot reratanya. Tidak boleh lebih dari dua tablet yang
masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga yang
ditetapkan kolom A, dan tidak boleh satupun tablet yang menyimpang dari bobot
rata-rata lebih dari harga yang ditetapkan kolom B.
Tabel 3. Persyaratan penyimpangan bobot tablet
Penyimpangan bobot rata-rata dalam %
Bobot rata-rata
A B
25 mg atau kurang 15% 30%
26 mg – 150 mg 10% 20%
151 mg – 300 mg 7,5% 15%
>300 mg 5% 10%

2. Kekerasan
Kekerasan tablet dapat diukur dengan alat penguji kekerasan seperti
Stokes-Mosanto hardness tester. Kekerasan dinyatakan dalam satuan kilogram
(kg) dari tenaga yang diperlukan untuk memecahkaan tablet. Nilai kekerasan yang
diperoleh kemudian diukur reratanya. Persyaratan kekerasan tablet effervescent
adalah berkisar antara 2-4 kg/cm2, nilai tersebut dianggap sebagai batas minimum
untuk menghasilkan tablet effervescent yang baik (Palanisamy et al. 2011). Tablet
A ditempatkan pada alat penguji kekerasan dan diukur dengan cara memberikan
beban yang diperlukan untuk menghancurkan tablet (Siraj 2010).
 17

3. Waktu larut
Waktu larut tablet effervescent adalah waktu yang diperlukan oleh tablet
effervescent supaya pecah menjadi bagian yang terlarut (Mohrle 1989). Waktu
larut tablet effervescent kurang dari 5 menit pada suhu 25˚C (British
Pharmacopoeia Commission 2009). Menurut Depkes (2014) dinyatakan bahwa
waktu melarut sempurna untuk dua tablet effervescent asetosal adalah 5 menit
dalam 180 ml air pada suhu 17,5˚± 2,5˚C.
4. Uji stabilitas
Tujuan utama dari uji stabilitas dalah untuk identifikasi kondisi-kondisi
penyimpanan stabil untuk obat dalam keadaan padat dan identifikasi dari bahan
tambahan untuk suatu formulasi. Penentuan profil stabilitas keadaan padat dari
senyawa dilakukan dengan menimbang dan menempatkan sampel-sampel dalam
vial terbuka dengan tutup derat dan dipaparkan secara langsung pada berbagai
temperatur, kelembaban, dan intensitas cahaya (Lachman et al. 2007).

I. Metode Factorial Design

Metode factorial design dapat digunakan untuk mengetahui faktor
dominan yang berpengaruh secara signifikan terhadap respon dalam suatu desain
percobaan. Penggunaan faktorial desain memungkinkan untuk mengetahui
interaksi antara faktor-faktor yang diuji (Bolton & Bon 2004). Beberapa istilah
yang perlu dipahami yaitu faktor, level, dan respon. Faktor adalah variabel yang
diterapkaan, misalnya waktu, suhu, konsentrasi, dan macam-macam bahan. Faktor
dapat bersifat kualitatif maupun kuantitatif. Pada faktorial desain dapat terdiri dari
dua atau lebih faktor. Level adalah harga yang diteteapkan untuk faktor. Respon
adalah hasil terukur yang diperoleh dari percobaan yang dilakukan. Perubahan
dari respon dapat disebabkan oleh bervariasinya level. Respon yang akan diukur
dalam metode ini harus dilakukan kuantifikasi (diukur). Interaksi yang terjadi
dapat bersifat sinergis atau antagonis (Bolton & Bon 2004). Jumlah percobaan
yang dilakukan pada desain faktorial dapat ditentukan dengan rumus 2n, (2)
 18

menunjukkan aras dan (n) menunjukkan jumlah faktor (Kurniawan & Sulaiman
2009).
Garis yang sejajar menggambarkan efek dalam sebuah kurva bahwa tidak
terjadi interaksi antara faktor yang digunakan, namun apabila kurva menunjukkan
garis yang tidak sejajar dapat dikatakan bahwa ada interaksi antara faktor dalam
menentukan respon. Persamaan desain faktorial dengan dua level dan dua faktor :
Y = b0 + b1 (A) + b2 (B) + b12(A)(B)...........................(3)
Keterangan :
Y = respon hasil atau sifat yang diamati
(A)(B) = level faktorial A dan B, yang nilainya antara -1 sampai 1
b0,b1,b2,b12 = koefisien, dapat dihitung dari hasil percobaan
Nilai level harus berada dalam rentang baku -1 sampai +1, sehingga nilai
sebenarnya harus diubah terlebih dahulu menjadi bentuk yang berada dalam
rentang angka baku tersebut. Cara pengubahan dengan menggunakan persamaan :
x-rata-rata dua level
X= 1 ' ................................................... (4)
x perbedaan level
2

Keterangan :
X = level dalam bentuk baku
X’ = nilai sesungguhnya

Konsep percobaan design factorial untuk dua level dan dua faktor dapat
dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Rancangan formula konsep percobaan desain faktorial untuk dua level dan dua
faktor
Formulasi Faktor A Faktor B Interaksi A-B
1 -1 -1 +1
A +1 -1 -1
B -1 +1 -1
AB +1 +1 +1

Nilai interaksi dapat dihitung dengan menggunakan rata-rata respon pada

level maksimum dengan rata-rata respon pada level minimum. Konsep
perhitungan efek sebagai berikut :
 19

(ab+a)-(b+1)
Efek A = ...............................................(5)
2
(ab+b)-(a+1)
Efek B = ...............................................(6)
2
(1+ab)-(a+b)
Interaksi A dan B = ...............................................(7)
2
Interaksi diketahui dengan cara membuat grafik hubungan respon dan
level faktor interaksi. Kurva tidak sejajar berarti menunjukkan adanya interaksi
antar faktor dalam menentukan respon, sedangkan apabila garis sejajar
menunjukkan bahwa tidak terjadi interaksi antara faktor yang digunakan. Menurut
terminologi statistik, apabila efek yang dihasilkan dari kombinasi faktor lebih
kecil dibandingkan faktor tunggal maka disebut interaksi. Persamaan diperoleh
dengan membuat contour plot tiap parameter, kemudian dibuat superimposed
contour plot untuk menentukan formula optimum. Desain faktorial memiliki
beberapa keuntungan, yaitu memiliki efisiensi yang maksimal untuk
memperkirakan efek yang dominan dalam menentukan respon. Keuntungan utama
dari metode ini yaitu memungkinkan untuk mengidentifikasi efek dari masing-
masing faktor (Bolton & Bon 2004).

J. Landasan Teori
Meloksikam merupakan salah satu obat AINS (Anti Inflamasi Non
Steroid) dari golongan oksikam yang digunakan untuk pengobatan rheumatoid
arthritis, osteoarthritis, dan penyakit sendi lainnya (Kumar & Mirsha 2006).
Berdasarkan Biopharmaceutical Clasification System (BCS), meloksikam
termasuk dalam golongan kelas 2 dengan karakteristik permeabilitas tinggi dan
kelarutan rendah (Eroglu et al. 2010). Tablet effervescent adalah tablet yang
menghasilkan gas karbondioksida (CO2) sebagai hasil reaksi antara senyawa asam
dan senyawa karbonat dengan air. Tablet effervescent dapat terlarut atau
terdispersi secara keseluruhan dalam beberapa menit, tanpa perlu ditelan maupun
dikunyah. Keuntungan tablet effervescent diantaranya adalah memiliki onset yang
 20

cepat, lebih mudah dalam penggunaan dan tidak perlu ditelan seperti tablet
konvensional atau kapsul (Patel et al. 2012).
Metode dispersi padat adalah salah satu teknik untuk meningkatkan
kelarutan dari suatu obat (Kiran et al. 2009). Metode dispersi padat adalah metode
yang yang paling efektif untuk meningkatkan kelarutan meloksikam dengan
pembuatan meloksikam dalam bentuk dispersi padat dengan PEG 6000 sebagai
matriks (Kumar & Mirsha 2006). Pencampuran asam sitrat, PEG 6000, dan
meloksikam dibuat dengan metode dispersi padat dengan tujuan untuk
menghindari terbentuknya gas karbondioksida karena reaksi dari asam sitrat dan
natrium bikarbonat. Asam sitrat diikat oleh PEG 6000 sehingga dapat
meningkatkan kestabilan dari tablet effervescent meloksikam. Asam sitrat
memiliki rasa asam yang tinggi diharapkan dapat mengurangi rasa pahit dari zat
aktif meloksikam.
Optimasi didasarkan pada hasil pengujian mutu fisik granul dengan
menggunakan tiga parameter kritis yaitu ; sudut diam, kelembaban, dan disolusi
(Q5) yang dimasukkan ke dalam program factorial design. Berdasarkan keempat
konsentrasi dispersi padat yang dibuat dengan mengkombinasikan komponen
effervescent asam sitrat (aras atas 52,17 mg dan aras bawah 26,08 mg) dan PEG
6000 dengan konsentrasi setengah dari asam sitrat (aras atas 26,085 mg dan aras
bawah 13,04 mg) akan diperoleh satu konsentrasi yang optimum. Perhitungan
konsentrasi komponen effervescent disesuaikan dengan persamaan stoikiometri
dari reaksi effervescent. Menurut Bolton dan Bon (2004) persamaan dalam
factorial design diperoleh dengan membuat contour plot pada tiap parameter,
kemudian dibuat superimposed contour plot untuk menentukan formula optimum.
Kelarutan meloksikam dalam dispersi padat akan meningkat seiring
dengan penambahan jumlah PEG 6000 dalam formula obat (Kumar & Mirsha
2006). Berlianti (2017) menyatakan bahwa kombinasi asam sitrat dan natrium
bikarbonat sebagai variabel bebas pada formulasi tablet effervescent meloksikam,
menunjukkan hasil bahwa semakin besar konsentrasi asam sitrat yang digunakan
dalam formula dapat meningkatkan kekerasan tablet. Berdasarkan penelitian
Gupta dan Saini (2011) pembuatan dispersi padat Aseklofenak-PEG 6000
 21

menggunakan metode peleburan dengan perbandingan (1:6) dapat meningkatkan

disolusi menjadi 94% lebih tinggi dibandingkan campuran fisik Aseklofenak-PEG
6000. Pada penelitian Rinaldi (2016) menyatakan bahwa profil disolusi dari obat
meloksikam meningkat sebanding dengan penambahan jumlah polimer PEG 6000
yang digunakan.
Hasil konsentrasi optimum yang diperoleh dari program factorial design
diharapkan dapat menghasilkan sediaan tablet effervescent yang memiliki mutu
fisik baik dan stabil. Disolusi pada menit kelima (Q5) diharapkan mencapai lebih
dari 70%, berdasarkan (Depkes 2014) tablet meloksikam dalam waktu 30 menit
harus larut tidak kurang dari 70%. Keseragaman bobot memenuhi persyaratan
penyimpangan rata-ratanya yaitu untuk tablet dengan bobot 300 mg tidak
menyimpang lebih dari 2 tablet pada syarat A (7,5%) dan tidak menyimpang 1
pun tablet pada syarat B (15%). Kekerasan tablet yang dihasilkan dapat memenuhi
atau melebihi persyaratan minimum, dimana syarat minimum kekerasan tablet
effervescent berkisar antara 2-4 kg/cm2 (Palanisamy et al. 2011). Waktu larut
tablet sesuai dengan persyaratan menurut (British Pharmacopoeia Commission
2009) yaitu kurang dari 5 menit pada suhu 25˚C dan juga memiliki stabilitas
penyimpanan dalam suhu ruang yang baik, yaitu setelah 7 hari disimpan pada
suhu ruang bentuk fisik tablet tetap keras dan tidak menunjukkan kerusakan pada
tablet.

K. Hipotesis
Berdasarkan permasalahan yang ada, dapat disusun hipotesis dari
penelitian ini adalah :
Pertama, kombinasi komponen effervescent dan PEG 6000 akan
menghasilkan konsentrasi optimum berdasarkan program Factorial design dengan
menggunakan 3 titik kritis berupa sudut diam, kelembaban, dan disolusi (Q5).
Kedua, karakterisasi tablet effervescent meloksikam berdasarkan
konsentrasi optimum komponen effervescent dan PEG 6000 dapat berpengaruh
terhadap beberapa parameter meliputi ; keseragaman bobot, kekerasan, waktu
larut, dan stabilitas tablet.
 BAB III
METODE PENELITIAN

A. Populasi dan Sampel

1. Populasi
Populasi yang digunakan dalam penelitian ini adalah tablet effervescent
meloksikam.
2. Sampel
Sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah konsentrasi komponen
effervescent dan PEG 6000.

B. Variabel Penelitian
1. Identifikasi variabel utama
Variabel utama dalam penelitian ini adalah konsentrasi komponen
effervescent dan PEG 6000 dalam empat macam perbandingan serta pengujian
mutu fisik granul dan mutu fisik tablet effervescent meloksikam.
2. Klasifikasi variabel utama
2.1. Variabel bebas. Variabel bebas dalam penelitian ini adalah
komponen effervescent dan PEG 6000.
2.2. Variabel tergantung. Variabel tergantung pada penelitian ini adalah
respon yang ingin diketahui yaitu ; sudut diam, kelembaban, disolusi (Q5),
keseragaman bobot, kekerasan, waktu larut, dan stabilitas tablet.
2.3. Variabel terkendali. Variabel terkendali pada penelitian ini adalah
metode pembuatan dispersi padat, proses pembuatan atau pencetakan sediaan
tablet effervescent meloksikam, bobot tablet, jumlah bahan aktif, jumlah bahan
tamabahan, peralatan yang digunakan, lingkungan, dan peneliti atau manusia.
3. Definisi operasional variabel utama
Tablet effervescent meloksikam adalah tablet yang dapat terlarut atau
terdispersi secara keseluruhan dalam beberapa menit tanpa perlu ditelan maupun
dikunyah dan dibuat secara kempa langsung dengan bahan aktif meloksikam.

22
 23

Sudut diam adalah pengukuran sudut, tinggi kerucut, dan jari-jari dasar
kerucut granul yang terbentuk setelah granul mengalir bebas.
Kelembaban adalah pengukuran kandungan air dalam granul.
Disolusi (Q5) adalah metode untuk mengetahui besarnya kelarutan suatu
zat dalam matriks pada suhu dan kecepatan pergerakan pada menit ke 5.
Keseragaman bobot adalah banyaknya penyimpangan bobot pada tiap
tablet terhadap bobot rata-rata dari semua tablet sesuai syarat yang ditentukan
dalam Farmakope Indonesia Edisi V.
Kekerasan tablet adalah ketahanan tablet yang dinyatakan dengan besar
tekanan yang diperlukan untuk memecahkan tablet effervescent meloksikam yang
diukur dengan alat hardness tester.
Waktu larut tablet adalah waktu yang dibutuhkan tablet untuk hancur atau
melarut.
Stabilitas tablet adalah penyimpanan sediaan selama jangka waktu tertentu
dengan kondisi penyimpanan meliputi suhu, cahaya, udara, dan kelembaban
sedian bahan obat yang tersimpan dalam ruangan.

C. Alat dan Bahan Penelitian

1. Alat
Alat-alat yang digunakan dalam proses pembuatan tablet effervescent
meloksikam dengan kombinasi komponen effervescent dan PEG 6000 antara lain
adalah : timbangan analitik (Ohaus®), spektrofotometer UV-Vis (Shimadzu®
UV-1280), spektroskopi FTIR (Shimadzu®............), cube mixer, stopwatch,
magnetic stirrer, mikro pipet, corong flowability tester, jangka sorong, desikator,
termometer, water bath, mesin tablet single punch, dissolution tester, hardness
tester, dan seperangkat alat kaca (Pyrex®).
2. Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah meloksikam (),
pearlitol® 400DC (), sodium stearil fumarat (), PEG 6000, asam sitrat, natrium
bikarbonat (), metanol, dan dapar phospat buffer saline pH 6,8 (USP 2015).
 24

D. Jalannya Penelitian
1. Tempat penelitian
Penelitian dilakukan di Laboratorium Teknologi Farmasi dan
Laboratorium
Analisis Farmasi Universitas Setia Budi di Surakarta.
2. Komposisi formula tablet effervescent meloksikam
Rancangan formula dapat dilihat pada tabel 5 dengan penentuan proporsi
sebagai berikut :
Tabel 5. Rancangan formula factorial design
Formula (mg) Xa Xb Xa Xb
1 (Formula I) -1 -1 13,04 26,08
a (Formula II) +1 -1 26,085 26,08
b (Formula III) -1 +1 13,04 52,17
ab (Formula IV) +1 +1 26,085 52,17

Keterangan : (Xa) PEG 6000 dan (Xb) Asam sitrat.

Tabel 6. Formulasi tablet effervescent meloksikam dengan kombinasi komponen effervescent

asam sitrat dan PEG 6000

Komposisi formula (mg)

Bahan
F1 Fa Fb Fab
Meloksikam 15 15 15 15
PEG 6000 13,04 26,085 13,04 26,085
Asam sitrat 26,08 26,08 52,17 52,17
Natrium bikarbonat 33,91 33,91 67,82 67,82
Sodium stearil fumarat 3 3 3 3
Pearlitol® 400DC ad 300 300 300 300
Keterangan : (FI) semua bahan pada konsentrasi level rendah, (Fa) PEG 6000 level tinggi dan
asam sitrat level rendah, (Fb) PEG 6000 level rendah dan asam sitrat level tinggi, (Fab) PEG 6000
dan asam sitrat pada konsentrasi level tinggi.

Penentuan formula dengan metode optimasi factorial design dapat dilihat

pada tabel di atas yaitu dengan faktor pembanding komponen effervescent asam
sitrat dan PEG 6000 menggunakan 2 level (level atas +1 dan level bawah -1)
dalam proporsi tertentu. Komponen effervescent asam sitrat menggunakan level
atas 52,17 mg dan level bawah 26,08 mg. PEG 6000 menggunakan konsentrasi
level setengah bagian dari asam sitrat yaitu dengan level atas 26,085 mg dan level
bawah 13,04 mg.
 25

3. Pembuatan kurva kalibrasi

3.1 Pembuatan Dapar Phospat Buffer Saline (PBS). Pembuatan larutan
dapar phospat buffer saline 1 L dilakukan dengan cara, menimbang semua bahan
yaitu NaCl sebanyak 8 gram; KCl sebanyak 0,2 gram; Na2HPO4 sebanyak 1,44
gram; KH2PO4 sebanyak 0,24 gram, kemudian dimasukkan ke dalam wadah 1000
mL, ditambahkan 800 mL water for injeksi (WFI) / aquadest dan dikocok sampai
homogen menggunakan magnetic stirrer selama 15 menit. Kemudian menambah
dengan WFI / aquadest sampai 1000 mL dan dicek pH PBS dengan pH meter
yang sudah dikalibrasi sebelumnya hingga diperoleh larutan dapar phospat pH 7,4
sebanyak 1 L. Pembuatan PBS diulang hingga diperoleh larutan dapar phospat
pH 6,8 sebanyak 1 L (USP 2015).
3.2 Pembuatan larutan induk meloksikam. Larutan induk meloksikam
dibuat dengan menimbang meloksikam sebanyak 50 mg, kemudian dilarutkan
dengan 5 mL metanol dan di sonikasi. Menambahkan dapar phospat pH 6,8 dalam
labu takar 50 mL sampai tanda batas. Didapat larutan dengan konsentrasi 1000
ppm. Memipet larutan 1 mL dan mengencerkan dengan dapar phospat pH 6,8
sampai 10 mL. Didapat larutan stok dengan konsentrasi 100 ppm.
3.3 Penentuan panjang gelombang maksimum. Mengambil dari larutan
stok meloksikam 100 ppm sebanyak 2,5 mL kemudian diencerkan dengan dapar
phosfat pH 6,8 sampai 25 mL, didapat larutan dengan konsentrasi 10 ppm.
Larutam dibaca dengan spektrofotometer Uv-Vis pada λ maksimum 200-400 nm
dengan blanko dapar phospat pH 6,8. Hasil scan wavelength menunjukkan nilai
absorbansi tertinggi terdapat pada λ maksimum.
3.4 Pembuatan larutan seri kurva kalibrasi. Mengambil dari larutan
stok sebanyak 1, 1,5 , 2, dan 3 mL, kemudian diencerkan dengan dapar phosfat
pH 6,8 sampai 25 mL sehingga didapat larutan dengan konsentrasi 4, 6, 8, dan 12
ppm. Larutan dibaca serapannya pada panjang gelombang maksimum
menggunakan spektrofotometer UV-Vis. Pembacaan absorbansi dilakukan 2 kali
pada setiap konsentrasi dan dibuat persamaan regresi linearnya.
 26

4. Pembuatan dispersi padat kombinasi komponen effervescent asam sitrat,

PEG 6000, dan meloksikam
Membuat dispersi padat dengan menimbang PEG 6000 dan asam sitrat
(sesuai dengan konsentrasi tiap formula), serta zat aktif meloksikam sebanyak 15
mg. Melebur PEG 6000 diatas waterbath pada suhu berkisar 56-63ºC sambil
diaduk. Menambahkan asam sitrat dan meloksikam, mengaduk sampai melebur
dan homogen. Mendinginkan hasil dispersi padat dengan memasukkan dalam ice
bath selama beberapa menit sampai memadat. Menyimpan hasil dispersi padat
pada alat desikator selama 24 jam. Hasil campuran dispersi padat yang diperoleh
diayak pada mesh No. 40 menjadi granul dispersi padat.
5. Pemeriksaan hasil dispersi padat dengan menggunakan spektroskopi
FTIR
Pemeriksaan hasil dispersi padat yang terdispersi PEG 6000 dilakukan
dengan mencampurkan meloksikam murni dan dispersi padat dengan
perbandingan (1:8). Meletakkan hasil campuran ke dalam alat pompa hidrolik.
Melakukan analisis menggunakan alat spektroskopi FTIR.
6. Uji mutu fisik granul
6.1 Waktu alir. Pengujian waktu alir dilakukan dengan menimbang 100
gram granul kemudian dimasukkan ke dalam corong flowability tester dengan
menutup dasar corong. Meratakan bagian atas granul dan penutup dasar corong
dibuka bersamaan dengan alat pencatat waktu (stopwatch) dinyalakan. Stop watch
dimatikan ketika semua granul keluar dari dalam corong. Mencatat waktu yang
dibutuhkan untuk granul keluar dari corong sampai habis sebagai laju alirnya.
Laju alir dinyatakan dalam gram/detik.
6.2 Sudut diam. Pengujian dilakukan dengan menimbang granul
sebanyak 100 gram kemudian dimasukkkan ke dalam corong yang telah ditutup
terlebih dahulu lubang keluarnya. Penutup dibuka dan ditunggu sampai granul
keluar habis dari dalam corong. Mengukur sudut diam (α), tinggi kerucut (h), dan
jari-jari (r) dasar kerucut granul yang terbentuk.
6.3 Kelembaban. Pengujian dilakukan dengan menggunakan alat
moisture balance. Menimbang 2 gram granul dimasukkan kedalam alat dan
 27

menyalakan alat. Menunggu alat beroperasi sampai terdengar bunyi. Persentase

(%) angka yang muncul pada alat moisture balance merupakan nilai kandungan
lembab dari granul yang diuji.
6.4 Uji disolusi. Pengujian dilakukan menggunakan alat uji disolusi tipe
dayung. Alat uji disolusi diisi dengan dapar phosfat pH 6,8 sebanyak 900 mL.
Alat diatur kecepatan putarnya sebesar 50 rpm dengan suhu 37ºC. Pengujian
dilakukan selama 30 menit. Waktu pengambilan sampling dilakukan pada menit
ke 1, 5, 15, dan 30 menit. Granul hasil dispersi padat yang sudah diambil
kemudian disaring untuk diukur absorbansinya menggunakan spektrofotometer
Uv-Vis pada panjang gelombang maksimum.
7. Penentuan konsentrasi optimum komponen effervescent asam sitrat dan
PEG 6000 berdasarkan hasil uji mutu fisik granul
Penentuan konsentrasi optimum komponen effervescent asam sitrat dan
PEG 6000 didasarkan pada superimposed contour plot hasil pengujian mutu fisik
granul. Penentuan konsentrasi optimum ini menggunakan tiga parameter kritis
yaitu ; uji sudut diam, uji kelembaban, dan uji disolusi (Q5). Hasil konsentrasi
optimum kemudian dibuat ke dalam formula tablet effervescent meloksikam.
8. Pembuatan tablet effervescent meloksikam
Membuat dispersi padat dari konsentrasi optimum, kemudian diayak
menjadi granul dispersi padat. Mencampur granul dispersi padat dengan bahan-
bahan lain yaitu ; natrium bikarbonat, pearlitol® 400DC, dan sodium stearil
fumarat. Melakukan mixing campuran bahan tablet effervescent pada alat cube
mixer dengan kecepatan 25 rpm selama 15 menit. Mengempa campuran bahan
tablet effervescent pada mesin tablet single punch dengan bobot tablet yang
diinginkan yaitu 300 mg.
9. Uji mutu fisik tablet
9.1. Uji keseragaman bobot. Mengambil 20 tablet secara acak, timbang
masing-masing tablet dengan timbangan analitik. Mencatat hasil yang diperoleh
untuk menghitung nilai rata-rata bobot tablet dan nilai standard deviasi.
9.2. Uji kekerasan. Mengambil 6 tablet secara acak dan letakkan masing-
masing pada alat hardness tester. Alat ditekan sampai tablet hancur dan catat
 28

angka yang tertera pada alat. Menghitung nilai rata-rata kekerasan tablet dan
standard deviasi.
9.3. Uji waktu larut. Memasukkan 2 tablet masing-masing ke dalam 180
ml air dalam beaker glass. Suhu air yang digunakan kisaran 17-20˚C. Tablet
effervescent melarut dengan baik apabila waktu melarut kurang dari 5 menit.
Pengujian dilakukan replikasi sebanyak 3 kali.
9.4. Uji stabilitas. Mengambil 3 tablet dan disimpan pada suhu ruang
25˚C dalam keadaan terbuka. Melakukan pengecekan kestabilan tablet selama 7
hari (Siregar & Wikarsa 2010).

E. Analisa Hasil
1. Pendekatan secara teoritis
Hasil penelitian dilakukan analisis dan dilihat kesesuaian dengan
persyaratan baku uji mutu fisik (keseragaman bobot, kekerasan, waktu larut, dan
stabilitas tablet) sesuai ketentuan dari sediaan tablet effervescent meloksikam
yang terdispersi PEG 6000. Data hasil penelitian yang diperoleh dibandingkan
dan dianalisis dengan berbagai artikel, jurnal penelitian, literatur maupun buku
untuk menghindari adanya kesalahan dalam penelitian.
2. Pendekatan statistik
Prediksi konsentrasi optimum komponen effervescent asam sitrat dan PEG
6000 ditentukan dari perolehan data hasil pengujian mutu fisik granul dispersi
padat komponen effervescent asam sitrat dan PEG 6000 dengan menggunakan
Software Design Expert versi 7.1.6. Pendekatan statistik dengan uji t dengan taraf
kepercayaan 95% untuk menguji perbedaan nilai mean (rata-rata) dari kelompok
uji secara statistik dan mengetahui besarnya signifikan.
 29

Asam sitrat : Asam sitrat : Asam sitrat : Asam sitrat :

PEG 6000 PEG 6000 PEG 6000 PEG 6000
26,08 : 13,04 26,08 : 26,085 52,17 : 13,04 52,17 : 26,085

Melebur PEG 6000 diatas waterbath (suhu 56-63ºC),

tambah dengan asam sitrat dan meloksikam sambil
diaduk sampai melebur dan homogen

Hasil dispersi padat didinginkan pada ice bath dan

disimpan pada desikator selama 24 jam. Diayak pada
mesh No.40 menjadi granul dispersi padat

Pemeriksaan hasil dispersi Uji mutu fisik granul dispersi

padat (FTIR) padat

Optimasi dengan program

factorial design

Formula konsentrasi
optimum

Gambar 2. Pembuatan dispersi padat komponen effervescent asam sitrat, PEG 6000, dan
meloksikam.
 30

Massa granul dispersi padat ditambah dengan bahan

tambahan (natrium bikarbonat, sodium stearil fumarat, dan
pearlitol® 400DC)

Mixing campuran bahan tablet pada alat cube mixer

dengan kecepatan 25 rpm selama 15 menit

Kempa langsung menjadi

tablet effervescent

1. Uji keseragaman bobot

2. Uji kekerasan
3. Uji waktu larut
4. Uji stabilitas

Analisis hasil dengan pendekatan secara

teoritis dan pendekatan statistik

Gambar 3. Pembuatan tablet effervescent meloksikam.

F. Jadwal Kegiatan
No Jadwal Kegiatan Pelaksanaan Tahun 2018-2019
Okt Nov Des Jan Feb Mar Apr Mei
1. Studi Pustaka
2. Penentuan formula
3. Pembuatan dispersi padat
4. Pencetakan tablet effervescent
5. Uji karakterisasi dengan FTIR
6. Uji kualitas granul
7. Uji mutu fisik tablet
8. Uji disolusi
9. Pengumpulan data dan analisis
10. Penyusunan laporan akhir
 DAFTAR PUSTAKA

Anief M. 2003. Ilmu Meracik Obat. Yogyakarta : Gajah Mada University Press.

Ansel 2011. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi Keenam. Jakarta :

Universitas Indonesia Press.

Arismunandar, R. 2015. The relations between obesity and osteoarthritis knee in

elderly patient. J Majority. 4:110-116.

Armstrong M. 2009. Armstrong’s Handbook of Human Resource Management

Practice : 11th ed. London : Kogan Page.

Aulton ME. 2002. Tablet. Dalam Pharmaceutics The Science of Dosage Form
Design. London : Churchill Livingstone.

Belasheb P, Balaji T, Avinash B. 2014. Solid dispersion on overview on solubility

enhancement of poorly water soluble drugs. International Journal of
Pharma and Bio Sciences 5(3) : 7-25.

Berlianti T. 2017. Optimasi Formula Tablet Effervescent Dispersi Padat

Meloksikam Menggunakan Desain Faktorial. Jember : Fakultas Farmasi
Universitas Jember.

Bolton S dan Bon C. 2004. Pharmaceutical Statistics practical and clinical

Applications. Ed 4. New York : Marcel Dekker Inc.

British Pharmacopoeia Commission. 2009. British Pharmacopoeia. British

Pharmacopoeia 2009. I & II (4):418-420.

Budi G dan Citra DA. 2013. Karakterisasi Spektrofotometri IR dan Scanning

Electron Microscopy (SEM) Sensor Gas dari Bahan Polimer Poly Ethelyn
Glycol (PEG). ISSN : 1979-6870.

Christianti MA dan Sulaiman TNS. 2016. Pengaruh kombinasi pearlitol® 400DC

dan croscarmellose sodium terhadap sifat fisik disintegrating tablet
hidroklortiazid. Majalah Farmaseutik Vol.12 No.1. Yogyakarta :
Universitas Gajah Mada.

Depkes. 2014. Farmakope Indonesia. Edisi Kelima. Jakarta : Pengawas Obat dan
Makanan Departemen Kesehatan Indonesia.

Elbary AA, Adel AA, Heba MA. 2012. Enhanced Dissolution of Meloxicam from
Orosdispersible Tablets Prepared by Different Methods. Bull Fac Pharm,
Cairo University.

31
 32

Eroglu H, Burul-Bozkurt N, Uma S, Oner L. 2010. Validation of the analytical

method for in vivo determination of meloxicam and bioequivalence study
from meloxicam containing microparticle formulations in rabbits.
Hacettepe University Journal of the Fcaculty of Pharmacy. 29(2):115-130.

Fausett H, Gayser Jr C, Dash KA. 2000. Evaluation of Quick Disintegrating

Calcium Carbonate Tablets.
Fudholi A. 1983. Metodologi Formulasi dalam kompresi Direk. Medika 9.

Fudholi A dan Hadisoewignyo L. 2013. Sediaan Solida. Yogyakarta : Pustaka

Pelajar.

Gupta S dan Saini L. 2011. Effect of lyophilization and polymer composition on

solubility of aceclofenac solid dispersion. India : Journal of Advanced
Pharmacy Education and Research 1(2):113.

Harbir K. 2012. Processing Technologies for Pharmaceutical Tablets : A Review.

International Research Journal of Pharmacy. 3(7):20-23.

Kanugo AY, Mathur VB. 2013. Evaluation and comparison of highly soluble
sodium stearyl fumarate with other lubricants in vitro. Indo american
Journal of Pharmaceutical Research. 2231-6876.

Kiran T, Shastri N , Ramakrishna S, Sadanandam M. 2009. Surface solid

dispersion of glimepiride for enhancement of dissolution rate. Int. J.
Pharm. Tech. Res. 1:822-831.

Kroschwitz J. 1990. Polymer Characterization and Analysis, John Wiley and

Sons, Inc, Canada.

Kumar SGV, dan Mirsha DN. 2006. Preparation, characterization and in vitro
dissolution studies of solid dispersion of meloxicam with PEG 6000.
Journal of the Pharmaceutical Society of Japan. 126(8):657-664.

Lachman L, Lieberman HA, Kanig JL. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri
II. Edisi Ketiga. Jakarta : Universitas Indonesia Press.

Lachman L, Lieberman HA, Kanig JL. 2007. Teori dan Praktek Farmasi Industri
I. Edisi Ketiga. Jakarta : Universitas Indonesia Press.

Mogal SA, Gurjar PN, Yamgar, Kamod AC. 2012. Solid dispersion technique for
improving of some poorly soluble drugs. Scholars Research Der
Pharmacia Letter. 4(5) : 1574.

Mohrle R. 1989. Effervescent Tablet. Dalam Pharmaceutical Dosage Form :

Tablet. New York : Marcel Dekker, Inc.
 33

Palanisamy P, R Abhishekh, DY Kumar. 2011. Formulation and Evaluation of

Effervescent Tablets of Aceclofenac. International Journal of Applied
Pharmaceutics. 2(12) : 185-190.

Patel HK, P Chauhan, KN Patel, BA Patel, PA Patel. 2012. Formulation and

evaluation of effervescent tablet of paracetamol and ibuprofen.
International Journal for Pharmaceutical Research Scholars. 1(2):509-
520.

Prakash P, Prasad K, Nitin M, Kumar MV, Sreenivasa K. 2011. Evaluation of

anti-inflammatory effect of calotropis procea (AIT.) R.BR root extraxt
againts different mediators of inflammation in albino rats. International
Research Journal of Pharmacy. ISSN : 2230-8407.

Purwandari LE. 2007. Optimasi Campuran Asam Sitrat-Asam Tartrat Dan

Natrium Bikarbonat Sebagai Eksipien Dalam Pembuatan Granul
Effervescent Ekstrak Rimpang Temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.)
Secara Granulasi Basah Dengan Metode Desain Faktorial. Yogyakarta :
Universitas Sanata Dharma.

Pusat Nasional Informasi Bioteknologi. Pubchem Compound Database ; CID =

11349,https://pubchem.ncbi.nml.nih.gov/compound/meloxicam#section=T
op [diakses 1 Desember 2018].

Rinaldi. 2016. Pengaruh Metode Dispersi Padat Terhadap Profil Disolusi

Meloksikam. Sumatera Utara : Fakultas Farmasi Sumatera Utara Medan.

Roquette P. 2015. Pearlitol® 400DC Mannitol, https://www.roquette-

pharma.com, [diakses 1 desember 2018].

Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME. 2009. Handbook of Pharmaceutical

Excipients. Ed United Kingdom : RPS Publishing.

Samprasit W, Akkramongkolporn P, Ngawhirunpat T, Rojanarata T, Opanasopit

P. 2013. Meloxicam Taste-Masked Oral Disintegrating Tablet with
Dissolution Enhanced by Ion Exchange Resins and Cyclodextrin. AAPS
PharmSciTech. 14 : 1118-1128.

Setyawan D, Widjaja B, Ningtyas ZF. 2010. Pengaruh avicel ph 102 terhadap

karakteristik fisik dan laju disolusi orally disintegrating tablet piroksikam
dengan metode cetak langsung. Majalah Ilmu Kefarmasian. Hlm 9-16.

Shenoy VS, Pandey S. 2008. Meloxicam-PEG 6000 solid dispersions in rapidly

disintegrating tablets : preparation, in vitro and in vivo characterization.
Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 3(4) : 142-150.

Singh J, Singh R. 2009. Optimization and formulation of orodspersible tablets of

meloxicam. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 8(2):153-159.
 34

Siraj S et al. 2010. Fast Dissolving Tablets : An Overview of Formulation and

Technology. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences 2(3) : 9-15.

Siregar CJP, Wikarsa S. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet : Dasar - Dasar
Praktis. Jakarta : EGC.

Sulaiman TNS. 2007. Teknologi dan Formulasi Sediaan Tablet. Yogyakarta :

Gajah Mada University Press.

Swarbrick J. 2007. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Edisi Ketiga.

New York : Informa Healthcare is an Informa business.

Sweetman SC. 2009. Martindale 36 The Complite Drug Reference. London :

Pharmaceutical Press. Hal : 81, 1414.

Wehling & Fred. 2004. Effervescent Composition Including Stevia,

https://www.patentstorm.us/paten/6811793 [diakses tanggal 3 Oktober
2018].