Rangkuman Kuliah Preformulasi

PENCAMPURAN

PRINSIP PENCAMPURAN

Pendahuluan
• Tidak ada sediaan Farmasi yang hanya mengandung 1 bahan.
• Contoh suatu industri akan memproduksi tablet 1 mg maka akan dibutuhkan bahan lain supaya:
• Dapat diproduksi
• Dapat digunakan oleh pasien dengan mudah
• Dalam hal terdapat lebih dari 1 bahan maka dibutuhkan proses pencampuran.
• Untuk apa?
• Memastikan bahan obat terdistribusi secara merata
• Memastikan penampilan sama
• Memastikan lepas pada saat yang dikehendaki di tempat aksi yang dikehendaki
• Beberapa contoh proses pencampuran
• Pencampuran serbuk (tablet, capsul, sachet, dry powder inhaler)
• Campuran liquid yang dapat campur (sirup)
• Campuran liquid yang tidak dapat campur (emulsi, krim)
• Dispersi partikel solid (suspense, pasta)

Definisi

• pencampuran adalah suatu unit operasi yang bertujuan membuat satu atau lebih bahan yang
belum campur, sehingga setiap unit (partikel, molekul, dsb) akan berada sedekat mungkin satu
dengan yang lain.

• Jika hal tersebut tercapai maka akan dihasilkan campuran sempurna (merupakan kondisi ideal)
 • Sulit mendapat campuran ideal
• Seberapa ideal harus dicapai?
• Obat dengan dosis sangat kecil: contohnya adalah obat digoxin 0,125 mg
• Mencampur 2 liquid yang tidak bisa campur
• Dispersi solid dalam system suspense
• Mencampur bahan pelicin

Tipe Campuran
1. Campuran positif
● Terjadi pada gas dan liquid yang bisa campur: contohnya etanol dan air
● Terjadi secara spontan
● Cenderung membentuk campuran ideal
● Setelah campur dan homogen maka tidak memisah
2. Campuran negative
● Komponen cenderung memisah
● Contoh pada suspense dan emulsi
● Dibutuhkan energi yang lebih besar untuk mempertahankan campuran
3. Campuran netral
● Statik dalam perilaku
● Tidak punya kecenderungan untuk mencampur secara spontan, juga tidak mempunyai
tendensi untuk memisah secara spontan
● Contoh: pencampuran serbuk, pasta, salep

Proses Pencampuran
• Untuk memudahkan diskusi: 2 serbuk dengan bentuk, ukuran dan berat jenis sama hanya berbeda
warna
• Yang diharapkan adalah pencampuran sempurna
• Kesempatan seperti itu untuk mencampur 200 partikel saja adalah 1:1060

• Yang terjadi pada praktek adalah pencampuran random

• Campuran random didefinisikan sebagai probabilitas memilih partikel tertentu adalah sama di
semua posisi campuran dan sama dengan proporsi dari partikel tersebut pada total campuran
Scale of Scrutiny
• Proses pencampuran dilakukan pada campuran yang besar tetapi juga harus diperhatikan berat
atau volume per unit obat nantinya.
• Berat atau volume dosis unit akan menentukan seberapa ideal campuran harus dilakukan untuk
menjamin ketercapaian dosis obat yang tepat
• Berat atau volume inilah yang disebut scale of scrutiny (unit dosis)
• Misal akan dibuat tablet 200 mg maka scale of scrutiny adalah 200 mg
• Jumlah partikel penting di proses ini
• Jumlah partikel dalam scale of scrutiny tergantung pada berat sampel, ukuran partikel dan berat
jenis

• Kesimpulan dari 2 gambar dan 1 table di atas adalah

• Semakin sedikit proporsi bahan aktif maka akan semakin sulit proses pencampuran
• Semakin banyak partikel dalam 1 dosis unit (scale of scrutiny) maka deviasinya akan
semakin kecil

Perhitungan matematika dalam proses pencampuran

𝑝 (1−𝑝)
• 𝑆𝐷 = √
𝑛
𝑆𝐷 𝑘𝑎𝑛𝑑𝑢𝑛𝑔𝑎𝑛 𝑜𝑏𝑎𝑡 × 100%
• 𝐶𝑉 =
𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑘𝑎𝑛𝑑𝑢𝑛𝑔𝑎𝑛 𝑜𝑏𝑎𝑡
SD = standar deviasi
•
p = proporsi kandungan obat
•
n= jumlah partikel
•
Sebagai contoh, apabila p=0,5 dan SD kandungan obat 0,02 maka untuk 99,7% sampel,
•
proporsi komponen akan berada pada 0,44 dan 0,56. Dengan kata lain jika 1000 sampel
dianalisis maka 997 akan mengandung obat 44-56% (mean 50%)
Salah satu spesifikasi sediaan Farmasi adalah deviasi zat aktif tidak boleh lebih dari 5% dari
•
rata-rata. �deviasi yang dapat diterima = p x (5/100) atau p x 0,05
Rumus umumnya: deviasi yang dapat diterima = p x (% deviasi yang diterima/100)
•
Jika sampel yang harus masuk kriteria adalah 99,7% maka persamaan di atas menjadi
•
3 SD = p x (% deviasi yang diterima/100)
•
• Kalau % deviasi yang diterima = 5%
 • maka rumus menjadi 3SD = p x 0,05

Derajat pencampuran
• Gunanya
• Indikasi tingkat pencampuran
• Proses pencampuran
• Efisiensi mixer
• Menentukan waktu pencampuran
• Mixing index (indeks pencampuran) : membandingkan deviasi sampel yang diambil saat investigasi
dibandingkan deviasi saat terjadi pencampuran pencampuran random
• M = SR/SACT
• Untuk mendapatkan data yang baik maka dibutuhkan sampel yang cukup dan minimal 10 sampel

MEKANISME PENCAMPURAN DAN SEGREGASI

Powder
• Pada proses pencampuran serbuk akan bergerak relative satu dengan yang lain.
• Terdapat 3 mekanisme utama
• Konvektif
• Shear
• Difusi
• Konventif: perpindahan suatu grup besar partikel berpindah ke bed serbuk yang lain.
• Karena partikel bergerak dalam grup maka untuk mencapai pencampuran random
membutuhkan waktu lebih lama
• Shear: perpindahan satu lapis serbuk berpindah ke lapisan lain
• Untuk mendapatkan campuran random diperlukan pergerakan individual partikel
• Pencampuran difusi
• Jika serbuk dipaksa berpindah maka volume akan meningkat, serbuk menjadi banyak
rongga. Karena adanya gravitasi serbuk bisa jatuh ke dalam rongga tersebut. Terjadi
pencampuran secara individual Mekanisme ini yang disebut sebagai pencampuran difusi
• Campuran random dihasilkan dari mekanisme difusi ini
Liquid

• Ada 3 mekanisme yang terjadi

• Bulk transport (analog dengan pencampuran konvektif)
• Turbulent mixing
• Molecular diffusion

SEGREGASI

• Segregasi adalah lawan dari pencampuran, serbuk cenderung memisah

• Sangat penting diperhatikan karena campuran random bisa kembali menjadi non-random lagi
atau campuran random tidak mungkin tercapai
• Segregasi menyebabkan naiknya variasi kandungan obat, yang menyebabkan gagalnya uji
keseragaman kandungan obat.
• Segregasi bisa terjadi karena serbuk tidak mempunyai ukuran yang sama dengan bentuk yang
sferis, tetapi dengan ukuran, bentuk dan densitas yang berbeda

Pengaruh Ukuran Partikel

• Perbedaan ukuran partikel menjadi penyebab utama segregasi
• Serbuk dengan ukuran partikel kecil cenderung jatuh ke celah yang terbentuk antar partikel besar
dan akan mengumpul di bawah. Mekanisme ini disebut segregasi perkolasi
• Perkolasi bisa terjadi saat ada vibrasi, pengadukan atau penuangan
• Partikel dengan ukuran yang besar akan memiliki energi kinetic yang besar sehingga akan
berpindah lebih jauh dibandingkan yang ukuran kecil. Mekanisme ini disebut sebagai segregasi
trajektori
• Selama pencampuran material yang sangat kecil (“debu”) akan tertiup ke atas oleh adanya udara
turbulent dan akan tersuspensi di udara selama proses pencampuran berlangsung. Setelah proses
selesai maka akan melapisi di permukaan partikel. Mekanisme ini disebut segregasi elustriasi atau
dusting out

Pengaruh Densitas
• Partikel dengan densitas yang lebih besar akan cenderung turun ke bawah
• Jika ukuran sama tapi densitas berbeda maka akan terjadi segregasi trajektori, terutama pada
partikel kecil dengan densitas tinggi

Pengaruh Bentuk Partikel

• Bentuk yang sferis akan mempunyai sifat alir yang baik sehingga paling mudah dicampur
• Tetapi juga makin mudah terjadi segregasi.
• Bentuk partikel yang irregular akan membentuk interlocking
• Bentuk non-sferis juga mempunyai luas area kontak yang lebih besar sehingga cenderung tidak
terjadi segregasi sehubungan dengan efek kohesifnya.

Pendekatan mengatasi Segregasi

• Pemilihan ukuran partikel (range sempit)
• Milling (pengecilan ukuran partikel) menurunkan sampai ukuran 30 µm dimana pada ukuran
tersebut segregasi bukan merupakan masalah serius, tetapi perlu dipikirkan timbulnya agregasi
• Kristalisasi terkendali untuk mengendalikan bentuk dan ukuran partikel
• Memilih eksipien dengan densitas mirip dengan bahan aktif
• Granulasi
• Hindari adanya vibrasi atau pergerakan setelah pencampuran
• Gunakan alat yang memungkinkan beberapa proses dilakukan dalam satu alat tersebut sehingga
meminimalkan transfer bahan.
• Memproduksi campuran interaktif

Campuran Interaktif
• Jika serbuk sangat halus (micronized), maka serbuk tersebut akan terabsorbsi pada “sisi aktif”
partikel yang besar dan membuatnya tidak lepas �campuran interaktif
• Hal tersebut dapat meminimalkan segregasi
• Jika partikel carier dipindahkan maka otomatis serbuk micronized akan ikut berpindah.
• Contoh pada dry sirup antibiotika

•
• Segregasi yang terjadi pada campuran interaktif
• Ordered unit segregation terjadi apabila ukuran partikel carrier berbeda,luas area per unit
massa berbeda maka jumlah obat per unit masa akan berbeda
• Displacement segregation, terjadi jika obat micronized berpindah host saat ditambahkan
bahan lain ke dalam campuran misalnya bahan pelican
• Saturation segregation, terjadi jika carrier partikel tidak mencukupi jumlahnya.

PENCAMPURAN SERBUK

Pertimbangan Praktis
• Jika zat aktif sangat sedikit, dilakukan pencampuran bertahap(geometric dilution)
• Volume serbuk yang dicampur harus diperhatikan, kurang atau berlebih akan menurunkan
efisiensi pencampuran
• Terlalu penuh maka serbuk tidak dapat “mengembang” sehingga pencampuran difusi tidak terjadi
• Jika terlalu sedikit maka serbuk tidak berpindah sebagaimana yang diharapkan pada mixer
• Mixer harus menghasilkan mekanisme pencampuran yang tepat, missal
• Pencampuran difusif cocok untuk obat-obat poten
• High shear cocok untuk memecah agregat pada kohesif material dan memastikan pencampuran
pada level partikulat
• Mixer harus kedap debu, mudah dibersihkan, produk dapat dipindahkan seluruhnya.

PENCAMPURAN LIQUID DAN SUSPENSI

• Liquid dengan viskositas rendah mudah dicampur, solid partikel mudah disuspensikan tetapi juga
mudah memisah
• Liquid dengan viskositas tinggi lebih sulit diaduk tetapi juga lebih lama mengendap

PENCAMPURAN SEMISOLID
• Dibanding solid dan liquid, semisolid lebih sulit untuk mengalir
• Lebih mudah terjadi dead spot
• Jarak dinding dengan alat pengaduk harus sempit untuk meminimalkan dead spot