K O N S E P K E LA R U TA N

Menurut kesetimbangan, larutan dibagi menjadi tiga:

1. Larutan Jenuh
suatu larutan dimana zat terlarut berada dalam kesetimbangan (tepat larut dalam batas
kelarutannya) dengan fase pelarutnya
2. Larutan Tidak Jenuh / Hampir Jenuh
Suatu larutan yang mengandung zat terlarut dalam konsentrasi di bawah konsentrasi yang
dibutuhkan untuk penjenuhan sempurna pada temperatur tertentu
3. Larutan Lewat Jenuh
Suatu larutan yang mengandung zat terlarut dalam konsentrasi yang banyak pada suhu
tertentu sehingga terdapat zat terlarut yang tidak dapat larut lagi

Kelarutan
Kelarutan dapat didefinisikan dalam istilah kuantitatif sebagai konsentrasi zat terlarut dalam larutan
jenuh pada suhu tertentu dan secara kuantitatif dapat pula dinyatakan sebagai interaksi spontan dari
dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekul yang homogen.

Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Kelarutan

 Sifat dari solute (zat terlarut) dan solvent (pelarut)

Zat terlarut yang sifatnya polar akan mudah larut dalam solvent yang polar pula. Misalnya garam-
garam anorganik larut dalam air. Sedangkan zat terlarut yang nonpolar larut dalam solvent yang
nonpolar pula. Misalnya, alkaloid basa (umumnya senyawa organik) larut dalam kloroform.

 Cosolvensi (Zat Penambah Kelarutan)

Cosolvensi adalah peristiwa kenaikan kelarutan suatu zat karena adanya penambahan pelarut lain atau
modifikasi pelarut. Misalnya luminal tidak larut dalam air, tetapi larut dalam campuran air dan
gliserin atau solutio petit.

 Kelarutan
Zat yang mudah larut memerlukan sedikit pelarut, sedangkan zat yang sukar larut memerlukan
banyak pelarut.
Kelarutan zat anorganik yang digunakan dalam farmasi umumnya:
• Dapat larut dalam air Semua garam klorida larut, kecuali AgCl, PbCl2, Hg2Cl2. Semua garam nitrat
larut kecuali nitrat base. Semua garam sulfat larut kecuali BaSO4, PbSO4, CaSO4.
• Tidak larut dalam air Semua garam karbonat tidak larut kecuali K2CO3, Na2CO3. Semua oksida
dan hidroksida tidak larut kecuali KOH, NaOH, BaO, Ba(OH)2. semua garam phosfat tidak larut
kecuali K3PO4, Na3PO3.
Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Kelarutan

 Temperatur / Suhu
Zat padat umumnya bertambah larut bila suhunya dinaikkan, zat padat tersebut dikatakan bersifat
ENDOTERM karena pada proses kelarutannya membutuhkan panas.
Contoh: Zat terlarut + pelarut + panas → larutan.
Beberapa zat yang lain justru kenaikan temperatur menyebabkan tidak larut, zat tersebut dikatakan
bersifat EKSOTERM, karena pada proses kelarutannya menghasilkan panas.
Contoh: Zat terlarut + pelarut → larutan + panas Misalnya zat KOH dan K2SO4.
Berdasarkan pengaruh ini maka beberapa sediaan farmasi tidak boleh dipanaskan, misalnya:

 Zat-zat yang atsiri, Contohnya: Etanol dan minyak atsiri.

 Zat yang terurai, misalnya: natrium karbonat

 Saturatio

 Senyawa-senyawa kalsium, misalnya : Aqua calsis.

Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Kelarutan

 Salting In
Salting in adalah adanya zat terlarut tertentu yang menyebabkan kelarutan zat utama dalam solvent
menjadi lebih besar. Contohnya: Riboflavin tidak larut dalam air tetapi larut dalam larutan yang
mengandung Nicotinamida.

 Salting Out
Salting Out adalah peristiwa adanya zat terlarut tertentu yang mempunyai kelarutan lebih besar
dibanding zat utama, akan menyebabkan penurunan kelarutan zat utama atau terbentuknya endapan
karena ada reaksi kimia. Contohnya: kelarutan minyak atsiri dalam air akan turun bila ke dalam air
tersebut ditambahkan larutan NaCl jenuh.

 Pembentukan Kompleks
Pembentukan kompleks adalah peristiwa terjadinya interaksi antara senyawa tak larut dengan zat yang
larut dengan membentuk garam kompleks. Contohnya: Iodium larut dalam larutan KI atau NaI jenuh

 Kecepatan Kelarutan
Kecepatan kelarutan dipengaruhi oleh beberapa faktor berikut ;

 Ukuran partikel.
Makin halus solute, makin kecil ukuran partikel; makin luas permukaan solute yang kontak dengan
solvent, solute makin cepat larut.

 Suhu
Umumnya kenaikan suhu menambah kenaikan kelarutan solute

 Pengadukan
Pengadukan mekanik akan menambah kecepatan kelarutan dibanding jika tidak diaduk.
Resume
Larutan adalah campuran dari dua atau lebih fase yang homogen secara fisika dan kimia. Larutan
ideal merupakan larutan yang tidak mengalami perubahan sifat dan tidak ada panas yang diserap dan
dilepaskan selama proses pencampuran. Larutan berdasarkan fase keseimbangan dibagi tiga jenis
yaitu larutan jenuh, larutan hampir jenuh, dan larutan jenuh. Kelarutan dinyatakan sebagai konsentrasi
zat terlarut dalam larutan jenuh pada suhu tertentu. Interaksi zat terlarut dengan pelarutnya didasarkan
atas prinsip like dissolves like, di mana zat ionik akan larut pada pelarut yang polar berdasarkan
pemecahkan ikatan kovalen serta mengurangi gaya tarik menarik antara ion-ion elektrolit. Sedangkan
senyawa nonpolar dapat melarutkan zat terlarut nonpolar melalui interaksi dipol induksi. Untuk
pelarut semipolar dapat menginduksi derajat polaritas dalam molekul pelarut non polar. Kelarutan
dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu sifat dari zat terlarut dan pelarut, penambahan kosolven,
kelarutan zat, temperatur (suhu), salting out, salting in dan pembentukan kompleks. Kecepatan
kelarutan dipengaruhi oleh faktor ukuran partikel, suhu, dan pengadukan

Sifat Koligatif Larutan

suatu sifat larutan yang hanya dipengaruhi oleh jumlah partikel zat terlarut.
tekanan uap jenuh (ΔP),, penurunan titik beku larutan (ΔTf),, kenaikan titik didih larutan (ΔTb),,
tekanan osmotik larutan (π)
KonsentrasiLarutan
KonsentrasiLarutanadalahbesaranyangmenyatakanjumlahzatterla
r u t . K o n s e n t r a s i l a r u t a n dapat d i n y a t a k a n dalam m o l a r i t a s ( M ) , m o l a l i t a s
( m ) , f r a k s i m o l ( X ) dan k a d a r ( % )
Contoh : Jika dalam 500 mL larutan terdapat 6 gram urea (Mr =60), maka molaritas larutan
adalah

Contoh ; 4 g NaOH dilarutkan dalam 400 g air, tentukan molalitas larutan tersebut Jawab :

Fraksi Mol
Fraksi mol (X) menyatakan perbandingan jumlah mol (n) zat terlarut atau n pelarut dengan n
total larutan (terlarut + pelarut)

CONTOH : Hitunglah fraksi mol urea dalam larutan urea 20% (Mr = 60).
 Jawab :
•Urea 20% = 20/100 x 100 gram = 20 gram.
•Air (pelarut) = (100 – 20) = 80 gram.

Angka 18 didapat dari Mr nya AIR

Fraksi mol urea 10% (Mr = 60) dalam pelarut air murni adalah...
A. 0,032 B. 0,034 C. 3,2 D. 3,4 E. 0,32

Pernyataan:
Urea 10% menyatakan bahwa 100 gram larutan mengandung 10 gram urea. Dengan demikian bisa
kita dapatkan zat pelarut:
Massa larutan = massa terlarut + massa pelarut
100 gram = 10 gram + massa pelarut
massa pelarut = 100 gram - 10 gram
massa pelarut = 90 gram
 Stabilitas Obat
S t a b i l i t a s = Kemampuan dari produk obat untuk mempertahankan sifat dan
karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada waktu pembuatan dalam batas yang
ditetapkan selama penyimpanan dan penggunaan

Efek buruk dari ketidakstabilan obat

 Kehilangan Obat Aktif
 Kehilangan Kendaraan
(misalnya penguapan air dari krim o / w, penguapan alkohol dari campuran alkohol)
 Hilangnya Keseragaman Konten
(misalnya creaming emultion, impaksi suspensi)
 Kehilangan Keanggunan
(misalnya memudarnya tablet dan larutan berwarna)
 Pengurangan Bioavability
(misalnya penuaan tablet yang mengakibatkan perubahan profil pembubaran)
 Produksi Bahan Beracun Potensial
(misalnya produk pemecahan dari degradasi obat)
Faktor Lingkungan
Temperature, N;igh, moisture
Cahaya,, Kelembaban, suhu
Faktor yang mempengaruhi stabilitas obat :
1. Stabilitas Kimia
• Obat dapat terdegradasi menjadi substansi yang toksik
• Degradasi Obat membuat produk tidak bisa diterima secara estetika
• Meskipun obat bisa stabil pada formula yang ditetapkan, namun formulator harus bisa
memastikan bahwa obat juga stabil pada hondisi pH gastrointrinal (khusus sediaan oral)
2. Stabilitas Fisika
Dengan adanya perubahan fisik zat aktif dapat memperngaruhi stabilitas obat secara
farmasetika dalam bentuk sediaan. Stabilitas fisika dari bentuk sediaan meliputi perubahan
disolusi atau perubahan fisik obat
3. Stabilitas Biologi
Kontaminasi mikroorganisme berpengaruh jika obat dalam bentuk sediaan parenteral dan
opthalmic. Pertumbuhan bakteri biasanya penyebab demam pada pasien. Maka diperlukan Uji
Stabilitas Obat
UjiStabilitas
Serangkaian pengujian yang di desain untuk memperoleh informasi terhadap stabilitas dari komponen
obat atau produk obat untuk menentukan waktu simpan dan waktu penggunaan pada pengemasan dan
kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan (ICH-2003)
Obat murni biasanya lebih stabil daripada dalam bentuk formulasinya. Ketika zat murni
diformulasikan menjadi bentuk sediaan proses dekomposisi terjadi lebih cepat karena adanya
excipients, kelembaban, dan proses produksi
PentingnyaUjiStabilitas
• Adanya degradasi obat menyebabkan berkurangnya potensi obat
• Degradasi produk dapat menyebabkan efek yang merugikan dan obat menjadi tidak aman untuk
digunakan
• Adanya ketidakstabilan yang menyebabkan
a) Perubahan kinerja yang tidak diharapkan (disolusi/BA)
b) Perubahan substansi dalam penampilan bentuk sediaan
• Persyaratan untuk registrasi obat
TujuanUjiStabilitas
1. Memberikan bukti tentang bagaimana kualitas produk obat dengan variasi waktu penyimpanan di
bawah pengaruh berbagai factor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya
2. Hasil uji stabilitas akan menjadi dasar untuk merekomendasikan kondisi penyimpanan, wadah yang
sesuai, dan waktu penyimpanan untuk produk jadi
3. Tujuan pengujian tersebut adalah menetapkan periode uji ulang untuk obat atau masa edar produk
obat dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan oleh ICH
4. ICH membagi dunia menjadi 4 zona iklim yaitu zona 1-4
5. Pengujian stabilitas untuk menetapkan masa edar suatu produk harus dilakukan sesuai dengan
kondisi iklim di tempat obat tersebut akan dipasarkan
MetodeUjiStabillitas
1. Waktu sampling (Tergantung kecepatan penguraian obat)
2. Replikasi penentuan kadar (minimal triplo)
3. Jumlah sampel yang harus disiapkan (1 sampel untuk 1 kali penentuan)
4. Wadah untuk penyimpanan sampel harus inert dan tertutup
5. Peralatan yang digunakan (oven, climatic chamber)
6. Metode analisis : ketelitian, presisi, spesifisitas, sensitivitas, reprodusible Masalah dalam
metode analisis :
Minimal ada 2 zat yang terdapat dalam sampel : zat asal dan hasil urai

UjiStabilitasFormal
a. Uji Stabilitas dipercepat
● Uji dilakukan pada suhu yang lebih tinggi dari suhu ruangan
● Baik dalam tahap pengembangan formula untuk mencari harga energi aktivasi
● Untuk memperkirakan waktu kadaluarsa
● Harus dibandingkan dengan sampel pertinggal (ratained sample) yang disimpan pada keadaan
normal
● T 40oC ± 2 oC
● RH 75% ± 5%
● t 6 bulan Kekurangan:
a. Perolehan data ada deviasi sehingga hanya merupakan perkiraan bukan hasil yang eksak
b. Harga k merupakan k observasi sehingga tidak menggambarkan keadaan yang sebenarnya
Pelaksanaan Uji Stabilitas
1. Buat sediaan uji dan tentukan konsentrasi awalnya (Co ) pada T kamar
2. Masukan sediaan uji ke dalam wadah inert. Jumlah wadah harus sesuai dengan jumlah titik
pengambilan sampel dan replikasi penentuan kadar
3. Masukan ke dalam climatic chamber (oven/shaking thermostat) pada masingmasing suhu 40oC;
50oC; dan 60oC
4. Tentukan konsentrasi awalnya (Co ) pada masing masing suhu dan biasanya setelah pemanasan 10-
15 menit. Dapat dilakukan orientasi terlebih dahulu
5. Pada waktu tertentu diambil 3 wadah dari tiap suhu, lalu disimpan di dalam lemari pendingin untuk
menghentikan penguraian
6. Tentukan konsentrsi zat yang tersisa dengan cara yang sesuai (instrumen)
Contoh Kasus Stabilitas Obat
● Aspirin dalam bentuk murni memiliki waktu penyimpanan yang lebih lama. Tetapi jika aspirin
digranulasi atau dicetak menjadi tablet, waktu penguraian menjadi lebih cepat. Dan jika aspirin dibuat
suspensi, maka akan terurai secara oral menjadi asam asetat dan asam salisilat dalam waktu kurang
dari 25 hari
● Pralidoxim terdegradasi menjadi sianida pada kondisi basa
● Tetrasiklin terdegradasi menjadi epian hidro tetrasiklin
● Senyawa Nipedipin amorf diendapkan dengan PVP dapat mengalami Kristalisasi varsial selama
penyimpanan dengan kondisi penyimpanan yang tinggi
2. Uji stabilitas Intermediet
● Sedikit peningkatan kecepatan degradasi kimia atau fisika produk obat yang disimpan pada konsisi
uji stabilitas jangka panjang 25oC
● T 30oC ± 2 oC
● RH 65% ± 5%
● t 6 bulan
● Jika terdapat perubahan signifikan pada kondisi uji stabilita dipercepat, dilakukan uji stabilita
intermediet terhadap minima; 4 titik, termasuk waktu awal dan akhir (e.g 0; 6; 9; 12 bulan) dari 12
bulan uji
3. Uji stabilitas Jangka Panjang
● Uji stabilita pada kondisi penyimanan yang direkomendasikan pada tabel, untuk menentukan waktu
pengujian ulang dan usia simpan sediaan
● T 25oC ± 2 oC / T 30oC ± 2 oC
● RH 40% ± 5% / RH 35% ± 5%
● t 12 bulan
Uji stabilitas Jangka Panjang Tanggal Re-Test: Tanggal dimana harus dilakukan pengujian terhadap
sampel untuk memastikan bahwa senyawa obat masih berada pada signifikasi yang ditetapkan Periode
Re-Test: Periode waktu selama obat diperkirakan masih berada pada spesifikasi yang ditetapkan

 Setelah periode ini, batch senyawa obat harus dilakukan pengujian ulang

G u i d e l i n e U j i S t a b i l i t a s ( Pedoman Uji Stabilitas )

ICH (International Conferences On Harmonization)
FDA (Food and Drug Administration)
EMEA (European Medicines Agency)
WHO (World Health Organization)
ASEAN (Association of Southeast Asian Nations)
Difusi&Disolusi
proses perpindahan zat dari konsentrasi yang tinggi ke konsentrasi yang lebih rendah.
Difusi akan terus terjadi hingga seluruh partikel tersebar luas secara merata atau mencapai keadaan
kesetimbangan
CONTOH: Gula pada cairan teh tawar akan berubah menjadi manis
Proses Difusi
Migrasi molekul dari daerah konsentrasi tinggi ke rendah
Gerakan zat terlarut Brown molekul
Mencapai keadaan keseimbangan
Difusi Pasif
● Garis putus-putus adalah membran yang permeable terhadap ion atau molekul yang digambarkan
sebagai RED DOTS
● Awalnya semua titik berada dalam membran, setelah beberapa waktu terjadi proses difusi dengan
keluarnya red dots dari membran dengan adanya perbedaan konsentrasi
● Ketika konsentrasi di dalam dan diluar membran sudah setimbang (sama), proses difusi pasif akan
berhenti. Kadang RED DOTS masih tetap berdifusi keluar atau masuk membran, tapi selisih yang
keluar dan masuk adalah 0 (nol).
Rate of diffusion ( Tingkat difusi )

GAS > LIQUID > SOLID

• Jarak antar molekul dalam cairan lebih pendek dibandingkan gas

• Tubrukan lebih sering terjadi

• Perpindahan menjadi kurang

• Dengan demikian difusi akan melambat

Salah satu pengujian difusi : melewati suatu membran

Difusi : transfer massa molekul zat yang berkaitan dengan perbedaan konsentras

Steady State Diffusion ( Difusi Kondisi Mantap )

• Suatu bentuk sediaan dengan aktivitas konstan mungkin tidak menunjukan proses keadaan masa
tunak dari waktu pelepasan awal

• Karena tahap awal itu merupakan keadaan nonsteady state

• Selanjutnya, laju konstan, kurva menjadi benar benar garis lurus dan sistem berada pada keadaan
masa tunak (steady state)

● Molekul akan bergerak dari kompartemen donor ke kompartemen reseptor

● Dalam sistem ini larutan dalam kompartemen reseptor dipindahkan dan diganti secara terus
menerus dengan mengganti pelarut agar konsentrasi selalu rendah

Faktor yang mempengaruhi difusi

● SUHU = Semakin tinggi difusi semakin cepat

● BERAT MOLEKUL = Semaki besar difusi semakin lambat

● KELARUTAN = Kelarutan dalam medium, makin besar difusi makin cepat

● BEDA POTENSIAL KIMIA = Makin besar beda, difusi semakin cepat

Disolusi
Pelepasan obat dari bentuk sediaan/pengujian tablet dengan tujuan untuk mengukur & mengetahui
jumlah ZA yang larut dalam media cair yang diketahui volumenya pada waktu tertentu, pda suhu
konstan tertentu, menggunakan alat tertentu yang di desain untuk menguji parameter disolusi.

Obat mengalami proses disintegrasi, deagregasi dan disoludi sebelum obat siap diabsorpsi.

Secara umum tahapanya:

● Disintegrasi dan deagregasi diikuti oleh pelepasan ZA

● Disolusi ZA dalam permukaan air

● Absopsi melalu membran saluran cerna ke sirkulasi sistemik

Kecepatan Disolusi

● Kecepatan disolusi adalah jumlah zat aktif yang dapat larut dalam waktu tertentu pada kondisi antar
permukaan cair-padat, suhu dan komposisi media yang dibakukan.

● Laju disolusi telah dirumuskan Noyes dan Whitney pada tahun 1997.

Faktor yang mempengaruhi Disolusi

1. Sifat Fisika Kimia Obat: Kelarutan (bentuk kristal, amorf, asam/basa/garam, kompleks, ukuran
partikel, suhu, viskositas, pH, surfaktan) dan luas permukaan.

2. Faktor Formulasi : Jumlah dan jenis eksipien, ukuran granul, jenis pembuatan tablet.

3. Faktor lingkungan: Perbedaan alat dan adanya pengadukan

4. Faktor Bentuk Sediaan

AlatUjiDisolusi
Alat uji disolusi menurut Farmakope Indonesia edisi 4:
1. Alat uji disolusi tipe keranjang (basket).
2. Alat uji disolusi tipe dayung (paddle)

b. Alat uji pelepasan obat (USP 29, NF 24):

1. Alat uji pelepasan obat berupa keranjang (basket).
2. Alat uji pelepasan obat berupa dayung (paddle).
3. Alat uji pelepasan obat berupa reciprocating cylinder.
4. Alat uji pelepasan obat berupa flow through cell.
5. Alat uji pelepasan obat berupa paddle over disk.
6. Alat uji pelepasan obat berupa silinder (cylinder).
7. Alat uji pelepasan obat berupa reciprocating holder.
Media Uji Disolusi
Suhu media adalah 37 ± 0,5 oC, karena suhu ini merupakan parameter suhu in vivo