Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Mengulas artikel

TKI generasi pertama dan kedua EGFR—masih ada tempat bagi

merekaEGFR-pasien NSCLC mutan

Niki Karachaliou1,2, Manuel Fernandez-Bruno1, Jillian Wilhelmina Paulina Bracht2,Rafael Rosell2,3,4,5

1 QuironSalud Group, Institut Onkologi Rosell (IOR), Rumah Sakit Universitas Sagrat Cor, Barcelona, Spanyol;2Onkologi Pangea, Laboratorium Biologi
Molekuler, Quiron-Dexeus University Institute, Barcelona, Spanyol;3Lembaga Penelitian Ilmu Kesehatan Jerman Trias i Pujol (IGTP), Badalona, Spanyol;4
Institut Onkologi Rosell (IOR), Institut Universitas Quiron-Dexeus, Barcelona, Spanyol;5Institut Onkologi Catalan, Rumah Sakit Jerman Trias i Pujol,
Badalona, Spanyol
Kontribusi: (I) Konsepsi dan desain: N Karachaliou, R Rosell; (II) Dukungan administratif: Semua penulis; (III) Pemberian bahan belajar atau pasien: N
Karachaliou, M Fernandez-Bruno; (IV) Pengumpulan dan pengumpulan data: N Karachaliou, M Fernandez-Bruno, JW Bracht; (V) Analisis dan interpretasi
data: Semua penulis; (VI) Penulisan naskah: Semua penulis; (VII) Persetujuan akhir naskah: Semua penulis.
Korespondensi ke:Rafael Rosell. Lembaga Penelitian Ilmu Kesehatan Jerman Trias i Pujol (IGTP), Badalona, Spanyol; Institut Onkologi Catalan, Rumah
Sakit Jerman Trias i Pujol, Badalona, Spanyol. Surel: rrosell@iconcologia.net ; Niki Karachaliou. QuironSalud Group, Institut Onkologi Rosell (IOR), Rumah
Sakit Universitas Sagrat Cor, Barcelona, Spanyol. Surel: nkarachaliou@oncorosell.com .

Abstrak:Identifikasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) sebagai target molekuler telah secara
radikal mengubah pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) metastatik dari kemoterapi standar
menjadi terapi yang dipersonalisasi dan ditargetkan. Inhibitor tirosin kinase (TKI) EGFR generasi pertama,
kedua, dan ketiga kini tersedia untuk pengobatan pasien NSCLC yang mengalami mutasi EGFR. Tinjauan ini
akan fokus pada perkembangan klinis TKI EGFR generasi pertama dan kedua. Kami akan menekankan pada
poin-poin penting seperti perbandingan head-to-head TKI EGFR, aktivitasnya terhadap metastasis otak,
mekanisme resistensi, serta kombinasinya dengan senyawa anti-angiogenik, terapi bertarget lainnya, atau
imunoterapi. Khasiat TKI EGFR generasi pertama dan kedua pada tahap awalEGFR- NSCLC mutan akhirnya juga
akan ditinjau.

Kata kunci:Gefitinib; erlotinib; ikotinib; afatinib; dacomitinib; reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR); kanker paru-paru

bukan sel kecil (NSCLC)

Dikirim 27 Agustus 2018. Diterima untuk dipublikasikan 08 Okt 2018.

doi: 10.21037/tcr.2018.10.06

Lihat artikel ini di:http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2018.10.06

Perkenalan
Penemuan mutasi somatik pada domain tirosin kinase (TK) dari
reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) merupakan
perubahan paradigma dalam pemahaman tentang relevansi biologi
molekuler kanker paru-paru dengan strategi terapi dan
mengidentifikasi sekelompok pasien dengan kerentanan unik
terhadap penyakit. Inhibitor tirosin kinase (TKI) EGFR (1). Keluarga
gen protein TK merupakan pengatur proliferasi sel, metabolisme,
migrasi, diferensiasi, dan kelangsungan hidup. Reseptor tirosin
kinase (RTKs) adalah protein transmembran yang diketahui memiliki
aktivitas TK yang dikontrol ligan. Keluarga EGFR terdiri dari empat
anggota: EGFR (HER1, ErbB1), ErbB2
(HER2), ErbB3 (HER3) dan ErbB4 (HER4) (2). Dalam kondisi
fisiologis, anggota keluarga EGFR mengikat ligan pada
domain pengikat ligan ekstraselulernya, mendorong
homo dan hetero-dimerisasi di antara ligan tersebut, dan
akibatnya mengaktifkan domain TK intraselulernya (3).
Proses ini menginduksi aktivasi jalur pensinyalan, seperti
fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K)/AKT, Janus kinase 2
(JAK2)/transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3
(STAT3), dan Ras/mitogen-activated protein kinase
(MAPK) dan merangsang komponen hilir yang terlibat
dalam proliferasi sel, perkembangan siklus sel,
kelangsungan hidup dan motilitas (4,5).
EGFR sering diungkapkan secara berlebihan dan menyimpang

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S24 Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR

G719A
G719C
G719S

T790M

L858R
S720P
E709K/Q

S768I
V689M

N700D

L861Q
E xon18 Ekson19 Ekson20 Ekson21

8 8 1 3 5
68 72 76 82 87

Pengikatan ligan Pengikatan ligan TM Tirosin kinase Autofosforilasi

2 5 7 13 16 17 18-21 22-24 28

Penghapusan

Mutasi

Gambar 1Tampilan skema EGFR dan domain kunci, dengan tampilan domain TK yang diperluas yang dikodekan oleh ekson 18–21 (asam amino 688–875).
EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; TK, tirosin kinase; TM, transmembran.

protein trans-membran teraktivasi pada pasien kanker paru-
paru non-sel kecil (NSCLC), dijelaskan pertama kali pada tahun
2004 (4,6,7).EGFRmutasi lebih sering terdeteksi pada wanita dan
tidak pernah merokok (1). Aktivasi EGFR dapat terjadi melalui
mutasi, penghapusan, dan amplifikasi, dalam urutan yang
mengkode domain TK. Lebih jauh lagi, perubahan ekspresi
protein atau ligan EGFR dapat menyebabkan pensinyalan hilir
yang aktif secara konstitutif (8). Mutasi pada domain kinase
cluster EGFR pada ekson 18-21, di sekitar kantung pengikat
adenosin trifosfat (ATP) pada enzim (Gambar 1). Dari semua
pasien denganEGFRmutasi, 90% memiliki penghapusan ekson
19 dalam bingkai atau mutasi missense ekson 21 (9,10). TKI
EGFR generasi pertama dan generasi kedua memiliki
kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) lebih dari dua
kali lipat untuk pasien dengan NSCLC dengan tindakan yang
dapat ditindaklanjuti. EGFRmutasi, dibandingkan dengan
kemoterapi. Selain itu, obat ini juga meningkatkan tingkat
respons obyektif (ORR), durasi respons, kualitas hidup, dan
penurunan toksisitas terkait pengobatan.
Dalam tinjauan kali ini, kami akan merangkum hasil penelitian paling
kritis mengenai penghambat EGFR generasi pertama dan kedua, dengan
menyoroti hal-hal yang menyebabkan terjadinya hal tersebut.
persetujuan peraturan. Mekanisme resistensi, aktivitas
metastasis otak, terapi kombinatorial serta kemanjuran
senyawa ini pada penyakit tahap awal akan ditinjau
secara menyeluruh.
TKI EGFR generasi pertama
TKI EGFR generasi pertama (gefitinib, erlotinib, dan icotinib)
berikatan secara reversibel dengan EGFR dan menghambat
pengikatan ATP ke domain TK. Blokade ini menghambat
proliferasi sel, yang pada akhirnya menyebabkan kematian sel
(11). Gefitinib dan erlotinib, disetujui secara global untuk
pengobatan EGFR-pasien NSCLC mutan sementara icotinib
disetujui di Cina.
Gefitinib
Sejarah pengembangan obat gefitinib (ZD1839, Iressa,
AstraZeneca Inc.; London, UK) sangatlah rumit. Ini
tersedia sebagai TKI kecil pertama melawan EGFR, pada
tahun 2002 di Jepang untuk pengobatan NSCLC lanjut,
sebelum ditemukannya mutasi pengaktif pada

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019 S25

FDA dan EMA memberikan tinjauan

Persetujuan erlotinib FDA untuk “peralihan prioritas untuk dacomitinib untuk tahun 1st
pemeliharaan” pada pasien NSCLC yang tidak dipilih -pengobatan garisEGFR-pasien mutan
Persetujuan FDA erlotinib untuk metastasis setelah mendapat manfaat dari lini pertama
NSCLC setelah kegagalan setidaknya satu kemoterapi berbasis platinum
rejimen kemoterapi sebelumnya EMA erlotinib +
Persetujuan erlotinib FDA persetujuan bevacizumab
Persetujuan EMA erlotinib untuk 1st-terapi garis untuk 1st-terapi garis
PENEMUAN Pemutaran skala besar untuk 1st-terapi garis EGFR-pasien mutan EGFR-pasien mutan
EGFRMUTASI untuk mengaktifkanEGFR EGFR-pasien mutan
mutasi di Spanyol

2003 2004 2005 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2018

1stgefitinib FDA FDA membatasi Persetujuan EMA gefitinib Gefitinib FDA Gefitinib FDA
persetujuan penggunaan gefitinib untuk 1st-terapi garis penarikan persetujuan persetujuan untuk 1st-garis Persetujuan afatinib FDA
EGFR-pasien mutan terapi dariEGFR- untuk hal yang tidak biasaEGFR
Persetujuan afatinib FDA pasien mutan mutasi
dan EMA untuk 1st-terapi garis
dariEGFR-pasien mutan
afatinib FDA dan EMA
CFDA ikotinib persetujuan untuk 2dan
persetujuan untuk 2danatau Persetujuan CFDA icotinib -terapi garis sel skuamosa
3rd- terapi garis NSCLC untuk 1st-terapi garis penyakit kanker paru-paru

EGFR-pasien mutan

Gambar 2Persetujuan peraturan TKI EGFR generasi pertama dan kedua sepanjang waktu. EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; TKI,
penghambat tirosin kinase.

Domain EGFR kinase. Pada bulan Mei 2003, gefitinib menerima
persetujuan yang dipercepat dari Badan Pengawas Obat dan
Makanan AS (FDA) sebagai monoterapi untuk pasien NSCLC
stadium lanjut setelah kegagalan kemoterapi berbasis platinum
dan docetaxel (12) (Gambar 2). Persetujuan tersebut didasarkan
pada ORR sekitar 15% dalam kondisi ini, seperti yang
ditunjukkan dalam dua uji klinis fase II, yaitu IRESSA Dose
Evaluation in Advanced NSCLC (IDEAL)-1 dan 2 (13,14). Namun,
pada bulan Juni 2005, FDA membatasi penggunaan gefitinib
hanya untuk pasien NSCLC yang telah menerima dan
mendapatkan manfaat dari obat tersebut atau untuk pasien
baru yang diikutsertakan dalam uji klinis dengan persetujuan
Institutional Review Board sebelum Juni 2005. Akhirnya, FDA
mencabut persetujuan gefitinib pada tahun 2005. April 2012 (
Gambar 2). Perubahan persetujuan peraturan ini disebabkan
oleh hasil negatif dari tiga uji klinis fase III (IBREESE, ISEL, dan
INTEREST) (12,15,16), setelah IDEAL-1 dan 2, di mana gefitinib
gagal menunjukkan manfaatnya pada pengobatan sebelumnya.
pasien NSCLC. Pada tahun 2004 uji klinis fase III IRESSA NSCLC
Trial Assessing Combination Treatment (INTACT-1 dan 2)
dilakukan (17,18). INTACT-1 dan 2 mengevaluasi efek gefitinib
pada lini pertama yang dikombinasikan dengan kemoterapi.
Kedua penelitian tersebut negatif.
Setelah ditemukannya pengaktifanEGFRmutasi pada
tahun 2004 (4,6,7), gefitinib diuji di banyak uji klinis fase
III hingga mendapat persetujuan FDA pada 13thJuli 2015
untuk pengobatan lini pertamaEGFR-pasien mutan.
Sebelumnya, pada tahun 2009, Badan Obat Eropa (EMA)
menyetujui gefitinib untuk indikasi yang sama (Gambar 2). Pada
awal penemuanEGFRmutasi, komunitas ilmiah menjadi bingung,
dan penelitian menyatakan bahwa ekspresi EGFR tinggi, bukan
EGFR mutasi, relevan untuk kemanjuran TKI EGFR (19,20). Kami
termasuk orang pertama yang melakukan penyaringan skala
besar untuk pengaktifanEGFRmutasi di Spanyol, dari tahun 2005
hingga 2008 (1). Kelompok Rosell menggambarkan hal ituEGFR
mutasi lebih sering terjadi pada wanita, tidak pernah perokok
dan pasien adenokarsinoma paru, sedangkan median PFS dan
OS terhadap erlotinib lini pertama, EGFR TKI generasi pertama
lainnya, masing-masing adalah 14 dan 27 bulan (1). Dari tahun
2006 hingga 2007, studi lini pertama iressa versus carboplatin/
paclitaxel di Asia [Iressa Pan-Asia Study (IPASS)] dilakukan dan
mengevaluasi kemoterapi berbasis gefitinib versus platinum
sebagai terapi lini pertama pada populasi Asia yang dipilih
secara klinis (21) . Studi tersebut menunjukkan keunggulan
gefitinib terutama untuk populasi pembawa penyakitEGFR
mutasi (21,22) (Tabel 1). Hasil serupa ditunjukkan dalam dua
penelitian fase III di Jepang (NEJ002 dan WJTOG3405) (23,25,35)
dan penelitian fase III di Korea (36), semuanya dilakukan pada
pasien NSCLC yang membawaEGFRmutasi (Tabel 1). Bersama
dengan IPASS, NEJ002 dan WJTOG3405 dianggap sebagai uji
klinis utama untuk persetujuan FDA dan EMA terhadap gefitinib
untuk terapi lini pertama.EGFR-NSCLC mutan (12). Di Uni Eropa,
Iressa Follow-Up Measure (IFUM)

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S26 Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR

Tabel 1Uji coba terpilih terhadap gefitinib, erlotinib, icotinib dan afatinib, dibandingkan dengan kemoterapi sebagai terapi lini pertama untukEGFR-pasien NSCLC

mutan

Populasi (N PFS median

Nama studi Desain OS median (bulan) ATAU (%) Ref.
pasien) (bulan)

AKU LOLOS Gefitinibvs. 261EGFR 9.5 (gefitinib)vs. 21.6 (gefitinib)vs. 71,2% (gefitinib) (21,22)
carboplatinpaclitaxel pada mutan (1.217 6.3 (kemoterapi); 21.9 (kemoterapi); vs.47,3%
adenokarsinoma paru; total) P<0,001 ns (kemoterapi);
fase 3 P<0,001

WJTOG3405 Gefitinibvs.cisplatin 117 9.2 (gefitinib)vs. 34.8 (gefitinib)vs. 62,1% (gefitinib) (23,24)
ditambah docetaxel di 6.3 (kemoterapi); 37.3 (kemoterapi); vs.32,2%
NSCLC mutan EGFR P<0,0001 ns (kemoterapi);
pasien; fase 3 P<0,0001

NEJ002 Gefitinibvs. 230 10.8 (gefitinib)vs. 30.5 (gefitinib)vs. 73,7% (gefitinib) (25)
kemoterapi di 5.4 (kemoterapi); 23.6 (kemoterapi); vs.30,7%
NSCLC mutan EGFR P<0,001 ns (kemoterapi);
pasien; fase 3 P<0,001

NEJ009 Gefitinib plus 334 20.9 (gefitinib plus 52.2 (gefitinib plus 84.0 (26)
kemoterapivs. kemoterapi) kemoterapi) (gefitinib plus
gefitinib pada pasien vs.11.2 (gefitinib); vs.38.8 (gefitinib); kemoterapi)
NSCLC mutan EGFR; P<0,001 P = 0,013 vs.76.4 (gefitinib)
fase 3 PFS21, 20.9 (gefitinib
plus kemoterapi)
vs.20.7 (gefitinib);
P = 0,0774

EURTAC Erlotinibvs. 173 9.4 (erlotinib)vs. 19.3 (erlotinib)vs. 64% (erlotinib) (27)
kemoterapi di 5.2 (kemoterapi); 19.5 (kemoterapi); vs.18%
NSCLC mutan EGFR P<0,0001 ns (kemoterapi);
pasien; fase 3 P<0,0001

OPTIMAL Erlotinibvs. 165 13.1 (erlotinib)vs. 22.8 (erlotinib)vs. 83% (erlotinib) (28,29)
kemoterapi di 4.6 (kemoterapi); 27.2 (kemoterapi); vs.36%
NSCLC mutan EGFR P<0,0001 ns (kemoterapi);
pasien; fase 3 P<0,0001

MEMASTIKAN Erlotinibvs. 217 11 (erlotinib)vs.5.5 26.3 (erlotinib)vs. 62,7% (erlotinib) (30)

kemoterapi di (kemoterapi); 22.5 (kemoterapi); vs.33,6%
NSCLC mutan EGFR P<0,0001 ns (kemoterapi);
pasien; fase 3 P<0,0001

MEYAKINKAN Icotinibvs. 217 11.2 (ikotinib)vs. 30.5 (ikotinib)vs.32.1 – (31)

kemoterapi di 7.9 (kemoterapi); (kemoterapi); ns
NSCLC mutan EGFR P = 0,006
pasien; fase 3

LUX-Paru 3 Afatinibvs. 345 11.1 (afatinib)vs. Keseluruhan: 28.2 56% (afatinib) (32,33)
kemoterapi di 6.9 (kemoterapi); (afatinib)vs.28.2 vs.23%
NSCLC mutan EGFR P = 0,001 (kemoterapi); ns. (kemoterapi);
pasien; fase 3 Penghapusan Exon 19: P = 0,001
33.3 (afatinib)vs.21,1
bulan; P = 0,0015.
Mutasi L858R: 27.6
(afatinib)vs.40.3
bulan; ns

Tabel 1(lanjutan)

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019 S27

Tabel 1(lanjutan)

Populasi (N PFS median

Nama studi Desain OS median (bulan) ATAU (%) Ref.
pasien) (bulan)

LUX-Paru 6 Afatinibvs. 345 (Asia) 11.0 (afatinib)vs. Keseluruhan: 23.1 66,9% (afatinib) (33,34)
kemoterapi di 5.6 (kemoterapi); (afatinib)vs.23.5 vs.23%
NSCLC mutan EGFR P<0,0001 (kemoterapi); ns (kemoterapi);
pasien; fase 3 Penghapusan Exon 19: P<0,0001
31.4 (afatinib)vs.
18.4 (kemoterapi);
P = 0,023
Mutasi L858R: 19.6
(afatinib)vs.24.3
(kemoterapi); ns

LUX-Paru-Paru – – – Penghapusan Exon 19: – (33)

3 dan LUX- 31.7 (afatinib)vs.
Paru-paru 6 20.7 (kemoterapi);
P<0,0001
Mutasi L858R: 22.1
(afatinib)vs.26.9
(kemoterapi); ns

ns, tidak signifikan; 1PFS2, perkembangan setelah terapi lini berikutnya; EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil; PFS,
kelangsungan hidup bebas perkembangan; OS, kelangsungan hidup secara keseluruhan; ORR, tingkat respons objektif.

penelitian, yang dilakukan untuk mengetahui kemanjuran
gefitinib pada pasien non-Asia, mendukung hasil penelitian
sebelumnya (37).
Terakhir, hasil studi fase 3 NEJ009 (26) (Tabel 1) dipresentasikan
pada Pertemuan Tahunan ASCO 2018. Hasil studi NEJ009 merupakan
salah satu hasil yang paling mengesankan pada pertemuan
tersebut, setidaknya untuk saat iniEGFR-pasien mutan. Meskipun
salah satu titik akhir utama penelitian ini, waktu menuju
perkembangan penyakit objektif kedua (PFS2), tidak tercapai, karena
pasien yang mulai menggunakan gefitinib dan menerima
kemoterapi seiring perkembangannya memiliki PFS yang serupa
dengan mereka yang menerima terapi bersamaan di awal (20,9
berbanding 20,7 ), pasien yang memulai dengan kombinasi gefitinib
plus kemoterapi memiliki kelangsungan hidup keseluruhan (OS)
yang jauh lebih lama yaitu 52,2 berbanding 38,8 bulan (P=0,013) (26).
Meskipun terdapat hasil-hasil ini, kemungkinan besar gefitinib plus
kemoterapi standar tidak akan lebih disukai dibandingkan
osimertinib, mengingat tolerabilitas dan aktivitasnya yang baik pada
sistem saraf pusat (SSP) (38). Namun, mungkin hasilnya dapat
mengarahkan kita untuk melakukan uji klinis yang menggabungkan
osimertinib dengan kemoterapi sebagai lini pertama.
Erlotinib
E rlotinib ( OS I - 7 7 4 , CP - 3 5 8 7 7 4 , Ta rceva ; OS I
Pharmaceuticals, Inc., Melville, NY, USA dan Genentech, Inc., South
San Francisco, CA, USA) ditemukan pada tahun 1997 (39) dan pada
awalnya disetujui FDA pada bulan November 2004 untuk
pengobatan NSCLC metastatik setelah kegagalan di setidaknya satu
rejimen kemoterapi sebelumnya (19,40). Pada tahun 2010, erlotinib
disetujui untuk “switch maintenance” pada pasien NSCLC yang tidak
dipilih dan telah mendapatkan manfaat dari kemoterapi berbasis
platinum lini pertama berdasarkan peningkatan OS yang signifikan
secara statistik dalam 1 bulan dalam uji coba SATURN (41,42).
Uji coba secara acak telah menunjukkan keunggulan
erlotinib dibandingkan kemoterapi dalam hal respons dan
PFS untuk terapi lini pertama.EGFR-pasien NSCLC mutan
(27,28). Uji klinis EURTAC (European Randomized Trial of
Tarceva versus Chemotherapy), OPTIMAL (CTONG0802) dan
ENSURE fase III telah menunjukkan bahwa erlotinib lebih
baik daripada kemoterapi berbasis platinum, dalam hal PFS
dan responsnya, sebagai pengobatan lini pertama diEGFR
-pasien mutan Eropa dan Asia (27-30) (Tabel 1). Berdasarkan
hasil studi penting EURTAC, pada bulan Mei 2013, FDA
menyetujui erlotinib untuk terapi lini pertama penyakitEGFR
-pasien NSCLC mutan (Gambar 2). FDA juga menyetujui
cobas®Tes Mutasi EGFR, yang dikembangkan oleh Roche dan
divalidasi dalam studi EURTAC (43). Berdasarkan hasil
tersebut

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S28 Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR

Meja 2Fase IIb dan III, uji coba perbandingan head to head dengan TKI EGFR generasi pertama dan kedua di beberapa lokasi

Nama studi Detail penelitian PFS (bulan) OS (bulan) ATAU (%) Ref.

ICOGEN Icotinib [200]vs.gefitinib 4.6 (ikotinib)vs.3.4 13.3 (ikotinib)vs.13.9 27.6 (ikotinib)vs. (52)
[199]; 51%EGFR-mutan; (gefitinib); ns (gefitinib); ns 27.2 (gefitinib);
dirawat sebelumnya; fase ns
III

LUX-Paru 8 Afatinib [398]vs.erlotinib [397]; 2.4 (afatinib)vs.1.9 7.9 (afatinib)vs.6.8 6.0 (afatinib)vs. (53)
kanker paru-paru sel (erlotinib); P = 0,0103 (erlotinib); P = 0,0077 3.0 (erlotinib); ns
skuamosa; dirawat
sebelumnya; fase III

CTONG 0901 Erlotinib [128]vs.gefitinib 13.0 (erlotinib)vs.10.4 22.9 (erlotinib)vs.20.1 56.3 (erlotinib)vs. (54)
[128];EGFR-mutan; 66% (gefitinib); ns (gefitinib); ns 52.3 (gefitinib);
dalam 1st-garis; fase III ns

LUX-Paru 7 Afatinib [160]vs.gefitinib 11.0 (afatinib)vs.10.9 27.9 (afatinib)vs.24.5 72.5 (afatinib)vs. (55,56)
[159];EGFR-mutan; 1st- (gefitinib); P = 0,017 (gefitinib); ns 56.0 (gefitinib);
garis; fase IIb P = 0,0018

PEMANAH 1050 Dacomitinib [227]vs. 14.7 (dacomitinib)vs.9.2 34.1 (dacomitinib)vs.26.8 75.0 (57,58)
gefitinib [225];EGFR- (gefitinib); P<0,0001 (gefitinib); P = 0,0438 (dacomitinib)vs.
mutan; 1st-garis; fase III 72.0 (gefitinib);
ns
ns, tidak signifikan; EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; TKI, penghambat tirosin kinase; PFS, kelangsungan hidup bebas perkembangan; OS, kelangsungan hidup secara

keseluruhan; ORR, tingkat respons objektif.

studi yang sama, EMA menyetujui erlotinib pada tahun 2011 untuk
terapi lini pertamaEGFR-pasien NSCLC mutan (Gambar 2).
Setelah studi mengenai gefitinib dan erlotinib yang disebutkan di
atas, komunitas ilmiah seharusnya mendapatkan apresiasi yang
lebih baik terhadap kemanjuran klinis TKI EGFR dan desain uji
klinisnya, namun, uji klinis fase III lainnya yang mengevaluasi
kemanjuran erlotinib di lingkungan yang berbeda memiliki hasil
yang sama. hasil yang agak mengecewakan. Misalnya, TRIBUTE (44)
dan Uji Coba Investigasi Kanker Paru-Paru Tarceva (45) adalah dua
uji klinis fase III di mana erlotinib atau plasebo dikombinasikan
dengan kemoterapi berbasis platinum untuk terapi lini pertama
pasien NSCLC yang tidak dipilih untuk pengobatan.EGFRmutasi.
Dalam kedua penelitian tersebut, tidak ditemukan manfaat
kelangsungan hidup dari kombinasi erlotinib dengan kemoterapi
(44,45). Mungkin uji klinis TOPICAL fase III adalah studi terakhir
dengan erlotinib sebagai terapi lini pertama pada NSCLC stadium
lanjut yang tidak dipilih, yang menunjukkan kesia-siaan inhibitor
EGFR pada pasien tanpa NSCLC.EGFRmutasi (46,47). Uji coba
EMPHASIS adalah uji coba negatif lainnya yang membandingkan
erlotinib versus docetaxel pada kanker paru-paru sel skuamosa
setelah kegagalan kemoterapi berbasis platinum (48). Dua uji coba
acak (TaiLOR, DELTA) yang membandingkan kemoterapi agen
tunggal dengan erlotinib sebagai pengobatan lini kedua untuk
NSCLC yang tidak dipilih melaporkan bahwa, secara statistik,
kemoterapi secara signifikan
peningkatan PFS dibandingkan dengan erlotinib (49,50). Semua
penelitian sia-sia ini memperkuat latar belakang standar pelayanan
TKI EGFR. Erlotinib juga disetujui tetapi jarang digunakan dalam
kombinasi dengan gemcitabine pada kanker pankreas metastatik
(51).
Icotinib
Icotinib hidroklorida adalah obat molekul kecil pertama yang
dikembangkan sendiri di Tiongkok, disintesis pada tahun 2002,
yang memiliki struktur mirip dengan erlotinib dan gefitinib. Ini
dirancang dan dipatenkan oleh Beta Pharma (Zhejiang, Republik
Rakyat Tiongkok). Dalam uji coba ICOGEN fase III, icotinib
dibandingkan dengan gefitinib pada pasien NSCLC yang telah
menjalani satu atau dua lini kemoterapi, dan ditemukan setara
dalam hal kemanjuran (Meja 2). Icotinib kurang toksik dan dapat
ditoleransi lebih baik dibandingkan gefitinib (52). Insiden efek
samping keseluruhan adalah 61% dengan icotinib versus 70%
dengan gefitinib (P=0,046) (52). Berdasarkan hasil studi ICOGEN,
icotinib disetujui oleh China Food and Drug Administration
(CFDA) pada bulan Juni 2011 untuk terapi lini kedua atau ketiga
NSCLC metastatik (Gambar 2). Beberapa tahun kemudian
menyusul uji coba CONVINCE fase III acak label terbuka, di
mana icotinib lini pertama dibandingkan dengan pemetrexed
platinum padaEGFR-

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019 S29

PROGRAM LUX-Paru

NSCLC

Adenokarsinoma Karsinoma sel skuamosa

LUX-Paru 8
Tahap III;
Afatinibvs.erlotinib 2dangaris
EGFRmutasi tidak dipilih dan
EGFRmutasi positif
EGFR TKI mendapat perlakuan awal

LUX-Paru 1
LUX-Paru 2
Tahap IIB/III;
Tahap II;
Afatinibvsplasebo setelah kegagalan erlotinib,
Afatinib pada pasien dengan tidak lebih dari satu
gefitinib, atau keduanya, dan salah satu atau
rejimen kemoterapi sebelumnya
dua jalur kemoterapi;
Mutan EGFR 68%
LUX-Paru 3 LUX-Paru 6
Tahap III; Tahap III;
Afatinibvs.cisplatin-pemetrexed Afatinibvscisplatin-gemcitabine LUX-Paru 4
(Pasien Asia) Tahap II;
Afatinib (pasien Jepang) setelah berkembang
PENTING 1stuji coba garis menjadi erlotinib, gefitinib atau keduanya;
Mutan EGFR 72,6%

LUX-Paru 7
Tahap IIB/III; LUX-Paru 5
Afatinibvsplasebo setelah kegagalan erlotinib, Tahap III;
gefitinib, atau keduanya, dan satu atau dua baris Afatinib plus paclitaxel atau kemoterapi
kemoterapi agen tunggal pilihan penyidik;
Mutan EGFR 4,5%

Gambar 3Representasi skema program LUX-Lung untuk pengembangan afatinib di NSCLC. NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.

pasien NSCLC mutan. Icotinib secara signifikan meningkatkan PFS
dibandingkan dengan kemoterapi (31) (Tabel 1). Pada tanggal 13th
November 2014, icotinib disetujui di Tiongkok sebagai
pengobatan lini pertamaEGFR-pasien NSCLC mutan (59) (
Gambar 2).
TKI EGFR generasi kedua
Inhibitor generasi kedua, termasuk afatinib dan dacomitinib, merupakan
inhibitor ireversibel, yang berikatan secara kovalen dengan EGFR. Sama
seperti gefitinib dan erlotinib, afatinib disetujui secara global untuk terapi
lini pertama penyakitEGFR-pasien mutan, sementara dacomitinib juga
sedang dipertimbangkan untuk mendapatkan persetujuan peraturan.
Afatinib
Afatinib (Gilotrif/Giotrif; Boehringer Ingelheim, Jerman)
adalah turunan anilinoquinazoline kompetitif ATP
mengandung gugus akrilamida yang reaktif. Ia mengikat secara
kovalen dan memblok anggota keluarga reseptor ErbB yang
aktif secara enzimatis (60). Afatinib mengandung gugus
elektrofilik yang mampu melakukan penambahan Michael pada
residu sistein yang dilestarikan dalam domain katalitik EGFR
(Cys797), HER2 (Cys805), dan ErbB-4 (Cys803) (60). Kemanjuran
afatinib pada NSCLC telah dievaluasi dalam program LUXlung (
Gambar 3). Banyak uji coba dalam program ini yang awalnya
mengevaluasi afatinib pada populasi EGFR yang tidak dipilih,
hingga kami mencapai titik 1 yang sangat penting.stuji coba lini
afatinib diEGFR-NSCLC mutan, LUX-Paru 3 dan 6 (Gambar 3).
Afatinib disetujui di AS (Juli 2013) dan Eropa (September
2013) untuk terapi lini pertama penyakitEGFR-pasien NSCLC
mutan (Gambar 2). Uji coba LUX-Lung 3 dan 6 membandingkan
kemanjuran afatinib versus pemetrexed plus cisplatin (LUX-Lung
3) (32) atau gemcitabine plus cisplatin (LUX-Lung 6) (34) dan
menunjukkan keunggulannya dalam hal PFS dan responsnya
dibandingkan dengan kemoterapi

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S30
Tabel 3Tanggapan pada 32 pasien NSCLC tidak umumEGFR
mutasi dari LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 dan LUX-Lung 6
Pasien yang diobati dengan Afatinib (N=32) Respons yang dikonfirmasi (N=21)
L861Q (N=12) 7 dari 12 (58%)
G719X (N=8) 6 dari 8 (75%)
S768I + G719X (N=5) 4 dari 5 (80%)
G719X + L861Q (N=3) 2 dari 3 (67%)
S768I + L858R (N=2) 1 dari 2 (50%)
S768I (N=1) 1 dari 1
L861Q + penghapusan 19 (N=1) 0 dari 1
EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; NSCLC, kanker paru-paru
non-sel kecil.
(Tabel 1). Analisis gabungan LUX-Lung 3 dan LUX-Lung 6 (33)
dilakukan untuk menilai efek afatinib pada OS pasien dengan
EGFR-adenokarsinoma paru mutan. Di seluruh populasi, tidak
ada manfaat kelangsungan hidup dengan afatinib dibandingkan
dengan kemoterapi berbasis platinum, namun pasien dengan
EGFRpenghapusan 19 memperoleh manfaat OS yang signifikan
dibandingkan dengan mereka yang membawa mutasi ekson 21
L858R (Tabel 1).
Studi LUX-Lung 8 membandingkan afatinib versus erlotinib
sebagai terapi lini kedua pada pasien kanker paru-paru sel
skuamosa metastatik (53). Afatinib lebih unggul dari erlotinib
dalam hal PFS dan OS (Meja 2). Peningkatan mutlak pada PFS
dengan afatinib dibandingkan erlotinib hanya terjadi dalam
waktu setengah bulan dan juga dikaitkan dengan peningkatan
toksisitas. Afatinib disetujui di Eropa dan AS sejak April 2016,
untuk pengobatan NSCLC sel skuamosa stadium lanjut atau
metastasis lokal setelah berkembang menjadi kemoterapi
berbasis platinum (Gambar 2). Pada saat penelitian LUX-Lung 8
dilakukan, terapi untuk kanker paru-paru sel skuamosa masih
terbatas setelah berkembang menjadi kemoterapi berbasis
platinum. Namun, dalam kondisi ini, erlotinib bukanlah
pembanding yang tepat dalam studi LUX-Lung 8. Seperti
disebutkan di atas dalam studi EMPHASIS, erlotinib
dibandingkan dengan docetaxel dalam situasi yang sama dan
tidak mampu menunjukkan keunggulan EGFR TKI (48). LUX-Lung
8 masih jauh dari relevan secara klinis untuk kelompok pasien
ini, dan, meskipun sudah mendapat persetujuan regulasi,
afatinib tidak boleh dianggap sebagai pengobatan lini kedua
standar pada NSCLC sel skuamosa.
Pada bulan Januari 2018, FDA menyetujui Aplikasi Obat Baru
tambahan untuk afatinib untuk pengobatan lini pertama pasien
dengan NSCLC metastatik yang tumornya tidak resisten.
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR
EGFRmutasi termasuk tiga tambahanEGFRmutasi: L861Q,
G719X, dan S768I (Gambar 1,2). Persetujuan tersebut
didasarkan pada analisis gabungan studi LUX-Lung 2 fase II dan
studi LUX-Lung 3 fase III dan LUX-Lung 6. Ketiga penelitian
tersebut melibatkan pasien dengan penyakit yang tidak biasa
EGFR mutasi, termasuk L861Q, G719X atau S768I (Tabel 3).
Afatinib aktif pada 32 pasien dengan penyakit nonresisten yang
jarang terjadi EGFRmutasi berdasarkan ORR, durasi respon,
pengendalian penyakit, PFS dan, OS (61,62).
Kami melaporkan kasus seorang wanita berusia 62 tahun,
mantan perokok, yang didiagnosis pada bulan April 2017,
menderita kanker paru-paru stadium IV (metastasis otak,
tulang, dan hati). Biopsi metastasis tulang dengan komponen
jaringan lunak yang signifikan mengungkapkan bahwa itu
adalah adenokarsinoma paru pan-negatif. Pasien memulai
kemoterapi berbasis platinum setelah menyelesaikan
radioterapi seluruh otak untuk metastasis otak yang bergejala,
dan radioterapi panggul paliatif untuk metastasis tulang
simtomatik iliaka dan sakral kanan (Gambar 4). Dia
diikutsertakan dalam Program biopsi Cairan Paru-Paru Spanyol
versus Invasif (SLLIP, NCT03248089). Darah dikumpulkan
sebelum memulai kemoterapi, dan profil genom DNA
plasmanya dilakukan dengan uji DNA bebas sel (cfDNA) yang
divalidasi secara klinis (Guardant360, Guardant Health Inc., CA,
US) (63,64). Hasil penelitian menunjukkan pasien membawa
double exon 18 (G719X) dan exon 20 (S768I)EGFRmutasi (
Gambar 4). Setelah kurang dari dua bulan pengobatan, kami
harus menghentikan kemoterapi berbasis platinum karena
toksisitas hematologi tingkat IV dan asthenia tingkat III.
Berdasarkan hasil SLIPP, kami memutuskan untuk beralih terapi
ke afatinib 40 mg per hari. Setelah dua minggu menjalani terapi,
ia harus mengurangi afatinib hingga 30 mg per hari karena
diare dan ruam tingkat III. Pasien masih menjalani terapi tanpa
toksisitas dan respons penyakitnya hampir sempurna setelah 16
bulan sejak diagnosis dan 13 bulan sejak mulai menggunakan
afatinib (Gambar 4).
Dacomitinib
Dacomitinib dikembangkan oleh Pfizer sebagai EGFR TKI
generasi kedua yang tidak dapat diubah. Ini adalah inhibitor
pan-HER yang awalnya dianggap menghambat mutasi EGFR
T790M yang resisten (65). Namun, konsentrasi
penghambatan yang diperlukan untuk menghambat 50%
aktivitas kinase murni T790M berada dalam kisaran ratusan
nanomolar (65). Pengembangan dacomitinib pada NSCLC
telah dilakukan melalui program Advanced Research for
Cancertargeted pan-HER Therapy (ARCHER). Sebagai
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019
Somatik
perubahan
beban 1,4%
G719A
EGFR
S768I
TP53 R249S
CTNNB1 E53K
ARID1A E2250fs 0,3
HNF1A F215F 0,6
RT otak utuh (30 Gy) + RT
panggul kanan (30 Gy)
April 2017 02-15 April 2017 25 April 2017
Diagnosa
Perempuan 62 tahun, mantan perokok 1stgaris cisplatin-
ADC paru stadium IV (metastasis otak, tulang dan hati) pemetrexed
Jaringan EGFR, ALK, KRAS dan ROS1 negatif
Gangguan 1stgaris cisplatin-
Gambar 4Laporan kasus seorang pasien dengan kembaran yang tidak biasaEGFRmutasi merespons terapi afatinib. EGFR, reseptor faktor pertumbuhan
epidermal.
itu ditunjukkan diTabel 4,dacomitinib telah diuji dalam beberapa
studi klinis dan secara keseluruhan gagal menunjukkan kemanjuran
klinis yang lebih baik dibandingkan TKI EGFR generasi pertama dan
dengan toksisitas yang lebih besar pada pasien NSCLC yang tidak
dipilih. Mungkin kegagalan ARCHER 1009 dan NCIC BR-26 untuk
mencapai titik akhir utamanya menunda persetujuan dan potensi
penggunaan dacomitinib di NSCLC (72,73). Misalnya, dalam ARCHER
1009, dacomitinib ditemukan memiliki kemanjuran yang serupa
dengan erlotinib sebagai terapi lini kedua pada pasien NSCLC yang
tidak dipilih karena mutasi EGFR. Namun, dacomitinib lebih toksik
dibandingkan erlotinib, dan uji coba ini tidak dapat dianggap
sebagai uji coba non-inferioritas (72). Dacomitinib gagal
memperbaiki OS dibandingkan dengan plasebo pada uji coba NCIC
BR-26 pada pasien yang telah berkembang menjadi TKI EGFR
generasi pertama (73). Hasil ini mengingatkan kita pada uji coba
LUX-Lung-1, di mana afatinib meningkatkan PFS dibandingkan
plasebo, namun tidak ada perbedaan OS (74). Namun, dalam uji
coba LUX-Lung-1, terdapat manfaat OS pada subkelompok pasien
yang respons terbaiknya terhadap TKI EGFR generasi pertama
bukanlah perkembangan penyakit (74). Oleh karena itu, kami
menganggap bahwa hasil negatif dari uji coba ARCHER 1009 dan
NCIC-BR-26 telah menunda, dan mungkin mengurangi, relevansi
klinis dari persetujuan dacomitinib.
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
S31
% cfDNA atau
Amplifikasi
1.4
1.1
0,8
0,2
Juni 2017 Juli 2017 September 2017 Agustus 2018
AFATINIB
pemetrexed karena toksisitas
Selain itu, era pendaftaran pasien NSCLC yang tidak diseleksi
secara molekuler ke dalam uji klinis yang melibatkan TKI
EGFR (atau agen target lainnya) telah berakhir. Banyak
waktu yang terbuang selama pengembangan dacomitinib,
hingga ARCHER 1050 akhirnya dilakukan dan hasilnya baru-
baru ini dipresentasikan (57,58), sekarang TKI EGFR generasi
ketiga telah memimpin dalam pengaturan lini pertama.
Perbandingan TKI EGFR generasi pertama dan kedua
Penelitian telah membandingkan TKI EGFR generasi pertama
dan kedua secara head-to-head, namun hingga saat ini masih
belum relevan secara klinis. Studi fase III CTONG 0901
membandingkan gefitinib dengan erlotinib pada populasi
Tiongkok, namun tidak mengidentifikasi obat yang lebih unggul
dalam hal PFS, OS, atau toksisitas (54). Uji klinis acak telah
membandingkan kemanjuran gefitinib atau erlotinib dengan TKI
EGFR generasi kedua. Gefitinib telah dibandingkan dengan
afatinib dan dacomitinib dalam studi LUX-Lung-7 (55,56) dan
ARCHER-1050 (57,58). Dalam kedua penelitian tersebut, TKI
EGFR generasi kedua, afatinib dan dacomitinib ditemukan lebih
unggul daripada TKI EGFR generasi kedua.
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S32 Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR

Tabel 4Program ARCHER untuk pengembangan dacomitinib di NSCLC

PEMANAH Judul desain Populasi Titik akhir Ref.

1001 Studi peningkatan dosis fase I dari penghambat 121 (AS) RP2D = 45 mg per oral sekali sehari (66)
pan-HER, PF299804, pada pasien dengan tumor
padat ganas stadium lanjut

1003 Keamanan dan kemanjuran dacomitinib pada 12 (Korea Selatan) RP2D = 45 mg per oral sekali sehari; PFS pada (67)
pasien Korea dengan NSCLC tipe liar KRAS tingkat 4 bulan = 47,2%; median PFS 15,4 minggu,
lanjut yang refrakter terhadap kemoterapi dan median OS =46,3 minggu; ATAU 17,1%
erlotinib atau gefitinib: uji coba fase I/II

1005 Fase I dan studi farmakokinetik dacomitinib 13 (Jepang) RP2D = 45 mg per oral sekali sehari (68)
(PF-00299804), penghambat pan-HER oral
yang ireversibel pada pasien Jepang dengan
tumor padat stadium lanjut

1002 Uji coba fase 2 dacomitinib (PF-00299804), 66. ADC: 4,8%; non- ADC: ORR=5%; non-ADC: ORR=6%; (69)
penghambat pan-HER oral yang ireversibel, pada ADC: 6,3%;EGFR- median PFS = 12 minggu; median PFS
pasien dengan NSCLC lanjut setelah kegagalan mutan: 8% untukEGFR-mutan = 18 minggu
kemoterapi sebelumnya dan erlotinib

1017 Dacomitinib sebagai pengobatan lini pertama pada 89.EGFR-mutan: PFS median=11,5 bulan; median PFS untuk (70)
pasien dengan NSCLC tingkat lanjut yang dipilih secara 60% (51% dengan del EGFR-mutan = 18,2 bulan; median OS= 29,5
klinis atau molekuler: uji coba fase 2 multisenter, label 19 atau L858R) bulan; OS median untukEGFR-mutan = 40,2
terbuka, bulan; ORR =53,9%; ORR untuk EGFR-mutan =
75,6%

1028 Studi acak fase II dacomitinib
(PF-00299804), penghambat pan-HER
ireversibel,vs.erlotinib pada pasien dengan
NSCLC lanjut
188.EGFR-mutan: PFS median=2,86 bulan (dacomitinib)vs. (71)
15,9% 1,91 bulan (erlotinib); P= 0,012; KRAS tipe
liar/EGFR tipe apa pun: median PFS =3,71
bulan (dacomitinib)vs.1,91 bulan
(erlotinib); P= 0,006; Tipe liar KRAS/tipe liar
EGFR: median PFS = 2,21 bulan
(dacomitinib)vs.1,84 bulan (erlotinib);
P=0,043; median OS = 9,53 bulan
(dacomitinib)vs.7,44 bulan (erlotinib); ns

1009 Dacomitinibvs.erlotinib pada pasien dengan NSCLC
stadium lanjut yang sebelumnya diobati (ARCHER
1009): uji coba fase 3 secara acak, tersamar ganda,
878.EGFR-mutan: PFS median = 2,6 bulan untuk dacomitinib (72)
10% dan erlotinib; Tipe liar KRAS: median PFS =
2,6 bulan untuk dacomitinib dan erlotinib;
median OS = 7,9 bulan (dacomitinib)vs.8,4
bulan (erlotinib); tidak; Tipe liar KRAS:
median OS = 8,1 bulan (dacomitinib)vs.8,5
bulan (erlotinib); ns

BR-26 Dacomitinib dibandingkan dengan plasebo 720.EGFR-mutan: Median OS = 2,38 bulan (dacomitinib)vs. (73)
pada pasien pra-perawatan dengan NSCLC 25,3% 6,31 bulan (plasebo); ns. Tidak ada perbedaan
stadium lanjut atau metastatik (NCIC CTG dalam subkelompok
BR.26): uji coba fase 3 double-blind, acak,

1050 Dacomitinib versus gefitinib sebagai pengobatan lini 452EGFR-mutan PFS median = 14,7 bulan (dacomitinib)vs. (57,58)
pertama untuk pasien dengan NSCLC positif mutasi 9,2 bulan (gefitinib); P<0,0001; median PFS
EGFR (ARCHER 1050): uji coba fase 3 secara acak, label = 34,1 bulan (dacomitinib)vs.26,8 bulan
terbuka, dan berlabel terbuka (gefitinib); P = 0,0438

RP2D, dosis fase II yang direkomendasikan; bulan, bulan; ADC, adenokarsinoma; ns, tidak signifikan; EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; NSCLC, kanker paru-paru
non-sel kecil; PFS, kelangsungan hidup bebas perkembangan; OS, kelangsungan hidup secara keseluruhan; ORR, tingkat respons objektif.

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019
gefitinib, tetapi dengan beberapa peringatan. Misalnya saja, pada
LUX-Lung-7, meskipun perbedaan PFS antara kedua senyawa
tersebut signifikan secara statistik, dari sudut pandang klinis, PFS
selama 11 bulan dengan afatinib versus 10,9 bulan dengan erlotinib
tidak relevan secara klinis (55). Tidak ada perbedaan pada OS,
sedangkan ORR secara signifikan lebih tinggi pada kelompok
afatinib (56) (Meja 2). Dalam studi ARCHER-1050 terbaru, PFS secara
signifikan lebih lama pada penggunaan dacomitinib dibandingkan
dengan gefitinib (14,7 berbanding 9,2 bulan, P<0,0001). Pasien
dengan metastasis otak dikeluarkan dari penelitian, dan manfaat
dacomitinib dibandingkan dengan gefitinib lebih jelas pada pasien
Asia dengan rasio hazard (HR) sebesar 0,51 (0,39-0,66),
dibandingkan dengan HR non-Asia sebesar 0,89 (0,57). –1.39) (57).
Selain itu, pasien dalam kelompok dacomitinib mengalami lebih
banyak toksisitas dibandingkan dengan gefitinib. Selain peringatan
ini, dacomitinib adalah TKI EGFR pertama (di antara TKI EGFR
generasi pertama dan kedua) yang menunjukkan peningkatan OS
yang signifikan, dengan perkiraan HR untuk OS sebesar 0,760 (95%
CI, 0,582–0,993; dua sisi P=0,044) dan median OS 34,1 bulan dengan
dacomitinib versus 26,8 bulan dengan gefitinib (58) (Meja 2). Pada
tanggal 4thpada bulan April 2018, FDA memberikan tinjauan prioritas
untuk dacomitinib untuk pengobatan lini pertama pasien NSCLC
yang mengalami mutasi EGFR (Gambar 2). Badan Obat Eropa juga
telah menerima Permohonan Izin Edar untuk dacomitinib untuk
indikasi yang sama.
Meskipun komentar apa pun mengenai TKI EGFR generasi
ketiga berada di luar cakupan tinjauan ini, perlu disebutkan
bahwa erlotinib dan gefitinib dibandingkan dengan inhibitor
generasi ketiga, osimertinib dalam uji klinis FLAURA fase III (38).
Berdasarkan peningkatan yang signifikan pada PFS dengan
osimertinib dibandingkan dengan TKI EGFR standar (18,9
berbanding 10,2 bulan) (38), osimertinib telah menerima
persetujuan FDA (April 2018) dan EMA (Juni 2018) untuk terapi
lini pertamaEGFR-pasien NSCLC mutan. Kami menjalankan uji
klinis AZENT (NCT02841579), yang menguji kemanjuran
osimertinib sebagai terapi lini pertama padaEGFR-pasien NSCLC
mutan yang membawa mutasi T790M pra-perawatan secara
bersamaan.
TKI EGFR generasi pertama dan kedua serta
metastasis otak
Pasien kanker paru-paru denganEGFRmutasi memiliki
prevalensi metastasis otak yang tinggi pada saat diagnosis (1)
yang semakin meningkat selama penyakit (75), menjadikan
peran EGFR TKI pada metastasis otak menjadi sangat relevan
(76). Gefitinib memiliki tingkat penetrasi otak yang terbatas
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
S33
hanya 1% (77,78), sementara penelitian menunjukkan bahwa
erlotinib menembus cairan serebrospinal (CSF) (79-81).EGFR
mutasi ditemukan pada tahun 2004 (4,6,7), dan 1 tahun
kemudian kami diperlihatkan kasus seorang pasien wanita
Spanyol dengan EGFR- adenokarsinoma paru-paru mutan
(penghapusan 19) dan gejala neurologis parah dengan
gangguan berjalan, makan, dan berbicara yang memerlukan
selang makanan lambung (82). Tomografi komputer otak
menunjukkan beberapa metastasis otak. Gefitinib diberikan
melalui selang makanan lambung, dan pemulihan fungsi
neurologis yang cepat diamati, disertai dengan regresi
metastasis otak (82). Kami dan orang lain telah menemukan
aktivitas erlotinib melawan metastasis otak (80,83).
Sebagian besar informasi tentang aktivitas gefitinib dan
erlotinib pada metastasis otak berasal dari penelitian
retrospektif atau prospektif yang tidak berfokus padaEGFR
-pasien mutan [lihat jugaTabel 1dalam referensi (76)]. Itu pada
tahun 2004, sebelum memahami peranEGFRmutasi dan terapi
yang ditargetkan, gefitinib menunjukkan beberapa aktivitas
dalam dua laporan pasien NSCLC dengan metastasis otak,
(84,85). Kemudian, dalam kelompok pasien Korea dengan
NSCLC dan metastasis otak tanpa gejala, yang sebelumnya tidak
diiradiasi, terapi gefitinib atau erlotinib menghasilkan tingkat
respons intrakranial sebesar 74% (86). Tingkat respons
intrakranial sebesar 57% diamati dengan gefitinib atau erlotinib
dalam kelompok 43 pasien NSCLC Tiongkok dengan metastasis
otak (87). Penelitian prospektif telah melaporkan tingkat
respons terhadap gefitinib berkisar antara 10–33% di Eropa (88)
dan Taiwan (89) hingga 31–81% pada pasien NSCLC di Tiongkok
(90) dengan metastasis otak.
Baru pada tahun 2013 penelitian gefitinib fase II di Jepang
terkonsentrasi pada pasien NSCLC denganEGFR mutasi dan
metastasis otak (91). Dalam penelitian ini, di antara 41 pasien,
ditemukan ORR hampir 90% dengan 13 tanggapan lengkap
dengan gefitinib. Dua puluh pasien memerlukan radioterapi
otak (91). Uji klinis institusi tunggal label terbuka fase II
mengevaluasi erlotinib atau gefitinib untuk pasien NSCLC yang
mengandungEGFRmutasi dengan penyakit otak metastatik yang
terukur (92). Di antara 28 pasien yang terdaftar, 83% mencapai
respons parsial, dan 11% memiliki penyakit stabil (92). Tidak ada
perbedaan efikasi (PFS dan OS) yang diamati antara kedua TKI
EGFR yang digunakan dalam penelitian ini (92). Peningkatan
dosis erlotinib telah dipelajari untuk meningkatkan
permeabilitas SSP. Dalam analisis retrospektif, sembilanEGFR
-pasien NSCLC mutan dengan metastasis otak atau
leptomeningeal yang terjadi dengan dosis EGFR TKI reguler,
diobati dengan 1.500 mg erlotinib setiap minggu (93). Enam
diantaranya (67%) memperoleh tanggapan parsial.
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S34
Namun waktu rata-rata perkembangan SSP kurang dari tiga bulan
(93). Selanjutnya, penelitian fase I menemukan bahwa 1.200 mg
erlotinib diberikan selama dua hari dalam seminggu (D1 + D2) dan
kemudian 50 mg erlotinib untuk sisa minggu tersebut (D3
+ D7) adalah dosis maksimum yang dapat ditoleransi. Di antara pasien
yang mengalami metastasis otak pada awal penelitian, tidak satu pun
dari mereka mengalami perkembangan pada metastasis otak yang tidak
diobati atau mengalami metastasis otak baru saat dalam penelitian (94).
Dalam analisis retrospektif terhadap pasien dengan gejala
karsinomatosis, erlotinib lebih unggul dibandingkan gefitinib dengan
tingkat konversi sitologi sebesar 64,3% dibandingkan 9,1% dengan
gefitinib (95). Selain itu, erlotinib menawarkan manfaat klinis pada
serangkaian pasien NSCLC dengan metastasis leptomeningeal yang
gagal dalam pengobatan gefitinib (96). Uji klinis fase III BRAIN yang
membandingkan icotinib versus radioterapi seluruh otak untuk pasien
mutan EGFR dengan metastasis otak menunjukkan bahwa icotinib lebih
unggul dibandingkan radioterapi dalam hal PFS intrakranial dan
keseluruhan, respons, dan tingkat pengendalian penyakit (97). Namun,
hasil ini belum membuktikan peran icotinib dalam situasi ini (98).
Sejauh menyangkut TKI EGFR generasi kedua, analisis
subkelompok pasien dengan metastasis otak tanpa gejala dari
uji coba LUX-Lung 3 dan 6, menunjukkan bahwa afatinib lebih
manjur dibandingkan dengan kemoterapi (99). Namun, tingkat
perkembangan SSP serupa pada pasien yang diobati dengan
afatinib atau kemoterapi. Lebih jauh lagi, dalam kedua
penelitian tersebut, pasien yang menerima terapi radiasi
seluruh otak tampaknya mendapatkan manfaat PFS yang lebih
baik dari afatinib dibandingkan mereka yang tidak menerima
radiasi (32,34). Dalam program penggunaan afatinib, aktivitas
obat di SSP juga telah dilaporkan (100). Dalam uji coba LUX-Lung
7, tidak ditemukan perbedaan signifikan secara statistik antara
afatinib dan gefitinib pada subkelompok pasien dengan
metastasis otak tanpa gejala (55). Terakhir, pada sebagian besar
penelitian dacomitinib, pasien dengan metastasis otak tidak
disertakan.
Kesimpulannya, data tentang potensi kemanjuran TKI EGFR
generasi pertama dan kedua pada pasien dengan metastasis
otak perlu ditafsirkan dengan hati-hati, karena data tersebut
sebagian besar berasal dari laporan retrospektif dan dari
sejumlah kecil pasien. Kami masih belum percaya diri untuk
menunda radioterapiEGFR-pasien mutan dengan metastasis
otak yang akan memulai terapi dengan EGFR TKI generasi
pertama atau kedua. Selain itu, analisis gabungan baru-baru ini
menunjukkan bahwa penggunaan EGFR TKI (terutama erlotinib)
di awalEGFR-pasien NSCLC mutan dengan metastasis otak dan
radioterapi yang tertunda dikaitkan dengan OS yang lebih
pendek dibandingkan dengan radioterapi
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR
disusul EGFR TKI (101). Tentu saja, kita berada di era osimertinib
EGFR TKI yang aktif pada SSP yang telah menjadi EGFR TKI pilihan
pada pasien yang baru didiagnosis.EGFR-pasien NSCLC mutan
mengingat PFS mediannya tiga kali lipat, namun juga memiliki
tingkat respons SSP yang tinggi dibandingkan dengan gefitinib atau
erlotinib (38).
Mekanisme resistensi terhadap TKI EGFR generasi
pertama dan kedua
Telah diketahui bahwa setelah rata-rata PFS selama 11 bulan,
pada 50-80% pasien yang awalnya berespon terhadap TKI EGFR
generasi pertama dan kedua, terjadi mekanisme resistensi yang
berbeda (10,11,102,103). Perolehan mutasi T790M pada ekson
20 adalah salah satu contohnya dan terdeteksi pada 50-60%
pasien yang resisten terhadap EGFR-TKI (102). Mutasi sekunder
ini menyebabkan gangguan pengikatan TKI, dengan
meningkatkan afinitas kantong pengikatan terhadap ATP.
Hasilnya adalah penyumbatan pengikatan TKI generasi pertama
yang bersifat reversibel, sehingga terjadi hambatan sterik (104).
Kami telah menunjukkan bahwa selain diinduksi oleh EGFR-TKI,
mutasi T790M terdeteksi pada pasien yang belum pernah menggunakan
pengobatan. Berdasarkan pengalaman kami, T790M sebelum
pengobatan dapat muncul pada lebih dari 30% pasien dan mengurangi
besarnya respons terhadap erlotinib (105-107). Kami juga telah
menunjukkan bahwa jalur pensinyalan redundan (108,109) dapat
mempertahankan dan bahkan mengaktifkan hiperaktif pensinyalan pro-
survival, meskipun terdapat penghambatan EGFR (110-116). Baru-baru
ini, kami secara meyakinkan menunjukkan bahwa tidak ada EGFR TKI
yang dapat membatalkan STAT3 dan Src-YAP1 (protein terkait Ya 1)
(117-119). EGFR diekspresikan bersama dengan reseptor lain dan non-
RTK, seperti AXL, MET, CUB yang mengandung domain protein 1 (CDCP1)
atau domain homologi-2 Src yang mengandung fosfatase (SHP2) yang
melemahkan respons terhadap TKI EGFR tunggal, melarang respons
lengkap dan pada akhirnya menghalangi pasien untuk sembuh (117-119).
Terapi kombinatorial rasional yang menargetkan STAT3 dan Src-YAP1
mengatasi masalah ini setidaknya dalam budaya dansecara alami(
117-119).
Kombinasi TKI EGFR generasi pertama dan kedua
dengan kemoterapi, agen antiangiogenik, dan
imunoterapi
Mengingat banyaknya mekanisme resistensi yang juga
dapat terjadi pada TKI EGFR generasi ketiga, banyak upaya
yang sedang dilakukan, menggabungkan TKI EGFR dengan
obat lain, termasuk anti-angiogenik, kemoterapi,
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019
imunoterapi atau agen target lainnya.
Dengan agen anti-angiogenik
Penambahan penghambat faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF), bevacizumab, ke erlotinib mulai diuji pada
populasi yang tidak dipilih, dalam beberapa uji klinis fase II dan
III, sebelum relevansi klinis dari EGFRmutasi didirikan (120-123).
Analisis retrospektif dariEGFR-Pasien mutan menunjukkan
bahwa kombinasi erlotinib plus bevacizumab lebih baik
daripada kelompok kontrol. Uji klinis fase II JO25567 dilakukan
di Jepang menunjukkan manfaat yang signifikan pada PFS
dengan penambahan agen anti-angiogenik pada erlotinib [HR,
0.54; 95% CI: 0,36–0,79; P=0,0015; median PFS 16,0 bulan untuk
erlotinib plus bevacizumab dan 9,7 bulan untuk erlotinib saja]
(124.125). Kombinasi ini mempunyai toksisitas yang dapat
dikendalikan, dan dapat ditoleransi dengan baik (125). Uji klinis
kelompok tunggal BELIEF fase II kami mengevaluasi kombinasi
erlotinib plus bevacizumab dalam pengaturan lini pertamaEGFR
-pasien mutan, semuanya telah dievaluasi keberadaan mutasi
missense T790M ekson 20 pra-perawatan (126). Penelitian ini
didasarkan pada rasional biologis dari studi praklinis. Seperti
disebutkan sebelumnya, kami dan peneliti lain telah
mengeksplorasi peran T790M sebelum pengobatan
(105.107.127.128), dan kami telah melihat hasil yang lebih buruk
dari erlotinib pada pasien dengan mutasi ganda (105.107). Studi
praklinis menunjukkan bahwa kombinasi gefitinib dengan
bevacizumab menghambat pertumbuhan tumor pada tumor
xenograft H1975 (129.130) yang membawa 21 mutasi missense
(L858R) dan T790M (4). Studi BELIEF menemukan bahwa T790M
pra-perawatan terdapat pada 37 dari 109 pasien yang dilibatkan
dalam penelitian ini. Median PFS adalah 16 bulan pada
kelompok T790M-positif versus 10,5 bulan pada kelompok
T790M-negatif (HR yang tidak disesuaikan, 0,52, 95% CI: 0,30–
0,88; P=0,016) (126). Dari hasil uji coba JO25567 dan BELIEF,
erlotinib plus bevacizumab telah mendapat persetujuan EMA
(Juni 2016) untuk terapi lini pertamaEGFR-pasien NSCLC mutan (
Gambar 1). Studi NEJ026 dan BEVERLY adalah uji klinis fase III
pertama yang membandingkan erlotinib plus bevacizumab
versus erlotinib saja sebagai terapi lini pertama di Jepang dan
Kaukasia.EGFR-pasien mutan, masing-masing (Tabel 5). Analisis
sementara studi NEJ026 yang telah direncanakan sebelumnya
dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan ASCO 2018
menunjukkan median PFS 16,9 bulan dengan erlotinib plus
bevacizumab dibandingkan dengan 13,3 bulan dengan erlotinib
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
S35
sendirian (131). Akhirnya, meta-analisis terhadap 2.802 tidak
dipilih EGFR-pasien mutasi menunjukkan bahwa kombinasi
erlotinib plus bevacizumab tidak memperbaiki OS, respon
atau PFS secara keseluruhan, namun meningkatkan OS pada
EGFR pasien mutan (132). Premis kombinasi EGFR TKI
ditambah bevacizumab diEGFR-NSCLC mutan kuat,
mengingat sinyal dari yang sudah dilakukan dan yang
sedang berlangsung (Tabel 5) uji klinis. Namun, mengingat
FDA dan EMA telah menyetujui osimertinib EGFR TKI
generasi ketiga untuk pengobatan lini pertama NSCLC
metastatik dengan penyakit yang paling umum.EGFRmutasi,
kombinasi erlotinib plus bevacizumab mungkin sudah usang
dan tidak akan mengubah standar perawatan.
Dengan agen sasaran lainnya
Kelompok Dr. Rosell termasuk orang pertama yang mendukung
terapi kombinatorial dimukaEGFR-pasien mutan. Selain studi
BELIEF yang disebutkan di atas, kami telah melakukan uji coba
GOAL fase I/II yang membandingkan gefitinib ditambah
penghambat poli (ADP-ribosa) polimerase (PARP) olaparib
versus gefitinib saja sebagai terapi lini pertama padaEGFR
-pasien NSCLC mutan (133). Dasar pemikiran studi GOAL berasal
dari temuan sebelumnya bahwa rendahnya tingkat kerentanan
kanker payudara tipe 1 (BRCA1) ekspresi gen dapat dikaitkan
dengan hasil yang lebih baik terhadap erlotinib dan lebih jauh
lagi, mereka dapat menetralisir efek buruk dari T790M pra-
perawatan (105). Meskipun hasil penelitian tahap I cukup
menjanjikan (134), pada penelitian tahap II terdapat 186EGFR
-pasien mutan dilibatkan, kami tidak dapat menemukan
perbedaan PFS yang signifikan secara statistik antara kedua
kelompok pengobatan. Secara khusus, median PFS adalah 12,8
bulan untuk gefitinib plus olaparib dibandingkan 10,4 bulan
untuk gefitinib saja (P=0,329) (135). Kami sekarang secara aktif
bekerja untuk melihat apakah penilaian BRCA1, protein pengikat
p53 1 (53BP1) yang telah ditentukan sebelumnya, dan
biomarker lain termasuk protein interaksi protein pengikat
terminal-C (CtIP) dapat menentukan apakah subkelompok
pasien dapat memperoleh manfaat dari kombinasi tersebut. .
Ada beberapa uji klinis yang sedang berlangsung,
menggabungkan EGFR TKI generasi pertama atau kedua dengan
agen target lainnya, seperti inhibitor MET, AXL, PI3K, MEK atau Src (
Tabel 6). Ada juga uji coba yang menggabungkan gefitinib atau
erlotinib dengan inhibitor generasi ketiga serta uji coba lain yang
menggabungkan EGFR TKI dengan antibodi monoklonal terhadap
EGFR (Tabel 6). Kami melakukan di Spanyol dan
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S36 Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR

Tabel 5Uji klinis yang sedang berlangsung terhadap TKI EGFR generasi pertama dan kedua yang dikombinasikan dengan terapi anti-angiogenik diEGFR-pasien

NSCLC mutan

Pengidentifikasi ClinicalTrials.gov atau

Fase; populasi Perlakuan Status
pengidentifikasi lainnya

UMIN000017069 Tahap III; 1st-garis; NEJ026 Erlotinib + bevacizumabvs.erlotinib Perekrutan

NCT02633189 Tahap III; 1st-garis; BEVERLY Erlotinib + bevacizumabvs.erlotinib Perekrutan

NCT00436332 Tahap II; EGFR TKI-naif; BAC1dan Erlotinib + bevacizumab Sedang berlangsung, tidak

ADENOBAC2; S0635 merekrut

NCT02655536 Tahap II; dengan metastasis otak; Erlotinib + bevacizumabvs.erlotinib Perekrutan

EGFR TKI-naif; CEMERLANG

NCT02411448 Tahap III; EGFR TKI-naif; MENYAMPAIKAN Erlotinib + ramucirumabvs.erlotinib (bagian A Perekrutan
dan B); gefitinib + ramucirumabvs.gefitinib
(bagian C)

NCT03461185 Tahap II; EGFR TKI-pretreated Erlotinib atau gefitinib + obat anti-angiogenik Belum merekrut
(penyakit stabil minimal 2 bulan (endostatin3atau apatinib4atau anlotinib5)vs.
erlotinib atau gefitinib

NCT03050411 Tahap I; EGFR TKI-perawatan awal Erlotinib + apatinib4 Perekrutan

NCT03628521 Tahap I; Pasien naif TKI EGFR Erlotinib + apatinib4(lengan A) Perekrutan

NCT03602027 Tahap I; Pasien naif TKI EGFR Gefitinib + apatinib4 Belum merekrut

1BAC, karsinoma bronkioalveolar;2ADENOBAC, adenokarsinoma dengan ciri BAC;3endostatin, terbentuk secara alami, fragmen terminal C 20-kDa yang
berasal dari kolagen tipe XVIII dengan aktivitas anti-angiogenik;4anlotinib, penghambat reseptor tirosin kinase (RTK) (termasuk reseptor faktor
pertumbuhan endotel vaskular tipe 2 (VEGFR2) dan tipe 3 (VEGFR3);5apatinib (juga dikenal sebagai YN968D1), TKI melawan VEGFR2. EGFR, reseptor
faktor pertumbuhan epidermal; TKI, penghambat tirosin kinase; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.

Amerika Latin (Kolombia) uji klinis fase Ib EPICAL, yang
mengevaluasi keamanan dan kemanjuran afatinib dengan
imunisasi penargetan jalur EGF (EGF-PTI) pada pasien yang
belum pernah menggunakan pengobatan denganEGFR-NSCLC
mutan (136). Penelitian ini dirancang berdasarkan temuan
praklinis, yang dihasilkan di laboratorium kami, yang
menunjukkan bahwa penambahan EGF-PTI (yang sudah dalam
uji klinis fase III) pada EGFR TKI, memperlambat munculnya
resistensi dan lebih efisien dibandingkan EGFR TKI saja yang
menghilangkan resistensi. Jalur pensinyalan hilir EGFR di
antaranya STAT3 dan NOTCH (137). Penelitian ini saat ini sedang
mengumpulkan pasien (NCT03623750).
Dengan imunoterapi
Efek imunoterapi diEGFRNSCLC -mutan masih bisa
diperdebatkan. Dalam sebagian besar penelitian dengan
inhibitor pos pemeriksaan imun,EGFR-pasien mutan tidak
mendapat manfaat (138). Entah ini bisa jadi karena pasien
denganEGFRmutasi ringan atau tidak pernah perokok, sehingga
beban mutasi tumor rendah, atau karenaEGFR-tumor mutan
memiliki ekspresi PD-L1 yang rendah dan menginfiltrasi sel
T CD8+, masih belum begitu jelas (139). Satu-satunya
pengecualian sampai saat ini adalah uji coba IMpower 150,
di mana terdapat manfaat PFS dengan kombinasi
atezolizumab plus bevacizumab plus kemoterapi untuk
pasien mutasi EGFR dibandingkan dengan mereka yang
menerima bevacizumab dan kemoterapi (median PFS 9,7
bulanvs.6,1 bulan; SDM tidak terstratifikasi, 0,59; 95% CI:
0,37–0,94) (140). Namun, perbandingan kombinasi rangkap
tiga (atezolizumab plus bevacizumab plus kemoterapi)
versus atezolizumab plus kemoterapi tidak dilaporkan dalam
penelitian ini. Memang benar, pertanyaan biologis utama di
balik uji coba IMpower 150 adalah apakah blokade VEGF
meningkatkan kemanjuran imunoterapi. Mengingat
informasi penting ini dihilangkan, kita tidak dapat
mengandalkan temuan uji coba IMpower 150 (140).
Terdapat beberapa uji coba yang sedang dilakukan untuk
mengeksplorasi kombinasi TKI EGFR generasi pertama dan
kedua dengan imunoterapi (Tabel 7) . Hasil awal dari studi
CheckMate 012 menunjukkan bahwa nivolumab plus
erlotinib dapat memberikan beberapa manfaat dengan

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019 S37

Tabel 6Uji klinis yang sedang berlangsung terhadap TKI EGFR generasi pertama dan kedua yang dikombinasikan dengan terapi bertarget lainnya diEGFR-pasien

NSCLC mutan

Uji Klinis.gov
Fase; populasi Perlakuan Status
pengidentifikasi

NCT01487265 Tahap II; diobati dengan erlotinib (sensitif) Erlotinib + buparlisib (BKM120; penghambat Sedang berlangsung, tidak

PI3K selektif) merekrut

NCT01570296 Fase Ib; EGFR TKI-perawatan awal; perubahan Gefitinib + buparlisib Sedang berlangsung, tidak

molekuler pada jalur PI3K; Ekspresi EGFR yang merekrut

berlebihan

NCT02424617 Tahap I/II; diobati dengan erlotinib Erlotinib + BGB324 (bemcentinib, R428; Perekrutan
penghambat AXL)

NCT03599518 Tahap I; EGFR TKI-perawatan awal Gefitinib + DS-1205c (penghambat AXL) Belum merekrut

NCT03333343 Fase Ib; EGFR TKI-naif atau tidak Gefitinib + nazartinib (EGF816)1 Perekrutan

NCT03292133 Tahap II; EGFR TKI-naif Gefitinib + nazartinib Perekrutan

NCT00600496 Tahap I; EGFR TKI-perawatan awal Erlotinib + selumetinib (lengan 3) Sedang berlangsung, tidak

merekrut

NCT03076164 Tahap I/II; diobati dengan erlotinib Erlotinib + trametinib Perekrutan

NCT01859026 Tahap I/Ib; EGFR TKI-naif atau tidak Erlotinib + MEK162 (binimetinib; Perekrutan
penghambat MEK selektif)

NCT02468661 Tahap I/II; EGFR TKI-perawatan awal; c-MET Erlotinib + INC280 (capmatinib; Perekrutan
diperkuat penghambat c-MET)vs.kemoterapi (fase II)

NCT01610336 Tahap IB/II; EGFR TKI-perawatan awal; c-MET Gefitinib + INC280 Sedang berlangsung, tidak

diperkuat merekrut

NCT02374645 Fase Ib; EGFR TKI-perawatan awal; c-MET Gefitinib + volitinib (penghambat c-MET) Sedang berlangsung, tidak

diperkuat merekrut

NCT01982955 Tahap Ib/II; EGFR TKI-perawatan awal; c-MET Gefitinib + tepotinib (penghambat c-MET) Sedang berlangsung, tidak

diperkuat dan T790M negatif merekrut

NCT03122717 Tahap I; EGFR TKI-naif Gefitinib + osimertinib (gabungan atau Perekrutan

alternatif)

NCT02535338 Tahap I/II; EGFR TKI-perawatan awal Erlotinib + onalespib laktat2 Sedang berlangsung, tidak

merekrut

NCT02716311 Tahap II; EGFR TKI-naif Afatinib + cetuximab Perekrutan

NCT03623750 Tahap I/II; EGFR TKI-naif; Studi EPISAL Afatinib + EGF-PTI3 Perekrutan

NCT03054038 Tahap I; EGFR TKI-perawatan awal Afatinib + necitumumab Perekrutan

NCT02438722 Tahap II/III; EGFR TKI-naif; S1403 Afatinib + cetuximabvs.afatinib Perekrutan

NCT01999985 Tahap I; EGFR TKI-perawatan awal; respon Afatinib + dasatinib Sedang berlangsung, tidak

obyektif, atau penyakit stabil selama minimal 6 merekrut

bulan

1EGF816, EGFR selektif mutan generasi ketiga yang ireversibel, dengan aktivitas melawan T790M;2onalespib laktat, bentuk laktat dari onalespib, penghambat
molekul kecil heat shock protein 90 (Hsp90) sintetik yang tersedia secara hayati dan tersedia secara oral;3EGF-PTI, jalur EGF yang menyasar imunisasi. EGFR,
reseptor faktor pertumbuhan epidermal; TKI, penghambat tirosin kinase; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S38 Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR

Tabel 7Uji klinis TKI EGFR generasi pertama dan kedua yang dikombinasikan dengan imunoterapi sedang berlangsung

Pengidentifikasi ClinicalTrials.gov Fase; populasi Perlakuan Status

NCT01998126 Tahap I; EGFR TKI-naif atau tidak Nivolumab/ipilimumab + erlotinib Sedang berlangsung, bukan merekrut

NCT01454102 Tahap I; EGFR TKI-naif atau Nivolumab + erlotinib (lengan E) Sedang berlangsung, bukan merekrut

tidak; Skakmat 012

NCT02574078 Tahap I/II; EGFR TKI-naif atau tidak Nivolumab + erlotinib Sedang berlangsung, bukan merekrut

(pemeliharaan)

NCT02039674 Tahap I/II; EGFR TKI-naif Pembrolizumab + erlotinib (kohort E); Sedang berlangsung, bukan merekrut

pembrolizumab + gefitinib (kelompok F)

NCT02364609 Tahap I; tahan terhadap erlotinib Pembrolizumab + afatinib Perekrutan

NCT03157089 Tahap II; kanker paru-paru sel skuamosa; 3 Pembrolizumab + afatinib Perekrutan
rd -line dan banyak lagi; (LUX-Paru IO)

NCT02013219 Tahap I; EGFR TKI-naif Atezolizumab + erlotinib Sedang berlangsung, bukan merekrut

NCT02088112 Tahap I; EGFR TKI-naif atau tidak Durvalumab + gefitinib Sedang berlangsung, bukan merekrut

NCT01998126 Tahap I; EGFR TKI-naif atau tidak Ipilimumab + erlotinib Sedang berlangsung, bukan merekrut

NCT02040064 Tahap I; EGFR TKI-perawatan awal; Tremelimumab + gefitinib Sedang berlangsung, bukan merekrut

GEFTREM

NCT02906163 Tahap I/II; EGFR TKI-naif Afatinib, gefitinib, erlotinib + thymosin Sedang berlangsung, bukan merekrut

alpha 1 (modulator imun peptida) (fase

II)vs.afatinib, gefitinib, erlotinib

EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; TKI, penghambat tirosin kinase.

profil keamanan yang dapat diterima tahan EGFR TKI (141).
Dalam studi fase Ib yang sedang berlangsung, 10 pasien naif
TKI EGFR diobati dengan durvalumab dan gefitinib (kelompok 1)
secara bersamaan atau dengan monoterapi gefitinib selama 4
minggu diikuti dengan durvalumab plus gefitinib (kelompok 2)
secara bersamaan (142). Tidak ada perbedaan yang relevan
secara klinis pada ORR (sekitar 79%) dibandingkan dengan
monoterapi gefitinib (73,7%) (25), dan 55% pasien mengalami
efek samping tingkat 3 (142). Dalam studi GEFTREM yang
menggabungkan antibodi anti-sitotoksik T-limfosit terkait
protein 4 (anti-CTLA4), tremelimumab, dengan gefitinib pada
pasien yang sebelumnya diobatiEGFR- pasien mutan, respons
keseluruhan terbaik adalah penyakit stabil pada 67% pasien,
dan semua pasien menghentikan pengobatan setelah durasi
rata-rata 8 minggu terutama karena perkembangan penyakit
(143).
Saat ini, terdapat beberapa studi klinis yang sedang berjalan, dan
data tentang kombinasi EGFR TKI dan imunoterapi akan segera
dipublikasikan (Tabel 7). Sampai saat itu tiba, kita harus mengurangi
prioritas imunoterapi (secara tunggal atau kombinasi) sebagai terapi lini
pertama atau kedua untuk penyakit ini.EGFR-pasien yang bermutasi dan
serahkan ke perawatan selanjutnya, jika ada.
TKI EGFR generasi pertama dan kedua dalam penyakit
stadium awal
Masih belum jelas apakah EGFR TKI mempunyai khasiat
yang sama pada penyakit metastasis seperti pada pasien
dengan penyakit tahap awal. Perhatian harus diberikan,
karena terapi tunggal dengan EGFR TKI menghilangkan
sinyal hilir EGFR, namun juga mengaktifkan jalur sinyal
paralel dan faktor-faktor yang terlibat dalam migrasi sel,
invasi, dan metastasis (117-119,144,145) . Ketika,
misalnya, gef it inib dibandingkan dengan plasebo (studi
NCIC CTG BR19) untuk pengobatan pasca operasi pasien
NSCLC stadium IB-IIIA yang dioperasi, tidak ditemukan
manfaat atau bahkan hasil yang lebih buruk dengan
gefitinib, bahkan untuk gefitinib. membawa subpopulasi
EGFRmutasi (146). Sidang ditutup sebelum waktunya
(146). Hasil serupa dihasilkan dari uji klinis RADIANT fase
III, di mana erlotinib tidak mampu memperpanjang DFS
pada pasien NSCLC IB-IIIA EGFR yang direseksi (147).
Namun, ada juga penelitian yang menunjukkan hasil yang
menjanjikan. Gefitinib telah diuji sebagai perawatan enam bulan
setelah kemoterapi berbasis platinum dalam studi fase II yang
mencakup reseksi bedah stadium IIIA (N2 positif)EGFR-

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019 S39

Tabel 8Studi TKI EGFR generasi pertama dan kedua pada NSCLC mutan EGFR tahap awal

Jumlah pasien,
EGFR TKI Belajar Desain Titik akhir primer Ref.
populasi

Gefitinib ADJUVAN, fase III 222, II–IIIAEGFR-mutan Gefitinibvs.kemoterapi SDM untuk DFS =0,60; (149)
berbasis platinum P = 0,0054

NCIC CTG BR19, 503 tahap IB – IIIA, tidak dipilih Gefitinibvs.plasebo selama SDM untuk OS =1,24; (146)
fase III 2 tahun P = 0,14

Tahap II, diacak 60, IIIA (N2),EGFR-mutan Berbasis platinum SDM untuk DFS =0,37; (148)
kemoterapi diikuti P = 0,014
oleh gefitinib selama 6 bulan
vs.berbasis platinum
kemoterapi

Erlotinib SELECT, fase II, tidak 100, IA–IIIA,EGFR-mutan Berbasis platinum Suku bunga DFS 2 tahun =90% (150)
acak kemoterapi diikuti oleh
erlotinib selama 2 tahun

EVAN, fase II 100IIIAEGFR-mutan Erlotinib (2 tahun) SDM untuk DFS =0,26; (151)
vs.berbasis platinum P<0,001
kemoterapi

BERCAHAYA, fase III 973, IB – IIIA, EGFR Erlotinibvs.plasebo selama SDM untuk DFS =0,90; (147)
ekspresi berlebih (IHC atau FISH) 2 tahun P = 0,324

RECEL, fase II 41, stadium III yang tidak dapat Erlotinib + RT (erlotinib SDM untuk PFS =0,053; (152)
direseksi, EGFR-mutan selama 2 tahun)vs. P<0,001
cisplatinetoposide + RT

Icotinib Tahap II, diacak 41, IB–IIIA,EGFR-mutan Berbasis platinum DFS 24 bulan 90,5% vs. (153)
kemoterapi diikuti 66,7%; P = 0. 066
dengan icotinib selama 4-8 bulan
vs.berbasis platinum
kemoterapi

EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal; TKI, penghambat tirosin kinase; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil; DFS, kelangsungan hidup bebas penyakit; SDM, rasio bahaya; PFS,

kelangsungan hidup bebas perkembangan.

pasien NSCLC mutan (148). Kombinasi ini dikaitkan dengan
peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup
bebas penyakit (DFS) dibandingkan dengan kemoterapi
adjuvan saja (148) (Tabel 8). Studi ADJUVANT fase III diikuti di
Tiongkok. Studi ADJUVANT adalah satu-satunya uji klinis fase
III di mana gefitinib dikaitkan dengan DFS yang lebih lama
dibandingkan dengan kemoterapi berbasis platinum untuk
terapi tambahan pada tahap II-IIIA yang direseksi melalui
pembedahan. EGFR-pasien NSCLC mutan (149). Namun,
penelitian ini mendapat kritik keras (154-156), karena
beberapa peringatannya, termasuk kurva Kaplan-Meier yang
tidak proporsional. Studi ADJUVANT tidak mengubah praktik
klinis untuk terapi pasca operasiEGFR- pasien NSCLC mutan.
Studi EVAN tahap II, serupa dengan uji coba ADJUVANT,
dilakukan di Asia pada tahap IIIAEGFR-pasien mutan yang
direseksi melalui pembedahan. Pasien
dialokasikan ke cisplatin plus vinorelbine selama empat siklus
atau erlotinib selama 2 tahun (151). Studi ini menunjukkan DFS
yang lebih lama dengan erlotinib dibandingkan dengan
kemoterapi (Tabel 8). Pada fase II, uji coba SELECT non-acak,
erlotinib adjuvan setelah kemoterapi standar memberikan DFS 2
tahun sebesar 90% (150). Studi RECEL fase II membandingkan
erlotinib versus etoposide plus cisplatin keduanya dengan
radioterapi bersamaan pada stadium III yang tidak dapat
dioperasi.EGFR- NSCLC mutan. Hasilnya mendukung erlotinib
(152) (Tabel 8).
Icotinib dikombinasikan dengan kemoterapi dalam uji klinis fase
II untuk terapi tambahan pada stadium IB-IIIA yang direseksi
melalui pembedahanEGFR-NSCLC Cina mutan. Studi ini
menunjukkan tren yang tidak signifikan secara statistik untuk DFS 2
tahun yang lebih baik ketika icotinib dikombinasikan dengan
kemoterapi adjuvan (153) (Tabel 8). Ada beberapa tahap II

© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S40
uji klinis sedang berlangsung yang mengeksplorasi efek EGFR
TKI adjuvan (termasuk EGFR TKI generasi ketiga, osimertinib)
untukEGFR-pasien NSCLC mutan [lihat untuk detailnyaMeja 2
dalam referensi (157)].
Kesimpulan
Dengan tersedianya banyak senyawa untukEGFR- NSCLC mutan,
pengobatan perlu dipertimbangkan dengan rencana jangka
panjang untuk memaksimalkan kelangsungan hidup. Terdapat
bukti bahwa EGFR TKI generasi kedua, dan terlebih lagi, EGFR
TKI generasi ketiga, osimertinib, lebih manjur dibandingkan
gefitinib atau erlotinib. Namun, ada beberapa faktor yang harus
dipertimbangkan ketika memutuskan terapi lini pertama suatu
penyakitEGFR-pasien mutan, termasuk adanya metastasis otak,
jenis mutasi EGFR dan profil tolerabilitas. Tidak dapat dihindari
bahwa penelitian dalam beberapa tahun ke depan akan fokus
pada hasil dan tolerabilitas rangkaian yang berbeda sehingga
kita akhirnya beralih ke hal yang sama.EGFR- mutasi NSCLC
menjadi penyakit kronis.
Ucapan Terima Kasih
Pendanaan:Pekerjaan di laboratorium Dr. Rosell
sebagian didukung oleh hibah dari La Caixa Foundation,
Hibah Eropa Jaringan Pelatihan Inovatif Marie
Skłodowska-Curie (ELBA No. 765492), hibah Instituto de
Salud Carlos III (RESPONSE, PIE16/00011) dan a Hibah
Asosiasi Spanyol Melawan Kanker (AECC)
(PROYE18012ROSE). Karya Niki Karachaliou dan Jillian
Wilhelmina Paulina Bracht dalam Pangea Oncology
didukung oleh Hibah Eropa Jaringan Pelatihan Inovatif
Marie Skłodowska-Curie (ELBA No. 765492).
Catatan kaki
Asal dan Tinjauan Sejawat:Artikel ini ditugaskan oleh
Editor Tamu (Umberto Malapelle, Christian Rolfo) untuk
seri “Terapi Bertarget dan Kanker Paru-Paru Non-Sel
Kecil: Era Baru?” diterbitkan diPenelitian Kanker Translasi.
Artikel ini telah menjalani tinjauan sejawat eksternal.
Konflik kepentingan:Semua penulis telah melengkapi
formulir pengungkapan seragam ICMJE (tersedia di
http://dx.doi. org/10.21037/tcr.2018.10.06). Seri “Terapi
Bertarget dan Kanker Paru Non-Sel Kecil: Era Baru?”
ditugaskan oleh kantor editorial tanpa dana atau
sponsor apa pun. Penulis tidak memiliki konflik lain
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR
menarik untuk diumumkan.
Pernyataan etis:Penulis bertanggung jawab atas semua aspek
pekerjaan dalam memastikan bahwa pertanyaan yang berkaitan
dengan keakuratan atau integritas bagian mana pun dari pekerjaan
diselidiki dan diselesaikan dengan tepat.
Pernyataan Akses Terbuka:Ini adalah artikel Akses Terbuka
yang didistribusikan sesuai dengan Lisensi Internasional
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0
(CC BY-NC-ND 4.0), yang mengizinkan replikasi dan distribusi
nonkomersial artikel dengan ketentuan ketat bahwa tidak
ada perubahan atau pengeditan. dibuat dan karya aslinya
dikutip dengan benar (termasuk tautan ke publikasi formal
melalui DOI dan lisensi yang relevan). Melihat:https://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.
Referensi
1. Rosell R, Moran T, Queralt C, dkk. Skrining mutasi reseptor faktor
pertumbuhan epidermal pada kanker paru-paru. N Engl J Med
2009;361:958-67.
2. Wieduwilt MJ, Moasser MM. Keluarga reseptor faktor pertumbuhan
epidermal: biologi yang mendorong terapi bertarget. Ilmu
Kehidupan Sel Mol 2008;65:1566-84.
3. Scaltriti M, Baselga J. Jalur reseptor faktor pertumbuhan
epidermal: model untuk terapi bertarget. Klinik
Kanker Res 2006;12:5268-72.
4. Sordella R, Bell DW, Haber DA, dkk. Mutasi EGFR yang peka
terhadap gefitinib pada kanker paru mengaktifkan jalur
antiapoptosis. Sains 2004;305:1163-7.
5. Lazzara MJ, Lane K, Chan R, dkk. Gangguan aktivasi kinase yang diatur
sinyal ekstraseluler yang dimediasi SHP2 berkontribusi terhadap
sensitivitas gefitinib sel kanker paru-paru dengan mutasi pengaktif
reseptor faktor pertumbuhan epidermal. Kanker Res
2010;70:3843-50.
6. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, dkk. Mengaktifkan mutasi pada
reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang mendasari
respons kanker paru-paru non-sel kecil terhadap gefitinib.
N Engl J Med 2004;350:2129-39.
7. Paez JG, Janne PA, Lee JC, dkk. Mutasi EGFR pada kanker
paru-paru: korelasi dengan respon klinis terhadap terapi
gefitinib. Sains 2004;304:1497-500.
8. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, dkk. Mutasi gen reseptor
faktor pertumbuhan epidermal pada kanker paru-paru:
implikasi biologis dan klinis. Kanker Res
2004;64:8919-23.
9. Sharma SV, Bell DW, Settleman J, dkk. Pertumbuhan epidermis
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019
mutasi reseptor faktor pada kanker paru-paru. Nat Rev Kanker
2007;7:169-81.
10. Rosell R, Moran T, Carcereny E, dkk. Kanker paru-paru non-
sel kecil yang mengandung mutasi pada domain EGFR
kinase. Klinik Transl Oncol 2010;12:75-80.
11. Bartholomew C, Eastlake L, Dunn P, dkk. Terapi bertarget EGFR pada
kanker paru-paru; sebuah cerita yang berkembang. Perwakilan Kasus
Med Respir 2017;20:137-40.
12. Kazandjian D, Blumenthal GM, Yuan W, dkk. Persetujuan
FDA atas Gefitinib untuk Perawatan Pasien dengan
Kanker Paru Non-Sel Kecil Positif Mutasi EGFR Metastatik.
Klinik Kanker Res 2016;22:1307-12.
13. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, dkk. Uji coba gefitinib fase
II acak multilembaga untuk pasien yang sebelumnya
diobati dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut
(Uji Coba IDEAL 1) [dikoreksi]. J Klinik Oncol
2003;21:2237-46.
14. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, dkk. Kemanjuran gefitinib,
suatu penghambat reseptor faktor pertumbuhan
epidermal tirosin kinase, pada pasien bergejala dengan
kanker paru-paru non-sel kecil: uji coba secara acak. JAMA
2003;290:2149-58.
15. Thatcher N, Chang A, Parikh P, dkk. Gefitinib plus perawatan suportif
terbaik pada pasien yang sebelumnya dirawat dengan kanker paru
non-sel kecil stadium lanjut yang sulit disembuhkan: hasil dari
studi multisenter acak, terkontrol plasebo, (Iressa Survival
Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366:1527-37.
16. Kim ES, Hirsh V, Mok T, dkk. Gefitinib versus docetaxel pada
kanker paru-paru non-sel kecil yang sebelumnya diobati
(INTEREST): uji coba fase III secara acak. Lancet
2008;372:1809-18.
17. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, dkk. Gefitinib dalam
kombinasi dengan gemcitabine dan cisplatin pada kanker paru-
paru non-sel kecil stadium lanjut: uji coba fase III--INTACT 1. J
Clin Oncol 2004;22:777-84.
18. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, dkk. Gefitinib dalam
kombinasi dengan paclitaxel dan carboplatin pada kanker paru-
paru non-sel kecil stadium lanjut: uji coba fase III--INTACT 2. J
Clin Oncol 2004;22:785-94.
19. Gembala FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, dkk. Erlotinib pada
kanker paru-paru non-sel kecil yang sebelumnya diobati. N
Engl J Med 2005;353:123-32.
20. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, dkk. Erlotinib pada kanker
paru-paru - prediktor hasil molekuler dan klinis. N Engl J
Med 2005;353:133-44.
21. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, dkk. Gefitinib atau
carboplatin-paclitaxel pada adenokarsinoma paru. N
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
S41
Inggris J Med 2009;361:947-57.
22. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, dkk. Analisis biomarker dan
hasil kelangsungan hidup keseluruhan dari studi fase III, acak,
label terbuka, lini pertama gefitinib versus carboplatin/
paclitaxel pada pasien terpilih secara klinis dengan kanker
paru-paru non-sel kecil stadium lanjut di Asia (IPASS). J Klinik
Oncol 2011;29:2866-74.
23. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, dkk. Gefitinib versus cisplatin
plus docetaxel pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel
kecil yang mengandung mutasi reseptor faktor pertumbuhan
epidermal (WJTOG3405): uji coba fase 3 label terbuka dan acak.
Lancet Oncol 2010;11:121-8.
24. Yoshioka H, Mitsudomi T, Morita S, dkk. Hasil akhir kelangsungan
hidup keseluruhan dari WJTOG 3405, uji coba acak fase 3 yang
membandingkan gefitinib (G) dengan cisplatin plus docetaxel (CD)
sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan kanker paru-
paru non-sel kecil (NSCLC) yang mengalami mutasi faktor
pertumbuhan epidermal reseptor (EGFR). J Klinik Oncol
2014;32:8117.
25. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, dkk. Gefitinib atau
kemoterapi untuk kanker paru non-sel kecil dengan EGFR yang
bermutasi. N Engl J Med 2010;362:2380-8.
26. Nakamura A, Inoue A, Morita S, dkk. Studi fase III membandingkan
monoterapi gefitinib (G) dengan terapi kombinasi dengan gefitinib,
carboplatin, dan pemetrexed (GCP) untuk pasien (pts) yang tidak
diobati dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium
lanjut dengan mutasi EGFR (NEJ009). J Klinik Oncol 2018;36:9005.
27. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, dkk. Erlotinib versus
kemoterapi standar sebagai pengobatan lini pertama untuk
pasien Eropa dengan kanker paru-paru non-sel kecil-positif
mutasi EGFR lanjut (EURTAC): uji coba fase 3 multisenter,
label terbuka, dan acak. Lancet Oncol 2012;13:239-46.
28. Zhou C, Wu YL, Chen G, dkk. Erlotinib versus kemoterapi
sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan
kanker paru non-sel kecil positif mutasi EGFR stadium
lanjut (OPTIMAL, CTONG-0802): studi fase 3 multisenter,
label terbuka, acak. Lancet Oncol 2011;12:735-42.
29. Zhou C, Wu YL, Chen G, dkk. Hasil kelangsungan hidup
keseluruhan akhir dari studi acak fase III tentang erlotinib
versus kemoterapi sebagai pengobatan lini pertama kanker
paru non-sel kecil stadium lanjut yang positif mutasi EGFR
(OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol 2015;26:1877-83.
30. Wu YL, Zhou C, Liam CK, dkk. Erlotinib lini pertama versus
gemcitabine/cisplatin pada pasien stadium lanjut
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S42
Kanker paru non-sel kecil positif mutasi EGFR:
analisis dari studi fase III, acak, label terbuka,
ENSURE. Ann Oncol 2015;26:1883-9.
31. Shi YK, Wang L, Han BH, dkk. Icotinib lini pertama versus
cisplatin/pemetrexed plus terapi pemeliharaan pemetrexed
untuk pasien dengan adenokarsinoma paru positif mutasi
EGFR lanjut (CONVINCE): studi fase 3, label terbuka, dan
acak. Ann Oncol 2017;28:2443-50.
32. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, dkk. Studi fase III
afatinib atau cisplatin plus pemetrexed pada pasien
adenokarsinoma paru metastatik dengan mutasi EGFR. J
Klinik Oncol 2013;31:3327-34.
33. Yang JC, Wu YL, Schuler M, dkk. Kemoterapi berbasis afatinib
versus cisplatin untuk adenokarsinoma paru positif mutasi
EGFR (LUX-Lung 3 dan LUX-Lung 6): analisis data kelangsungan
hidup secara keseluruhan dari dua uji coba fase 3 secara acak.
Lancet Oncol 2015;16:141-51.
34. Wu YL, Zhou C, Hu CP, dkk. Afatinib versus cisplatin plus
gemcitabine untuk pengobatan lini pertama pasien Asia
dengan kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut yang
mengandung mutasi EGFR (LUX-Lung 6): uji coba fase 3 acak
berlabel terbuka. Lancet Oncol 2014;15:213-22.
35. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, dkk. Hasil kelangsungan hidup
keseluruhan yang diperbarui dari uji coba acak fase III yang
membandingkan gefitinib dengan carboplatin-paclitaxel untuk
kanker paru non-sel kecil kemonaif dengan mutasi gen EGFR yang
sensitif (NEJ002). Ann Oncol 2013;24:54-9.
36. Han JY, Park K, Kim SW, dkk. SINYAL Pertama: uji coba agen tunggal
iressa versus gemcitabine dan cisplatin lini pertama pada orang
yang tidak pernah merokok dengan adenokarsinoma paru. J Klinik
Oncol 2012;30:1122-8.
37. Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, dkk. Gefitinib lini pertama
pada pasien NSCLC positif mutasi EGFR Kaukasia:
studi fase-IV, label terbuka, dan satu kelompok. Br J Kanker
2014;110:55-62.
38. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, dkk. Osimertinib pada
Kanker Paru Non-Sel Kecil Lanjutan yang Bermutasi EGFR
yang Tidak Diobati. N Engl J Med 2018;378:113-25.
39. Moyer JD, Barbacci EG, Iwata KK, dkk. Induksi apoptosis dan
penghentian siklus sel oleh CP-358.774, suatu penghambat
reseptor faktor pertumbuhan epidermal tirosin kinase. Kanker
Res 1997;57:4838-48.
40. Johnson JR, Cohen M, Sridhara R, dkk. Ringkasan persetujuan untuk
erlotinib untuk pengobatan pasien dengan kanker paru non-sel
kecil stadium lanjut atau metastatik setelah kegagalan setidaknya
satu rejimen kemoterapi sebelumnya. Klinik Kanker Res
2005;11:6414-21.
41. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, dkk. Erlotinib sebagai
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR
pengobatan pemeliharaan pada kanker paru-paru non-sel
kecil stadium lanjut: studi fase 3 multisenter, acak,
terkontrol plasebo. Lancet Oncol 2010;11:521-9.
42. Cohen MH, Johnson JR, Chattopadhyay S, dkk. Ringkasan
persetujuan: terapi pemeliharaan erlotinib pada kanker paru
non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut/metastatik.
Ahli Onkologi 2010;15:1344-51.
43. Benlloch S, Botero ML, Beltran-Alamillo J, dkk. Validasi
klinis uji PCR untuk mendeteksi mutasi EGFR pada
kanker paru-paru non-sel kecil: pengujian retrospektif
spesimen dari uji coba EURTAC. PLoS Satu
2014;9:e89518.
44. Herbst RS, Prager D, Hermann R, dkk. TRIBUTE: uji coba fase
III erlotinib hidroklorida (OSI-774) dikombinasikan dengan
kemoterapi karboplatin dan paclitaxel pada kanker paru-
paru non-sel kecil stadium lanjut. J Klinik Oncol
2005;23:5892-9.
45. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, dkk. Studi fase III
erlotinib dalam kombinasi dengan cisplatin dan gemcitabine
pada kanker paru non-sel kecil stadium lanjut: Uji Coba
Investigasi Kanker Paru Tarceva. J Clin Oncol
2007;25:1545-52.
46. Lee SM, Khan I, Upadhyay S, dkk. Erlotinib lini pertama
pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium
lanjut yang tidak cocok untuk kemoterapi (TOPICAL): uji
coba fase 3 doubleblind, terkontrol plasebo. Lancet Oncol
2012;13:1161-70.
47. Karachaliou N, Wei J, Marques AD, dkk. Erlotinib garis depan
pada pasien yang tidak dipilih dengan NSCLC lanjut dan status
kinerja buruk - studi TOPIK. Terjemahan Kanker Paru-Paru Res
2013;2:58-61.
48. Peters S, Stahel RA, Dafni U, dkk. Uji Coba Acak Fase III Erlotinib
versus Docetaxel pada Pasien dengan Kanker Paru Non-Sel
Kecil Sel Skuamosa Tingkat Lanjut yang Gagal Kemoterapi
Doublet Berbasis Platinum Lini Pertama yang Distratifikasikan
oleh VeriStrat Baik versus VeriStrat Buruk.
Uji Coba EMPHASIS-paru-paru Platform Onkologi
Toraks Eropa (ETOP). J Thorac Oncol 2017;12:752-62.
49. Garassino MC, Martelli O, Broggini M, dkk. Erlotinib versus
docetaxel sebagai pengobatan lini kedua pada pasien dengan
kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut dan tumor EGFR
tipe liar (TAILOR): uji coba terkontrol secara acak. Lancet Oncol
2013;14:981-8.
50. Kawaguchi T, Ando M, Asami K, dkk. Uji coba acak fase III
erlotinib versus docetaxel sebagai terapi lini kedua atau ketiga
pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut:
Uji Coba Kanker Paru Docetaxel dan Erlotinib (DELTA). J Klinik
Oncol 2014;32:1902-8.
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019
51. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, dkk. Erlotinib plus gemcitabine
dibandingkan dengan gemcitabine saja pada pasien dengan
kanker pankreas stadium lanjut: uji coba fase III dari National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol
2007;25:1960-6.
52. Shi Y, Zhang L, Liu X, dkk. Icotinib versus gefitinib pada kanker
paru-paru non-sel kecil (ICOGEN) stadium lanjut yang telah
diobati sebelumnya: uji coba noninferioritas fase 3 secara acak
dan tersamar ganda. Lancet Oncol 2013;14:953-61.
53. Soria JC, Felip E, Cobo M, dkk. Afatinib versus erlotinib
sebagai pengobatan lini kedua pada pasien dengan
karsinoma sel skuamosa paru stadium lanjut (LUX-Lung 8):
uji coba fase 3 terkontrol acak label terbuka. Lancet Oncol
2015;16:897-907.
54. Yang JJ, Zhou Q, Yan HH, dkk. Uji coba terkontrol acak fase
III dari erlotinib vs. gefitinib pada kanker paru nonsel kecil
stadium lanjut dengan mutasi EGFR. Br J Kanker
2017;116:568-74.
55. Park K, Tan EH, O'Byrne K, dkk. Afatinib versus gefitinib sebagai
pengobatan lini pertama pasien dengan kanker paru non-sel
kecil mutasi positif EGFR (LUX-Lung 7): uji coba terkontrol acak
fase 2B, label terbuka, dan terkontrol. Lancet Oncol
2016;17:577-89.
56. Paz-Ares L, Tan EH, O'Byrne K, dkk. Afatinib versus gefitinib pada
pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut yang
positif mutasi EGFR: data kelangsungan hidup keseluruhan dari
uji coba fase IIb LUX-Lung 7. Ann Oncol 2017;28:270-7.
57. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, dkk. Dacomitinib versus gefitinib
sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan
kanker paru non-sel kecil mutasi EGFR positif (ARCHER 1050):
uji coba fase 3 secara acak, label terbuka. Lancet Oncol
2017;18:1454-66.
58. Mok TS, Cheng Y, Zhou X, dkk. Peningkatan Kelangsungan Hidup
Secara Keseluruhan dalam Studi Acak yang Membandingkan
Dacomitinib dengan Gefitinib pada Pasien Dengan Kanker Paru
Non-Sel Kecil Tingkat Lanjut dan Mutasi Pengaktifan EGFR. J Klinik
Oncol 2018;36:2244-50.
59. Shi Y, Sun Y, Ding C, dkk. Konsensus para ahli Tiongkok mengenai
icotinib untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil (versi
2015). Ann Terjemahan Med 2015;3:260.
60. Solca F, Dahl G, Zoephel A, dkk. Sifat pengikatan target dan
aktivitas seluler afatinib (BIBW 2992), penghambat keluarga
ErbB yang tidak dapat diubah. J Pharmacol Exp Ada
2012;343:342-50.
61. D'Arcangelo M, Hirsch FR. Kegunaan klinis dan komparatif
afatinib pada kanker paru-paru non-sel kecil. Biologis
2014;8:183-92.
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
S43
62. Karachaliou N, Molina-Vila MA, Rosell R. Dampak mutasi
EGFR yang langka pada respon pengobatan pasien dengan
kanker paru-paru non-sel kecil. Pakar Rev Respira Med
2015;9:241-4.
63. Blakely CM, Watkins TBK, Wu W, dkk. Evolusi dan dampak
klinis dari perubahan genetik yang terjadi bersamaan pada
kanker paru-paru mutan EGFR stadium lanjut. Nat Genet
2017;49:1693-704.
64. Odegaard JI, Vincent JJ, Mortimer S, dkk. Validasi uji
genotipe kanker komprehensif berbasis plasma
menggunakan metodologi berbasis jaringan dan
plasma ortogonal. Klinik Kanker Res 2018;24:3539-49.
65. Engelman JA, Zejnullahu K, Gale CM, dkk. PF00299804,
penghambat pan-ERBB ireversibel, efektif pada model kanker
paru-paru dengan mutasi EGFR dan ERBB2 yang resisten
terhadap gefitinib. Kanker Res 2007;67:11924-32.
66. Janne PA, Bos DS, Camidge DR, dkk. Studi peningkatan dosis
fase I dari penghambat pan-HER, PF299804, pada pasien
dengan tumor padat ganas stadium lanjut. Klinik Kanker
Res 2011;17:1131-9.
67. Park K, Cho BC, Kim DW, dkk. Keamanan dan kemanjuran
dacomitinib pada pasien Korea dengan kanker paru non-sel kecil
stadium lanjut KRAS wildtype yang refrakter terhadap kemoterapi
dan erlotinib atau gefitinib: uji coba fase I/II. J Thorac Oncol
2014;9:1523-31.
68. Takahashi T, Boku N, Murakami H, dkk. Fase I dan studi
farmakokinetik dacomitinib (PF-00299804), penghambat
molekul kecil oral yang ireversibel dari reseptor faktor
pertumbuhan epidermal manusia-1, -2, dan -4 tirosin kinase,
pada pasien Jepang dengan tumor padat stadium lanjut.
Investasikan Obat Baru 2012;30:2352-63.
69. Reckamp KL, Giaccone G, Camidge DR, dkk. Uji coba fase 2
dacomitinib (PF-00299804), penghambat pan-HER (reseptor faktor
pertumbuhan epidermal manusia) oral yang ireversibel, pada
pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut
setelah kegagalan kemoterapi sebelumnya dan erlotinib. Kanker
2014;120:1145-54.
70. Janne PA, Ou SH, Kim DW, dkk. Dacomitinib sebagai pengobatan lini
pertama pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium
lanjut yang dipilih secara klinis atau molekuler: uji coba fase 2
multisenter, label terbuka. Lancet Oncol 2014;15:1433-41.
71. Ramalingam SS, Blackhall F, Krzakowski M, dkk. Studi acak fase II
terhadap dacomitinib (PF-00299804), penghambat reseptor faktor
pertumbuhan epidermal pan-manusia yang ireversibel,
dibandingkan erlotinib pada pasien dengan kanker paru-paru
non-sel kecil stadium lanjut. J Klinik Oncol 2012;30:3337-44.
72. Ramalingam SS, Janne PA, Mok T, dkk. Dacomitinib
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S44
versus erlotinib pada pasien kanker paru-paru non-sel kecil stadium
lanjut yang telah diobati sebelumnya (ARCHER 1009): uji coba fase 3
secara acak, tersamar ganda. Lancet Oncol 2014;15:1369-78.
73. Ellis PM, Shepherd FA, Millward M, dkk. Dacomitinib
dibandingkan dengan plasebo pada pasien kanker paru
non-sel kecil stadium lanjut atau metastatik (NCIC CTG
BR.26): uji coba fase 3 double-blind, acak. Lancet Oncol
2014;15:1379-88.
74. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, dkk. Afatinib versus plasebo
untuk pasien dengan kanker paru non-sel kecil metastatik
stadium lanjut setelah kegagalan erlotinib, gefitinib, atau
keduanya, dan satu atau dua lini kemoterapi (LUX-Lung 1):
uji coba acak fase 2b/3. Lancet Oncol 2012;13:528-38.
75. Li L, Luo S, Lin H, dkk. Korelasi status mutasi EGFR
dengan kejadian metastasis otak pada pasien kanker
paru non-sel kecil. J Thorac Dis 2017;9:2510-20.
76. Karachaliou N, Rosell R. Pengobatan metastasis otak pada
pasien kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) dengan
mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR):
peran inhibitor tirosin kinase EGFR. Ann Palliat Med
2013;2:114-7.
77. McGranahan T, Nagpal S. Perspektif Ahli Neuro-onkologi
tentang Penatalaksanaan Metastasis Otak pada Pasien
Kanker Paru-Paru Non-Sel Kecil Mutan EGFR. Opsi Curr
Treat Oncol 2017;18:22.
78. Chen Y, Wang M, Zhong W, dkk. Studi farmakokinetik dan
farmakodinamik Gefitinib pada model tikus karsinoma paru
non-sel kecil dengan metastasis otak. Kanker Paru
2013;82:313-8.
79. Togashi Y, Masago K, Masuda S, dkk. Konsentrasi gefitinib dan
erlotinib cairan serebrospinal pada pasien dengan kanker
paru-paru non-sel kecil. Farmakol Kemoterapi Kanker
2012;70:399-405.
80. Deng Y, Feng W, Wu J, dkk. Konsentrasi erlotinib dalam
cairan serebrospinal pasien dengan metastasis otak
akibat kanker paru-paru non-sel kecil. Mol Klinik Oncol
2014;2:116-20.
81. Weber B, Winterdahl M, Memon A, dkk. Akumulasi erlotinib
dalam metastasis otak dari kanker paru-paru non-sel kecil:
visualisasi dengan tomografi emisi positron pada pasien yang
mengalami mutasi pada reseptor faktor pertumbuhan
epidermal. J Thorac Oncol 2011;6:1287-9.
82. Taron M, Ichinose Y, Rosell R, dkk. Mengaktifkan mutasi pada
domain tirosin kinase pada reseptor faktor pertumbuhan
epidermal berhubungan dengan peningkatan kelangsungan hidup
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta. tcr.amegroups.com
Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR
adenokarsinoma paru kemorefraksi yang diobati dengan gefitinib.
Klinik Kanker Res 2005;11:5878-85.
83. Porta R, Sanchez-Torres JM, Paz-Ares L, dkk.
Metastasis otak dari kanker paru-paru merespons
erlotinib: pentingnya mutasi EGFR. Euro Respir J
2011;37:624-31.
84. Hotta K, Kiura K, Ueoka H, dkk. Pengaruh gefitinib ('Iressa',
ZD1839) pada metastasis otak pada pasien dengan kanker
paru-paru non-sel kecil stadium lanjut. Kanker Paru
2004;46:255-61.
85. Namba Y, Kijima T, Yokota S, dkk. Gefitinib pada pasien dengan
metastasis otak akibat kanker paru-paru non-sel kecil: tinjauan
terhadap 15 kasus klinis. Klinik Kanker Paru 2004;6:123-8.
86. Kim JE, Lee DH, Choi Y, dkk. Inhibitor tirosin kinase reseptor faktor
pertumbuhan epidermal sebagai terapi lini pertama untuk orang
yang tidak pernah merokok dengan adenokarsinoma paru yang
memiliki metastasis otak sinkron tanpa gejala. Kanker Paru
2009;65:351-4.
87. Zhang Q, Zhang X, Yan H, dkk. Efek penghambat reseptor-
tirosin kinase faktor pertumbuhan epidermal saja pada
kanker paru non-sel kecil mutan EGFR dengan metastasis
otak. Kanker Thorac 2016;7:648-54.
88. Ceresoli GL, Cappuzzo F, Gregorc V, dkk. Gefitinib pada pasien
dengan metastasis otak akibat kanker paru-paru non-sel kecil:
percobaan prospektif. Ann Oncol 2004;15:1042-7.
89. Chiu CH, Tsai CM, Chen YM, dkk. Gefitinib aktif pada pasien
dengan metastasis otak akibat kanker paru-paru non-sel kecil
dan responsnya terkait dengan toksisitas kulit. Kanker Paru
2005;47:129-38.
90. Wu C, Li YL, Wang ZM, dkk. Gefitinib sebagai terapi paliatif
untuk adenokarsinoma paru yang bermetastasis ke otak.
Kanker Paru 2007;57:359-64.
91. Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, dkk. Uji coba fase II
gefitinib saja tanpa terapi radiasi untuk pasien Jepang
dengan metastasis otak akibat adenokarsinoma paru
mutan EGFR. Kanker Paru 2013;82:282-7.
92. Park SJ, Kim HT, Lee DH, dkk. Kemanjuran penghambat tirosin
kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermal untuk metastasis
otak pada pasien kanker paru-paru non-sel kecil yang mengalami
mutasi ekson 19 atau 21. Kanker Paru-Paru 2012;77:556-60.
93. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, dkk. Erlotinib mingguan
dosis tinggi "pulsatil" untuk metastasis SSP dari kanker
paru non-sel kecil mutan EGFR. Neuro Oncol
2011;13:1364-9.
94. Yu HA, Sima C, Feldman D, dkk. Studi fase 1 dengan dosis denyut dua kali
seminggu dan erlotinib dosis rendah setiap hari sebagai awal
Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019
pengobatan untuk pasien dengan kanker paru-paru mutan
EGFR. Ann Oncol 2017;28:278-84.
95. Lee E, Keam B, Kim DW, dkk. Erlotinib versus gefitinib untuk
mengendalikan karsinomatosis leptomeningeal pada kanker
paru-paru non-sel kecil. J Thorac Oncol 2013;8:1069-74.
96. Katayama T, Shimizu J, Suda K, dkk. Kemanjuran erlotinib untuk metastasis
otak dan leptomeningeal pada pasien dengan adenokarsinoma paru
yang pada awalnya menunjukkan respons yang baik terhadap gefitinib. J
Thorac Oncol 2009;4:1415-9.
97. Yang JJ, Zhou C, Huang Y, dkk. Icotinib versus iradiasi seluruh
otak pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil mutan
EGFR dan metastasis otak multipel (BRAIN): uji coba
terkontrol acak multisenter, fase 3, label terbuka, paralel.
Lancet Respira Med 2017;5:707-16.
98. Rosell R, Karachaliou N. Metastasis otak pada pasien dengan
kanker paru non-sel kecil mutan EGFR. Lancet Respira Med
2017;5:669-71.
99. Schuler M, Wu YL, Hirsh V, dkk. Afatinib Lini Pertama versus
Kemoterapi pada Pasien dengan Kanker Paru Non-Sel Kecil
dan Mutasi Gen Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal
Umum dan Metastasis Otak. J Thorac Oncol
2016;11:380-90.
100.Hoffknecht P, Tufman A, Wehler T, dkk. Kemanjuran afatinib
penghambat keluarga ErbB yang ireversibel pada reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR) penghambat tirosin kinase (TKI)
yang diobati dengan pasien kanker paru-paru non-sel kecil dengan
metastasis otak atau penyakit leptomeningeal. J Thorac Oncol
2015;10:156-63.
101.Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, dkk. Penatalaksanaan
Metastasis Otak pada Kanker Paru Non-Sel Kecil Mutan
Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal Naif Inhibitor
Tirosin Kinase: Analisis Multi-Institusional Retrospektif. J
Klinik Oncol 2017;35:1070-7.
102.Camidge DR, Pao W, Sequist LV. Mendapatkan resistensi terhadap
TKI pada tumor padat: pembelajaran dari kanker paru. Nat Rev Clin
Oncol 2014;11:473-81.
103.Karachaliou N, Rosell R, Morales-Espinosa D, dkk.
Pengobatan sistemik pada pasien EGFR-ALK NSCLC:
terapi lini kedua dan seterusnya. Pakar Rev Antikanker
Ada 2014;14:807-15.
104.Heydt C, Michels S, Thress KS, dkk. Pendekatan baru terhadap
resistensi inhibitor tirosin kinase reseptor faktor
pertumbuhan epidermal. Target Onco 2018;9:15418-34.
105.Rosell R, Molina MA, Costa C, dkk. Mutasi EGFR T790M
sebelum pengobatan dan ekspresi mRNA BRCA1 pada pasien
kanker paru non-sel kecil stadium lanjut yang diobati dengan
erlotinib dengan mutasi EGFR. Klinik Kanker Res
2011;17:1160-8.
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
S45
106.Rosell R, Karachaliou N. Implikasi Genotipe T790M
Berbasis Darah dan Selebihnya pada Kanker Paru Non-Sel
Kecil Mutan Faktor Pertumbuhan Epidermal. J Klinik Oncol
2016;34:3361-2.
107.Costa C, Molina MA, Drozdowskyj A, dkk. Dampak
mutasi EGFR T790M dan ekspresi BIM mRNA pada hasil
pasien dengan NSCLC mutan EGFR yang diobati dengan
erlotinib atau kemoterapi dalam fase acak
Uji coba EURTAC III. Klinik Kanker Res 2014;20:2001-10.
108.Rosell R, Karachaliou N, Morales-Espinosa D, dkk. Resistensi adaptif
terhadap terapi yang ditargetkan pada kanker. Terjemahan Kanker
Paru-Paru Res 2013;2:152-9.
109.Rosell R, Bivona TG, Karachaliou N. Genetika dan biomarker
dalam personalisasi pengobatan kanker paru-paru. Lancet
2013;382:720-31.
110.Karachaliou N, Costa C, Gimenez-Capitan A, dkk. Ekspresi
BRCA1, LMO4, dan CtIP mRNA pada pasien kanker paru non-
sel kecil yang diobati dengan erlotinib dengan mutasi EGFR. J
Thorac Oncol 2013;8:295-300.
111.Karachaliou N, Codony-Servat J, Teixido C, dkk. Tingkat ekspresi BIM
dan mTOR memprediksi hasil erlotinib pada kanker paru non-sel
kecil yang bermutasi EGFR. Perwakilan Sains 2015;5:17499.
112.Jacobsen K, Bertran-Alamillo J, Molina MA, dkk. Penggerak
aktivasi Akt konvergen memperoleh resistensi inhibitor EGFR
pada kanker paru-paru. Nat Commun 2017;8:410.
113.Karachaliou N, Rosell R, Molina MA, dkk. Memprediksi
resistensi dengan pemilihan jalur sinyal. Terjemahan Kanker
Paru-Paru Res 2014;3:107-15.
114.Karachaliou N, Gimenez-Capitan A, Drozdowskyj A, dkk. ROR1
sebagai target terapi baru untuk pasien kanker paru non-sel
kecil yang bermutasi EGFR dengan mutasi EGFR T790M.
Terjemahan Kanker Paru-Paru Res 2014;3:122-30.
115.Zhang Z, Lee JC, Lin L, dkk. Aktivasi AXL kinase menyebabkan
resistensi terhadap terapi bertarget EGFR pada kanker paru-
paru. Nat Genet 2012;44:852-60.
116.Bivona TG, Hieronymus H, Parker J, dkk. Pensinyalan FAS dan
NFkappaB memodulasi ketergantungan kanker paru-paru pada
EGFR mutan. Alam 2011;471:523-6.
117.Karachaliou N, Chaib I, Cardona AF, dkk. Koaktivasi
Umum AXL dan CDCP1 pada Kanker Paru Non-Sel
Kecil positif mutasi EGFR Terkait Dengan Prognosis
Buruk. EBioMedicine 2018;29:112-27.
118.Chaib I, Karachaliou N, Pilotto S, dkk. Ko-aktivasi Jalur
STAT3 dan YES-Associated Protein 1 (YAP1) di EGFR-
Mutant NSCLC. Institut Kanker J Natl 2017;109(9).
119.Codony-Servat C, Codony-Servat J, Karachaliou N,
dkk. Aktivasi transduser sinyal dan aktivator
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
S46
transkripsi 3 (STAT3) memberi sinyal pada kanker paru
non-sel kecil (NSCLC) mutan EGFR. Target Onco
2017;8:47305-16.
120.Herbst RS, O'Neill VJ, Fehrenbacher L, dkk. Studi fase II mengenai
kemanjuran dan keamanan bevacizumab yang dikombinasikan
dengan kemoterapi atau erlotinib dibandingkan dengan kemoterapi
saja untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil yang berulang
atau sulit disembuhkan. J Clin Oncol 2007;25:4743-50.
121.Herbst RS, Ansari R, Bustin F, dkk. Kemanjuran
bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib saja pada
kanker paru non-sel kecil stadium lanjut setelah
kegagalan kemoterapi lini pertama standar (BeTa): uji
coba fase 3 doubleblind, terkontrol plasebo. Lancet
2011;377:1846-54.
122.Ciuleanu T, Tsai CM, Tsao CJ, dkk. Sebuah studi fase II tentang
erlotinib yang dikombinasikan dengan bevacizumab versus
kemoterapi plus bevacizumab dalam pengobatan lini pertama
kanker paru-paru non-skuamosa non-sel kecil stadium lanjut.
Kanker Paru 2013;82:276-81.
123.Johnson BE, Kabbinavar F, Fehrenbacher L, dkk. ATLAS: uji coba fase
IIIB secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, yang
membandingkan terapi bevacizumab dengan atau tanpa erlotinib,
setelah kemoterapi selesai, dengan bevacizumab untuk
pengobatan lini pertama kanker paru-paru non-sel kecil stadium
lanjut. J Klinik Oncol 2013;31:3926-34.
124.Seto T, Kato T, Nishio M, dkk. Erlotinib saja atau dengan
bevacizumab sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan
kanker paru non-skuamosa non-sel kecil stadium lanjut yang
mengandung mutasi EGFR (JO25567): studi fase 2 label
terbuka, acak, multisenter. Lancet Oncol 2014;15:1236-44.
125.Kato T, Seto T, Nishio M, dkk. Studi Erlotinib Plus Bevacizumab
Tahap II pada Pasien dengan Kanker Paru Non-Sel Kecil
Tingkat Lanjut (JO25567): Hasil Keamanan Terkini. Saf Narkoba
2018;41:229-37.
126.Rosell R, Dafni U, Felip E, dkk. Erlotinib dan bevacizumab
pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium
lanjut dan pengaktifan mutasi EGFR (BELIEF): uji coba fase 2
internasional, multisenter, satu lengan. Lancet Respira Med
2017;5:435-44.
127.Watanabe M, Kawaguchi T, Isa S, dkk. Deteksi Ultra-
Sensitif Mutasi EGFR T790M Pretreatment pada Pasien
Kanker Paru Non-Sel Kecil dengan Mutasi Pengaktif
EGFR Menggunakan Droplet Digital PCR. Klinik Kanker
Res 2015;21:3552-60.
128.Chen LY, Molina-Vila MA, Ruan SY, dkk. Koeksistensi
mutasi EGFR T790M dan pengaktifan umum
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
Karachaliou dkk. TKI generasi pertama dan kedua EGFR
mutasi pada kanker paru-paru non-sel kecil sebelum
pengobatan: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Kanker
Paru 2016;94:46-53.
129.Naumov GN, Nilsson MB, Cascone T, dkk. Gabungan reseptor faktor
pertumbuhan endotel vaskular dan blokade reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR) menghambat pertumbuhan tumor
pada model xenograft dari resistensi inhibitor EGFR. Klinik Kanker
Res 2009;15:3484-94.
130.Ichihara E, Ohashi K, Takigawa N, dkk. Efek vandetanib
pada sel adenokarsinoma paru yang mengandung mutasi
reseptor faktor pertumbuhan epidermal T790M in vivo.
Kanker Res 2009;69:5091-8.
131.Furuya N, Fukuhara T, Saito H, dkk. Studi fase III membandingkan
bevacizumab plus erlotinib dengan erlotinib pada pasien
dengan NSCLC yang tidak diobati yang menyimpan mutasi EGFR
yang aktif: NEJ026. J Klinik Oncol 2018;36:9006.
132.Zhao B, Zhang W, Yu D, dkk. Erlotinib yang dikombinasikan
dengan bevacizumab memiliki manfaat potensial pada kanker
paru-paru non-sel kecil: Sebuah tinjauan sistematis dan meta-
analisis dari uji klinis acak. Kanker Paru 2018;122:10-21.
133.Campelo RG, Felip E, Massuti B, dkk. Studi fase IB tentang
olaparib (AZD2281) ditambah gefitinib pada pasien mutan
EGFR (p) dengan kanker paru non-sel kecil (NSCLC) stadium
lanjut (NCT01513174/GECP-GOAL). J Klinik Oncol 2013;31:2581.
134.Campelo RG, Felip E, Massuti B, dkk. Studi fase IB untuk
mengevaluasi kemanjuran dan tolerabilitas olaparib (AZD2281)
ditambah gefitinib pada pasien (P) dengan mutasi reseptor
faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) positif kanker paru
non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut (NCT=1513174/GECP-
GOAL). J Klinik Oncol 2014;32:8079.
135.Campelo RG, Rodriguez OGA, Massuti B, dkk.
Kombinasi gefitinib dan olaparib versus gefitinib saja
pada kanker paru non-sel kecil (NSCLC) mutan EGFR:
Studi fase 2 secara acak (GOAL, Spanish Lung Cancer
Group). J Klinik Oncol 2018;36:9012.
136.Karachaliou N, Zorrilla AC, Rodríguez-Abreu D, dkk.
198TiP Afatinib plus imunisasi penargetan jalur EGF
(EGF-PTI) sebagai terapi lini pertama untuk NSCLC
mutan EGFR: Studi EPICAL. J Thorac Oncol
2018;13:S118-9.
137.Codony-Servat J, García-Roman S, Molina-Vila MÁ, dkk.
Antibodi Vaksin Faktor Pertumbuhan Anti-Epidermal
Meningkatkan Kemanjuran Inhibitor Tirosin Kinase dan
Menunda Munculnya Resistensi pada Sel Kanker Paru
Mutan EGFR. J Thorac Oncol 2018;13:1324-37.
138.Lee CK, Man J, Lord S, dkk. Inhibitor Pos Pemeriksaan
pada Paru Non-Sel Kecil yang Bermutasi EGFR Metastatik
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47
Penelitian Kanker Translasi, Vol 8, Suppl 1 Januari 2019
Analisis Meta Kanker-A. J Thorac Oncol 2017;12:403-7.
139.Karachaliou N, Gonzalez-Cao M, Sosa A, dkk. Kombinasi
imunoterapi pos pemeriksaan dan terapi bertarget pada
kanker. Ann Terjemahan Med 2017;5:388.
140.Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, dkk. Atezolizumab
untuk Pengobatan Lini Pertama NSCLC Nonskuamosa
Metastatik. N Engl J Med 2018;378:2288-301.
141.Sundar R, Cho BC, Brahmer JR, dkk. Nivolumab di
NSCLC: bukti terbaru dan potensi klinis. Ada Adv Med
Oncol 2015;7:85-96.
142. Gibbons DL, Chow LQ, Kim DW, dkk. 57O Khasiat,
keamanan dan tolerabilitas MEDI4736 (durvalumab [D]),
antibodi IgG1 anti-programmed cell death-ligand-1 (PD-
L1) manusia, dikombinasikan dengan gefitinib (G):
Ekspansi fase I pada TKI-na xef;ve pasien (pts) dengan
NSCLC mutan EGFR. J Thorac Oncol 2016;11:S79.
143.Planchard D, Barlesi F, Gomez-Roca C, dkk. Fase
I, studi keamanan, tolerabilitas dan kemanjuran awal
tremelimumab (Trem) dalam kombinasi dengan gefitinib
(Gef) pada NSCLC (GEFTREM) mutan EGFR (EGFR-mut). Ann
Oncol 2016;27:1245.
144.Arasada RR, Amann JM, Rahman MA, dkk. Blokade EGFR
memperkaya sel-sel mirip kanker paru-paru melalui
pensinyalan yang bergantung pada Notch3. Kanker Res
2014;74:5572-84.
145.Thiagarajan PS, Wu X, Zhang W, dkk. Pemrograman ulang
transkriptomikmetabolomik pada mutan EGFR
Pelarian obat adaptif awal NSCLC yang menghubungkan
TGFbeta2- bioenergetika-priming mitokondria. Target Onco
2016;7:82013-27.
146.Goss GD, O'Callaghan C, Lorimer I, dkk. Gefitinib versus
plasebo pada kanker paru-paru non-sel kecil yang
direseksi lengkap: hasil studi NCIC CTG BR19. J Klinik Oncol
2013;31:3320-6.
147.Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE, dkk. Erlotinib
Adjuvan versus Plasebo pada Pasien Kanker Paru-Paru
Non-Sel Kecil (RADIANT) Stadium IB-IIIA: Uji Coba Acak,
Tersamar Ganda, Fase III. J Klinik Oncol
2015;33:4007-14.
148.Li N, Ou W, Kamu X, dkk. Bahan pembantu pemetrexed-carboplatin
Kutip artikel ini sebagai:Karachaliou N, Fernandez-Bruno M,
Bracht JW, Rosell R. EGFR TKI generasi pertama dan kedua—
masih ada tempat bagi mereka diEGFR-pasien NSCLC mutan.
Transl Cancer Res 2019;8(Tambahan 1):S23-S47. doi:
10.21037/tcr.2018.10.06
© Penelitian Kanker Translasi. Seluruh hak cipta.
S47
kemoterapi dengan atau tanpa gefitinib pada kanker paru
non-sel kecil stadium IIIA-N2 yang direseksi yang
mengandung mutasi EGFR: studi fase II secara acak. Ann
Bedah Oncol 2014;21:2091-6.
149.Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, dkk. Gefitinib versus
vinorelbine plus cisplatin sebagai pengobatan tambahan
untuk NSCLC mutan EGFR tahap II-IIIA (N1-N2)
(ADJUVANT/ CTONG1104): studi fase 3 yang diacak, label
terbuka. Lancet Oncol 2018;19:139-48.
150.Pennell NA, Neal JW, Chaft JE, dkk. PILIH: Uji coba
multisenter fase II dari erlotinib adjuvan pada NSCLC
positif mutasi EGFR tahap awal yang direseksi. J Klinik
Oncol 2014;32:7514.
151.Yue D, Xu S, Wang Q, dkk. OA 16.04 Khasiat dan Keamanan
Erlotinib vs. Vinorelbine/Cisplatin sebagai Terapi Tambahan
untuk Pasien NSCLC Mutan EGFR Stadium IIIA. J Thorac Oncol
2017;12:S1789.
152.Xing L, Wu G, Wang L, dkk. Percobaan multisenter, acak, label
terbuka, fase II dari erlotinib versus etoposide plus cisplatin
dengan radioterapi bersamaan pada kanker paru-paru non-sel kecil
(NSCLC) stadium III yang tidak dapat direseksi dengan mutasi
pengaktif reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). J Klinik
Oncol 2017;35:8531.
153.Feng S, Wang Y, Cai K, dkk. Kemoterapi Adjuvan Acak
pada Pasien Kanker Paru Non-Sel Kecil Bermutasi
EGFR dengan atau tanpa Terapi Konsolidasi Icotinib.
PLoS Satu 2015;10:e0140794.
154.Wu F, Liu X, Ma JA, dkk. Terapi tambahan untuk kanker paru
non-sel kecil yang mengalami reseksi EGFR. Lancet Oncol
2018;19:e124.
155.Rosell R, Karachaliou N. Terapi tambahan untuk kanker paru
non-sel kecil mutan EGFR yang direseksi. Lancet Oncol
2018;19:e126.
156.Ma JA, Jiang S, Hu C, dkk. Terapi tambahan untuk kanker paru
non-sel kecil yang mengalami reseksi EGFR. Lancet Oncol
2018;19:e125.
157.Tazza M, Metro G. Pengobatan tambahan kanker paru-paru non-
sel kecil: fokus pada terapi yang ditargetkan. J Thorac Dis
2017;9:4064-9.
tcr.amegroups.com Terjemahan Kanker Res2019;8(Tambahan 1):S23-S47